Kas hareketlerinin kontrolünü etkileyen genetik bir bozukluktur. Omurgadaki ve beyin sapındaki motor nöronların kaybından kaynaklanır. Motor nöron kaybı emekleme, yürüme, doğrulma ve kafa hareketlerinin kontrolü gibi faaliyetler için kullanılan kaslarda zayıflığa neden olur. Ağır vakalarda nefes almada ve yutmada kullanılan kaslar da etkilenirler. Kas problemlerinin başladığı yaşa, kaslardaki zayıflığın şiddetine the pattern of the futures a göre sınıflandırılan bir çok SMA tipi vardır.
Werding-Hoffman hastalığı olarak da adlandırılan Tip 1 SMA, doğumda ya da hayatın ilk birkaç ayında görülen ağır bir bozukluk çeşididir. Bu hastalığa sahip gelişimsel geriliği olan bebeklerin çoğunluğu kafalarını tutmada ve yardımsız bir şekilde oturmada problem yaşarlar. Tip 1 SMA hastalığı olan çocuklarda boğulmaya ya da kusmaya sebebiyet veren nefes alma ve yutma problemleri görülür. Tip 2 SMA, 6-12 yaş çocuklarında kas zayıflığı şeklinde tanınır. Tip 2 SMA’sı olan çocuklar desteksiz olarak oturabilmekle birlikte, oturur pozisyona geçmek için yardıma ihtiyaç duyabilirler. SMA’ nın bu tipine sahip olan bireyler tek başlarına ayakta duramazlar veya yürüyemezler.
Tip 3 SMA ( kugelberg-walender hastalığı ya da genç tipi olarak da bilinir ), erken çocukluk ve büyüme döneminde daha hafif belirtilere sahiptir. Tip 3 SMA’lı bireyler tek başlarına durabilirler ve yürüyebilirler, fakat yürümek ve merdiven çıkmak giderek zor bir hal alabilir. Bu kişilerin çoğu hayatlarının sonraki dönemlerinde tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.
Tip 4 SMA’nın belirtileri sıklıkla 30 yaştan sonra ortaya çıkar. Bu tip hastalar kas zayıflığı, çarpıntı, nefes alıp verme problemlerini daha hafif deneyimler. Genellikle, sadece vücudun merkezine yakın olan kaslar,üst kol ve bacaklar gibi, tip 4 SMA’ dan etkilenir.
X kromozomuna bağlı SMA karekteri çocuklukta ortaya çıkar ve şiddetli kas zayıflıkları ve nefes almada zorlanmalar görülür. Bu tipteki çocukların eklem bozuklukları hareketlerine zarar verir. Ağır vakalarda hasta çocuklar kırık kemiklerle doğar. Doğum öncesi zayıf kas tonusu yapısına yol açabilir ve bu çocuklarda kırık kemikler görülür.
SMA dominant bacak kaslarındaki zayıflık şeklinde görülür. Bu zayıflık bebeklik döneminde ya da erken çocuklukta başlar ve yavaş yavaş ilerler. Bu kişiler sıklıkla paytak paytak ya da sallantılı bir yürüyüşe sahiptir ve oturur pozisyondayken kalkma ve merdiven çıkmakta zorluk çekerler.
Yetişkinlikte proksimal kaslarda etkilidir ve karın ve bacak bölgelerinde kramplar, bacak kaslarında zayıflık, istemsiz kas kasılmaları, çarpıntı ve karın çıkıklığı kas zayıflığıyla bağlantılı olduğu düşünülerek gözlenir. Bu hastalığa sahip bazı bireyler yutmada zorluk çekerler ve idrar kesesi ve bağırsak işlevlerinde de problem yaşarlar.
Görülme Sıklığı
Her 6.000-10.000 kişiden biri SMA hastasıdır.
Genetik Bozukluklar
SMN 1, UBA 1 DYNC1H1 ve VAPB genlerindeki mutasyonlar SMA’ya sebep olur. SMN2 geninin ekstra kopyaları SMA’ nın şiddetini değiştirir. SMN 1 ve SMN 2 genleri ( survival motor nöron) SMN proteinlerinin üretilmesini sağlar. SMN proteini motor nöron olarak adlandırılan özelleşmiş sinir hücrelerinin onarımı için önemlidir. Motor nöronlar omurilik ve beyin sapında bulunurlar ve kas hareketlerini kontrol ederler. En işlevsel SMN proteinleri SMN1 geni tarafından üretilir, SMN2 geni de az miktarda üretir. SMN 2 tarafından birçok farklı şekilde SMN üretilir fakat sadece bir çeşidi tam boyutta ve fonksiyondadır.
SMN1 geninde görülen mutasyonlar Tip 1,2,3,4 SMA’ya neden olur. SMN1 genindeki mutasyon SMN protein eksikliğine sebep olur. SMN proteininin olmaması motor nöronların ölmesine neden olur ve sinirsel uyarılar beyin ve kaslar arasında iletilemez. Sonuç olarak, bazı kaslar normal görevlerini yerine getiremez ve hareketlerde zayıflık ortaya çıkar.
Tip 2,3 ve 4 SMA’lı bazı insanlar her hücrelerinde SMN2 geninin üç veya daha fazla kopyasını bulundururlar. SMN2’nin çoklu kopyasına sahip olmak SMA’nın rotasını değiştirebilir. SMN2 nin ekstra kopyalarından üretilen ilave SMN proteinleri, SMN1 genindeki mutasyonlar sonucu kaybolan bazı SMN proteinlerinin yenilenmesine yardımcı olabilir. Genelde belirtilerin şiddeti azdır ve yaşamda SMN2 geninin kopya sayısındaki artıştan daha sonra başlar.
UBA 1 genindeki mutasyonlar X’e bağlı SMA’ya sebep olur. UBA 1 geni ubiquitin aktive enzimi E1 yapımı için talimatlar sağlar. Bu enzim hücrelerdeki hedef proteinlerin bozunmasını kapsayan bir süreç içerisinde yer alır. UBA1 gen mutasyonları fonksiyonel enzim seviyelerinin azalmasına veya yok olmasına sebep olup protein bozunma sürecini aksatırlar. Hücredeki proteinlerdeki artış o hücrenin ölmesine; motor nöronların protein artışındaki zarardan özellikle kolay etkilenebilir hale gelmesine sebep olur.
DYNC1H1 geni kompleks yapıdaki dinein proteinlerinin parçası olan bir proteinin yapımını sağlar. Bu kompleks proteinlerin ve diğer materyallerin hareketinden sorumlu ağın olduğu hücre içi sıvıda bulunur. Nöronlarda, dineinler arasında bulunan bağlantı noktalarında, hücrenin merkezine doğru hücresel materyallerin hareketini sağlar. Bu işlem bir nörondan diğerine kimyasal mesajların iletilmesinde yardımcı olur. SMA-LED’e sebep olan DYNC1H1 geni, dinein kompleksinin işini dağıtır. Sonuç olarak proteinlerin, hücresel yapıların ve diğer materyallerin hücre içinde taşınması zarar görür. Kas hareketlerinin kontrol eden nöronlar arasındaki kimyasal iletideki azalma, SMA-LED hastalarında kas zayıflığına yol açtığı düşünülmekte. Neden sadece alt ekstremitenin bu durumdan etkilendiği hala bilinmiyor.
Yetişkinlerdeki SMA’nın başlangıç formu VAPB genindeki mutasyondan kaynaklanıyor. VAPB geni, vücuttaki bütün hücrelerde bulunan bir proteinin yapımı için gerekli talimatları sağlar. Araştırmalar bu proteinin hücredeki katlanmamış ya da yanlış katlanmış proteinlerin yeniden yapılandırılmasında rol oynadığını öne sürüyor. VAPB gen mutasyonunun motor nöron kaybına nasıl sebep olduğu henüz bilinmiyor. Bozulmuş VAPB proteini yanlış katlanmış ya da katlanmamış proteinlere ve motor nöronların normal işleyişinin bozulmasına neden olabilir.
Öncelikli olarak alt bacakları, ayakları, alt kolları ve elleri etkileyen SMA’nın diğer çeşitleri, omurilikteki nöronların fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. SMA bu semptomların örneklerini gösterdiğinde, kalıtsal distal motor nöropati olarak da bilinir. Bu durumun çeşitli tipleri diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Kalıtım Şeması
Tip 1,2,3,4 sipinal müskülar atrofiler otozomal çekinik şekilde kalıtılır. Yani SMN1 geninin her iki kopyası da her hücrede mutasyona uğramış olarak bulunur. Bireyin her iki ebeveyni de birer mutajenik geni otozomal çekinik olarak taşır ama hastalığın semptomlarını göstermezler. SMN2 geninin ekstra kopyaları döllenmeden hemen sonra veya yumurta ve spermdeki DNA eşlenmesi sırasında meydana gelen rastgele bir hata sonucu oluşur.
Spinal müskülar atrofinin SMA-LED ve geç başlangıçlı formları, VAPB geninin mutasyonlarının otozomal dominant bir şekliyle kalıtılır yani bozulmuş genin bir kopyasının hücrede bulunması hastalığın görülmesi için yeterlidir.
X’e bağlı SMN X’e bağlı kalıtılır. UBA geni X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde yalnız bir tane X kromozomu bulunduğundan, bir adet bozulmuş gen bulunması hastalığın oluşması için yeterlidir. Kadınlarda ise iki tane X kromozomu bulunduğundan genin her iki kopyasının da bozulmuş olması gerekir. Bundan dolayı erkeklerde X’e bağlı SMA görülme sıklığı kadınlardan daha fazladır. X’e bağlı SMA’nın karakteristik özelliği babalardan oğullara aktarılamamasıdır.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/