Muscular dystrophy limb-girdle with beta-sarcoglycan deficiency
Beta-sarcoglycan limb-girdle muscular dystrophy
Genel özellikler
LGMD2E bir ekstremite kavşak tip kas distrofisi hastalık grubunun bir alt tipidir. LGMD, kol ve bacak kaslarında zayıflığa neden olan bir hastalık grubudur. Çocukluktan yetişkinliğe kadar olan dönemde ilerleyen pelvis ve omuz kemeri kaslarında zayıflık ile karakterize edilir. Genellikle diz kasları en erken ve en çok etkilenen kaslardır. İleri aşamalarda, omuz kemeri ve distal kas gruplarında da zayıflık belirtileri gözlemlenir. Kalf hipertrofi (baldır kaslarında aşırı büyüme), kardiyomiyopati (kalp kasının fazla kalınlaşması), solunum bozukluğu, tendon kontraktürü (kasılı kalma), skolyosis (omurga eğriliği) gibi durumlar da gözlenebilir. Hasta bireyler genellikle tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyarlar.
Belirti ve Semptomlar
Konuşma ve dil becerilerinde gecikme (çocuklarda)
Yürümede zorlanma
Yürürken bacakları koordine edememek
Kalıtım Paterni
LGMD2E, otozomal resesif olarak kalıtılan bir hastalıktır. Bir diğer deyişle, bireylerde hastalığın ortaya çıkabilmesi için ilgili mutant genin her iki ebeveynden de kalıtılması gerekir. Hastalığın görülme sıklığı, akraba evliliklerinin fazla olduğu ülkelerde/bölgelerde daha yüksektir. LGMD Tip 2’nin ortaya çıkmasında SGCB geninde meydana gelen bazı mutasyonlar etkilidir.
Teşhis ve Tedavi
LGMD teşhisinde kas biyopsisi yapılabilir. Ayrıca genetik testler de hastalığın teşhisinde önemli bir rol oynar. Hastalık genetik kökenli olduğundan dolayı kesin bir tedavisi bulunmamakla beraber, hastalığın ilerlemesi yavaşlatılabilir.
Foliküler atroforderma ve bazal hücreli karsinomlar
Bazex-Dupré-Christol sendromu
Genel Tanım
Bazex-Dupré-Christol sendromu, erken başlangıçlı bazal hücreli karsinomlara(kanser) yatkınlığı olan nadir bir genodermatozdur.
Klinik Tanım
Hastalık yenidoğan döneminde veya bebeklik döneminde ortaya çıkar. Erken başlayan hipotrikoz, hipohidroz, milia ve bazal hücreli karsinomlar ile karakterizedir. Foliküler atroforderma, el ve ayakların sırtında, dirseklerin ve dizlerin ekstansör yüzeylerinde ve yüzlerde sık görülür ve en yaygın olanıdır. Hipotrikoz kafa derisini ve bazen de kaşları etkiler. Milia papülleri ve bazal hücreli karsinomlar ağırlıklı olarak yüzde bulunur. Bazal hücreli karsinomlar hastaların % 40’ında, genellikle yaşamın ilk 2. veya 3. on yıllık döneminde gelişir. Ek ortak özellikler arasında bazal hücre hamartomları, trikoepitelyomalar ve çok nadir durumlarda atopi, keratoz pilaris, iktiyoz, eklem hiperlaksisi ile araknodaktili, osteokondrit, sağırlık ve öğrenme güçlükleri bulunur.
[Şekil 1] Düzensiz yuvalar ve periferik palisadingli tümör hücrelerinin tabakalarından, tümör çevresindeki retraksiyon boşluklarından ve pigment birikmesinden oluşan bazal tabakadan kaynaklanan tümör [hematoksilin ve eozin (H ve E), × 100)]
[Şekil 2] Tümör hücrelerinde görülen yüksek nükleo-sitoplazmik oranı, nükleer hiperkromasiyi ve yetersiz sitoplazmayı gösteren indeks olgusu (H ve E, × 400)
Semptomlar
Hastalığa sahip insanların % 80-99’unda bulunan semptomlar;
Kabarık saç
Hastalığa sahip insanların % 30 -% 79’unda bulunan semptomlar;
Bazal hücreli karsinom
Milia (Süt lekesi)
Pili torti (Düzleştirilmiş ve bükülmüş saçlar)
Seyrek ve ince kaş
Epidemiyolojisi
Şimdiye kadar, çoğunlukla Fransa ve Belçika’dan 143 vaka bildirildi.
Kalıtım Modeli
Kalıtım X’e bağlı baskındır.
Etolojisi
Hastalığa sebep olan gen, Xq24-q27.1 bölgesi içinde X kromozomunun uzun koluna eşlenmiştir. UV hasarlı DNA’nın onarımında yer alan bir proteini kodlayan UBE2A (Xq24) aday gen olarak önerilmiştir.
Teşhis
Teşhis, erken başlangıçlı çoklu bazal hücreli karsinomlara ve foliküler atrophodermanın da görülebildiği X’e bağlı baskın kondrodisplazi punctataya yol açan Gorlin sendromunu içermelidir. Rombo sendromu ve genelleştirilmiş basaloid foliküler hamartom sendromu teşhise dahil edilmelidir.
Yönetim ve Tedavi
Yönetim, fotokoruma ve bazal hücreli karsinomların erken saptanmasını içerir. Bazal hücreli karsinomlar için cerrahi müdahale ve bazen kriyocerrahi veya topikal imikimod belirtilmiştir. Radyoterapi uygun değildir.
Babesiosis, Babesia cinsinin hemoprotozoan parazitlerinin neden olduğu dünya çapında bir kene kaynaklı zoonozdur. Babesiosis, Babesia cinsinin protozoalarının neden olduğu ve ateşli bir durum ve hemolitik anemi ile karakterize, ancak asemptomatik enfeksiyondan ölüme neden olabilecek fulminan bir hastalığa kadar değişen belirtilerle “bulaşıcı” bir hastalıktır. Babesia microti insan babesiosisin ana etiyolojik ajanıdır ve kuzeydoğu ve üst Orta Amerika Birleşik Devletleri’nde endemiktir. Babasyozun coğrafi genişlemesi Lyme hastalığının genişlemesini takip etti, ancak daha kısıtlı kaldı. İnsan babesiosis’in ortaya çıkması, oldukça endemik bölgelerde ciddi bir sağlık tehdidi oluşturur. Ateş, babesiosis’in göze çarpan özelliğidir ve sıklıkla tanının neden ertelenebileceğini veya kaçırılabileceğini açıklayan bir dizi spesifik olmayan semptom eşlik eder. Tanı, Giemsa lekeli kan lekeleri üzerindeki babesia organizmalarının tanımlanması, babesia DNA’nın PCR ile saptanması veya akut ve iyileşen serumlarda anti-babesia antikor titrelerinde dört kat artış ile doğrulanır. Hastalık, özellikle başka türlü sağlıklı ancak 50 yaşından büyük hastalarda ciddi veya ölümcül olabilir, ve yaşa bakılmaksızın immün yetmezliği olan hastalarda. Çoğu hasta 7 ila 10 günlük standart bir antimikrobiyal tedavi sonrasında tam iyileşme gösterir.
Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler
Babesyoz, keneler tarafından veya daha az yaygın olarak kan nakli veya transplasental olarak bulaşan intraeritrositik protozoan parazitlerden kaynaklanır. Şimdi babesia olarak tanıdığımız mikroorganizmalar ilk olarak 1888’de ateşli sığırlarda hemoglobinüri nedenini araştırdığında Babes tarafından tanımlanmıştır. Beş yıl sonra, Smith ve Kilbourne, Teksas sığırlarının ateşine neden olan Babesia bigemina için vektör olarak bir kene belirlediler , böylece bir eklembacaklı vektör tarafından ilk kez bulaşıcı bir ajanın bulaşmasını sağladılar . İnsan babesiosis ilk olarak Avrupa’da splenektomize olmuş bir hastada tanınmıştır, ancak vakaların çoğu sağlam bir dalağı olan ve bağışıklık bozukluğu öyküsü olmayan kişilerde kuzeydoğu ve üst orta batı Amerika Birleşik Devletleri’nden bildirilmiştir. Olgular Asya, Afrika, Avustralya, Avrupa ve Güney Amerika’da nadiren bildirilmektedir. Babesiosis sıtma ile birçok klinik özelliği paylaşır ve özellikle yaşlılarda ve bağışıklığı zayıflamışlarda ölümcül olabilir.
Ixodes keneleri, insanlar da dahil olmak üzere babesia türlerinin omurgalılara birincil iletim yoludur. Babesia türleri çok çeşitli omurgalı rezervuarlarında muhafaza edilir; insanlar tesadüfi ve terminal konakçılardır. Kuzeydoğu ve üst Orta Batı Amerika Birleşik Devletleri’ndeki B. microti için birincil rezervuar , beyaz ayaklı faredir ( Peromyscus leucopus ), ancak parazit ayrıca sivri fareler, sincaplar, voles ve sıçanlarda da bulunmuştur. Birincil vektör , Bormeia burgdorferi, Lyme hastalığının etiyolojik ajanı, Anaplazma phagocytophilum , Borrelia miyamotoi , Ehrlichia muris benzeri ajan ve Powassan virüsünü de ileten Ixodes scapularis’dir İnsanlara bu patojenlerden iki veya daha fazlası bulaşabilir. Nymphal I. scapularis kenelerinde B. microti enfeksiyonu prevalansı yeni endemik bölgelerde% 1 ile bazı iyi kurulmuş endemik bölgelerde% 20 arasında değişmektedir. Başlangıçta güney New England kıyı adalarında tespit B. microti çok kuzeydoğu ABD’nin kapsayacak şekilde yayılması kuzeye, batıya, güneye vardır. Bu coğrafi genişleme Lyme hastalığınınkini taklit eder, ancak daha yavaş ilerlemiştir. Babeziyoz ait raporlanan insidansı Lyme hastalığı nedeniyle daha kısıtlı bir coğrafi yelpazede, alt kene enfeksiyonu hızı, tanı asemptomatik enfeksiyon, yetersiz hekim farkındalık ve daha fazla zorluk daha büyük bir oranından daha düşüktür dikkatlice tasarlanmış epidemiyolojik çalışmalar babeziyoz ve Lyme hastalığının görülme sıklığı farklılıklar uzun zamandan beri hem hastalıklar için endemik olan bazı yerlerde küçük olduğunu göstermiştir.
Babesyoz ayrıca kan nakli ve transplasental bulaşma ile de edinilebilir. 170’ten fazla transfüzyonla iletilen vaka bildirilmiştir. B. microti en yaygın transfüzyon bulaşan patojen ABD’de olduğu bildirilmiştir. Çoğu vaka yaz aylarında veya kısa bir süre sonra yüksek endemik bölgelerde meydana gelse de, transfüzyonla bulaşan babesiosis yıl boyunca ve endemik olmayan bölgelerde de görülür. Kan nakli yoluyla alınan vakaların yaklaşık beşte biri ölümcül bir sonuç doğurmuştur. Yenidoğanlarda babesiosis vakalarının çoğu kan transfüzyonu ile, en az bir olgu ise transplasental bulaşma ile elde edilmiştir.
Babesyozun klinik belirtileri, ölümle sonuçlanan hafif ila ateşli hastalık arasında değişir. Kene ısırmasından yaklaşık 1 ila 4 hafta sonra veya kontamine kan ürünlerinin transfüzyonunu takiben 1 ila 9 hafta (ancak 6 aya kadar) bir kuluçka döneminden sonra, yavaş yavaş halsizlik ve halsizlik başlangıcına ateş ve bir veya daha fazla eşlik eder. aşağıdakiler: titreme, terleme, anoreksi, baş ağrısı, kas ağrısı, bulantı, verimsiz öksürük ve artralji. Ayrıca duygusal sorumluluk ve depresyon, hiperestezi, boğaz ağrısı, karın ağrısı, kusma, konjonktival enjeksiyon, fotofobi ve kilo kaybı bildirilmektedir.
Döküntü nadiren görülür ve varsa eşzamanlı Lyme hastalığı olasılığını arttırmalıdır. Babesia organizmaları tarafından kırmızı kan hücrelerinin invazyonu ve lizizinden kaynaklanan hemolitik anemiyi yansıtan laboratuvar anormallikleri arasında düşük hemoglobin, düşük hematokrit ve yüksek laktik dehidrojenaz bulunur.
Bazı hastalar, özellikle 50 yaşından büyük olanlar, bağışıklığı zayıflamış, komorbiditelere sahiptir veya B yaşarlar . Diverjenler enfeksiyonu hastaneye yatış gerektiren ciddi babesiosis yaşayabilir. Komplikasyonlar arasında yetişkin solunum sıkıntısı sendromu, pulmoner ödem, yaygın damar içi pıhtılaşma, konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, koma, dalak rüptürü veya standart antibiyotik tedavisine rağmen uzun süreli nükseden bir hastalık seyri bulunur.
Genetik Görülme Sıklığı
Babesiosis, Babesia ailesine ait tek hücreli mikroorganizmaların (protozoa) neden olduğu nadir bir bulaşıcı hastalıktır. Babesia protozoalarının genellikle keneler (vektörler) tarafından taşındığı ve iletildiğine inanılmaktadır. Babesiosis öncelikle hayvanlarda görülür; Bununla birlikte, nadir durumlarda, insanlarda babesiosis enfeksiyonu ortaya çıkabilir.
Babesiosis, Ocak 2011’de ulusal olarak bildirilebilir bir durum haline geldi. 2012 itibariyle, babesiosis 22 eyalette ve Columbia Bölgesi’nde rapor edilebilir. Şekil, 2012 yılında ikamet edilen ilçe tarafından babesiosis (100.000 kişi başına vaka sayısı) insidansını göstermektedir. B. microti’nin neden olduğu insan babesiosis , Kuzeydoğu’dan, özellikle Massachusetts’ten New Jersey’e kadar bildirilmiştir ve son zamanlarda kuzeyde endemik hale gelmiştir.
Kalıtım Paterni / Deseni
Uygulanamaz.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Bir hastada babesia endemik bölgesinde seyahat ya da oturma öyküsü varsa ya da son altı ay içinde kan transfüzyonu varsa ve babesiosis ile uyumlu semptomlar varsa, babesiosis tanısı düşünülmelidir. Kene maruziyet öyküsü yararlıdır, ancak ısırık sıklıkla fark edilmediğinden olmayabilir.
Babasyoz tanısı, en yaygın olarak Giemsa veya Wright lekeli ince kan smearlarındaki organizmanın tanımlanmasıyla laboratuvar testi ile doğrulanır.
PCR, B. microti enfeksiyonu için kan yaymasından daha hassas bir testtir ve babesia türlerinin moleküler bir karakterizasyonunu sağlar. Seroloji tanıyı desteklemek veya doğrulamak için yararlıdır. Akut ve iyileşen serumlarda babesia IgG titresinde dört kat artış son enfeksiyonu doğrularken, tek bir pozitif antikor titeri son enfeksiyonu geçmiş enfeksiyondan ayırt edemediği için doğrulayıcı değildir.
Tedavi
Asemptomatik babesial enfeksiyonu (kan yayması veya PCR ile belirlendiği gibi) ile tanımlanan herhangi bir kişi için üç aydan uzun bir süre boyunca bir haftalık atovakuon artı azitromisin düşünülmelidir.
Hafif ila orta şiddette babesiosis için önerilen tedavi, 7 ila 10 gün boyunca atovaquone artı azitromisin içerir.
Şiddetli hastalık tipik olarak aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlasına sahip hastalarda gelişir: yaş> 50 yaş, splenektomi, malignite, HIV enfeksiyonu veya immünsüpresif tedavi. Klindamisin artı kinin, şiddetli hastalık için bu kombinasyonla kümülatif deneyim nedeniyle bu hastalar için seçim kombinasyonudur.
Yukarıda listelenen risk faktörlerinden iki veya daha fazlasıyla başvuran hastalarda standart bir antimikrobiyal tedaviye rağmen kalıcı veya tekrarlayan babesiosis meydana gelmiştir. Bu hastalarda, enfeksiyonun giderilmesi, kan lekelerinde artık babezi parazitlerinin tespit edilmesinden 2 hafta sonra olmak üzere en az 6 haftalık antimikrobiyal tedavi gerektirebilir.
Önleme
Babesyoz, kenelerin, geyiklerin ve farelerin geliştiği bilinen alanlardan kaçınılarak önlenebilir. Şiddetli babesiosis riski taşıyan ve endemik bölgelerde yaşayan veya seyahat eden asplenik bireyler ve diğer bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar için, I. scapularis kenelerinin bol olabileceği uzun ot, fırça ve ormanlık alanlardan kaçınmak özellikle önemlidir . Endemik alanların yapraklarına seyahat eden kişiler için dietiltoluamid (DEET), dimetil ftalat veya permetrin ile püskürtülen veya emprenye edilen koruyucu giysilerin kullanılması önerilir.
Çim biçme, yaprak çöpünü temizleme ve kene yoğunluğunun yüksek olduğu akarisitlerle püskürtme özelliği gibi peyzaj yönetimi yaklaşımları enfeksiyon riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Lyme hastalığı ve muhtemelen diğer kene kaynaklı hastalıklar riski, özel mülklerde çim ve çalı arasındaki kenar miktarının sınırlandırılmasıyla azaltılabilir.
Şiddetli babesiosis vakalarının tedavisi için kısmi veya tam değişim transfüzyonu düşünülmelidir. B. diverjenler ile enfekte olmuş herhangi bir hastaya exchange transfüzyonu önerilir .
Aromataz eksikliği, kadın cinsiyet hormonu östrojen seviyelerinin azalması ve erkek cinsiyet hormonu testosteron seviyelerinin artması ile karakterize edilen bir durumdur.
Aromataz eksikliği olan kadınlar tipik bir kadın kromozomu desenine (46, XX) sahiptir, ancak açıkça kadın veya erkek görünmeyen dış genital bölgelerle doğar (belirsiz genital bölge). Bu bireyler tipik olarak normal iç üreme organlarına sahiptir, ancak çocukluk çağının başlarında yumurtalık kistleri geliştirir, bu da yumurta hücrelerinin yumurtalıklardan salınmasını bozar (yumurtlama). Ergenlik döneminde, etkilenen kadınların çoğu meme büyümesi ve adet dönemleri gibi ikincil cinsel özellikler geliştirmez. Akne ve aşırı vücut kılı büyümesi (hirsutizm) geliştirme eğilimindedirler.
Bu duruma sahip erkekler tipik bir erkek kromozomu desenine (46, XY) sahiptir ve erkek dış genital organları ile doğarlar. Bu duruma sahip bazı erkekler cinsel dürtü, anormal sperm üretimi veya küçük veya inmemiş testisleri (kriptorşidizm) azaltmıştır.
Aromataz eksikliği ile ilişkili olarak hem erkekleri hem de kadınları etkileyebilecek diğer özellikler vardır. Etkilenen bireyler, kollarda ve bacaklarda uzun kemiklerin aşırı büyümesi nedeniyle anormal derecede uzundur. Anormal kemik büyümesi, kemiklerin yavaş mineralleşmesi (gecikmiş kemik yaşı) ve kemiklerin incelmesi (osteoporoz) ile sonuçlanır, bu da az travma ile kemik kırıklarına yol açabilir. Aromataz eksikliği olan erkeklerde ve dişilerde anormal derecede yüksek kan şekeri (hiperglisemi) olabilir, çünkü vücut insülin hormonuna doğru cevap vermez. Ek olarak, aşırı kilo alımı ve yağlı bir karaciğere sahip olabilirler.
Aromataz eksikliği olan fetüslere hamile olan kadınlar, kendileri bozukluğa sahip olmasalar bile sıklıkla hafif rahatsızlık belirtileri yaşarlar. Bu kadınlar hirsutizm, akne, genişlemiş bir klitoris (klitoromegali) ve derin bir ses geliştirebilir. Bu özellikler 12 haftalık hamilelikte ortaya çıkabilir ve doğumdan kısa bir süre sonra ortadan kaybolabilir.
CYP19A1 genindeki mutasyonlar aromataz eksikliğine neden olur. CYP19A1 geni, aromataz adı verilen bir enzim yapmak için talimatlar sağlar. Bu enzim, erkek cinsel gelişiminde rol oynayan androjen adı verilen bir hormon sınıfını farklı östrojen formlarına dönüştürür. Kadınlarda östrojen, doğumdan önce ve ergenlik döneminde kadınların cinsel gelişimine rehberlik eder. Hem erkeklerde hem de kadınlarda östrojen, kemik büyümesini ve kan şekeri seviyelerini düzenlemede rol oynar. Fetal gelişim sırasında aromataz, androjenleri, annenin kan akışı ve fetus arasındaki bağlantı olan plasentadaki östrojenlere dönüştürür. Plasentadaki bu dönüşüm androjenlerin kadın fetüslerinde cinsel gelişimi yönlendirmesini önler. Doğumdan sonra androjenlerin östrojenlere dönüşümü çoklu dokularda gerçekleşir.
Belirti ve Semptomlar
Aromataz eksikliğine neden olan CYP19A1 gen mutasyonları aromataz aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırır. Fonksiyonel aromataz eksikliği, androjenleri doğumdan önce ve yaşam boyunca östrojenlere dönüştürememe ile sonuçlanır. Sonuç olarak, östrojen üretiminde bir azalma ve testosteron dahil olmak üzere androjen seviyelerinde bir artış vardır. Etkilenen bireylerde, bu anormal hormon seviyeleri kadın cinsel gelişiminde bozulmaya, sıra dışı kemik büyümesine, insülin direncine ve diğer aromataz eksikliğinin belirtilerine ve semptomlarına yol açar. Etkilenen bir fetüse hamile olan kadınlarda, plasentadaki fazla androjenler kadının kan dolaşımına geçer ve bu da geçici aromataz eksikliği belirtileri göstermesine neden olabilir.
Östrojen biyosentezini ve eylemini bozan mutasyonlu kadın ve erkeklerin fenotipleri üzerinde yapılan çalışmalar, östrojenin insanlarda fizyolojik rolleri hakkındaki bilgimizi önemli ölçüde geliştirdi. Aromataz eksikliği, CYP19A1 genindeki mutasyonların otozomal resesif kalıtımından kaynaklanır. 46, XX fetüste belirsiz genital bölgeye yol açar. Ergenlik döneminde, etkilenen kızlarda hipergonadotropik hipogonadizm vardır, ikincil cinsel özellikler gelişmez ve ilerleyen virilizasyon gösterir. Etkilenen 46, XY erkek normal erkek cinsel farklılaşma ve pubertal olgunlaşmaya sahiptir. Bununla birlikte, bu erkekler son derece uzun boyludur ve yetişkinliğe doğru lineer büyümenin devam ettiği, epifiz kapanması ve östrojen eksikliğine bağlı osteoporoz ile ösükoid oranlara sahiptir.
Genetik Görülme Sıklığı
Aromataz eksikliği prevalansı bilinmemektedir; tıbbi literatürde yaklaşık 20 vaka tanımlanmıştır.
Kalıtım Paterni / Deseni
Aromataz eksikliği, otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki genin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Ayırıcı tanı
Kadın hastalarda ayırıcı tanı konjenital adrenal hiperplazi içerir (bu terime bakın); erkek hastalarda östrojen direnci sendromu 46, izole 17, 20 liyaz eksikliğine bağlı XY cinsel gelişim bozukluğu, sitokrom P450 oksidoredüktaz eksikliği ve konjenital hipogonadotropik hipogonadizme bağlı konjenital adrenal hiperplazi
Tedavi
Kadın hastalar, belirsizlik derecesine bağlı olarak genital organların cerrahi modifikasyonu için adaydır ve yumurtalık kistleri için izlenmelidir. Ergenlik üzerine, östrojen ile günlük tedavi uygulanmalıdır (haftada iki kez 0.625 mg / güne çıkar) ve progesteron benzeri hormon ve aylık gonadotropin salgılatıcı hormon antagonistlerinin tedavisi ile desteklenebilir. Yetişkin erkekler tanı üzerine derhal tedavi edilmelidir: iskelet olgunlaşmasını tamamlamak için 6-9 ay boyunca 50 ug’a kadar estradiol (40 pg / ml’de serum estradiol) günlük transdermal uygulama. Epifiz kapanması üzerine, estradiol replasmanı günde 25 ug’ye azaltılabilir. Hipoklorik diyet, kalsiyum, D vitamini ve fiziksel aktivite ile tamamlanmalıdır. Dislipidemi, glikoz intoleransı veya insülin direnci semptomatik olarak tedavi edilmelidir.
Yaşam boyu hormon replasman tedavisi zorunludur. Geç tanı alan erkek hastalarda, iskelet kusurları başarılı hormonal tedaviden sonra bile kalır ve cerrahi düzeltme gerektirebilir. Ayrıca, yağlanma ve doğurganlık kusurları östradiol tedavisi ile hafifletilmez.
Hastalığın Diğer İsimleri
Östrojen sentetaz eksikliği
Plasenta aromataz eksikliği
46, XX plasenta aromataz eksikliğine bağlı cinsel gelişim bozukluğu (DSD)
Seçici E vitamini eksikliğine sahip Friedreich ataksi fenotipi
Friedreich benzeri ataksi
Genel Tanım
E vitamini eksikliği olan ataksi , vücudun diyetten elde edilen E vitamini kullanma yeteneğini etkileyen bir bozukluktur. E vitamini bir antioksidandır, yani vücuttaki hücreleri serbest radikaller olarak adlandırılan kararsız moleküllerin zararlı etkilerinden korur. E vitamini eksikliği, hareketleri koordine etme zorluğu (ataksi) ve konuşma (dizartri), bacaklarda refleks kaybı (alt ekstremite flexisi) ve ekstremitelerde (periferik nöropati) duyu kaybı gibi nörolojik sorunlara yol açabilir. Bu duruma sahip bazı kişilerde görme kaybına neden olan retinitis pigmentosa adı verilen bir göz bozukluğu gelişmiştir. E vitamini eksikliği ataksisi olan çoğu insan 5-15 yaş arası hareket ile ilgili sorunlar yaşamaya başlar. Hareket sorunları yaşla birlikte kötüleşme eğilimindedir.
Belirit ve Semptomlar
AVED, periferik nöropati ve ataksi ile sonuçlanan merkezi sinir sistemini etkiler. Periferik nöropati, periferik sinir sistemi bozukluğunu gösteren genel bir terimdir. Periferik sinir sistemi, beyin ve omuriliği vücudun geri kalanına bağlayan tüm motor ve duyusal sinirlerden oluşur (yani, merkezi sinir sisteminin dışındaki sinirler). AVED’li bireyler, yalpalayarak yürüme veya hareketsiz dururken titreme gibi durumlarla beraber bacaklarda ilerleyen zayıflık geliştirirler. Ataksi, genellikle kararsız bir yürüyüşle sonuçlanan kas koordinasyonunun başarısızlığı olarak tanımlanır. Tedavi olmadan AVED, önemli zorluklara neden olup ilerleyebilir ve potansiyel olarak uzun yıllar boyunca etkilenen bir kişinin tekerlekli sandalyeye bağlı olmasına neden olabilir.
Ek nörolojik bulgular arasında dokunma hissinin kısmi kaybı veya ağrı ve sıcaklığa duyarlılık da olabilir. Zamanla, bacaklardaki refleksler yavaşlayabilir veya olmayabilir (areflexia) ve başparmağın aşırı uzaması (hiperekstansiyon) ile anormal derecede yüksek kemerli bir ayak (pes cavus) gelişebilir. Boğaz kaslarının tutulumu yutma ve boğulmaya neden olabilir ve yemek yeme zorluğuna neden olabilir. Peltek konuşma (dizartri) de mevcut olabilir. Etkilenen bazı kişilerde titreme veya başın titremesi (titubasyon) gelişebilir. Akıl ve duygular nadiren etkilenir.
Nörolojik semptomlara ek olarak, AVED’li bireyler, gözleri kaplayan zarın ilerleyen dejenerasyonuna neden olan büyük bir görme bozukluğu grubunun adı olan göz retinitis pigmentosa (RP) gibi göz anormallikleri de dahil olmak üzere vücudun diğer sistemlerini etkileyen semptomlar geliştirebilir. Etkilenen bazı kişiler retinada sarı “yağlı” birikintilere (ksantelazmata) sahip olabilir.
Etkilenen bireyler ayrıca omurganın lateral veya yanal eğriliği (skolyoz), kalp kasının dejeneratif değişiklikleri (kardiyomiyopati) veya Aşil tendonunu etkileyen “yağlı” birikintiler (ksantomlar) geliştirebilir. AVED’li bazı bireyler bir çeşit distoni yaşayabilir. Distoni, genellikle vücudu anormal, bazen ağrılı, hareketlere ve pozisyonlara (duruşlara) zorlayan istemsiz kas kasılmaları ile karakterize edilen bir grup hareket bozukluğunun adıdır.
Epidemiyolojisi
Küresel yaygınlık bilinmemektedir, ancak popülasyona dayalı çalışmalar yapılmıştır ve yaygınlık yaklaşık 1 / 300.000’de tahmin edilebilir. AVED, Kuzey Afrika’da en sık görülen kalıtsal serebellar ataksidir. E vitamini eksikliği sıtmaya karşı koruma sağlayabileceğinden, Plasmodium ile enfekte bölgelerde AVED prevalansının daha yüksek olduğunu açıklayabiliriz.
Kalıtım Modeli
Bu durum otozomal resesif paternde kalıtsaldır yani her hücredeki genin her iki kopyasının mutasyonları vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
Teşhis
AVED’li bireylerde ergenlik başlangıcında aşağıdaki bulgulardan şüphelenilmesi gerekebilir:
ilerleyen ataksi
Ellerin sakarlığı
Vücudunun mesafe nerede olduğunu bilme yeteneğinin kaybı (propriyosans)
Ayaklarla birlikte dik dururken, kollar gerilir ve gözler kapanırken sallanma veya düşme eğilimi (pozitif Romberg işareti)
Başını sallama hareketi (titubasyon)
Görme keskinliğinde azalma
Pozitif Babinski işareti (ayak başparmağının yukarı doğru hareketi ve ayağın tabanı sıkıca okşandıktan sonra ayakların havalandırılması)
Maküler atrofi
Retinitis pigmentoza (hasarlı retinaya sahip göz hastalığı)
Laboratuvar çalışmaları tipik olarak plazma E vitamini konsantrasyonunun azaldığını ve normal seviyelerde lipoproteinleri (kandaki yağ veya diğer lipitleri birleştiren ve taşıyan proteinler) bulunduğunu gösterir. Yararlı olabilecek diğer çalışmalar şunlardır: sinir iletim çalışmaları , beyin görüntülemek ve sinir dokuları çalışmaları.
Tedavi
Tedavi, her gün alınması gereken yaşam boyu yüksek doz E vitamini desteğine dayanır. Erken tedavi edildiğinde, bazı belirtiler geri dönüşümlü olabilir; yaşlı hastalarda hastalık ilerlemesi yavaşlayabilir. Endeks vakalarının ailelerinde AVED gelişimini önlemek için presemptomatik bireylerde E vitamini koruyucu tedavinin uygulanıp uygulanamayacağı bilinmemektedir.
Prognoz
Tedavi edilse bile, hastalar sıklıkla kötü prognoza sahiptir ve 8 ve 20 yaşlarında tekerlekli sandalyeye bağlanırlar.
Hastalıkla İlgili Genler
TTPA genindeki mutasyonlar, E vitamini eksikliği ataksisine neden olur. TTPA geni karaciğer ve beyinde bulunan α-tokoferol transfer proteinini (αTTP) yapmak için talimatlar içerir. Bu protein, rejimden elde edilen (α-tokoferol olarak da adlandırılır) E vitamininin vücuttaki hücrelere ve dokulara dağılımını kontrol eder. E vitamini, hücrelerin serbest radikaller tarafından yapılabilecek hasarı önlemesine yardımcı olur.
TTPA gen mutasyonları, αTTP proteininin aktivitesini bozar, bu da rejime ait E vitamini tutamaz ve kullanamaz. Sonuç olarak, kandaki E vitamini seviyeleri büyük ölçüde azalır ve hücreler içinde serbest radikaller birikir. Sinir hücreleri ( nöronlar) beyin ve omurilikte (merkezi sinir sistemi) serbest radikallerin zararlı etkilerine karşı özellikle savunmasızdır ve bu hücreler E vitamininden yoksun olduklarında ölürler. Sinir hücresi hasarı, hareket ve diğer E vitamini eksikliği ataksisi özellikleri ile ilgili sorunlara yol açabilir.
Genel Bilgi- Hastalığın Kısa Tanımı- Etken Faktörler- Genetik Değişiklikler
3-hidroksi-3-metilglutaryil-CoA liyaz eksikliği ( HMG-CoA liyaz eksikliği olarak da bilinir ), vücudun belirli bir protein yapı bloğunu ( amino asit) işleyemediği nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. HMG-CoA liyaz eksikliği bazen çocuklarda gelişen ve su çiçeği veya grip gibi viral enfeksiyonlardan iyileşme gösteren ciddi bir bozukluk olan Reye sendromu ile karıştırılır. Çoğu Reye sendromu vakası, bu viral enfeksiyonlar sırasında aspirin kullanımı ile ilişkilidir.Sınıflandırma derecesi bozukluk (disorder)’dır.
HMGCL genindeki mutasyonlar HMG-CoA liyaz eksikliğine neden olur . HMGCL geni 3-hidroksimetil-3-metilglutaril-koenzim A liyaz (HMG-CoA liyaz) olarak bilinen bir enzim yapmak için talimatlar verir. Bu enzim, enerji için diyet proteinlerini ve yağlarını parçalamada kritik bir rol oynar. Özellikle, birçok proteinin bir parçası olan bir amino asit olan lösinin işlenmesinden sorumludur. HMG-CoA liyaz ayrıca yağların parçalanması sırasında ketonlar üretir. Ketonlar, basit şeker glikozu mevcut olmadığında belirli organ ve dokuların, özellikle de beynin enerji için kullandığı bileşiklerdir. Örneğin, ketonlar oruç ve açlık dönemlerinde önemli enerji kaynaklarıdır.
HMGCL genindeki bir mutasyon HMG-CoA liyazın aktivitesini azaltır veya ortadan kaldırırsa, vücut lösini işleyemez veya ketonları düzgün şekilde yapamaz. Lösin normal olarak işlenmediğinde, organik asitler adı verilen kimyasal yan ürünlerin birikmesi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir. Keton eksikliği genellikle hipoglisemiye yol açar. Metabolik asidoz ve hipoglisemi, özellikle beyindeki hücrelere zarar verebilir ve HMG-CoA liyaz eksikliği olan çocuklarda ciddi hastalıklara yol açabilir .
Belirti Ve Semptomlar
Belirti ve semptomları genellikle yaşamın ilk yılında ortaya çıkar. Durum kusma, ishal, dehidrasyon, aşırı yorgunluk (uyuşukluk) ve zayıf kas tonusu (hipotoni) ataklarına neden olur. Bir atak sırasında kan şekeri seviyeleri tehlikeli derecede düşük olabilir (hipoglisemi) ve zararlı bileşiklerin birikmesi kanın çok asidik olmasına (metabolik asidoz) neden olabilir. Tedavi edilmezse, hastalık solunum problemlerine, konvülsiyonlara, komaya ve ölüme yol açabilir. Akut dönemleri genellikle bir enfeksiyon, oruç, yorucu egzersiz veya diğer stres türleri tarafından tetiklenir.
Genetik görülme sıklığı
3-hidroksi-3-metilglutarik asitüri (3HMG) tüm etnik gruplarda görülür. Amerika Birleşik Devletleri, Tayvan ve anakara Çin’de görülme sıklığının 1 / 1,000,000’dan az olduğu tahmin edilmektedir; ancak Suudi Arabistan, Portekiz ve İspanya’da daha sık görülmektedir. Portekiz’de doğum yaygınlığının 1 / 125.000 canlı doğum olduğu tahmin edilmektedir. Tüm yaşlarda görülebilir.
Kalıtım Paterni/Deseni
Organik asedemiler genetik hastalıklardır. Otozomal resesif olarak aktarılır. Eğer bir gen hem anne hem de babadan çocuğa geçiyorsa bu duruma otozomal resesif denir.
Teşhis Yöntemi ve Tedaviler
Tanı, plazmatik asilkarnitinlerin (artmış C5OH ve C6DC) ve idrar organik asidinin tandem kütle spektrometresi profiline dayanır. Tanı mutasyon analizi ile doğrulanabilir. Gebeliğin üçüncü trimesterinde, amniyotik sıvı organik asit seviyeleri ve maternal idrar tahlili 3HMG’yi gösterebilir; onay, moleküler çalışma için kültürlenmiş amniyositlerin veya koryonik villerin test edilmesini gerektirir.
Doğumdan sonraki ilk haftalarda, annenin plasentasının zararlı maddeleri temizleme etkisi ortadan kalktıktan sonra, yenidoğan hasta olabilir. Yenidoğan protein ile beslenmeye başladıktan sonra zararlı asitler vücutta artmaya başlar. Bu durumdaki yenidoğanlar genellikle uykulu bir hal, hızlı nefes alıp verme ve kusma gösterebilir ve ciddi derecede hasta olabilirler. Bu durumda hastaneye gitmek çok önemlidir.
Hastalar akut metabolik krizler sırasında intravenöz % 10 glukoz ve destekleyici tedavi ile tedavi edilmelidir. Bakım tedavisi, lösin içermeyen amino asit karışımı, kısıtlı yağ alımı ve düzenli beslenme (3-6 saatte bir) ile protein / lösin kısıtlı diyet gerektirir. Karnitin takviyesi sıklıkla verilir. Karnitin,glisin, metronidiazol tedavide kullanılan ilaçlar arasındadır. Karnitin: Zararlı organik asitlerin idrar yolu ile atılımını sağlar. Glisin: Karnitin gibi işlev görür. Bazen izovalerik asidemi hastalarında iyi etki ettiği takdirde tek ilaç olarak verilebilir. Metronidazol: Bu, normalden düşük bir dozda belirli bir süre için verilen bir antibiyotiktir. Bağırsak florasında yaşayan bakteriler organik asit üretirler. Metronidazol, bağırsaktaki bakteri sayısını ve böylece de üretilen ve kana karışan organik asit oranını azaltmak için verilir.
3HMG otozomal resesif genetik bir hastalıktır. Tüm ailelere genetik danışmanlık verilmelidir.
Hastalıkla İlişkili Genler
3HMG geninin mutasyon sonucu HMGCL (1p36.11) meydana gelen bir bozukluktur.
Anaplastik(farklılaşmamış) tiroid kanseri, tiroid bezini etkileyen en agresif tiroid kanseri türüdür. Tiroit bezi, nefes borusunun ön kısmında yer alır ve şekil olarak kelebeğe benzer. Salgıladığı T3-T4 hormonları sayesinde metabolizmadan ruhsal duruma kadar birçok fonksiyonu etkiler. Hastalığa genellikle 65 yaş ve üzeri bireylerde rastlanır. Kadınlarda görülme riski erkeklere nazaran daha yüksektir. Ayrıca anaplastik tiroid kanseri, guatr veya tiroid kanseri öyküsü olan hastalarda daha sık görülür. Radyoaktif maddelere maruz kalmak da bu riski artırır.
Tiroid
kanserli hasta modellemesi
Çoğu insanda semptom görülmez(asemptomatik). Ancak bazı hastalarda kendini; boyunda ağrı, ses kısıklığı ve özellikle de şişmiş lenf düğümleri şeklinde gösterebilir. Hastalığın çoğu türü nadiren ağrıya veya sakatlığa sebep olur. Ameliyat ve sonrasında gözlem ile tedavisi kolaylıkla yapılır.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
Anaplastik
tiroid karsinom hücreleri
Anaplastik tiroid kanserinin sebebi tam olarak bilinmemektedir. Araştırmacılar, genetik ve immünolojik anormalliklerin, çevresel faktörlerin(bazı kimyasallar ve iyonlaştırıcı radyasyonlar gibi) ve diyetin rol alabileceğini öngörüyor.
Anaplastik tiroid karsinom hücreleri
Anaplastik tiroid kanseri de dahil olmak üzere kanserli kişilerde, maligniteler(kötü huylu tümörler) çoğunlukla “onkojenler” veya “tümör baskılayıcı genler” olarak bilinen belirli genlerin yapısındaki anormallikler nedeniyle gelişir. Onkojenler hücre büyümesini kontrol eder; tümör baskılayıcı genler ise hücre bölünmesini kontrol eder ve hücrelerin uygun zamanda ölmesine sebep
olur. Bu anormal genetik değişiklikler, bilinmeyen
nedenlerle ortaya çıkabilirken nadiren de olsa kalıtsal olabilir.
Papiller
veya foliküler tiroid karsinomuna (kanser,
habis, tümöral kütle) neden olan DNA mutasyonları, çeşitli kromozomlarda
bulunan birkaç farklı gende bulunmuştur. Örneğin, papiller tiroid karsinomu
olan bazı kişilerde 10. kromozomda RET geninin mutasyonları vardır. BRAF
genindeki ve RAS gen ailesindeki mutasyonlar da yaygın olarak papiller tiroid
karsinomu ile ilişkilidir.
Anaplastik tiroid kanserinin mikroskop altındaki görüntüsü
Belirti ve Semptomlar
Anaplastik tiroid kanserli bireyler hastalığı genelde asemptomatik geçirir. Bundan dolayı hastalar bunun farkına bazı görüntüleme çalışmaları(BT, MR gibi) sırasında varır. Bunun dışında boğaz bölgesinde keşfedilen küçük bir büyüme veya nodül(yumru) anaplastik tiroid kanserinin ilk belirtisidir. Bunlara ek olarak ses kısıklığı, nefes almada veya yutmada zorlanma, boğaz veya boyunda ağrı diğer semptomlardır.
Anaplastik Tiroid Kanseri Ultrason Görüntüsü
Genetik Görülme Sıklığı
Amerikan
Kanser Derneği’ne göre, 2020’de Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 53.000
yeni tiroid kanseri vakası teşhis edilecek. Bu vakalardan 41.000’den fazlası
kadınlarda ortaya çıkacak. Ayrıca çocuklarda ve ergenlerde tiroid nodüllerinin
yetişkinlerde görülenlere göre daha kötü huylu olma olasılığı daha yüksektir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Spesifik
terapötik prosedürler -sağlığı iyileştirmek için tasarlanan
tıbbi müdahaleler- birincil tümör boyutu ve yeri, birincil tümörün evresi
ve malignite(kötü huyluluk) derecesi gibi çok sayıda faktöre bağlı olarak
değişebilir; tümörün lenf düğümlerine veya uzak bölgelere yayılıp yayılmadığı;
bireyin yaşı ve genel sağlığı; ve/ veya diğer unsurlar. Anaplastik tiroid
kanserinin tedavisi ameliyat ile başlatılır. Ardından bazen radyoaktif iyot
tedavisi, harici ışın radyasyonu ve nadiren de kemoterapi uygulanır.
Blue Cone Monochromacy (BCM) X-kromozomuna bağlı çekinik olarak kalıtılan nadir bir hastalıktır. Bu hastalıkta, gözde renkleri görmeyi sağlayan ışığa hassas retina hücreleri (koni hücreleri) zarar görmüştür. Gözde renkleri ayırt etmeyi sağlayan üç çeşit koni hücresi bulunur. Bunlar; kırmızı, yeşil ve mavi koni hücreleridir. BCM olan hastalarda yeşil ve kırmızı koni hücreleri düzgün bir şekilde çalışamaz. Ancak mavi koni hücreleri normal olarak çalışır. Bu kişiler renkleri ayırt etmekte problem yaşarlar ve görme kabiliyetleri düşüktür. Erkeklerde daha yaygındır.
Belirti ve Semptomlar
Bu hastalığa sahip çocuklar öncelikle ebeveynleri tarafından fark edilir. Parlak ışıkları sevmezler ve gün ışığından kaçarlar (photophobia). BCM sahip hastalar, hemeralopi ya da gündüz körlüğü yaşarlar. Nistagmus -istemsiz ve ritmik göz hareketleri- da bir diğer BCM belirtisidir. Ayrıca net ve keskin görmede bozukluk ile miyopluk da BCM hastalarında karşılaşılan belirtilerdir. Hastalık genelde ilerlemez.
Genetik Faktörler ve Kalıtım Paterni
Blue cone monochromacy genetik bir hastalıktır. Kırmızı ve yeşil koni hücrelerinin fonksiyonlarının kontrol edildiği genlerde meydana gelen değişimler veya mutasyonlar bu rahatsızlığın oluşmasından sorumludur. Bu değişimler OPN1LWya da OPN1MW genlerinde meydana gelir. Daha sonrasında ise bu değişimler X-kromozomuna bağlı resesif olarak kalıtılır. Hastalık yapıcı genin kopyası X-kromozomu üzerinde bulunur. Bu durumda hastalığa sahip erkek bireyler bu geni annelerinden miras almıştır. Ancak genellikle anne bu hastalığın belirti ve semptomlarını göstermez. Erkekler anneden gelen bir X-kromozomu bulundurduğu için hastalığın görülme sıklığı onlarda daha fazladır.
Teşhis ve Tedavi
Hastalığın doğru teşhisi için birçok test yapılır. Doktor hastanın ve ailesinin medikal geçmişini değerlendirir. Bireylerin okuma kartlarındaki harfleri okuması istenerek göz fonksiyonları kontrol edilir. Renkli görme testleri ile bireyin renkleri ayırt etme durumu kontrol edilir. Ayrıca bireyin göz içi basıncı ile görme keskinliği ölçülebilir. Doktor gözdeki fotoreseptörlerin fonksiyonlarını kontrol etmek amacıyla bireyler elektroretinogram (ERG) kullanabilir.
Bazı durumlarda sadece gözün tetkik edilmesi hastalığın teşhisinde yardımcı olmayabilir. Bu durumda bir genetik test gerekli olabilir.
Hastalık için henüz spesifik ve kalıcı bir tedavi yöntemi bulunmamakta. Tedavi yalnızca semptomları hafifletmeye yönelik uygulamalar bütünüdür. Hasta sık sık göz kontrollerine gitmelidir. Fotofobiyi azaltmak ve renk kontrastını arttırmak için magenta veya kahverengi renklerini filtreleyen lensler kullanılabilir. Magenta lensler mavi ve kırmızının renkli lenslerden geçerek retinaya ulaşmasını ve o renkleri algılamayı sağlar. BCM sahip bireylerde parlak ışıkta görme yetisi düşüktür. Bunun için parlaklığı azaltıcı ve görmeyi arttırıcı renkli camlar kullanılabilir.
Dentatorubral-pallidoluysian atrofi yaygın olarak bilinen DRPLA , istemsiz hareketler, zihinsel ve duygusal problemleri ve düşünme yeteneğinde bir düşüşe (zeka geriliği) neden olan ilerleyici bir beyin hastalığıdır. DRPLA’nın ortalama başlangıç yaşı 30’dur , ancak bu durum bebeklikten yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.
DRPLA belirtileri ve semptomları etkilenen çocuklar ve yetişkinler arasında biraz farklıdır. DRPLA 20 yaşından önce ortaya çıktığında , çoğunlukla istemsiz kas sarsıntısı veya seğirmesi (miyoklonus), nöbetler, davranış değişiklikleri, zihinsel sakatlık ve denge ve koordinasyon (ataksi) sorunları içerir. Ne zaman DRPLA 20 yaşından sonra başlar, en sık bulgu ve belirtiler bacaklarda (koreoatetozis), psikiyatrik Sanrı olarak semptomlar ve entelektüel fonksiyonu (demans) bozulması kontrol edilemeyen hareketler, ataksi vardır.
DRPLA semptomları genellikle hızlı bir şekilde kötüleşir. Tekrarlayan nöbetler ve yutma güçlüğü (disfaji) pnömoni gibi hayatı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilir. Ortalama olarak, DRPLA’lı insanlar semptomların başlamasından sonraki 13 yıl içinde vefat ederler. Bununla birlikte, bazı insanlar 60 yaş ve üstü yaşıyor.
DRPLA’ya ATN1 genindeki bir mutasyon neden olur . Bu gen, atrofin 1 adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Atrofin 1’in işlevi belirsiz olmasına rağmen, beynin birçok bölgesindeki sinir hücrelerinde (nöronlar) önemli bir rol oynar.
ATN1 altında yatan mutasyonun DRPLA bir şekilde bilinen bir DNA segmenti içeren CAG trinükleotid tekrar. Bu segment, art arda birçok kez görünen üç DNA yapı bloğundan (sitozin, adenin ve guanin) oluşur. Normal olarak, bu segment ATN1 geni içinde 6 ila 35 kez tekrarlanır . DRPLA olan kişilerde , CAG segmenti en az 48 kez tekrarlanır ve tekrar bölgesi normal uzunluğunun iki veya üç katı olabilir. Anormal derecede uzun CAG trinükleotid tekrarı atrofin 1’in yapısını değiştirir. Bu değiştirilmiş protein nöronlarda birikir ve normal hücre fonksiyonlarına müdahale eder. Bu nöronların işlev bozukluğu ve nihai ölümü, kontrolsüz hareketlere, entelektüel düşüşe ve DRPLA’nın diğer karakteristik özelliklerine yol açar .
Belirti ve Semptomlar
DRPLA’nın ilk olarak Smith ve ark. (1958) . Smith (1975) dentatorubropallidoluysian atrofisi adı altında bozukluk hakkında yazmıştır.
ATN1 genindeki (12p13.31) CAG tekrarlarının kararsız genişlemesi gösterilmiştir.
Başlangıç yaşı 1 ila 60 yıl arasında değişmektedir (ortalama yaş = 28,8 yıl). Daha erken başlayan (20 yaş altı) hastalar miyoklonus epilepsisi ve entelektüel defisit gösterme eğilimindedir. Geç başlangıçlı (40 yaş üstü) hastalar serebellar ataksi, koreoetoz ve demans ile başvurma eğilimindedir. Klinik özellikler ve başlangıç yaşı, CAG tekrarlarının büyüklüğü ile önemli ölçüde ilişkilidir. Kafa manyetik rezonans görüntüleme (MRG) serebellum, beyin sapı, serebrum atrofisini gösterir ve periventriküler yüksek sinyal verdiği gösterilmiştir.
%50 risk altında olan hamilelikler için, CVS (koryon villus biyopsisi) veya amniyosentez yoluyla doğum öncesi tanı mümkündür. CVS, ultrason rehberliğinde gebeliğin ilk üç aylık döneminde plasentanın bir biyopsisidir. Ultrason, gelişen hamileliğin görüntülenmesi için ses dalgalarının kullanımıdır. Plasentanın genetik yapısı fetusa (gelişen bebek) benzerlik göstermektedir ve bu nedenle bu doku üzerinde DRPLA geni çalışılabilir. CVS ile yaklaşık olarak düşük yapma riski 100’de 1 ihtimaldir. Amniyosentez, ultrason eşliğinde uzun ince bir iğnenin annenin karnından uterusa doğru batırılarak iki kaşık kadar amniyotik sıvının (gelişmekte olan bebeği çevreleyen sıvı) alınması işlemidir. DRPLA geni, amniyotik sıvıdan alınan hücrelerin kullanımıyla çalışılabilir. Kromozom analizi gibi diğer genetik testler de bir CVS veya amniyosentezde gerçekleştirilebilir.
Genetik Görülme Sıkklığı
DRPLA , tahmini insidansının milyonda 2 ila 7 olduğu Japon nüfusunda en yaygın olanıdır. Bu durum Kuzey Amerika ve Avrupa’daki ailelerde de görülmüştür.
DRPLA , Amerika Birleşik Devletleri’nde nadir olmasına rağmen , Kuzey Carolina’nın Haw River bölgesinden büyük bir Afro-Amerikan ailesinde incelenmiştir. Aile ilk belirlendiğinde, araştırmacılar bozukluğu Haw River sendromu olarak adlandırdı. Daha sonra araştırmacılar Haw River sendromu ve DRPLA’nın aynı durum olduğunu belirledi.
Kalıtım Paterni / Deseni
Bu durum otozomal dominant bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyası bozukluğa neden olmak için yeterlidir. Çoğu durumda, etkilenen bir kişinin durumu olan bir ebeveyni vardır.
Değiştirilmiş ATN1 geni bir nesilden diğerine geçtiğinden, CAG trinükleotid tekrarının boyutu genellikle boyut olarak artar. Daha büyük tekrar genişlemeleri genellikle bozukluğun daha erken başlaması ve daha şiddetli belirti ve semptomlarla ilişkilidir. Bu fenomene tahmin denir. Beklenti, ATN1 geni bir kişinin babasından miras alındığında (baba mirası) bir kişinin annesinden miras alındığından (anne mirası) daha belirgindir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Burke ve diğ. (1994) , Haw River sendromu ve DRPLA arasındaki fenotipik farklılıkların, HRS’de miyoklonik nöbetlerin yokluğunu ve ayrıca DRPLA’da görülmeyen subkortikal beyaz cevher, bazal gangliyon kalsifikasyonları ve nöroaksonal distrofinin varlığını içerdiğini belirtmiştir.
Otozomal dominant serebellar ataksi tip I’in nadir bir alt tipi, istemsiz hareketler, ataksi, epilepsi, zihinsel bozukluklar, bilişsel düşüş ve belirgin nöbetlerle karakterizedir.
DRPLA belirtileri ve semptomları, çocuklukta mı yoksa yetişkinlikte mi başladıklarına bağlı olarak değişebilir,
DRPLA 20 yaşından önce başladığında, genellikle şunları içerir;
İstemsiz kas hareketleri veya seğirme ( miyoklonus )
Nöbetler
Davranış değişiklikleri
Zihinsel engelli (bilişsel sorunlar)
Denge ve koordinasyon sorunları (ataksi)
Epileptik nöbetler, 20 yaşından önce başlayan tüm insanlarda belirgin görülür.
DRPLA 20 yaşından sonra başladığında, en sık görülen belirti ve bulgular şunlardır:
Ataksi
Ekstremitelerin kontrol edilemeyen hareketleri ( koreoetoz )
Psikiyatrik belirtiler (sanrılar gibi)
Bunaklık
Nöbetler, 20 ve 40 yaşları arasında başlayan kişilerde daha az görülür ve nadiren 40 yaşından sonra başlayanlarda görülür,
Sahip olan insanlar aile öyküleriyle etkilenen bir ebeveynin durumu açısından, etkilenen babalardan 26 ila 29 yıl önce ve etkilenen annelerden 14 ila 15 yıl önce semptomlara sahiptir.
Tedavi
DRPLA için bir tedavi yoktur; ancak belirti ve semptomların tedavi edilebileceği yollar olabilir;
nöbetlerin tedavisi anti-epileptik ilaçlarla,
Psikiyatrik sorunların uygun psikotrop ilaçlarla tedavisi,
Çevre ve bakım düzeyinin zeka geriliği ve bunaklığı önlemesi,
Etkilenen çocuklar için özel eğitim programlarının uyarlanması uygulanabilir.
Riluzol adı verilen amiyotrofik lateral sklerozun (ALS veya Lou Gehrig hastalığı) ilerlemesini yavaşlatmak için kullanılan bir ilaç da DRPLA olan kişilerin tedavisinde faydalı olabilir.
Ataksi-telanjiektazi (AT); sinir sistemini, bağışıklık sistemini ve diğer vücut sistemlerini etkileyen nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Bu bozukluk, erken çocukluk döneminde -genellikle 5 yaşından önce- başlar. Etkilenen çocuklar, genellikle zorlukla yürüme, denge ve el koordinasyonu, istemsiz titreme hareketleri (korea), kas seğirmesi (miyoklonus) ile ilgili problemler yaşar ve sinir fonksiyonunda bozukluklar (nöropati) görülür. Hareket sorunları, tipik olarak, ergenlik çağında tekerlekli sandalye yardımı gerektirmesine neden olmaktadır. Bu bozukluğu olan kişilerde konuşurken yuvarlayarak konuşma, gözleriyle yan yan bakmak (okülomotor apraksi) şeklinde gözlenen halleri vardır ve hareket ettirmekte zorluk çekerler. Gözlerde ve cilt yüzeyinde meydana gelen ve telangiektaz adı verilen genişleyen kan damarları kümeleri de bu durumun karakteristik özelliğidir. Etkilenen bireyler kanlarında alfa-fetoprotein (AFP) olarak adlandırılan yüksek miktarda protein bulundurma eğilimindedir. Bu proteinin seviyesi normal olarak hamile kadınların kan dolaşımında artar, ancak ataksi-telanjiektazili bireylerin neden AFP’yi arttırdığı veya bu kişilerde ne gibi etkileri olduğu bilinmemektedir (1).
AT’de ileri yaşa kadar yaşam çok enderdir. Nöromüsküler bozukluklar özellikle ilerleyen yaşla birlikte AT hastalarının önemli bir kısmında görülen tutulumlardandır, ancak bu sendroma eşlik edebileceği az bilinmektedir ve bu konudaki literatür yazıları da kısıtlıdır. Bildirilen bir olgu sunumunda 29 yaşında AT’ye sahip kadın hasta diğer olgulara göre oldukça ileri yaşa sahiptir ve hastada çok ağır nöromusküler sistem etkilenimi saptanmıştır (2).
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
ATM genindeki mutasyonlar ataksi-telanjiektaziye neden olur. ATM geni, hücre bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olan ve DNA onarımında rol oynayan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, sinir sistemi ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere çeşitli vücut sistemlerinin normal gelişiminde ve aktivitesinde önemli bir rol oynar. ATM proteini, hücrelerin hasar görmüş veya kırılmış DNA iplikçiklerinin tanınmasında yardımcı olur ve kırık iplikleri düzelten enzimleri aktive ederek DNA onarımını koordine eder. Zarar görmüş DNA iplikçiklerinin verimli bir şekilde onarılması, hücrenin genetik bilgisinin kararlılığının korunmasına yardımcı olur.
ATM genindeki mutasyonlar, ATM proteininin fonksiyonunu azaltır veya ortadan kaldırır. Bu protein olmadan, hücreler kararsız hale gelir ve ölür. Beynin koordinasyon hareketlerinde (beyincik) rol oynayan hücreler özellikle ATM proteini kaybından etkilenirler. Bu beyin hücrelerinin kaybı, ataksi-telanjiektazinin karakteristik hareket problemlerinden bazılarına neden olur. ATM genindeki mutasyonlar, hücrelerin DNA iplikçiklerindeki kopmalara neden olan ve kanserli tümörlerin oluşumuna yol açan DNA hasarına doğru tepki vermesini de önler (3).
Belirti ve Semptomlar
Bu bozukluk, erken çocukluk döneminde -genellikle 5 yaşından önce- başlar.
Nörolojik bozukluklar: Koordinasyon hareketleri (ataksi) ile kademe kademe ilerleyen zorluklarla karakterizedir. Etkilenen çocuklar, genellikle zorlukla yürüme, denge ve el koordinasyonu, istemsiz titreme hareketleri (korea), kas seğirmesi (miyoklonus) ve sinir fonksiyonunda bozukluklar (nöropati) görülür (1).
İmmun sistem bozuklukları:Hastalığa sahip kişilerde genellikle zayıf bir bağışıklık sistemi vardır ve birçoğu kronik akciğer enfeksiyonları geliştirir. Ayrıca kanser geliştirme riski, lösemi (özellikle kan oluşturan hücrelerde görülen kanser türü) ve lenfoma (bağışıklık sistemi hücrelerinde görülen kanser türü) kanseri riski de vardır (1).
Radyasyona duyarlılık: Etkilenen bireyler, tıbbi röntgenler dahil, radyasyona maruz kalmanın etkilerine karşı oldukça duyarlıdırlar (1). AT’li kişilerde cilt kanseri görülme sıklığı artmaz ve güneşe maruz kalma ile normal bir şekilde başa çıkabilirler, bu nedenle güneş ışığına maruz kalma için özel önlemlere gerek yoktur (5).
Genetik Görülme Sıklığı
Hastalığın görülme sıklığının 40.000 ile 100.000 canlı doğumda 1 olduğu tahmin edilmektedir (6).
Kalıtım Paterni/Deseni
Ataksi-telanjiektazi, otozomal resesif bir paternde kalıtılır, yani her bir hücrede ATM geninin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. En sık olarak, otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak ebeveynler durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermez.
Amerika Birleşik Devletleri nüfusunun yaklaşık yüzde 1’i, her hücrede bir adet mutasyona uğramış kopya ve bir adet ATM geninin normal bir kopyasını taşır. Bu bireylere taşıyıcı adı verilmektedir. AT hastası olmamasına rağmen ATM mutasyon taşıyıcılarının, kanser gelişim riski, ATM mutasyonu olmayanlara göre daha yüksektir. Kadın taşıyıcılar özellikle meme kanseri gelişimi için risk altındadır. ATM genindeki bir mutasyonun taşıyıcıları da artmış kalp hastalığı riskine sahip olabilmektedirler (7).
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
AT için ESID (European Society for Immunodeficiencies) tanı kriterleri aşağıda verilmiştir (8,9).
Kesin Tanı: Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış ve ilerleyici serebellar ataksisi olan kız ve erkek hastada ATM geninin her 2 allelinde mutasyon gösterilmesi ile kesin tanı konabilir.
Kuvvetle Mümkün: İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az üçünün varlığı
Oküler veya fasiyal telenjiektaziler
IgA düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin altında olması
AFP (Alfa fetoprotein) düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin üzerinde olması
Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış
Mümkün: İlerleyici serebellar ataksisi olan erkek veya kız hastada aşağıdaki dört bulgudan en az birinin varlığı;
Oküler veya fasiyal telenjiektaziler
IgA düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin altında olması
AFP düzeyinin yaşa göre 2 SD’nin üzerinde olması
Kültür yapılmış hücrelerde radyasyonla indüklenen kromozom kırıklarında artış.
Antenatal Tanı: Etkilenen bir çocukta o ailedeki patolojik ATM mutasyonları tespit edilmişse antenatal (doğum öncesi) tanı yapılabilir (5).
Prognoz: Solunum yolu enfeksiyonları, nörodejenerasyon, hızlandırılmış kutaneomukozal yaşlanma ve artmış bir kanser riskini yansıttığı için şiddetlidir. Hastaların%35’i 20 yaşına kadar kanser geliştirir (10).
Tedavi: AT ile ilişkili nörolojik sorunların tedavisi, nörodejenerasyonu yavaşlatan veya durduracak herhangi bir tedavi olmadığı için semptomatik ve destekleyicidir. Bununla birlikte, AT’e bağlı ortaya çıkabilecek diğer sorunlar, örneğin immün yetmezlik, akciğer hastalığı, gelişememe ve diyabet etkili bir şekilde tedavi edilebilir (11).
Hastalıkla İlişkili Genler
Ataksi-telenjiektazinin defektif geni ATM (AT mutated); 11q22-23’te yer alır (12). ATM geni DNA tamirini kontrol eden majör gendir. ATM genindeki mutasyon hasar görmüş çift sarmallı DNA’ların birikimine neden olmaktadır.
2. Eker A, Alshanableh M, Yiğitoğlu PH. “Ataksi Telenjiektazi Sadece Bir Hareket Hastalığı Değildir; İleri Yaş Bir Ataksi Telenjiektazi Olgusunda Nöromusküler Anormallikler” Bakırköy Tıp Dergisi 2018;14:310-3 DOI: 10.5350/BTDMJB.20170811103537
9. Çatal F, Topal E, Çeliksoy MH, Ermiştekin H, Kutlutürk K, Yıldırım N, Sinanoğlu MS, Genç Tırman E, Yıldıran A. Ataksi-telenjiektazili hastaların demografik ve sistemik tutulum özellikleri. Asthma Allergy Immunol 2014;12:83-90
11. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA , McGrath-Morrow SA , Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet Journal of Rare Diseases (2016) 11:159
12. Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P, et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 11q22-23. Nature 1988;336:577-80.13. Ataxia-telangiectasia, Genetics Home Reference, NIH. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ataxia-telangiectasia#synonyms Erişim Tarihi: 03.02.2019
