Kategori: YAYIN

(Bu yazıda diskeratosis konjenitanın özellikleri anlatılmıştır. Revesz sendromu bu hastalığın bir varyasyonudur.)

Tanım

Diskeratoz konjenita vücudumuzun birçok bölgesine etki eden bir hastalıktır.Bu hastalığın 3 karakteristik özelliği vardır: ayak ve el tırnaklarının gelişimindeki zayıflık veya şekillerindeki anormallik/tırnak distrofisi ; boyun ve göğüste cilt renginde değişiklikler (pigmentasyon), genellikle “dantelli” olarak tanımlanan bir modelde; Ve ağızda beyaz lekeler (oral lökoplaki).

Diskeratoz konjenita olan insanlar yaşamı tehdit eden birçok durum geliştirme riski taşırlar. Özellikle kemik iliği fonksiyonlarını bozan rahatsızlıklara karşı savunmasızdırlar. Bu bozukluklar, kemik iliğinin yeni kan hücreleri üretme kabiliyetlerini aksatır. Etkilenen kişiler kemik iliği yetmezliği olarak da bilinen aplastik anemi oluşturabilirler; bu da kemik iliği yeterince yeni kan hücresi üretmediğinde ortaya çıkar. Ayrıca, olgunlaşmamış kan hücrelerinin normal olarak gelişemediği bir durum olan miyelodisplastik sendrom için ortalama riskin de üstündedirler; Bu durumda lösemi adı verilen bir kan kanseri gelişim gösterebilir. Diskeratoz konjenita dahi lösemi geliştirme riski yüksektir. Buna ek olarak, diğer kanserler, özellikle baş, boyun, anüs veya cinsel organ kanserlerinin gelişme riskinden daha yüksektir.

Diskeratozis konjenita’lı kişiler akciğer fibrozisi geliştirebilirler; bu durum akciğerlerde, gelişmekte olan bir yara dokusunun oluşumuna neden olur ve kan dolaşımında oksijen taşınmasını azaltır. Diskeratozis konjenita’lı bazı insanlarda ortaya çıkan ek bulgular ve belirtiler arasında göz yorgunluğuna yol açan tıkanmış dar gözyaşı kanalları, gözyaşı akmasını önleme ve göz kapaklarının tahriş olmasına yol açan göz anormallikleri; Diş problemleri; Saç dökülmesi veya erken gri saç; Düşük kemik mineral yoğunluğu (osteoporoz); Kalça ve omuz eklemlerinde dejenerasyon (avasküler nekroz); Veya karaciğer hastalığı. Bazı etkilenen erkeklerde idrarını mesaneden vücudun dışına çıkaran tüp olan üretranın daralması (stenoz) olabilir. Üretral darlık, zor ya da ağrılı idrar ve idrar yolu enfeksiyonlarına neden olabilir.

Diskeratozis konjenita’nın şiddeti, etkilenen kişiler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. En az etkilenen bireyler, bozukluğun hafif fiziksel özelliklerine ve normal kemik iliği işlevine sahiptir. Daha şiddetli şekilde etkilenen bireyler karakteristik fiziksel özelliklerin çoğuna sahiptir ve erken yetişkinlikte kemik iliği yetmezliği, kanser veya pulmoner fibroz (akciğer fibrozisi) deneyimindedir.

Diskeratozis konjenitanın görüldüğü birçok insan  normal zeka ve gelişmiş motor becerilerine (ayakta durmak ve yürümek gibi) sahipken, bazı ciddi etkilenen bireylerde gelişimsel gecikme görülebilir. Diskeratozis konjenita’nın şiddetli türlerinden biri olan Hoyeraal Hreidaarsson sendromunda , etkilenen bireyler alışılmışın dışında küçük ve gelişmemiş serebelluma( hareketi koordine eden beynin bir parçası) sahiptir. Revesz sendromu olarak adlandırılan bir diğer ciddi varyant ise, diskeratozis konjenitanin diğer semptomlarına ek olarak gözün arka kısmındaki (retinadaki) ışığa duyarlı dokudaki anormallikleri de içerir.

Sıklık

Diskeratozis konjenita’nın tam prevalansı bilinmemektedir. Yaklaşık olarak milyonda 1 gerçekleştiği tahmin edilmektedir.

Genetik Değişiklikler

Diskeratozis konjenita olan kişilerin yaklaşık yarısında hastalık, TERT, TERC, DKC1 veya TINF2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler, kromozomların uçlarında bulunan telomerler olarak bilinen yapıların korunmasına yardımcı olan proteinlerin yapılması için talimatlar sağlar. Diskeratozis konjenita ya sahip olan az sayıdaki bireyde, telomer korunumuyla ilgili diğer genlerdeki mutasyonlar tespit edilmiştir. Diğer etkilenen bireylerin şu anda diskeratozis konjenita ile ilişkili genlerin herhangi birinde mutasyonu yoktur. Bu vakalarda, bozukluğun nedeni bilinmemekle birlikte, muhtemelen telomer korunumu ile ilgili diğer tanımlanamayan genler söz konusudur.

Telomerler, kromozomların anormal olarak birbirine yapışmasını veya parçalanmasını engeller.Birçok hücrede, telomer, hücre bölünürken kademeli olarak kısalır. Belli sayıda hücre bölünmesinden sonra, telomerler o kadar kısa olur ki hücreyi bölünmesini durdurmak veya kendini yok etmesi için tetikler (apoptozise uğrar).

Telomerler, telomeraz ve şelterin adı verilen iki önemli protein kompleksi tarafından idame ettirilir. Telomeraz, her hücre bölündüğünde kromozomların uçlarına DNA’nın küçük tekrarlanan bölümlerini ekleyerek normal telomer uzunluğunu korumaya yardımcı olur. Telomerazın ana bileşenleri olan hTR ve hTERT, sırasıyla TERC ve TERT genlerinden üretilmektedir. HTR bileşeni bir RNA molekülüdür, DNA’nın kimyasal bir kuzenidir. Telomerazın kromozomların uçlarına eklediği tekrarlanan DNA dizisini oluşturmak için bir şablon sağlar. HTERT bileşeninin işlevi, yeni DNA segmentini kromozomun uçlarına eklemektir. DKC1 geni, telomeraz fonksiyonunda önemli olan bir başka protein yapmak için talimatlar sağlar. Dispersin adı verilen bu protein, hTR’ye bağlanır (bağlar) ve telomeraz kompleksinin dengede kalmasına yardımcı olur.

Şelterin kompleksi hücrenin DNA onarım sürecinden telomerleri korumaya yardımcı olur. Korunma mekanizması olmadan, onarım mekanizması, kromozomal uçları DNA dizisinde anormal kopmalar olarak algılar ve uçlara birlikte katılmaya veya apoptozu başlatmaya çalışır. TINF2 geni, shelterin kompleksinin bir parçası olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar.

TERT, TERC, DKC1 veya TINF2 gen mutasyonları, telomerazın bozulmasına ve telomer uzunluğunun azalmasına neden olan telomeraz veya shelterin komplekslerinin işlev bozukluğuna neden olur. Hızla bölünen hücreler özellikle kısaltılmış telomerlerin etkilerine karşı savunmasızdır. Sonuç olarak, dyskeratosis congenita’lı insanlar tırnak yatakları, kıl follikülleri, deri, ağız astar (oral mukoza) ve kemik iliği gibi hızlı bölünen hücrelerinde çeşitli problemlerle karşılaşabilirler.Telomer korunumunun yetersizliğinden kaynaklanan kromozomların kırılması ve kararsızlığı, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine izin veren genetik değişikliğe neden olabilir ve bu da dyskeratosis congenita’lı kişilerde kanser gelişimine neden olur.

Kalıtım Şekilleri

Dyskeratosis congenita farklı kalıtım kalıplarına sahip olabilir.

Diskeratozis congenita’ya DKC1 gen mutasyonları neden olduğunda, hastalık X-bağlı resesif kalıptan miras kalır. DKC1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde (Sadece bir X kromozomuna sahipler), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası hastalığa sebebiyet vermesi için yeterlidir. Dişilerde (iki X kromozomu), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon meydana gelmelidir. Dişilerin bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olması muhtemel olmadığı için, erkekler X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlardan daha sık etkilenirler. X’e bağlı kalıtımın karakteristik bir özelliği, X e bağlı genlerin babadan oğula geçememesidir.

Diskeratozis konjenita, diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant veya otozomal resesif kalıptan miras alınabilir. Otozomal dominant, her bir hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif, her bir hücredeki her iki kopyanın da mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.

KAYNAKÇA

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dyskeratosis-congenita

Tanım

Kas distrofileri genel olarak kas güçsüzlüğü ve atrofi ile karakterize edilen, genetik koşullardan etkilenen bir grubu oluşturmaktadır. Duchenne ve Becker tipi kas distrofisi temelde iskelet kaslarından ikisi üzerinde etkin durum oluşturarak görülmektedir,Başka bir tabirle hareket kasları ile kalp kasının çalışmasındaki düzensizlik ve yetersizlikle tanımlanabilir..Bu tipteki distrofi neredeyse tamamen erkeklerde görülmekte olup kadınlarda görülme olasılığı oldukça düşüktür.  

Duchenne ve Becker kas distrofilerinde gözlenen belirti ve semptomlar benzerlik göstermekte olup,bu distrofiler aynı gen üzerinde meydana gelen farklı mutasyonlardan ileri gelmektedir.Bu iki tip distrofinin başlangıç zamanları,semptomlarının şiddeti,rahatsızlığın ilerleme hızı ve gözlemlendiği yaş aralıkları farklılık gösterebilmektedir.Duchenne kas distrofisine sahip olan erkek çocuklarda,kaslardaki güçsüzlük ve yetersizlik erken çocukluk döneminde ortaya çıkmakta olup rahatsızlık hızla kötüleşme eğilimdedir.Bu tip distrofinin gözlemlendiği çocukların oturma,ayakta durma,yürüme gibi temel motor becerilerinde aksamalar görülmekte ve bu çocuklar genellikle ergenlik döneminde tekerlekli sandalyeye bağımlı kalmaktadırlar.Becker tipi kas distrofisinde ise gözlenen semptom ve belirtiler genellikle daha çeşitlidir.Çoğu zaman kaslardaki güçsüzlük ve yetersizlik geç çocukluk veya ergenlik döneminde kendini göstermekte olup çok daha yavaş oranda kötüleşmektedir.

Yine Duchenne kas distrofisi görülen erkekler genellikle  yirmili yaşlara kadar hayatta kalabilirken Becker kas distrofisine sahip erkekler kırk yaşlarına kadar yaşamlarını sürdürebilmektedirler.Nadir de olsa kırk yaşından sonra da hayatta kalan örnekler vardır.  

Kas distrofisinin Duchenne ve Becker formlarının her ikisi de kardiyomiyopati adı verilen bir kalp rahatsızlığı ile ilişkilidir.Kardiyomiyopati DMD’yle bağlantılı olarak açıklanan,DMD genindeki mutasyonların sebep olduğu hastalıkların bir formudur.Bazen subklinik Becker kas distrofisi olarak sınıflandırılmaktadır

Kardiyomiyopati,kalbin miyokart tabakasında bulunan kalp kasının büyümesine ve zayıflamasına sebebiyet verir.Bu durum ise kalbin düzenli kan pompalamasını engeller.Bu hastalığın belirti ve semptomları arasında düzensiz(aritmik) kalp atışları,nefes darlığı,aşırı yorgunluk ile bacak ve ayaklarda şişmeler görülmesi sayılabilir.Çoğu vakada bu kalp problemleri hızla kötüleşerek hayatı tehdit eder hale gelmektedir.Ayrıca bu hastalığa sahip olan bireylerde tipik bir iskelet kası güçsüzlüğü veya yetersizliği gözlemlenmezken iskelet kası hücrelerinde ancak laboratuvar koşullarında saptanabilecek değişimler bulunabilir.

Görülme Sıklığı

Duchenne ve Becker kas distrofileri birlikte dünyada 3.500 ila 5.000 yenidoğan arasında 1’i etkilemektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde ise her yıl 400 ila 600 erkek çocuk bu hastalığa sahip olarak doğmaktadır.  

Genetik Değişiklikler

DMD geni distrofin adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar vermektedir.Bu protein öncelikle iskelet kası ile kalp kasında bulunur ve buralarda kas liflerinin stabilize edilmesi ve korunmasına yardımcı olur.Ayrıca distrofin hücreler arasındaki kimyasal sinyalleşmede de rol oynayabilir.

DMD genindeki mutasyonlar,distrofinin yapı veya işlevini değiştirebileceği gibi herhangi bir işlevsel distrofin üretimini de engelleyebilir.Eğer kas hücreleri bu proteinden yeterince faydalanamazlarsa,kas liflerinde hasarlar meydana gelir ve kasılma,gevşeme hareketlerinde aksamalar görülür.Hasar gören lifler zamanla zayıflar ve ölürler.Tüm bunların sonucunda Duchenne ve Becker kas distrofilerinin karakteristik semptomları olan kas güçsüzlüğü ile kalp sorunları görülmeye başlar.Meydana gelen mutasyonlardan herhangi bir fonksiyonel distrofin üretimini engelleyenler genellikle Duchenne tipi kas distrofisine sebep olurken,bazı işlevlerini koruduğu halde distrofinin anormal bir versiyonunun üretilmesine sebep olanlar ise genellikle Becker tipi kas distrofisine sebep olmaktadırlar.

Duchenne ve Becker kas distrofileri hatalı veya eksik distrofin üretimi sonucunda ortaya çıktığı için bu hastalıklar ‘Distrofinopatiler’ olarak sınıflandırılmaktadırlar.

Kalıtım

Bu hastalığa sebep olan gen X kromozomu üzerinde bulunmakta olup hastalık resesif(çekinik) olarak kalıtılmaktadır.Normal kromozom sayısına sahip erkeklerde(sadece bir X kromozomuna sahip),her hücrede bulunan genin bir kopyası bu hastalığa sebep olabilmektedir.Dişiler de ise iki X kromozomu bulunduğundan hastalığın görülmesi için genin her iki kopyasında da mutasyonun var olması gerekeceğinden erkeklerde bu hastalığın görülme ihtimali dişilere oranla çok daha yüksektir.

Genellikle er​kekler hastalık genini anneden alırlar.Hastalığa sebep olacak gen DMD geninin değiştirilmiş bir kopyası olarak annenin X kromozomunda taşınır.Bununla açıklanamayan diğer durumlar ise muhtemelen bu gendeki yeni mutasyonlardan meydana gelmektedir ve bunlar kalıtsal değildirler.

Bu geni taşıyan dişilerde ise zaman zaman kas güçsüzlüğü ve kramplar görülebilmektedir.Fakat bu semptomlar aynı geni taşıyan erkeklerde görülen kas güçsüzlüğü ve atrofisine kıyasla oldukça hafif kalmaktadır.Fakat bu geni mutasyonlu halde taşıyan dişilerde ​kardiyomiyopati de dahil olmak üzere kalp anormalliklerinin görülme riski artar.

Kaynakça

1) ​https://www.omim.org/

2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases

3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php

4) ​https://ghr.nlm.nih.gov/condition

5)​https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Genel Bilgi

Kondroektodermal displazi , ekstremitelerin normalden kısa oluşu , fazladan el/ayak parmakları (polidaktili) , anormal tırnak gelişimi ve olguların yarısından fazlasında konjenital kalp defektleriyle karakterize nadir görülen bir genetik hastalıktır . Motor gelişim ve zeka normaldir.

Görsel 1 : Polidaktili

Kaynak : https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/polydactyly.jpeg

Görsel 2 : Hipoplastik tırnaklar

Kaynak : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354796/figure/F1/

Hastalığın diğer bilinen isimleri

• Kondroektodermal displazi
• Ellis-Van Creveld displazisi

Genetik Değişiklikler

Kondroektodermal displazi EVC veya EVC2 genlerindeki mutasyonlar sonucu oluşabilir . Bu genlerin fonksiyonu hakkında çok az şey bilinmesine rağmen gelişim esnasında hücreden-hücreye sinyal iletiminde önemli görevleri olduğu görülmektedir . Ayrıca , EVC ve EVC2 genlerinden üretilen proteinlerin Sonic Hedgehog sinyal yolağında düzenleyici göreve sahip olduğu düşünülmektedir . Bu yolak hücre büyümesinde , özelleşmesinde ve vücudun çoğu bölgesinin normal şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır .

Kondroektodermal displazi’ne sebep olan mutasyonlar , anormal şekilde küçük , işlevsiz EVC/EVC2 proteinlerinin üretimine sebep olurlar . Hatalı proteinlerin bu duruma nasıl sebebiyet verdiği tam olarak anlaşılamamıştır . Çalışmalar bu hatalı proteinlerin Sonic Hedgehog sinyal yolağının normal işleyişini engellediğini böylelikle embriyo gelişimi sürecinde kemiklerin , dişlerin ve vücudun diğer bölümlerinin oluşumunu ve büyümesini bozduğunu göstermektedir .

EVC ve EVC2 genlerinde mutasyon görülmesi Kondroektodermal displazi

yarısından fazlasında görülen bir durumdur . Geri kalan olguların sebebiyse henüz bilinmemektedir.

Belirti ve Semptomlar

Kondroektodermal displazi bireyler , tipik olarak kısa bacak ve kollara sahiptirler . Bunun yanı sıra baş ve gövdeleri normaldir . Bu hastalığa sahip tüm bireylerde ekstra parmaklar(polidaktili) görülmektedir ve her iki el de genellikle etkilenmiştir . Ektodermal anormaliler , örneğin saç tırnak ve dişlerin anormal gelişimi de görülmektedir .

Kondroektodermal displazi’li bireylerin yarısından fazlası kalp defektleriyle doğar . En yaygın kalp defektiyse atrial septal defekttir . Ventriküler septal defekt ve patent ductus arteriosus gibi diğer kalp defektleri de görülebilir .

Bu sendroma sahip erkeklerin bazılarında inmemiş testis(kriptorşidizm) veya idrar yolu çıkışının, normalde olduğu gibi penisin ucuna değil, üst yüzeyine açılmasıyla beliren doğumsal oluşum bozukluğu(epispadias) sahip olduğu görüşmüştür . Göğüs duvarında , omurgada ve solunum sisteminde anomaliler de belirtilmiştir .

Görsel 3 : Kriptorşidizm

Kaynak : http://www.health-tutor.com/cryptorchidism.html

Görsel 4 : Epispadias

Kaynak : https://www.epainassist.com/pelvic-pain/urethra/epispadias

Görülme Sıklığı

Dünyanın çoğu bölgesinde , Ellis- Van Creveld sendromu 60.000 – 200.000 yenidoğanda 1 görülür . Hastalık çok nadir gözüktüğünden kesin prevalansı saptamak çok güçtür . Sendrom özellikle Lancaster vilayetinde Old Order Amish popülasyonunda , Pensilvanya’da , ve Batı Avustralya’ın yerli popülasyonunda daha sık görülmektedir.

Kalıtım Paterni

Bu sendrom otozomal resesif olarak kalıtılır bu da demek oluyor ki her hücredeki iki kopyada da mutasyon bulunmaktadır .Otozomal resesif bir hastalığın ebeveynleri mutasyona uğramış genlerin birer kopyasını taşımaktadır ancak hastalığın tipik bulgu ve belirtilerini göstermezler.

Teşhis

Ellis-Van Creveld sendromu , kısa boy ve yavaş büyümenin gözlemlenmesi , görüntüleme teknikleriyle belirlenmiş iskelet anomalileri veya bazen doğuştan diş(natal diş) bulunmasıyla tanı alabilir . EVC ve EVC2 genleri için moleküler genetik çalışmalar sadece araştırma amaçlı kullanılmaktadır . Ultrasonla prenatal tanı mümkündür.

Tedavi

Sıklıkla ,doğumdan kısa süre sonra göğüs darlığı ve/veya kalp yetmezliği sonucu gelişen solunum sıkıntısı tedavi edilmelidir. Natal dişler çıkarılmalıdır çünkü beslenmeyi sekteye uğratabilir.

Ellis-Van Creveld sendromunun tedavisi , her bireyde gözüken semptomlara spesifik yapılmalı . Bu tarz bir tedavi , pediatri uzmanları , cerrahlar , kardiyoloji uzmanları , diş doktorları , göğüs hastalıkları , ortopedi , üroloji uzmanları ve terapistlerin birlikte koordineli çalışmasıyla mümkündür .

Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir .

KULLANILAN KAYNAKLAR

https://rarediseases.org/rare-diseases/ellis-van-creveld-syndrome/

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ellis-van-creveld-syndrome#

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354796/figure/F1/

https://www.epainassist.com/pelvic-pain/urethra/epispadias

http://www.health-tutor.com/cryptorchidism.html