Kategori: YUKLENDI

Tanımlama

Marfan sendromu, bedenin birçok bölümündeki bağ dokusunu etkileyen bir düzensizliktir. Bağ doku; kemikler, ligamentler, kaslar, kan damarları ve kalp kapakçıkları gibi yapılara dayanıklılık ve elastikiyet sağlar. Marfan sendromunun belirti ve semptomları, başlangıç zamanlaması ve ilerleme hızında ciddiyet/şiddet anlamında geniş ölçüde farklılıklar gösterir.

Marfan sendromunun başlıca 2 özelliği vardır. Biri, bir veya iki gözde, kaymış merceğin neden olduğu görme problemleridir (ectopia lentis). Diğeri ise kanı kalpten bedenin geri kalanına dağıtan büyük kan damarlarındaki (aort) kusurdur. Aort güçsüzleşebilir ve kan damarı duvarında şişmeye/pörtlemeye öncülük edecek şekilde gerilebilir/esneyebilir (anevrizma). Aortun gerilmesi, aort duvarının katmanlarının yırtılmasına öncülük edecek şekilde aortik kapakçıkların sızıntı yapmasına neden olabilir (aort diseksiyonu). Aortik anevrizma ve diseksiyon, hayatı tehdit edici olabilir.

Marfan sendromuna sahip birçok insan fazladan kalp problemlerine sahiptir. Bu durumlar, kalpteki 4 odacıktan 2’sini bağlayan kapakçıkta (mitral kapakçığın yerinden kayması) veya kalpten aorta kan akışını düzenleyen kapakçıkta (aortik kapakçığın ters yönde kan akışına izin vermesi/ aortic valve regurgitation) sızıntı şeklinde olabilir. Bu kapakçıklardaki sızıntılar; soluk kısalığına, yorgunluğa, atlayarak geçilen veya ekstra atışlar (çarpıntı) olarak hissedilen düzensiz kalp atışına neden olur.

Marfan sendromlu bireyler genellikle uzun ve incedir. Uzun ince el ve ayak parmaklarına sahiptir (araknodaktili). Boy uzunluğunu aşan kol genişlikleri vardır. Diğer yaygın özellikler uzun ve dar bir suratı, sıkışık dişleri, omurgada anormal kavislenmeyi ve ya çökük bir göğüs kafesini (pectus excavatum) ya da dışa çıkık göğüs kafesini (pectus carinatum) içerir.

Bazı bireyler göğüs boşluğunda havanın anormal birikimini geliştirir. Bu durum akciğerdeki bozuklukla sonuçlanabilir (spontan pnömotoraks).

Marfan sendromlu insanlarda, beyni ve omuriliği çevreleyen Dura isimli bir membran anormal bir şekilde genişleyebilir (dural ektazi).

Çoğu marfan sendromlu birey, bazı derecelerde miyoptur. Lenslerin bulanıklaşması (katarakt) yetişkinlik çağının ortasında ortaya çıkabilir. Marfan sendromlu insanlarda, bu sendroma sahip olmayanlara kıyasla, gözün içinde artmış basınç durumu (glokom) daha sık ortaya çıkar.

Marfan sendromunun özellikleri, bebeklik ve yetişkinlik çağı arasında gözlenir hâle gelir. Başlangıcına ve semptomlar ile belirtilerin ciddiyetine bağlı olarak marfan genç yaşta ölümcül olabilir. Her nasılsa, etkilenen insanların büyük çoğunluğu orta veya geç yetişkinlik çağına kadar hayatta kalır.

Sıklık

Marfan sendromunun rastlanma sıklığı dünya çapında yaklaşık olarak 5.000’de birdir.

Genetik Değişiklikler

FBN1 genindeki mutasyonlar marfan sendromuna neden olur. FBN1 geni, fibrillin-1 olarak adlandırılan proteini yapmak için gerekli bilgileri sağlar. Fibrillin-1, mikrofibril olarak adlandırılan filaman gibi iplik şeklini almak için diğer fibrillin-1 proteinlerine ve bazı moleküllere bağlanır. Mikrofibriller, fiberin bir parçası hâline gelir ve bu durum bağ dokuya dayanıklılık ve esneklik sağlar. Ayrıca mikrofibriller vücudun her yerindeki dokuların ve organların büyüme ve tamirinin kontrolü için büyüme faktörü adlı molekülleri depolar ve onları birçok durumda salıverir. FBN1 genindeki bir mutasyon, mikrofibrillere dönüşecek olan fonksiyonel fibrillin-1 miktarını azaltabilir. Bunun bir sonucu olarak, aşırı büyüme faktörü salınır ve birçok dokudaki elastikiyet azalır. Bu, dokulardaki fazla büyümeye ve dayanıksızlığa öncülük eden bir durumdur.

Kalıtım Paterni

Bu durum, otozomal dominant patern ile kalıtılır. Bu demektir ki, her hücredeki değişmiş genin bir kopyası, bu düzensizliğe neden olmak için yeterlidir.

En az %25 marfan sendromu vakası, FBN1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu olur. Bu vakalar, ailesinde bu düzensizliğe dair geçmişi olmayan insanlarda ortaya çıkar.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Wolfram sendromu vücudun birçok sistemini etkileyen genetik geçişli nörodejeneratif nadir bir hastalıktır. İnsülin azlığına bağlı yüksek kan şekeri ve beynin optikal bölgesindeki dejenerasyona bağlı görme kaybı karakterize semptomlarıdır. Wolfram hastaları; hipofiz bezinin işlev bozukluğuna bağlı aşırı idrar atımı (diabetus insipidus), iç kulak kaynaklı duyma kaybı (senrorineural deafness), idrar kanalı sorunları, erkeklerde testosteron dengesizliğine bağlı anormallikler (hipogonadizm) ve psikolojik rahatsızlıklara sahiptir.

Hastalığın ilk tipik belirtisi altı yaş civarında başlayan diyabettir. Hastaların hemen hepsi insülin tedavisi görürler. Görme kaybı ise on bir yaş civarında başlayan ikinci bulgudur. Görme kaybının ilk işareti renkli ve çevresel görüşün azalmasıdır. İlerleyen zamanlarda görüş daha da kötüleşerek körlüğe kadar ilerler. Bu süreç yaklaşık sekiz yıl sürer.

“Diabetus insipidus” ta beynin tabanında yer alan hipofiz bezi fonksiyonunu tam yerine getiremez. Bu anormallik vazopressin denilen, vücudun su ve üre dengesini regüle eden hormonun salınımının düzenini bozar. Wolfram sendromuna sahip insanların %70’i “diabetus insipidus”a sahiptir. Ayrıca hipofiz bezinin bozukluğu erkeklerde hipogonadizme yol açar. Düşük testosteron seviyesi büyüme ve cinsel gelişimi olumsuz yönde etkiler. Wolfram sendromlu hastaların %65’inde sağırlık doğumda hafif şiddetlidir ancak gençliğin başından itibaren artarak daha da kötü duruma gelir. Hastaların %90’ı idrar yolları sorunları çeker. Hastaların %60’ında nörolojik ve psikolojik rahatsızlıklar ortaya çıkar. Bunlardan en yaygını denge ve koordinasyon bozukluklarıdır.

Diğer nörolojik problemler; beynin solunumu kontrol edememesinden kaynaklanan anormallikler, koku duyusunda azalma, yutma zorluğu, kas spazmları, nöbetler ve ayaklarda his kaybıdır. Hastalar psikolojik olarak depresif ve agresif davranışta bulunma eğilimindedirler.

Wolfram sendromunun birçok yönden birbiriyle örtüşen iki tipi vardır. Bu iki tip genetik temelle birbirinden ayrılır. Wolfram sendromunun genel özelliklerine ek olarak Tip II sendroma sahip bireylerin midelerinde ve bağırsaklarında ülser vardır. Ayrıca kanamalarının durması uzun sürer. Tip II Wolfram sendromlu hastalarda diyabet gözlenmez.

Wolfram, diyabet ve birçok nörolojik hastalığa bağlı olarak orta ve ileri yaşlarda ölümcüldür.

Görülme Sıklığı

Tip I Wolfram sendromunun dünya geneli dağılımı yaklaşık 1/500.000 dir. Bilim dünyasınca bilinen kayıtlı 200 vaka görülmüştür. Tip II Wolfram ise yalnızca Jordan’lı birkaç ailede saptanmıştır.

Genetik Köken

WFS1 adlı gendeki mutasyon Tip I Wolfram vakalarının %90’ına neden olmaktadır. Bu gen hücrelerdeki kalsiyum dengesini ayarlayan “wolframin” adlı proteinin üretimini sağlamaktadır. Hücrelerdeki kalsiyum dengesi; hücre-hücre iletişimi, kas yapımı ve protein üretimi gibi birçok önemli fonksiyonu etkiler.

Wolframin proteini beyin, kalp, kemikler, kas, akciğer, karaciğer ve böbrekte görülür. Hücrede ise endoplazmik retikulum denilen bir hücre organelinin zarında bulunur. ER protein üretiminde, işlenmesinde ve taşınmasında önemli rol alır.

Wolframin pankreasda insülinin öncüsü olan proinsülinin üretiminde kilit rol oynar. İnsülin kan şekerini düzenleyen hormondur.

WFS1 genindeki mutasyon wolframin proteinindeki fonksiyonların eksilmesine neden olur. Sonuç olarak hücrelerde kalsiyum dengesi sağlanamaz, ER düzgün çalışmaz ve hücre kendi kendini öldürür(apoptozis). Pankreastaki hücre ölümleri (özellikle insülin yapan beta hücreleri) şeker hastalığına sebep olur. Kademeli olarak ölen optik hücreler ise zamanla körlüğe sebep olur. Ölen diğer vücut hücreleri ise Tip I Wolfram’ın tipik semptomudur.

CISD2 geninin belirli bölgesindeki mutasyonun Tip II Wolfram’ a sebep olduğu bulunmuştur. CISD2 geni mitokondri için protein kodu içerir. Mitokondri hücrenin enerji merkezidir. CISD2’nin tam fonksiyonu bilinmese de mitokondrinin işlevini düzgün şekilde yapmasını sağlamaktadır. Hasarlı CISD2 mitokondrinin tam gelişmesine engel olur, hücrenin enerji ihtiyacı karşılanamaz ve hücre ölür. Beyin, göz ve sindirim sistemindeki hücre ölümleri önemli sonuçlar doğurabilir.

Bazı hastalarda WFS1 ve CISD2 genlerinde mutasyon görülmemiştir. Bu vakaların sebebi ise ne yazık ki bilinememektedir.

Kalıtımı  

Wolfram sendromu WFS1 ve CISD2  genleri ile otozomal resesif olarak sonraki nesile aktarılır. Hastalığın gelişmesi için ebeveynlerin ikisinden de resesif gen aktarımı olmalıdır. Bir tane resesif kopya içeren bireyler (taşıyıcı) Tip II diyabet, sağırlık ve psikolojik rahatsızlıklara yatkındır.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Hastalığın Tanımı

Üçlü A sendromu üç spesifik özellik ile karakterize edilen kalıtsal bir durumdur: Akalazia, Addison hastalığı ve Alakrima. Akalasia, gıdaları boğazdan karna götüren tüp olan özofagustan yiyecek taşıma kabiliyetini etkileyen bir bozukluktır.

Şiddetli beslenme güçlüklerine ve düşük kan şekerine (hipoglisemi) yol açabilir. Birincil adrenal yetmezlik olarak da bilinen Addison hastalığı, her böbrekte (adrenal bezler) küçük hormon üreten bezlerin anormal fonksiyonundan kaynaklanır. Addison hastalığının başlıca özellikleri yorgunluk, iştah kaybı, kilo kaybı, düşük tansiyon ve cildin koyulaştırmasıdır. Üçlü A sendromunun üçüncü ana özelliği gözyaşı salgılama yeteneğinin azalması veya yok olmasıdır (alakrima). Üçlü A sendromlu birçok kişinin üç özelliği var, ancak bazılarında yalnızca  ikisi bulunur.

Üçlü A sendromunun birçoğu, otonom sinir sisteminin işlev bozukluğundan kaynaklanır. Sinir sisteminin bu kısmı, sindirim, kan basıncı ve vücut ısısı gibi istemsiz vücut süreçlerini kontrol eder. Üçlü A sendromu olan insanlarda genellikle anormal terleme, kan basıncını düzenleme zorluğu, anormal gözbebeği  boyutu (anizoriya) ve otonom sinir sistemi işlev bozukluğunun diğer belirtileri ve semptomları (disautonomia) görülür.

Bu durumdaki insanlar gelişimsel gecikme, zihinsel engellilik, konuşma sorunları (dizartri) ve küçük kafa büyüklüğü (mikrosefali) gibi başka nörolojik anormallikler gösterebilir. Buna ek olarak, etkilenen kişiler genellikle ekstremitelerinde kas güçsüzlüğü, hareket problemleri ve sinir anormallikleri (periferik nevropati) yaşarlar. Bazı optik atrofi geliştirmek, gözlerden beyne bilgi taşıyan sinirlerin dejenerasyonudur (atrofi). Üçlü A sendromunun nörolojik semptomlarının çoğu zamanla kötüleşir.

Üçlü A sendromu olan insanların sıklıkla ellerinin avuç içi ve ayak tabanlarının derisinin dış katmanında (hiperkeratoz) kalınlaşmlar görülür. Bu durumdaki insanlarda diğer cilt anormallikleri de mevcut olabilir.

Alacrima genellikle üçlü A sendromunun ilk belirti işaretidir, çünkü etkilenen çocukların ağladıklarında gözlerinden birkaç damla göz yaşı geldiği veya hiç gelmediği gözlemlenir. Çocukluk ya da ergenlik döneminde Addison hastalığı ve Akhalisi geliştirirler ve üçlü A sendromunun nörolojik özelliklerinin çoğunu yetişkinlikte başlar. Bu durumun belirtileri ve semptomları aynı aileden olan kişiler arasında bile etkilenen kişiler arasında değişiklik göstermektedir.

Görülme Sıklığı

Triple A sendromu nadir bir durumdur, ancak kesin prevalansı bilinmemektedir.

Genetik Değişiklikler

AAAS genindeki mutasyonlar üçlü A sendromuna neden olur. Bu gen, fonksiyonu iyi anlaşılmayan ALADIN adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. ALADIN, hücrelerde çekirdeği kuşatan ve hücrenin geri kalanından ayıran yapı olan nükleer zarf içinde bulunur. ALADIN’in konumuna göre moleküllerin çekirdeğin içine veya dışına taşınmasıyla ilgilidir.

AAAS genindeki mutasyonlar, ALADIN’in yapısını farklı şekillerde değiştirir; Ancak, hemen hemen tüm mutasyonlar, bu proteinin nükleer zarf içindeki uygun konumuna ulaşmasını engeller. Nükleer zarf içinde ALADIN’in bulunmaması bu zardan moleküllerin hareketini bozar. Araştırmacılar, ALADIN’in nükleer zarftan yoksun olması durumunda, DNA tamir proteinlerinin çekirdeğe erişemeyebileceğinden şüpheleniyor. Onarılmayan DNA hasarı, hücrenin dengesiz hale gelmesine ve hücre ölümüne neden olabilir. Sinir sistemi DNA hasarına karşı özellikle savunmasız olmasına rağmen, AAAS gene ait mutasyonların üçlü A sendromunun belirtileri ve semptomlarına nasıl yol açtığını tam olarak bilmemektedir.

Üçlü A sendromlu bazı kişilerde AAAS geninde belirgin bir mutasyon yoktur. Bozukluğun genetik nedeni bu kişilerde bilinmemektedir.

Miras Kalıp

Bu durum bir otozomal resesif kalıptan miras alır; bu da her bir hücredeki her iki kopyanın mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.

Teşhis ve Tedavi

Bu kaynaklar, üçlü A sendromunun tanı veya tedavisine yöneliktir:

Genetik Test Kayıt Defteri

Akalazya ile Glikokortikoid eksikliği

MedlinePlus Ansiklopedi: Achalasia

MedlinePlus Ansiklopedi: Anizocoria

MedlinePlus’dan edinilen bu kaynaklar, çeşitli sağlık durumlarının teşhisi ve yönetimi hakkında bilgi sunar:

Teşhis Testleri

İlaç Tedavisi

Cerrahi ve Rehabilitasyon

Genetik Danışmanlık

Geçici Bakım

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Kas hareketlerinin kontrolünü etkileyen genetik bir bozukluktur. Omurgadaki ve beyin sapındaki motor nöronların kaybından kaynaklanır. Motor nöron kaybı emekleme, yürüme, doğrulma ve kafa hareketlerinin kontrolü gibi faaliyetler için kullanılan kaslarda zayıflığa neden olur. Ağır vakalarda nefes almada ve yutmada kullanılan kaslar da etkilenirler. Kas problemlerinin başladığı yaşa, kaslardaki zayıflığın şiddetine the pattern of the futures a göre sınıflandırılan bir çok SMA tipi vardır.

Werding-Hoffman hastalığı olarak da adlandırılan Tip 1 SMA, doğumda ya da hayatın ilk birkaç ayında görülen ağır bir bozukluk çeşididir. Bu hastalığa sahip gelişimsel geriliği olan bebeklerin çoğunluğu kafalarını tutmada ve yardımsız bir şekilde oturmada problem yaşarlar. Tip 1 SMA hastalığı olan çocuklarda boğulmaya ya da kusmaya sebebiyet veren nefes alma ve yutma problemleri görülür. Tip 2 SMA, 6-12 yaş çocuklarında kas zayıflığı şeklinde tanınır. Tip 2 SMA’sı olan çocuklar desteksiz olarak oturabilmekle birlikte, oturur pozisyona geçmek için yardıma ihtiyaç duyabilirler. SMA’ nın bu tipine sahip olan bireyler tek başlarına ayakta duramazlar veya yürüyemezler.

Tip 3 SMA ( kugelberg-walender hastalığı ya da genç tipi olarak da bilinir ), erken çocukluk ve büyüme döneminde daha hafif belirtilere sahiptir. Tip 3 SMA’lı bireyler tek başlarına durabilirler ve yürüyebilirler, fakat yürümek ve merdiven çıkmak giderek zor bir hal alabilir. Bu kişilerin çoğu hayatlarının sonraki dönemlerinde tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.

Tip 4 SMA’nın belirtileri sıklıkla 30 yaştan sonra ortaya çıkar. Bu tip hastalar kas zayıflığı, çarpıntı, nefes alıp verme problemlerini daha hafif deneyimler. Genellikle, sadece vücudun merkezine yakın olan kaslar,üst kol ve bacaklar gibi, tip 4 SMA’ dan etkilenir.

X kromozomuna bağlı SMA karekteri çocuklukta ortaya çıkar ve şiddetli kas zayıflıkları ve nefes almada zorlanmalar görülür. Bu tipteki çocukların eklem bozuklukları hareketlerine zarar verir. Ağır vakalarda hasta çocuklar kırık kemiklerle doğar. Doğum öncesi zayıf kas tonusu yapısına yol açabilir ve bu çocuklarda kırık kemikler görülür.

SMA dominant bacak kaslarındaki zayıflık şeklinde görülür. Bu zayıflık bebeklik döneminde ya da erken çocuklukta başlar ve yavaş yavaş ilerler. Bu kişiler sıklıkla paytak paytak ya da sallantılı bir yürüyüşe sahiptir ve oturur pozisyondayken kalkma ve merdiven çıkmakta zorluk çekerler.

Yetişkinlikte proksimal kaslarda etkilidir ve karın ve bacak bölgelerinde kramplar, bacak kaslarında zayıflık, istemsiz kas kasılmaları, çarpıntı ve karın çıkıklığı kas zayıflığıyla bağlantılı olduğu düşünülerek gözlenir. Bu hastalığa sahip bazı bireyler yutmada zorluk çekerler ve idrar kesesi ve bağırsak işlevlerinde de problem yaşarlar.

Görülme Sıklığı

Her 6.000-10.000 kişiden biri SMA hastasıdır.

Genetik Bozukluklar

SMN 1, UBA 1 DYNC1H1 ve VAPB genlerindeki mutasyonlar SMA’ya sebep olur. SMN2 geninin ekstra kopyaları SMA’ nın şiddetini değiştirir. SMN 1 ve SMN 2 genleri ( survival motor nöron) SMN proteinlerinin üretilmesini sağlar. SMN proteini motor nöron olarak adlandırılan özelleşmiş sinir hücrelerinin onarımı için önemlidir. Motor nöronlar omurilik ve beyin sapında bulunurlar ve kas hareketlerini kontrol ederler. En işlevsel SMN proteinleri SMN1 geni tarafından üretilir, SMN2 geni de az miktarda üretir. SMN 2 tarafından birçok farklı şekilde SMN üretilir fakat sadece bir çeşidi tam boyutta ve fonksiyondadır.

SMN1 geninde görülen mutasyonlar Tip 1,2,3,4 SMA’ya neden olur. SMN1 genindeki mutasyon SMN protein eksikliğine sebep olur. SMN proteininin olmaması motor nöronların ölmesine neden olur ve sinirsel uyarılar beyin ve kaslar arasında iletilemez. Sonuç olarak, bazı kaslar normal görevlerini yerine getiremez ve hareketlerde zayıflık ortaya çıkar.

Tip 2,3 ve 4 SMA’lı bazı insanlar her hücrelerinde SMN2 geninin üç veya daha fazla kopyasını bulundururlar. SMN2’nin çoklu kopyasına sahip olmak SMA’nın rotasını değiştirebilir. SMN2 nin ekstra kopyalarından üretilen ilave SMN proteinleri, SMN1 genindeki mutasyonlar sonucu kaybolan bazı SMN proteinlerinin yenilenmesine yardımcı olabilir. Genelde belirtilerin şiddeti azdır ve yaşamda SMN2 geninin kopya sayısındaki artıştan daha sonra başlar.

UBA 1 genindeki mutasyonlar X’e bağlı SMA’ya sebep olur. UBA 1 geni ubiquitin aktive enzimi E1 yapımı için talimatlar sağlar. Bu enzim hücrelerdeki hedef proteinlerin bozunmasını kapsayan bir süreç içerisinde yer alır. UBA1 gen mutasyonları fonksiyonel enzim seviyelerinin azalmasına veya yok olmasına sebep olup protein bozunma sürecini aksatırlar. Hücredeki proteinlerdeki artış o hücrenin ölmesine; motor nöronların protein artışındaki zarardan özellikle kolay etkilenebilir hale gelmesine sebep olur.

DYNC1H1 geni kompleks yapıdaki dinein proteinlerinin parçası olan bir proteinin yapımını sağlar. Bu kompleks proteinlerin ve diğer materyallerin hareketinden sorumlu ağın olduğu hücre içi sıvıda bulunur. Nöronlarda, dineinler arasında bulunan bağlantı noktalarında, hücrenin merkezine doğru hücresel materyallerin hareketini sağlar. Bu işlem bir nörondan diğerine kimyasal mesajların iletilmesinde yardımcı olur. SMA-LED’e sebep olan DYNC1H1 geni, dinein kompleksinin işini dağıtır. Sonuç olarak proteinlerin, hücresel yapıların ve diğer materyallerin hücre içinde taşınması zarar görür. Kas hareketlerinin kontrol eden nöronlar arasındaki kimyasal iletideki azalma, SMA-LED hastalarında kas zayıflığına yol açtığı düşünülmekte. Neden sadece alt ekstremitenin bu durumdan etkilendiği hala bilinmiyor.

Yetişkinlerdeki SMA’nın başlangıç formu VAPB genindeki mutasyondan kaynaklanıyor. VAPB geni, vücuttaki bütün hücrelerde bulunan bir proteinin yapımı için gerekli talimatları sağlar. Araştırmalar bu proteinin hücredeki katlanmamış ya da yanlış katlanmış proteinlerin yeniden yapılandırılmasında rol oynadığını öne sürüyor. VAPB gen mutasyonunun motor nöron kaybına nasıl sebep olduğu henüz bilinmiyor. Bozulmuş VAPB proteini yanlış katlanmış ya da katlanmamış proteinlere ve motor nöronların normal işleyişinin bozulmasına neden olabilir.

Öncelikli olarak alt bacakları, ayakları, alt kolları ve elleri etkileyen SMA’nın diğer çeşitleri, omurilikteki nöronların fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. SMA bu semptomların örneklerini gösterdiğinde, kalıtsal distal motor nöropati olarak da bilinir. Bu durumun çeşitli tipleri diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Kalıtım Şeması

Tip 1,2,3,4 sipinal müskülar atrofiler otozomal çekinik şekilde kalıtılır. Yani SMN1 geninin her iki kopyası da her hücrede mutasyona uğramış olarak bulunur. Bireyin her iki ebeveyni de birer mutajenik geni otozomal çekinik olarak taşır ama hastalığın semptomlarını göstermezler. SMN2 geninin ekstra kopyaları döllenmeden hemen sonra veya yumurta ve spermdeki DNA eşlenmesi sırasında meydana gelen rastgele bir hata sonucu oluşur.

Spinal müskülar atrofinin SMA-LED ve geç başlangıçlı formları, VAPB geninin mutasyonlarının otozomal dominant bir şekliyle kalıtılır yani bozulmuş genin bir kopyasının hücrede bulunması hastalığın görülmesi için yeterlidir.

X’e bağlı SMN X’e bağlı kalıtılır. UBA geni X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde yalnız bir tane X kromozomu bulunduğundan, bir adet bozulmuş gen bulunması hastalığın oluşması için yeterlidir. Kadınlarda ise iki tane X kromozomu bulunduğundan genin her iki kopyasının da bozulmuş olması gerekir. Bundan dolayı erkeklerde X’e bağlı SMA görülme sıklığı kadınlardan daha fazladır. X’e bağlı SMA’nın karakteristik özelliği babalardan oğullara aktarılamamasıdır.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Septo Optik Displazi, bir erken beyin gelişimi bozukluğudur. Belirtileri ve semptomları değişiklik gösterse de, bu durumun genellikle üç tane karakteristik özelliği vardır: optik sinirlerde yetersiz gelişme (hipoplazi), beyin orta hattındaki yapıların anormal dizilimi ve hipofizial hipoplazi.

Optik sinir hipoplazisi, gözlerden beyne görsel bilgi taşıyan optik sinirlerin yetersiz gelişimidir. Bu durumdan etkilenen bireylerde, optik sinirler anormal derecede küçüktürler ve beyinle gözler arasında normalden daha az sayıda bağlantı kurarlar. Bunun sonucu olarak, bireyler tek veya çift taraflı görme bozukluğu yaşarlar. Nistagmus (anormal horizontal göz hareketleri)  ve diğer göz anormallikleri de optik sinir displazisiyle ilişkili olabilir.

SOD’nin ikinci karakteristik özelliği ise beynin sağ ve sol hemisferlerini birbirinden ayıran yapıların anormal gelişimidir. Bu yapılara, beynin iki yarısını birbirine bağlayan corpus callosum ve beyindeki sıvı dolu ventrikül denen boşlukları birbirinden ayıran septum pellucidum da dahildir. Beyin gelişiminin erken safhalarında, bu yapılar anormal bir şekilde oluşabilir veya hiç oluşmayabilir. Hangi yapıların etkilendiğine bağlı olarak, anormal beyin gelişimi zihinsel engellere ve diğer nörolojik problemlere yol açabilir.

Üçüncü önemli özellik ise, hipofiz bezinin hipoplazisidir. Hipofiz, beynin tabanında yer alan ve bir takım hormonların üretiminden sorumlu olan bir bezdir. Bu hormonlar büyümenin, üremenin ve diğer bazı önemli vücut fonksiyonlarının kontrol edilmesine yardımcı olurlar. Hipofizin yetersiz gelişmesi, bu hormonların yetersiz üretilmesine sebep olur. Sıklıkla hipofiz hipoplazisi, büyüme hormonunun eksikliğine, dolayısıyla yavaş büyümeye ve bireylerin olağandışı kısa boylu olmasına sebep olur. Ağır vakalarda “Panhipopituitarizm” ,hipofiz bezinin hiç hormon üretemediği durum, görülür. Yavaş gelişme, düşük kan şekeri (hipoglisemi), genital anormallikler ve seksüel gelişim bozuklukları panhipopituitarizmle ilişkilendirilir.

SOD’nin belirti ve bulguları önemli  ölçüde değişiklik gösterebilir. Bazı araştırmacılar SOD’nin tek bir bozukluk olarak değerlendirilmesi yerine birbiriyle ilişkisi olan bir grup kondisyon olarak görülmesi gerektiğini öne sürmektedirler. SOD teşhisi koyulan hastaların yaklaşık üçte biri, yukarıda sayılan üç majör özelliğin hepsini taşımaktadır, en çok etkilenen kişiler üç özelliğin ikisini taşımaktadır. Bazı nadir vakalarda ek belirtiler ve bulgular da görülür; tekrarlayan nöbetler, gelişmiş gecikme veya anormal hareketler gibi.

Sıklık

SOD’nin insidansı 10.000 yenidoğanda 1 olarak bildirilmiştir.

Genetik değişiklikler

SOD’nin çoğu vakasında, hastalığın sebebi belli değildir.  Hastalığın oluşmasında hem genetik hem de çevresel faktörlerin katkısı olduğundan şüphelenilmektedir. Bahsedilen çevresel risk faktörleri arasında viral enfeksiyonlar, bazı ilaçlar ve gelişimin kritik dönemlerinde beyni besleyen kan dolaşımı bozuklukları da yer alır.

Şimdiye kadar insan genomunda yer alan üç gen SOD ile ilişkilendirilmiştir. Yine de bu genlerin mutasyonları nadir olarak SOD’nin ortaya çıkma sebebidir.  HESX1, OTX2 ve SOX2 genleri embriyonik gelişme döneminde önemli rol oynayan genlerdir. Bu genler özellikle gözlerin, hipofiz bezinin ve beynin ön kısmındaki (önbeyin) optik sinir gibi bazı yapıların oluşmasında önemlidirler. Bu genlerdeki mutasyonlar dolayısıyla bahsedilen yapıların erken gelişme dönemlerinde bozulmaya sebep olur.

SOD’yle ilişkisi olan başka genlerin olup olmadığı hala araştırılmaktadır.

Kalıtsal şema

SOD genellikle sporadiktir, yani bu kondisyon genellikle aile hikayesinde bu hastalığın görülmediği insanlarda ortaya çıkar.

Daha nadir olarak, SOD’un kalıtsal olduğu da görülmüştür. Kalıtsal vakaların çoğunda otozomal resesif bir patern- kondisyonun ortaya çıkması için ilişkili genin her iki gamet hücresindeki kopyasında da mutasyon bulunması zorunluğu- görülmüştür. Otozomal resesif olarak kalıtılan bir hastalık taşıyan kişilerin hem annesinde hem de babasında mutasyonlu genin birer kopyası bulunur ve çoğunlukla bulgu ve belirti  göstermezler. Böylece kondisyon çocukta ortaya çıkar. SOD’nin görüldüğü bazı ailelerde hastalık otozomal dominant bir pattern izlemiştir. Yani söz konusu geçen genin tek bir kopyasındaki mutasyon bile hastalığı meydana getirebilir.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Primer olarak hareket sistemini etkileyen bir hastalık olup, seyretme şiddetine göre incelenir.

Tirozin Hidroksilaz Enzimi: Tirozin hidroksilaz enzimi katekolaminlerin yani Dopamin, Epinefrin, Norepinefrin gibi uyarıcı maddelerin sentezindeki kilit enzimdir. Görevi katekolaminlerin öncüsü olan Dopa bileşiğini sentezlemektir. Dopamin maddesi fiziksel hareket ve duygusal davranışlarda görevli bir nörotransmitterdir. Epinefrin ve nörepinefrin ise otonom sinir sisteminde görevli moleküllerdir.(resim 1  buraya eklenecek)

Hastalığın hafif şiddetli haline DRD(Dopa responsive dystony) Dopa cevaplı distoni adını alır. Hastalar ekstremitelerini uygun olmayan pozisyonlarda tutar ve yürüme ile koşma eylemleri sırasında koordınsayon bozukluğu gözlenir. Bazı vakalarda sabit bir poziyonda dururlen titreme gibi olaylar(postural tremor) ve göz yuvarlaklarının yukarı doğru hareketlenmesi belirtileri de görülebilmektedir. Yaşlandıkça hareket güçlükleri artar ama doğru tıbbı tedaviyle her zaman iyiye yönelim görülür.

Hastalığın ağır seyrettiği durumlarda hastalık çocukluk parkinsonizmi ve ilerleyen çocukluk ensefalopotisi olmak üzere iki başlık altında incelenir. Genelde doğumdan hemen sonra görülürler ve tedavileri çok daha güçtür.

Çocukluk parkinsonizmi gözüken bebeklerde gecikmiş gelişme; destek olmadan oturamama; oyuncaklara erişememe, kavrayamama gibi motor beceri bozuklukları görülür. Özellikle ekstremitelerde katılaşmış kaslar, postur bozuklukları, göz kapağı düşüklüğü, yukarı doğru yuvarlanan göz hareketi görülebilir. Ayrıca otonom sinir sistemindeki bozulmalar da çok daha belirgindir ve mide asitlerini yemek borusuna akışı, homeostazın(kan şekeri,vücut sıcaklığı,tansiyon) düzenlenmesinde sıkıntı görülür.Çocuk parkinsonu olan kişilerde mental gerilik,konuşma bozuklukları,dikkat eksikliği ve psikiyatrik hastalıklar(depresyon,anksiyete,obsesis kompulsif bozukluk vb.) görülebilir

Çocuk Ensefalopotisi aşırı nadir gözükür.Beyin disfonksiyonu ve yapısal anomaliler sonucu oluşan zihinsel engellerle açığa çıkar.

Frekansı bilinmemektedir.Genomda tirozin hidroksilaz enzminin sentezindeki bozukluklar bu hastalığa yol açar.Otosomal resesif kalıtılır

Kaynaklar:

https://ghr.nlm.nih.gov/

Harper Biochemistry 11th edition

SADDAN(severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans-Akantozis nigricans ve ağır kemikleşmeyle beraber gelen gelişim geriliği) deri,beyin ve kemik anomalileriyle karakterize kemik gelişmesiyle ilgili nadir bir hastalıktır.SSB(skeleton-skin-brain) sendormu olarak da bilinir.

Bu hastalığa sahip bireylerde özellikle kısa ekstremiteler ve kısa boy görülür.Ayrıca bacak kemiklerinde normal olmayan bir eğrilik,kısa kaburgalarla küçük bir göğüs kafesi ve çarpık köprücük kemikleri,kısa,geniş parmaklar ve ekstremitelerde deri katlantıları görülebilir.Bir kaç hastada apne(kısa ve sıklıkla alınan solunum) belirtileri gözlendiği rapor edilmiştir.Hastalarda beyindeki yapısal bozukluklar sonucunda şiddetli gelişimsel gerilik ve zihinsel engeller görülebilir.Acanthosis nigricans kalın,koyu renkli,kadifemsi deriyle karakterize ilerleyen bir deri hastalığıdır ve SADDAN hastalığının bebeklik döneminde ya da erken çocukluk çağında çıkan karakteristik özelliklerindendir.

Aşırı nadir olan bu hastalık dünyada çok az sayıda insanda tanımlanmıştır.

FGFR3 genindeki mutasyonlar SADDAN hastalığına yol açmaktadır.FGFR3 geni kemiklerin ve beynin gelişmesinde önemli olan bir proteinin sentezinde önemli rol oyanamaktadır.Mutasyon sonucu FGFR3 proteini aşırı aktıf hale gelebilir ve bu da kemik gelişminde rahatsızlıklara ve semptomun diğer belirtilerine yol açar.Ama mutasyonunneden beyin gelişiminde bozukluklara yol açtığı ve acanthosis nigricansa sebebiyet verdiği bulunamamıştır.

SADDAN hastalığı otozomal dominant bir hastalık olarak tanımlanır çünkü FGFR3 geninin mutasyona uğramış tek kopyası hastalık için yeterlidir ama bazı SADDAN vakaları ailelerinde FGFR3 gen mutasyonu olmamasına rağmen gende yeni mutasyonlar oluşmasıyla da hastalığa yakalanmışlardır.Hastaların hiçbirinin çocuğu olduğuna dair bir kayıt olmadığından hastalığın diğer jenerasyona aktarılabilmesi olasılığı bilinmemektedir.

Tanım

Asit amltaz eksikliği, vücut hücrelerinde glikojen adı verilen kompleks bir şekerin birikmesiyle oluşan kalıtsal bir hastalıktır. Bazı organ ve dokulardaki, özellikle de kaslardaki glikojen birikimi, bu organ ve dokuların normal işlev görmesini engeller.

Araştırmacılar, şiddet ve görüldüğü yaş açısından farklı olan üç tip Asit maltaz eksikliği tanımlamışlardır. Bu tipler, klasik çocukluk çağı başlangıçlı, klasik olmayan  çocukluk çağı başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak bilinir.

Çocukluk çağı başlangıçlı Asit maltaz eksikliği klasik şekli doğumdan sonraki birkaç ay içinde başlar. Bu hastalığa sahip olan bebekler tipik olarak kas güçsüzlüğü (miyopati), zayıf kas tonu (hipotoni), büyümüş karaciğer (hepatomegali) ve kalp kusurlarıyla karşılaşırlar. Etkilenen bebekler ayrıca kilo almada sorun yaşayabilir , beklenen şekilde gelişim gösteremeyebilir ve nefes almada sorun yaşayabilirler. Eğer tedavi edilmezse, Asit maltaz eksikliği bu formu hayatın ilk yılında kalp yetmezliğine bağlı ölüme neden olur.

Çocukluk çağı başlangıçlı Asit maltaz eksikliği klasik olmayan formu genellikle 1 yaşında ortaya çıkar. Hastalığın bu formu gecikmiş motor becerileri (boyun eğme ve oturma gibi) ve ilerleyici kas güçsüzlüğü ile karakterizedir. Kalp anormal derecede büyük olabilir (Kardiyomegali)  ancak etkilenen kişiler genellikle kalp yetmezliği yaşamamaktadır. Bu hastalıkta görülen kas güçsüzlüğü ciddi solunum problemlerine yol açabilir ve hastalığın görüldüğü çocukların çoğu sadece erken çocukluk döneminde yaşayabilir.

Asit maltaz eksikliği geç başlangıçlı tipi, çocukluk, ergenlik veya erişkinliğin son dönemlerine kadar belirgin olmayabilir. Geç başlangıçlı Asit maltaz eksikliği genellikle bu bozukluğun çocukluk çağı başlangıçlı formlarından daha hafiftir ve kalbi etkilemesi daha az olasıdır. Geç başlangıçlı Asit maltaz eksikliğine yakalanan bireylerin çoğunda, solunumu kontrol eden kaslar da dahil olmak üzere özellikle bacaklarda ve gövdede ilerleyici kas güçsüzlüğü görülür. Hastalık ilerledikçe, solunum sorunları solunum yetmezliğine neden olabilir.

Sıklık

Asit maltaz eksikliği, Birleşik Devletlerde yaklaşık olarak 40.000 kişide 1 görülür. Bu hastalığın görülme oranı farklı etnik gruplar arasında değişmektedir.

Genetik Değişim

GAA genindeki mutasyonlar Asit maltaz eksikliğine neden olur. GAA geni, asit alfa-glukozidaz (asit maltaz olarak da bilinir) adı verilen bir enzimin üretilmesi için talimatlar veren bir gendir. Bu enzim, hücreler içinde geri dönüşüm merkezleri olarak işlev gören lizozomlarda aktiftir. Enzim genellikle  glikojeni, çoğu hücrenin ana enerji kaynağı olan ve daha basit bir şeker olan glikoza dönüştürür.

GAA genindeki mutasyonlar, asit alfa-glukozidazın glikojeni etkili bir şekilde parçalamasını engeller ve glikojenin lizozomlarda toksik seviyelere ulaşmasına neden olur. Bu birikim vucutta bulunan organlara ve dokulara, özellikle de kaslara zarar verir bu da Asit maltaz eksikliğinin ilerleyici belirtilerine ve semptomlarına yol açar.

Kalıtsal Yapı

Bu durum otozomal resesif bir kalıptan kalıtılır; bu da genin iki kopyasının da her bir hücrede mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri,  mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanımı

Pfeiffer sendromu bazı kafatası kemiklerinin erken füzyonu(birleşmesi) ile karakterize edilen genetik bir hastalıktır (kraniyosinostoz). Bu erken füzyon, kafatasının normal şekilde büyümesini engeller ve başın ve yüzün şeklini etkiler. Pfeiffer sendromu aynı zamanda el ve ayaklardaki kemikleri de etkiler.

Pfeiffer sendromunun karakteristik yüz özelliklerinin çoğunun, kafatası kemiklerinin erken  füzyonundan kaynaklanır. Bu kemiklerin anormal büyümesi şişmiş ve genişçe belirlenmiş gözlere, yüksek bir alına, gelişmemiş bir üst çene ve gagalı bir burna neden olur. Pfeiffer sendromlu tüm çocukların yarısından çoğunda işitme kaybı vardır; Diş problemleri de yaygındır.

Pfeiffer sendromlu insanlarda, başparmaklar ve ilk (büyük) ayak parmakları geniş ve diğer parmaklardan ters kıvrılmıştır. Alışılmadık derecede kısa parmaklar ve ayak parmakları (brachydactyly) de yaygındır ve parmaklar arasında (sindaktili olarak) bir miktar dokuma veya kaynaşma olabilir.

Pfeiffer sendromu üç alt tipe ayrılır. Tip 1, klasik Pfeiffer sendromu olarak da bilinir, yukarıda tarif edildiği gibi semptomlar vardır. Tip 1 Pfeiffer sendromlu bireylerin çoğunun normal zeka  ve normal ömrü vardır. Tip 2 ve 3, çoğunlukla sinir sistemi ile ilgili problemleri içeren Pfeiffer sendromunun daha şiddetli formlarıdır. Kafa kemiklerinin erken füzyonu beynin büyümesini sınırlayabilir, bu da gelişimi geciktirir ve diğer nörolojik problemlere neden olabilir. Tip 2, kafatasında kemiklerin daha geniş bir şekilde kaynaşmasından kaynaklanan, yonca yaprak şeklinde bir kafa varlığı ile tip 3’den ayırt edilir.

Görülme Sıklığı

Pfeiffer sendromu, 100.000 kişide yaklaşık 1’i etkiler.

Genetik Değişiklikler

Pfeiffer sendromu, FGFR1 veya FGFR2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler, fibroblast büyüme reseptörleri 1 ve 2 olarak bilinen proteinleri yapmak için talimatlar sağlar. Bunların çoğul fonksiyonları arasında, bu proteinler olgunlaşmamış hücreleri embriyonik gelişim sırasında kemik hücresi haline getirir. FGFR1 veya FGFR2 genindeki bir mutasyon protein işlevini değiştirir ve kafatası kemiklerinin erken füzyonunu teşvik edebilen ve eller ve ayaklarda kemiklerin gelişimini etkileyebilen uzun süreli sinyalizasyona neden olur.

Miras Deseni

Bu durum, otozomal dominant kalıptan miras alır; bu, her bir hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Teşhis ve Yönetim

Bu kaynaklar, Pfeiffer sendromunun tanı veya tedavisine yöneliktir:

GeneReview: FGFR ile İlgili Kraniozinostoz Sendromları

Genetic Testing Registry: Pfeiffer sendromu

MedlinePlus Ansiklopedi: Kraniosinostoz

MedlinePlus Ansiklopedi: Parmaklar ya da parmakların dokulandırılması

MedlinePlus’dan edinilen bu kaynaklar, çeşitli sağlık durumlarının tanı ve yönetimi hakkında bilgi sunar:

Teşhis Testleri

İlaç terapisi

Cerrahi ve Rehabilitasyon

Genetik danışmanlık

Palyatif bakım

Bu Hastalık Durumu İçin Diğer İsimler

Acrosefalosindaktili, tip V

ACS V

ACS5

Kraniofasial-iskelet-dermatolojik displazi

Noack sendromu

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/