Nadir Hastalıklar

Deniz YILKI

        Giriş

Bu nadir hastalığı tanımlamadan önce diyabet türlerini tanımlamamız gerekir: tip-1 ve tip-2 diyabet. Tip-2 diyabet baskın olarak kalıtsal etmenler sonucu ortaya çıkar. Vücutta insülin eksikliği olması durumudur. Tip-2 diyabetli bireyler için çözüm yolu düzenli olarak vücutlarına dışardan insülin enjekte edilmesidir. Tip-1 diyabet ise tip-2 in aksine tamamen genetik faktörlere bağlı değildir. Yaşam tarzı, spor, tüketilen besinler ve içeceklerle ilgilidir. Yani tip-1 diyabeti olan bir bireyin düzenli ve sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemeyerek spor yapması tip-1 diyabetinin azalması hatta ortadan kalkmasını sağlayabilir.

          Genel Bilgi

    Anneden kalıtılan diyabet ve sağırlık (MIDD), özellikle yüksek tonlarda işitme kaybını meydana getiren bir diyabettir. Bu hastalıktaki diyabet tip-2 diyabettir ve kandaki şeker seviyesini düzenleyen insülin hormonunun yoksunluğu sonucu meydana gelen kanda şeker seviyesinin yüksekliğiyle karakterizedir. Bu hastalık ilk kez 1992’de tanımlanmıştır (Ballinger ve arkadaşları, 1992; Reardon ve arkadaşları, 1992; Guillausseau ve arkadaşları, 2001) ve mitokondriyal DNA değişiminin veya mutasyonunun sonucudur. Ayrıca, yaygın olarak 3243 bölgesindeki A>G değişikliği bilinmektedir.

     Mitokondriler anne tarafından kalıtılır bu yüzden annelerin mitokondirlerinde olan genetik bir değişiklik kendilerinden sonraki her nesle aktarılır. Bu gen anne tarafından hem erkek hem de kız çocuklara aktarılmasına rağmen bu bireylerin ilerde çocuk sahibi olması durumunda hasta anne çocuklarına bu hastalığı aktarır ama hasta baba çocuklarına bu hastalı aktarmaz. Çünkü bireylerin mitokondrisinin ortaya çıkmasında yalnızca yumurta hücreleri efektif olarak rol alır bu da her annenin her bir çocuğuna bu hastalığı aktarması demektir. Bu nadir hastalık her ne kadar anne tarafından gelecek her nesile aktarılan bir hastalık olsa da annesi tarafından bu gene sahip her çocuk aynı tepkiyi vermeyebilir. Yani bazı bireylerde yalnızca diyabet etkili olurken bazı bireylerde sağırlık etkili olabilir ya da birey bu iki durumdan da etkilenmeyip normal bir şekilde hayatını idame ettirebilir.

Görsel1: https://clinicalgate.com/the-practice-of-genetics-in-clinical-medicine/

      Semptomlar

      Kısa boy, ince vücut yapısı, kalpde rahatsızlıklarla karakterizedir. Bu hastalıkta genellikle diyabetten önce sağırlık baş gösterir ve öncelikli fark edilir. Ayrıca, bu diyabet, yüksek tonlarda işitme kaybı, gözde retinal bozukluklar, böbrek sorunları, sürekli kabızlık, bağırsakta emilim bozuklukları,  nöropsikiyatrik gibi çeşitli semptomlar da gösterir. 

     Görülme Sıklığı ve Kalıtım Geni

     Genellikle orta yaşlarda baş göstermesine rağmen 11-68 yaş aralığında değişken zamanlarda da tanı konabilmektedir. Bu hastalık diyabetli bireylerin %1 inde görülmektedir. MT-TL1, MT-TK ve MT-TE genlerindeki bozulmalar sonucu tRNA’nın okuma hızının azalmasıyla vücutta protein üretimi de yavaşlatıyor ve aksatıyor. Protein üretimindeki aksaklıklar da tüm vücutta etkisini gösterebilmektedir. Ayrıca, erkeklerde kadınlara göre daha yaygın ve daha hızlı ilerleyen işitme kaybı vardır. Ek olarak, her bireyde hızlı ilerleyen bir işitme kaybı söz konusu değildir, bazı bireylerde uzun yıllar boyunca yavaş yavaş ilerleyen işitme kaybı görülebilmektedir.

Görsel2:Maternally inherited diabetes and deafness complicated by mesangial galactose-deficient IgA1 deposits: a case report

      Teşhis ve Tedavi

   Genetik ve/veya nadir olan bir hastalığın tanısını koymak çoğu zaman zor olabilmektedir. Bu yüzden hekimler kişinin tıbbi geçmişine,  ailevi diyabet öyküsüne, laboratuvar testlerine, semptomlarına ve yapılan fiziki muayenelerinin hepsini baz alarak tanı koyma yolunda ilerlemesi bireyler için çok mühim bir konudur. Ayrıca, ailede diyabet geçmişi olan bireylerin bu hastalığa sahip olduklarını ya da ilerde buna yakalanabilme ihtimallerini önceden saptayabilmek ve engelleyebilmek için erkenden tahliller yapılmalıdır. Ayrıca, yapılan araştırmalar hala diyabetin sağırlığa nasıl yol açtığını henüz belirleyebilmiş değil.

    Diyabet tedavisinde antidiyabetik ilaçlar ve/veya insülin tedavisi kullanılır. İşitme kaybı içinse işitme cihazı veya kohlear implant öneriliyor. Mitokondriyal DNA daki kusurun tedavisi için koenzim (Q10) takvilerinin uygulanması önerilmektedir. MIDD’li bireylerin tedavi sürecine erkenden başlanmalıdır çünkü diyabetin ilerleyen dönemlerinde çeşitli böbrek sorunları baş göstererek bu hastalığı içinden çıkılması çok daha zor bir hastalığa dönüştürebilmektedir.

    Hastalığın Diğer isimleri

• Ballinger-Wallace sendromu

• Sağırlıkla diyabet, tip 2, (Diabetes mellitus, type II, with deafness)

• Anneden kalıtılan sağırlık ve diyabet sendromu

• MIDD

• Mitokondriyal kalıtsal diyabet ve sağırlık

• NIDDM sağırlıkla beraber

• Sağırlıkla birlikte insüline bağımlı olmayan diyabet

   Kaynakça

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24746802/#:~:text=Maternally%20inherited%20diabetes%20with%20deafness,management%20issues%20and%20associated%20comorbidities.

• https://medlineplus.gov/genetics/condition/maternally-inherited-diabetes-and-deafness/#:~:text=Maternally%20inherited%20diabetes%20and%20deafness%20(MIDD)%20is%20a%20form%20of,loss%2C%20especially%20of%20high%20tones.

• https://www.diabetesgenes.org/what-is-mody/maternally-inherited-diabetes-deafness-midd/

• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=225

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/4003/maternally-inherited-diabetes-and-deafness

• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666396120300285

• https://academic.oup.com/jcem/article/91/12/4737/2656220

• https://www.omim.org/entry/520000

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329229/

• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1056872714000610?via%3Dihub

• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1056872714000610

• https://www.biologyonline.com/search/diabetes+mellitus

Melis Kübra UYSAL

Genel Bilgi

Serbest yaşayan amiplere bağlı amipiyaz tüm doğal ortamlarda otonom bir durumda hayatta kalabilen Acanthamoeba, Naegleria ve Balamuthia cinslerine ait serbest yaşayan amiplerin enfeksiyonundan kaynaklanan nadir bir parazitik enfeksiyondur. Serbest yaşayan amipler nadir ancak yıkıcı hastalıklara neden olur. Bu canlılar dünya çapında her yerde bulunabilir. Bütün yaş gruplarından insanları etkiler ve görülme sıklığı (prevalansı) 100.000’de 1 ila 9 kişi arasındadır. 

Etken Faktörler

Doğada pek çok cins serbest yaşayan amip bulunmaktadır, ancak bunlardan sadece 3 tanesi insanlarda hastalık nedeni olarak tanımlanmıştır. Acanthamoeba, Naegleria ve Balamuthia.

Acanthamoeba ssp. Toprakta, tozda, havada ve suda, havalandırma ve klima sistemlerinde bulunur. Acanthamoeba ve Balamuthia türleri bağışıklığı baskılanmış hastalarda kronik granülomatöz amipli ensefalite (GAE) neden olur. Ayrıca Acanthamoeba ssp., sinuzite, granülomatöz deri lezyonlarına, kontakt lens kullananlarda kornea travması sonucu amipli keratit ve korneal ülsere neden olabilir.

Naegleria fowleri tatlı su habitatlarında bakteriler ile beslenir. Su ile ilgili aktiviteler sırasında burun yoluyla vücuda girerek insanlarda patojeniteye neden olabilir. Burundan girdikten sonra bu amip beyne gider ve genellikle ölümcül bir beyin fonksiyonu olan birincil meningoensefalite (PAM) neden olur. 

Granülomatöz Amipli Ensefalit

Acanthamoeba ve Balamuthia türlerinin neden olduğu granülomatöz amipli ensefalit (GAE) kronik ve yavaş ilerleyen bir merkezi sinir sistemi enfeksiyonudur. Bazı durumlarda hastalık akciğerleri de etkileyebilir. Hastalığın kuluçka süresi tam olarak bilinmemekle birlikte haftalarla aylar arası olacağı tahmin ediliyor. Genellikle aerosol yani hava yoluyla bulaşır. 

Belirti ve semptomlar

Bu hastalığın semptomları arasında, baş ağrısı, zihinsel durum değişikliği, ateş, uyuşukluk, mide bulantısı, kusma ve bir kaç hafta içerisinde ölüme kadar ilerleyebilen psikoz yer alabilir.

Teşhis ve Tedavi yöntemleri

Beyin sıvısından hazırlanan kültürün PCR yöntemi ile analiziyle teşhis edilir, ancak çok nadir görünen bir hastalık olduğu için güvenilir bir teşhis testi bulunmamaktadır. Bu sebeple çoğu vakada ölüm sonrasına kadar tespit edilemez. En çok immun sistemi baskılanmış hastalarda görülür. Alkolizm, uyuşturucu kullanımı, kemoterapi, kortikosteroidler ve organ nakli bu hastalık için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Hastalığın öldürücülük oranı neredeyse %100’dür. 

Bu hastalık için yüksek iyileşme olasılığı taşıyan kanıtlanmış bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Bu sebeple tedavilerinde yerleşik bir başarı bulunmamaktadır, ancak miltefosin, laboratuvar ortamında birkaç serbest yaşayan amip türüne karşı öldürücü aktivite göstermekte ve son zamanlarda miltefosin tedavisi umut verici sonuçlar vermektedir.

Kutanöz Akantamoebiasis

Acanthamoeba ve Balamuthia türlerinin neden olduğu sert nodüller ya da iyileşmeyen sertleşmiş cilt ülserleri halinde bulunan deri lezyonlarıdır. Tedavisi oldukça zordur.  İtrakonazol, pentamidin ve 5-flusitozin içeren ilaçlar kullanılır. Ayrıca miltefosin tedavisi umut vaadeden sonuçlar vermektedir. Öldürücülük oranı %76 civarıdır ancak granülomatöz amipli ensefalitle birleştiğine %100’e yaklaşır.

Amipli Keratit

Acanthamoeba ssp. cinsi amiplerin sebep olduğu görme yetisini tehtit eden bir kornea hastalığıdır. Kontakt lenslerin hijyenik olmayan kullanımı, kornea aşınması ve gözün kirli suya maruz kalması sebebiyle gerçekleşebilir. Genel nüfusta 100.000 kişi içerisinde 3 kişide görülür. 

Belirti ve Semptomlar 

Sulanan gözler, fotofobi, göz ağrısı, bulanık görme, göz tahrişi semptomlar arasındadır.

Teşhis ve Tedavi Yöntemleri

Kornea sıyrılması veya biyopsisi ile teşhis edilir. Tedavi için erken teşhis önemlidir. Tedavi için ilaçların uzun süreli kullanılması gerekebilir. Hastalıktan kaçınmak için kontakt lenserin özel sıvıları harici sularla (musluk suyu gibi) yıkanılmasından kaçınılmalıdır.

Birincil Amipli Meningoensefalit

Naegleria fowleri türü amipin neden olduğu genellikle ölümcül olan, hızlı ilerleyen bir sinir sistemi enfeksiyonudur. Kuluçka dönemi belirsizdir. Kirli sularda bulunur. Kirli sularda yüzen kişilerde burun yoluyla merkezi sinir sistemine geçer. İnsandan insana yayılma gösterdiğine dair herhangi bir bulgu yoktur. 

Belirti ve Semptomlar

Semptomları bakteriyel veya viral menenjitle benzerlik gösterir. Enfeksiyonlar; baş ağrısı, fotofobi, mide bulantısı ve kusma ile ilişkilendirilir. Ayrıca patojen beyin dokusunda yoğun tahribata neden olduğundan, vücutta kontrol kaybı, nöbetler ve halüsinasyonlar görülebilir. İlerleyen döneminde boyun sertliği, kraniyal sinir felci ve koma görülebilir. 

Tedavisinde amfoterisin ilacı tercih edilir. Miltefosinin bu hastalık üzerinde de kullanımı araştırılmaktadır. Hastalıktan 2011 yılına kadar kurtulan kişi sayısı 2 olarak rapor edilmiştir. 2013 yılında miltefosinle tedavi edilen 2 çocukta da iyileşme görülmüştür. Buna rağmen hastalığın öldürücülüğü neredeyse %100’dür

Kaynakça

• https://patient.info/doctor/pathogenic-free-living-amoeba

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12650/amoebiasis-due-to-free-living-amoebae

• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=68&lng=EN#:~:text=A%20rare%20parasitic%20disease%20caused,and%20can%20also%20parasitize%20humans.

Hazal Sena ÇELEBİ

‘İlk tanı konduğunda sudan çıkmış balığa dönüyorsunuz.’

Çölyak hastalığına sahip bir bireysiniz. Çölyak hastalığının en yaygın belirtileri nelerdir?

Çocuklarda daha çok büyüme ve gelişme geriliği, boy kısalığı, geçmeyen ishal şeklinde belirtiler olurken erişkinlerde karında şişlik, ağrı, ishal/kabızlık, eklem ağrıları, anemi, dermatit gibi semptomlar görülebiliyor. Çok daha farklı belirtilerle ortaya çıkabileceği gibi bazen de hiçbir belirti vermeden yıllarca sessiz bir şekilde seyredebiliyor.

Çölyak hastalığı genetik kaynaklı bir hastalık mı?

Evet genetik yatkınlığı var. HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 isimli insan lökosit antijenlerine yönelik yapılan genetik testler, çölyak hastalığının tanısını için kullanılmakta. Ancak ailede çölyak olmaması çocukta çölyak olmayacağı anlamına gelmiyor. Genetik yatkınlıkla beraber çevresel faktörler de çölyak hastalığın görülme sıklığını arttırmaktadır. Özellikle son 40-50 yılda endüstriyel gıdaların üretimiyle beraber katkı maddeleri ve koruyucu maddelere maruz kaldık. Yine son 50 yılda antibiyotiklerin hayatımıza girmesi bağırsak floralarımızın bozulmasına neden oldu. Günümüzde otoimmun hastalıkların temelinde bağırsak floramızın bozularak geçirgen bağırsağa sahip olmamız neden olarak gösterilmiş durumda.  Yine Buğdayın daha dayanıklı ve daha güçlü olması için yapılan genetik değişiklik, buğdayın içerisindeki gluten oranının artmasına neden oldu. Fermente ürünlerin kullanımının giderek azalması ve paketli gıdaların tüketiminin artması gibi pek çok genetik dışı neden çölyak hastalığının görülme sıklığının artmasına neden olmaktadır.

 Çölyak hastası ve aynı zamanda uzman hekim olduğunuz için size şu soruyu sormak istiyorum: Çölyak hastalığı ilk aşamada nasıl teşhis ediliyor ve belirtileri yaşa ve cinsiyete göre değişkenlik gösteriyor mi?

Çölyak teşhisi için bence en önemli şey hekimin çölyaktan şüphelenmesi. Şüphelendikten sonra tanı algoritması net. Önce seroloji testleri ile kandaki antikorlar araştırılır. Glutene karşı bir bağışıklık reaksiyonu varsa test sonucunda bu antikorları yüksek bulursunuz. Eğer testler çölyak hastalığını destekliyorsa yani antikorlarınız yüksekse endoskopi ile ince bağırsak biyopsisi yapılır. Endoskopi ve patoloji sonucu da çölyağı destekliyorsa tanınız konmuş olur. Tabii burada çölyak ile karışan pek çok hastalık olabilir bunun için de gerekirse farklı testlerde yapılabilir. Çölyak bir çok hastalığı taklit edebileceği gibi hiçbir semptom vermeden de gidebilen bir hastalık. O yüzden detaylı bir hikaye ve muayene şart. Çocuklarda sadece büyüme gelişme geriliği ve boy kısalığı ile başvuran ya da kronik geçmeyen ishali olan kişilerde genelde çölyak akla geliyor. Ülkemizde yaklaşık 700 bin civarı çölyak hastası olduğu düşünülürken bunun sadece 200 bin civarına tanı konuluş durumda. Bu kadar az tanı konmasının nedeni sadece bu belirtilere odaklanılması belki de. Çölyakta bağırsaklarda harabiyet olduğu için emilim bozukluğu olur. Yani sizin için gerekli olan pek çok vitamin ve eser elementi vücudunuz alamaz. Kalsiyum eksikliğine bağlı kemik erimesi, kas zayıflığı, kemik ağrısı;  K vitamini eksikliğine bağlı kanamalar, A vitamini eksikliği nedeniyle gece körlüğü, B grubu vitaminlerin eksikliğine bağlı anemi, depresyon, nöropatik ağrılar;  D vitamini eksikliği; cilt lezyonları; Dikkat eksikliği / hiperaktivite, öğrenme güçlükleri, baş ağrısı, kas koordinasyon eksikliği ve epilepsi nöbeti gibi nörolojik belirtiler; baş dönmesi ve denge sorunları gibi çok geniş bir semptom yelpazesi olabilir. İlk başta dediğim gibi hekimin şüphelenmesi bence en önemlisi gerisi kolay.

Tedavisi var mı? Varsa sınırlı mı? Hastalık uygulanan diyetlerle yalnızca durağanlaştırılıyor mu?

Çölyak hastalığı diyetinize devam ettiğiniz müddetçe hastalık olmaktan çıkıyor. Glutenden uzak durduğunuz sürece bağırsaklarınız tamamen normale dönüyor, iyileşiyor ve siz normal, sağlıklı bir insan oluyorsunuz.

Çölyak hastalığı sosyal hayatı nasıl etkiliyor?

Toplum olarak glutenli yiyeceklere çok düşkünüz ve çölyak hastalığını bilmiyoruz. İnsanlarımız böyle bir hastalığın farkında değil. Böyle olunca çölyak hastaları Türkiye’de beslenmede çok ciddi sıkıntı yaşıyor. Dışarda glütensiz ürün bulmak hakikaten çok zor. Bulsanız da çok pahalı. Pek çok kişi ilk tanı aldığında nerede neyi nasıl yiyeceğini bilemiyor bu da otomatikman sosyal hayatınızı olumsuz etkiliyor. Farkındalık ve bilinirlik arttıkça bu sıkıntının azalacağını düşünüyorum.

Çölyak hastalığının ilk bulguları hangi yaşlarınızda ortaya çıktı?

Ben otuzlu yaşlarımda tanı aldım. Bacak ağrılarım olmaya başlamıştı. Buna neden olabilecek onlarca hastalık var aslında ve çölyak aklınıza ilk başta gelmiyor. Bu şikayetle danıştığım hiçbir meslektaşımın da aklına gelmedi. Çünkü ben erişkin yaşta büyüme gelişmesi normal kan değerleri iyi olan biriydim. İshalim kabızlığım yoktu, herkes gibi arada hazımsızlık gaz şikayetleri vesaire vardı. Tabii kendim doktor olunca biraz daha detaya inip acaba çölyak olabilir mi dedim. Antikorlarıma baktırınca pozitif geldi. Endoskopi ve biyopsi sonucumda çölyakla uyumlu gelince tanı kesinleşti.

Çölyak hastalığının kaç alt tipi var?

Tipik (Klasik) Çölyak, Atipik Çölyak, Potansiyel Çölyak, Sessiz Çölyak ve non-Çölyak Gluten Hassasiyeti şeklinde 5 alt gruba ayrılmakta.

Çölyak tanısı sonrasında hasta ve ailesini neler bekliyor?

İlk tanı konduğunda sudan çıkmış balığa dönüyorsunuz. Yeme-içme odaklı bir hastalık olduğu için dikkatli olunması gerekiyor. Etiket okuma alışkanlığı olan bir millet değiliz. Hastalık başına gelinceye kadar kimse ürünlerin içindekiler/alerjenler kısmını açıp okumuyor.  İlk başta ‘neden ben’, ‘neden bana denk geldi’ diyorsun. Bir de yemeyi içmeyi seven biriysen ve bizim gibi İç Anadolu’da yaşayan biriysen, hamura düşkün bir çevren varsa; gelsin tatlılar gitsin börekler, çörekler, simitler, baklavalar… Her şeyimiz hamurla yapılan şeyler. Bir anda bunların hepsi elinden alınıyor. Bu duruma alışamak nerdeyse 1 yılı buluyor. Çok zorlanıyorsun, sosyal ortamlardan kendini çekmeye başlıyorsun. Toplumsal duyarlılık olmayınca ‘ya o da neymiş bir kez ye ne olacak’, ‘bir kereden bir şey olmaz’, ‘sen bunu yiyemiyordun değil mi’ tarzındaki yaklaşımlar insanın canını iyice sıkıyor, iyice moralini bozuyor. Bir süre sonra dışarıya çıkmak istememe ve kendi içine kapanma süreci başlıyor. Zamanla bu sürece de alışıp artık kendi düzeninizi oturtuyorsunuz. Ama çocuklar için durum daha farklı. Glutensiz ürünler hem her yerde bulunmuyor bulunsa bile maalesef çok pahalı. Ekonomik anlamda bu diyeti sürdürebilmek çok zor. Özellikle çölyaklı çocuklar çok büyük sıkıntı çekiyor. Ona uygun gofreti, çikolatayı, çubuk krakeri çocuklara sağlamak lazım ama bunlar normalin 4-5 katı fiyatlarında ve her istenilen yerde bulunmuyor. Okul çağında bir çocuk düşünün okulda arkadaşları kantine gidiyor gofret, tost vesaire alıyor ama kantinde glutensiz ürünler bulunmuyor. Hastaneler, okullar ve yurtlar gibi toplu yaşam yerlerinde glütensiz ürünlerin bulundurulması ile ilgili çeşitli girişimler oldu ama yetersiz kaldı. Hem bunun yaygınlaştırılması hem de çölyak hastalarına yapılan ödemelerin artırılması gerektiğini düşünüyorum.

Çölyak hastalığı için kurulan dernekleri yeterli buluyor musunuz?

Çoğu dernek ya kendileri çölyak hastası ya da çocukları çölyak hastası olan oradaki gönüllüler tarafından kuruluyor. Her dernek elinden geldiğince çölyak tanısı almış kişilere ulaşıp hayatlarını kolaylaştırmaya onlara gerekli eğitimi vermeye çalışıyor. Bunun daha yaygın ve etkin bir şekilde tüm çölyaklılara ulaşacak şekilde organize edilmesi tabii ki daha iyi olacaktır.

Uz. Dr. Kenan GÜÇLÜ

Havva Berre AYVAZ

Hastalığın Diğer İsimleri

• EDA1( Ektodisplazi)
• EKTODERMAL DİSPLAZİ 1, HİPOHİDROTİK / SAÇ / DİŞ TİPİ, X-BAĞLANTILI; ECTD1
• XLHED
• EKTODERMAL DİSPLAZİ 1; ED1
• EKTODERMAL DİSPLAZİ, ANHİDROTİK, X-BAĞLANTILI; EDA
• EKTODERMAL DİSPLAZİ, HİPOHİDROTİK, 1; HED1
• CST SENDROMU
• CHRIST-SIEMENS-TOURAINE SENDROM

Genel Bilgi – Hastalıkla İlişkili Genler – Genetik Görülme Sıklığı

X’e bağlı Hipohidrotik ektodermal displazi, Hipohidrotik ektodermal displazi * (ana başlık ise Ektodermal displazi olarak adlandırılır ve saç, tırnak, cilt, ter bezleri ve dişler gibi en az iki ektodermal kaynaklı yapıların etkilendiği nadir hastalığın adına denir.) nadir hastalığının alt başlığıdır. Adından da anlaşılacağı üzere cinsiyet kromozomu X’e bağlı çekinik genler tarafından taşınan bir (nadir) ektodermal hastalıktır. Neredeyse 200’e yaklaşık durum ektodermal displazi adı altında tanımlanmış olsa da bunların en yaygın olanı X’e bağlı hipohidrotik ektodermal displazi (XHED) olarak literatüre geçmiştir. Hastalığın başlangıcı bebeklik dönemlerine dayanmaktadır. Kaynaklarda XHED (klinik taramalar sonucunda) hipotrikoz (kıl oluşmasının azlığı; deri üzerinde çokaz kıl bulunuşu hali), hipohidroz (terleme azlığı/yokluğu) ve hipodonti (diş eksikliği/yokluğu) gibi belirtiler ile eşleştirilmiş bir hastalık olarak geçmektedir. Bunlara ek olarak Genetik görülme sıklığı (yaygınlığı) 1-9 / 1 000 000 gibi oranlarla ifade edilmektedir.

Xq13.1 lokasyonunda bulunan Ektodisplasin (EDA) geninde mutasyonun meydana gelmesi sonucu hipohidrotik ektodermal displazi (HED)’ye neden olmaktadır (Unutulmamalıdır ki XHED, HED’nin en sık görülen çeşididir, yani gende gözlemlenen mutasyon aynı zamanda XHED’yi de tetikleyecektir).

Kalıtım Paterni/Deseni

Genetik çalışmalar yapılırken anne ve anne tarafından akrabaların genetik yapıları ve probandın (genetik çalışmanın başlatılmasına neden olan kişi, şahsiyet) genetik yapısı gözlemlendiğinde, EDA geninde (X’e bağlı çekinik bir genle taşındığı için ve erkek evlatlarda görülme sıklığı genelde kız çocuklarına göre daha yüksek olduğu için makalelerde genel olarak erkek hastalar baz alınmıştır), Xq12-q13 bölgesinde bulunan DXS732  lokusunda (çok iyi korunan bir sekans içeren lokus olarak bilinmektedir) bazı silinmeler fark edilmiş ve bu sonuç doğrultusunda erkek hastalarda doğrudan mutasyona uğramış hastalık yapıcı bölge olarak gösterilirken kadınlarda ise taşıyıcı olmanın bir belirtisi olarak ifade edilmiştir.

Hastalık Belirtileri ve Bu Belirtilerin Görülme Sıklığı

Hastalığın şu ana kadar bilinen ve HPO –İnsan Fenotip Ontolojisi- tarafından yayımlanan tabloda görüldüğü üzere beş belirtisi bulunmaktadır. Kişiden kişiye değişen belirtilerden dolayı bu sayı her seferinde artmakta ve tablo güncellenmektedir.

Tıbbi Terimler	Diğer İsimler	Görülme Sıklığı
Kaş aplazisi / Hipoplazisi	Kaş yokluğu (Hastanın Kaşlarının olmaması durumu)	İnsanların% 80-% 99’u bu semptomlara sahip
Gecikmiş diş çıkarması	Gecikmiş diş çıkması (eruption olarak geçmektedir)	İnsanların% 80-% 99’u bu semptomlara sahip
Depresif burun sırtı	Düz burun	İnsanların% 80-% 99’u bu semptomlara sahip
Terse dönmüş alt dudak vermilyonu	Alt dudak sarkıklığı	İnsanların% 80-% 99’u bu semptomlara sahip
Terse dönmüş üst dudak vermilyonu	Dışa dönük üst dudak	İnsanların% 80-% 99’u bu semptomlara sahip

*Hipohidrotik ektodermal displazi (HED), deri, saç, diş ve ter bezleri gibi ektodermal yapıların anormal şekilde oluşturulmuş bir parçası ile karakterize edilen genetik bir ektoderm gelişim bozukluğudur. Bu hastalık ana semptom olarak terlemede anormallik olarak tanımlanır ve ayırması zor üç alt başlığı vardır, bunlardan biri de X’e bağlı Hipohidrotik ektodermal displazidir (Christ-Siemens-Touraine (CST) sendromu (X’e bağlı)).

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Özellikle X’e bağlı Hipohidrotik ektodermal displazi için bir tedavi yöntemi olmasa da, ana başlık olan Hipohidrotik ektodermal displazi için uygulanan tedavi yöntemleri uygulanabilmektedir. Hastaların kontrolsüz ısıya maruz kalmamaları gerektiği vurgulanmaktadır. kuvöze yerleştirilen bebeklerin kuvöz ısısının sürekli kontrol edilmesi gerektiği, çocuklarda sık sık soğuk sıvı tüketimi, giysileri ıslatma veya özel soğutma yelekleri / başlıkları giyme gibi önlemler alınabileceği bildirilmektedir. Erken diş tedavisi de bir diğer tedavi etme yolu olarak belirtilmektedir. Erken diş tedavisinde amaç dişlerin işlevini yerine getirebilmesini sağlamak ve görünümünü düzeltmektir. Genellikle ortodontik tedavi kemik grefti veya sinüs kaldırma prosedürlerini ve ardından diş protezlerini destekleyen diş implantlarının yerleştirilmesini içerir. İmmün yetmezliği olan olan hastalar için, immün temelli tedavilere ek olarak agresif enfeksiyon yönetimi veya hematopoietik kök hücre nakli gerektirdiği ifade edilmektedir.

Kaynakça

1. X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Orpha.net. Şu siteden alındı: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=180&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Christ-Siemens-Touraine%20syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=X-linked-hypohidrotic-ectodermal-dysplasia&title=X-linked%20hypohidrotic%20ectodermal%20dysplasia&search=Disease_Search_Simple   
2. Callea, M., Vinciguerra, A., Willoughby, C. E., Deroma, L., & Clarich, G. (2013). Infantile bilateral glaucoma in a child with ectodermal dysplasia. Ophthalmic genetics, 34(1-2), 58–60. https://doi.org/10.3109/13816810.2012.666707 
3. https://www.omim.org/entry/305100 
4. Lei, K. E., Wang, L., Ma, B., Shi, P., Li, L., Che, T., & He, X. (2016). Effect of an EDA-A1 gene mutant on the proliferation and cell cycle distribution of cultured human umbilical vein endothelial cells. Experimental and therapeutic medicine, 11(2), 535–539. https://doi.org/10.3892/etm.2015.2952 
5. Clarke A. (2016). Anticipated stigma and blameless guilt: Mothers’ evaluation of life with the sex-linked disorder, hypohidrotic ectodermal dysplasia (XHED). Social science & medicine (1982), 158, 141–148. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2016.04.027
6. Zonana, J., Gault, J., Davies, K. J. P., Jones, M., Browne, D., Litt, M., Brockdorff, N., Rastan, S., Clarke, A., Thomas, N. S. T. Detection of a molecular deletion at the DXS732 locus in a patient with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (EDA), with the identification of a unique junctional fragment. Am. J. Hum. Genet. 52: 78-84, 1993.[PubMed: 8434608] 
7. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10427/index 
8. Hypohidrotic ectodermal dysplasia. Orpha.net. Şu siteden alındı: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=238468  

Havva Berre AYVAZ

Hastalığın Diğer Adları:

• Woolly Hair

• Kalıtsal yünlü saç (Otozomal Dominant)

• Ailesel yünlü saç (Otozomal Resesif) 

Hastalığın Tanımı ve Genel Bilgileri:

Yünlü saç sendromu nadir bir hastalık olmakla birlikte saç derisinde görülen doğuştan gelen bir yapısal bozukluktur. Bazen bir grup saç gövdesi bozukluğu olarak da ifade edilir.

Kozmetik açıdan ayrı bir sorun olarak tanımlanabilirken altta yatan olümcül kardiyomiyopatik hastalıkların bir parçası olabilir. Yünlü Saç sendromu aynı zamanda Naxos Hastalığı ve Carvajal Sendromu ile özgünleştirilmiştir (Literatürde tanımlanan kardiyomiyopatik rahatsızlardan yünlü saç sendromu ile karakterize edilmiş hastalıklardır). Naxos hastalığı, yünlü saç, palmoplantar keratoderma ve aritmojenik sağ ventriküler kardiyomiyopati ile bağlantılıdır. Bu sendromda ortalama saç çapı en çok 0,5cm olarak kaydedilmiştir. Aşırı derecede kıvırcık bir yapısı vardır.

Genetik Görülme Sıklığı ve Kalıtım Paterni/ Deseni 

Hastalığın yaygınlığı hakkında henüz bir bilgi olmamakla beraber otozomal dominant ya da otozomal resesif (çekinik) olarak da kalıtılabilir. Hastalığın ilk görülme dönemleri bebeklik ve yeni-doğan olarak ifade edilir.

Teşhis Yöntemi ve Tedaviler

Hastalığın şu ana kadar bilinen ve HPO (İnsan Fenotip Ontolojisi) tarafından yayımlanan tabloda görüldüğü üzere şu ana kadar beş belirtisi bulunmaktadır. Kişiden kişiye değişen belirtilerden dolayı bu sayı her seferinde artmakta ve tablo güncellenmektedir.

Tıbbi Terimler	Diğer İsimler	Görülme Sıklığı
Kırılgan Saçlar	–	%80-%99
İnce Saç	İnce saç sapıİnce saç dokusuSeyrek saç sapıSeyrek saç dokusu	%80-%99
Yünlü Saç	Bükülmüş Saç	%80-%99
Saçın Hipopigmentasyonu	Saç Renginin Kaybolması	%30-%79
Yavaş Büyüyen Saç	Yavaş büyüyen scalar	%30-%79

Bu tür saçlar genellikle zor tarandığına ve normalde daha kırılgan olduğuna dair literatür bilgileri bulunmaktadır. Normalde izole bir bulgu olarak ortaya çıkarılsa da dilate kardiyomiyopati ve palmoplantar keratoderma (Carvajal Sendromu), aritmojenik sağ ventriküler kardiyomiyopati ve palmoplantar keratoderma (Naxos Hastalığı) gibi sendromik formlarda veya büyüme yetersizliği ile ortaya çıkan bulguları haricinde tutmak önemlidir.

Herhangi bir tedavi yöntemi bulunmamakla birlikte, hastaların ağır fiziksel ve kozmetik işlemlerden uzak durmaları önerilmektedir. Boyutlarına ve bulundukları yere bağlı olarak yünlü tüyler kesilebilir. Eğer hastalığın varlığından şüpheleniliyorsa, kapsamlı bir araştırma kardiyolojik teşhis muayenesi yapılması gerekmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler

İzole versiyonları çoğunlukla Lipaz H (LIPH, 3q27.2) ve lizofosfatidik asit reseptörü 6 (LPAR6, 13q14.2) genlerindeki homozigot veya bazen bileşik heterozigot mutasyonlar sonucu oluşur (LIPH ve LPAR6 genlerınde görülen mutasyonlar resesiftir). Bu mutasyonlar sadece saç dokusunun kontrolünü değil aynı zamanda saç büyümesini de etkiler. Çok nadir vakalarda KRT74 (12q13.13) ve KRT71 (12q13.13) olmak üzere iki keratin geninde heterozigot mutasyonlar bildirilmiştir (KRT74 ve KRT71 genlerinde görülen mutasyonlar otozomal dominanttır). Son çalışmalarda, sadece bir ailede görülmüştür, potansiyel bir hastalık geni olan 4q35.1-q35.2 kromozomundaki yünlü saç için yeni bir gen bölgesi bildirilmiştir.

Ancak yaygın kısmi yünlü kılların ve sporadik (bir sağlık sorununun bir bölgede zaman zaman ve eser miktarda görülmesi) olarak oluşan yünlü kıl nevüslerinin (ben, et beni) etiyolojisi bilinmemektedir.

Kaynakça

1. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=8571&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=woolly-hair-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Woolly-hair&title=Woolly%20hair&search=Disease_Search_Simple
2. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5597/woolly-hair-syndrome
3. https://omim.org/entry/194300
4. Vasudevan, B., Verma, R., Pragasam, V., & Badad, A. (2013). A rare case of woolly hair with unusual associations. Indian dermatology online journal, 4(3), 222–224. https://doi.org/10.4103/2229-5178.115524