Nadir Hastalıklar

Genel Bilgi

Fenilketonüri (PKU), kanda fenilalanin seviyesinin yükselmesine neden olan kalıtsal bir hastalıktır. Fenilalanin, bütün proteinlerde bulunan bir aminoasittir.

PKU’ nun belirtileri hafif veya ağır boyutlarda olabilir. PKU’ nun en ağır formu olarak bilinen klasik PKUlu bebekler, ilk birkaç ayda normal görünürler. Fakat tedavi edilmezse bebeklerde kalıcı zeka geriliği, nöbetler, gelişim bozukluğu ve psikiyatrik problemler görülebilir. PKUlu çocukların daha açık renkli tenleri ve saçları olabilir.

Türkiye fenilketonüri hastalığının en sık görüldüğü ülkeler arasındadır. Doğan her 4,500 çocuktan biri fenilketonüri hastasıdır. Bu hastalığın günümüzde tedavisi, fenilalaninden kısıtlı özel bir diyetin uygulanmasıdır.

T.C. Sağlık Bakanlığı 1993’den bu yana tüm Türkiye’de Fenilketonüri tarama programı başlatmıştır. Yeni doğan bebeklerin topuğundan kan örneği alınır ve Yenidoğan Tarama Merkezlerine gönderilir. Yapılan Guthrie testi ile tanı koyulur. Tarama testi için kan örneği doğumdan sonraki ilk 24 saat içinde alınmışsa, yalancı negatiflik riski nedeniyle test tekrar edilmelidir.

Genetik Değişiklikler

Fenilketonüri’ye, PAH genindeki mutasyon sebep olur. PAH geni fenilalanin hidroksilaz denilen enzimin üretimini düzenler. Bu enzim fenilalanin aminoasidini vücuttaki diğer önemli bileşiklere çevirir. Eğer gen mutasyonu fenilalanin hidroksilaz aktivitesini düşürürse, diyetten alınan fenilalanin vücutta verimli olarak işlenilemez. Sonuç olarak bu aminoasit kanda ve diğer dokularda toksik olacak kadar artabilir. Beyindeki sinir hücreleri, fenilalanin seviyelerine oldukça duyarlı olduğundan bu maddenin fazla olması beyin hasarlarına da yol açabilir.

 Fenilalanin hidroksilaz aktivitesinin ciddi oranda düşmesi veya tamamen bitmesi ile ortaya çıkan Klasik PKU, hastalığın en ağır formudur. Enzimin aktivitesini az da olsa sürdürmesine olanak sağlayan mutasyonlar, farklı PKU ve PKU olmayan hiperfenilalalinemi’ye yol açar.

Kalıtım Deseni

Otozomal çekinik olarak kalıtılan PKU’ nun şiddetini diğer genlerdeki değişiklikler etkileyebilir; fakat bu ek genetik faktörler tam olarak bilinmemektedir.

 

Genel Bilgi

Behçet hastalığı , bir Türk dermotoloji doktoru olan Hulusi Behçet tarafından 1937 yılında teşhis edildiğinden onun adıyla anılmakta olup, ağız (aftöz ülserler gibi ağrılı ağız yaraları) ve genital organları (erkeklerde skrotumda, kadınlarda labiyada) etkileyen ülserler, çeşitli cilt lezyonları ve gözleri etkileyen (üveit adı verilen göz iltihapları, bulanık görme ve ışığa duyarlılıkla fotofobi) anormallikler ile karakterize kronik bir multisistemik inflamatuar bir  hastalıktır. Bazı insanlarda hastalık daha seyrek olarak, artrit(şişmiş, ağrılı, sert eklemler), cilt problemleri ve sindirim sistemi, vaskülit denilen damar, beyin ve omurilik iltihaplanması ile de kendini gösterir. Her yaşta meydana gelmesine rağmen, belirtiler genellikle bireyler 20 veya 30 yaşlarındayken başlar ve erkeklerde daha şiddetli seyreder. Hastalık Japonya, Türkiye ve İsrail’de sık görülür ve ABD’de daha az görülür. Behçet hastalığının kesin nedeni hala bilinmemektedir, ancak bunun bir Otoimmün bir rahatsızlık olup, anormal bağışıklık aktivitesinin, bir insanda çevresel faktörler (enfeksiyon gibi) ile tetiklendiği ve genetik faktörlerin de kombinasyonundan oluştuğu düşünülmektedir. Araştırmalar, Behçet hastalığı olan kişilerin, özellikle Orta Doğu ve Asya kökenli insanlar olduğunu, genel popülasyona göre, belirli bir popülasyondan daha fazla riski (predispose) arttıran bazı “ insan lökosit antijenleri ” (HLA’lar), özellikle HLA-B51 varvasyonuna sahip kişilerde arttığını göstermektedir.

Behçet Hastalığı, bulaşıcı değildir.

Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. İnterferon-alfa kullanımı ve Behçet hastalığının tedavisi için tümör nekroz faktörünü (TNF) inhibe eden ajanlarla araştırmalar yapılmaktadır. Behçet Hastalığı, hayat boyu devam eden bir hastalıktır. Zaman içinde Doğal hafifleme Behçet hastalığı olan bireyler için yaygındır, ancak kalıcı semptom remisyonu bildirilmemiştir.

Behçet hastalığı olan çoğu kişi üretken bir yaşam sürdürebilir ve belirtileri uygun ilaç, dinlenme ve egzersizle kontrol edebilir. Doktorlar ağrıyı hafifletmek, semptomları tedavi etmek ve komplikasyonları önlemek için birçok ilaç kullanabilirler. Bazı insanlarda, tedavi semptomları hafifletmez ve bu gibi durumlarda tedavi kademeli olarak daha ciddi semptomları giderir.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

HLA-B genindeki bir varvasyon, Behçet Hastalığının gelişme riskini arttırmaktadır. HLA-B geni, bağışıklık sisteminde önemli rol oynayan bir proteinin kontrol edilmesini sağlar. Bu gen, insan lökosit antijen kompleksi olan HLA adı verilen bir gen grubunun parçasıdır. Behçet hastalığına yakalanmış birçok insan, HLA-B51 varyasyonuna sahip olmalarına rağmen, başka birçok insanın, HLA-B geninin bu versiyonuna sahip olmalarına rağmen hastalığa yakalanmadıkları görülmüştür. Bu nedenle, HLA-B51’in Behçet hastalığının gelişme riskini nasıl arttırdığı bilinmemektedir.

Behçet Hastalığı vakalarının çoğu sporadiktir. Bu nedenle, ailesinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda da ortaya çıkabilir. Hastalığın net bir kalıtım modeli yoktur.

Benzer belirti ve semptomlara göre Behçet Hastalığı tanısına emin olmak için, Belirtilere bağlı olarak, enfeksiyöz üveit, tekrarlayan polikondrit, sarkoidoz, antifosfolipid sendromu, Takayasu arterit, Crohn hastalığı veya multipl skleroz hastalıklarının benzerlikleri de düşünülmelidir.

Belirti ve Semptomlar

Behçet hastalığı, neredeyse her boyutta (küçük, orta ve büyük çapta) ve türde (arter-atar damar, ven-toplar damar) kan damarlarını tutan bir vaskülittir (damar duvarı iltihabı). Dolayısıyla bir çok organa ve dokuya ait şikayete neden olabilir. Ancak belli organ ve dokuları daha fazla tutar. Bunlar;

• Ağız: Yıl içinde 3 veya daha fazla, ağız içinde ağrılı, içi küçük oyuk veya aftöz ülserler (yaralar), hastaların hemen hepsinde bulunur. Genellikle dudak iç kısmında, yanak içinde ve dil üzerinde bir veya birden fazla ülserler çıkabilir.

• Göz: Behçet hastalığı gözlerde anterior (ön), posterior (arka) veya tümünü tutan (panuveit) uveit (gözün bir tabakasında iltihap), vitreusda iltihabi hücre birikimine veya göz damarlarında iltihabi tutuluma (vaskülit) neden olur. Gözde ağrılı, kızarık ve ışığa hassasiyet belirtileri vardır. Her geçirilen atakla birlikte, gözde hasara neden olarak körlüğe kadar gidebilir. Önceleri, Japonya’da en sık birinci, Türkiye’de ise ikinci sıklıkta körlük nedeni iken, etkin tedaviyle artık Behçet hastalığına bağlı körlük oldukça azalmıştır.

• Deri: Papulo-püstüler (sivilce benzeri) cilt döküntüsü, vücudun her yerinde çıkabilir. Eritema nodozum olarak adlandırılan, deriden kabarık, şiş, kızarık, ağrılı, fındık veya ceviz büyüklüğünde, uç vermeyen şişlikler oluşabilir. Özellikle bacak ön yüzünde çıkar.

• Genital bölge: Erkeklerde genellikle skrotumda, bazen de peniste ağrılı ağızdakine benzer ülserler oluşur. Kadınlarda vulvada yine ağrılı ülserler oluşur. Bu ülserler iyileşirken beyaz iz bırakırlar. Vajen mukazasında çikanlar ise çok ağrılı olmakla birlikte iyileşirken iz bırakmaz.

• Eklem (Hastaların %50’sini etkiler) : Artritler (eklemlerde şişlik) veya eklem ağrıları (diz, bilek, dirsek ve ayak bilekleri)

• Akciğer: Akciğer arterlerinde anevrizma (balon gibi genişleme) gelişmesi ve yırtılması ile akciğer içine yoğun kanama oluşabilir. Behçet hastalığının, ciddi tutulum şeklidir.

• Beyin veya omurilik (Vakaların %10-20’si): Santral sinir sistemi, beyin dokusu (beyaz cevherin) veya beynin toplar damarları (parankimal Neuro-Behçet) olmak üzere iki tipte tutulabilir. Omuriliğin etrafını saran zarları içeren tekrarlayan enflamasyon atakları ile (menenjit) nörolojik hasara da neden olabilir. Baş ağrısı, ense sertliği, bilinç bulanıklığı, inme, yüz ve boğazda bozulmuş kas hareketleri, kişilik değişikliği gibi bulgular verebilir. Behçet hastalığının en tehlikeli tutulum şeklidir.

• Gastrointestinal sistem: Ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal sistemde ülserler oluşabilir. Terminal ileum ve çekum en sık tutulan bölgedir. Bazen Crohn hastalığıyla (iltihabi bağırsak hastalığının bir formu) karışabilir.

• Damar: Her çaptaki arterleri tutar. Büyük damarlarda anevrizmaya (baloncuğa) neden olur. Toplar damarlarda ise, damar boyunca iltihaba bağlı yapışık pıhtı oluşabilir. Çok ender durumlarda, damarlardaki kan pıhtıları akciğerlere (pulmoner emboli) geçerek göğüs ağrısı, öksürük, zor veya zor nefes alma (nefes darlığı) ve öksürük, kanlanma (hemoptizi) ile sonuçlanır.

Bu liste, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir.

Genetik Görülme Sıklığı

• Behçet hastalığınınen yüksek prevalansı,100.000’de 420 kişi (Haziran 2017) sayısında görülmesiyle Türkiye’de bildirilmişir.

• Behçet hastalığının kesin nedeni ve genetik geçişi bilinmemektedir. Hastalığın semptomlarının çoğu kan damarlarının (vaskülit) iltihaplanmasından kaynaklanır. Enflamasyon, vücudun yaralanmaya veya hastalığa karşı karakteristik bir reaksiyonudur ve dört işaretle işaretlenir: şişme, kızarıklık, sıcaklık ve ağrı. Doktorlar, bir otoimmün reaksiyonun, kan damarlarının iltihaplanmasına neden olabileceğini düşünüyor, ancak bu reaksiyonu neyin tetiklediğini bilmiyorlar. Normal şartlar altında bağışıklık sistemi vücuda giren mikroplar gibi zararlı “yabancı” maddeleri öldürerek vücudu hastalık ve enfeksiyonlardan korur. Bir otoimmün reaksiyonda, bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırır ve zarar verir. Behçet hastalığı bulaşıcı değildir; bir kişiden diğerine yayılmaz.Araştırmacılar bir kişinin Behçet hastalığı geliştirmesi için iki faktörün önemli olduğunu düşünüyor:
• İlk olarak, bağışıklık sisteminin anormalliklerinin bazı insanları hastalığa duyarlı hale getirdiğine inanılmaktadır. Bilim adamlarınca, HLA-B51 geninin miras geçişi olarak etkisi ve diğer genetik belirteçleri, Behçet hastalığının gelişimindeki rolü açışından araştırılmaktadır. Hastaların %80’i HLA-B51 genini taşır. Ancak Türkiye’de hasta olmadığı halde -20 oranında bu geni taşıyanlar vardır.

• İkincisi, ortamdaki bir şey, muhtemelen bir bakteri (Helicobacter pylori gibi) veya virüs (Herpes simplex virüsü ve parvovirus B19 gibi) veya bazı maddelere (ağır metaller gibi) maruz kalmak, hassas kişilerde hastalığı tetikleyebilir veya aktive edebilir.

Teshiş Yöntemleri ve Tedavileri

Hastalığın tanısı, tamamen klinik bulgularla konur. Yılda üç ve daha fazla tekrarlayan ağızda yaraları olan kişilerde; tekrarlayan genital ülser veya buna ait izlerin bulunması, göz tutulumunun olması, eritema nodozum veya sivilce benzeri döküntüler, paterji testinin pozitifliği belirtilerinden üçünün bulunması, kuvvetle Behçet hastalığı tanısı koydurur.

• Paterji testi; steril (sarı uçlu) iğne ucuyla ön kolda damardan fakir bir alana, 2 cm arayla yapılan delmeyi takiben 48 saat sonra, burada sivilce benzeri (papüllü püstül) veya deriden kabarık kızarıklık (eritemli papül) oluşması, testin pozitif olduğunu gösterir. Bu test, Behçet tanılı hastaların %60’ında pozitiftir. Behçet’li hastalarda paterji testinin pozitifliği, ülkelere göre (bölgesel) farklılık gösterir.

Behçet hastalığının kesin tedavisi yoktur, ancak insanlar genellikle uygun ilaç, dinlenme, egzersiz ve sağlıklı bir yaşam tarzı ile semptomları kontrol edebilir. Tedavinin amacı rahatsızlığı azaltmak ve sakatlık gibi ciddi komplikasyonları önlemektir. İlacın tipi ve tedavi süresi, kişinin semptomlarına ve ciddiyetine bağlıdır. Belirli semptomları hafifletmek için tedavilerin bir kombinasyonuna ihtiyaç duyulması olasıdır. Hastalar, doktorlarına tedaviyi koordine edebilmeleri için aldıkları tüm ilaçlar hakkında bilgi vermelidir. Behçet hastalığı, sadece deri tutulumuyla giden bir hastalık değildir. Bir çok organ ve sistemin tutulduğu; dolayısıyla birçok bilim dalı uzmanlığını ilgilendiren (multidisipliner) değerlendirmeler ve tedavi gerekir. Öncelikle, İç Hastalıkları uzmanlığı üzerine yapılan Romatoloji bilim dalı uzmanı tarafından hastaların değerlendirilmesi, hastalığa bağlı tutulumları daha iyi ortaya koyacaktır. Bu nedenle Behçet hastalarının ilk başvurusunun ve takiplerinin bir İç Hastalıkları ve Romatoloji uzmanı tarafından yapılması çok önemlidir. Daha sonra Üroloji, Jinekolog, Hematolog, Göz, Dermotoloji, Psikoloji, Kardiyoloji, KBB, Nefroloji, Diş, Göğüs Hastalıkları ve Ağrı Yönetimi hekimlerinin tedavisi gerekebilir.

Tedavi

Behçet hastasının tedavisinde doktor, öncelikle cilt ve genital bölgelerdeki ağrılı yaralara, jel veya merhem reçete eder. İlaçlar genellikle içeriğinde kortikosteroidler (iltihabı azaltan), diğer anti-enflamatuar ilaçlar veya ağrıyı hafifleten bir anestezik içerir. Doktorlar ayrıca, vücutta iltihabı azaltmak, aşırı aktifliği baskılamak için ağızdan alınan aşağıda listelenen ilaçlardan birini veya birkaçını reçete edebilir.

• Kortikosteroidler
• İmmünosupresif ilaçlar ( Azathioprine, Chlorambucil veya Cyclophosphamide , Cyclosporine)
• Kolşisin veya bu tedavilerin bir kombinasyonu
• Metotreksat.

İnterferon-alfa , azatiyoprin ve  TNF-α blokerleri , dirençli, uzun süreli ve engelleyici atakları olan nadir vakalarda denenebilir.

Araştırmacılar Behçet Hastalığının olası genetik, bakteri, çevresel ve viral nedenlerini araştırmaya devam etmektedir. Araştırma Behçet hastaları için yeni tedavi biçimlerine yol açmıştır. Yeni ilaçlar yetim İlaç onayı almış ve klinik çalışmalarda test edilmektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Adamantiades-Behcet disease
• Behcet disease
• Behcet syndrome
• Behcet triple symptom complex/ Behçet üçlü semptom kompleksi
• Behcet’s syndrome

Kaynaklar 

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/848/behcet-disease
• https://www.romatizmahastaliklari.com/tr/icerik/10/behcet-hastaligi
• https://www.behcets.com/basics-of-behcets/diagnosis/
• https://www.behcets.com/basics-of-behcets/treatment/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/behcet-disease#synonyms
• Görsel Kaynak: https://www.behcets.com/wp-content/uploads/2018/09/symptoms_mouth_lesions.png

Genel Bilgi

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), motor nöronlarını etkileyen, ilerleyici bir hastalıktır. ALS ’de motor nöronlar, zamanla ölür ve kas zayıflığı, kasta kütle kaybı ve hareket kontrolünü kaybetme ortaya çıkar.

ALS’nin ilk belirtileri gözden kaçacak kadar küçüktür. İlk belirtiler: kas seğirmesi, kramp, kaslarda sertlik ve güçsüzlüktür. Etkilenen kişilerde konuşma bozukluğu sonrasında çiğneme veya yutma bozukluğu görülebilir. ALS’li hastalarda disfaji (iştahsızlık) nedeniyle gıda alımının azalması ve uzun sureli hastalık sebebiyle yetersiz beslenme görülür. Kaslar hastalık ilerledikçe zayıflar, kollar ve bacaklarda kas dokusu atrofileri görülür. ALS’li bireyler sonunda kas gücünü ve yürüme yeteneğini kaybeder. Etkilenen bireyler zamanla tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelir ve kişisel bakım gibi günlük yaşamdaki faaliyetlerini gerçekleştirmek için yardıma ihtiyaç duyarlar.

Ağustos 2014’te ALS hastalığına dikkat çekmek için  sosyal medyada #icebucketchallenge akımı başlatılmış ve bu akım sayesinde ALS hastalarının sesi duyulmuş ve  birçok kişi bu hastalık hakkında az çok bilgi sahibi olmuştur.  Ayrıca bu akım, ALS hastaları için birçok kişinin bağış yapmasına neden olmuş ve  hastalar için bir umut oluşturmuştur.

Genetik Değişiklikler

Birçok gende meydana gelen mutasyonlar ailesel ve sporadik ALS gelişimine neden olabilir. Avrupa ve Amerika’da ailesel ALS’ye yüzde 30-40 oranla C9orf72geni sebep olmaktadır. Dünya genelinde ise ailesel ALS’ye yüzde 15-20 oranında SOD1 geni neden olmaktadır. Vakaların %5’inde TARDBP VE FUS genleri etkilidir.

C9orf72, SOD1, TARDBP ve FUS genleri, motor nöronların işleyişinde anahtar rol oynar. Bu genlerdeki mutasyonların motor nöronların ölümüne nasıl sebep olduğu belli değildir; ancak motor nöronların, büyük boyutlarından dolayı işlev bozukluklarına daha duyarlı oldukları düşünülmektedir. ALS’ den etkilenen motor nöronların birçoğunda protein kümeleri (agrega) bulunur; fakat, bu agregaların ALS’ nin bir sebebi mi sonucu mu olduğu bilinmemektedir.

Farklı mutasyonlar; akson gelişiminde problemler oluşturup impuls iletimini bozarak kasta güçsüzlük veya atrofiye; akson faaliyeti için gerekli materyal taşınmasını yavaşlatıp toksik madde birikimine ve motor nöronların ölmesine neden olabilmektedir.

Sporadik ALS’ nin nedeni bilinmemektedir. Ancak, genetik varyasyonların sporadik ALS’yi etkilediği düşünülmektedir. ALS vakalarının yaklaşık %90-95’i sporadiktir; ailesel ALS’de ise kalıtım şekli, ilgili gene bağlı olmakla birlikte çoğunlukla otozomal dominanttır. ALS, dünya genelinde her 100.000 kişinin 2 ila 5’inde görülür.

Hastalığın diğer adları
Cerebellar vermis hipo/aplazi, Oligofreni, konjenital ataksi, Kolobom, ve Karaciğer fibrozisi; Joubert sendromuyla beraber konjenital karaciğer fibrozisi; Serebellar vermis hipoplazi-oligofreni-konjenital ataksi-kolobom-karaciğer fibrozisi; Gentile sendromu; Joubert sendromuyla beraber karaciğer bozukluğu; JS-H

Genel Bilgi

Coach sendromu genellikle beyni ve karaciğeri etkileyen nadir bir hastalıktır. Bu hastalık, Joubert sendromu ve buna bağlı hastalıkların (JSRD) çok nadir görülen bir alt türü olarak incelenmektedir. Zeka geriliği, karaciğer sorunları (karaciğer fibrozisi) ve hareket güçlükleri (serebellar hipoplaziye bağlı ataksi) bu hastalığa sahip bireylerde yaygın olarak görülmektedir. Bazı vakalarda ise kolobom adı verilen göz anomalisi, göz titremesi (nystagmus) gibi bazı anormal göz hareketleri veya böbrek kistleri ayrıca görülebilmektedir. Karaciğerdeki belirtilerin derecesi ve hastalığa başlangıç yaşı kişiden kişiye değişmektedir. Ölümcül varis kanamalı portal hipertansiyon gibi komplikasyonlar gelişebileceğinden, hasta bireylerde karaciğer rahatsızlıklarının teşhis edilmesi önemlidir. Coach sendromu bir sonraki nesillere otozomal çekinik olarak aktarılır. Hastalığa ait vakaların yüzde 70’inden fazlasının, 8q22 kromozomunda bulunan TMEM67 geninde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, daha az yaygın olsa da, CC2D2A ve RPGRIP1L genleri dahil Joubert sendromuyla ilişkili diğer genlerdeki mutasyonlar da Coach sendromuna yol açmaktadır.

Belirtiler

Aşağıdaki tabloda hastalığa sahip bireylerde görülebilen belirtiler gösterilmektedir. Birçok hastalıkta olduğu gibi, belirtiler kişiden kişiye değişmektedir. Aynı hastalığa sahip olmalarına rağmen, hastalar tabloda bulunan bütün belirtilere sahip olmayabilir. Bilgiler Human Phenotype Ontology (HPO) isimli, düzenli olarak güncellenmekte olan bir veritabanından sağlanmaktadır.

Tıbbi terimler	Diğer isimler	Veritabanı: HPO ID
Hastaların %80’i ila %99’unda görülen belirtiler
Serebellum Aplazisi/Hipoplazisi	Eksik/küçük serebellum Eksik/gelişmemiş serebellum	0007360
Apne		0002104
Ataksi		0001251
Serebellar vermis hipoplazisi		0001320
Konjenital karaciğer fibrozisi		0002612

(https://rarediseases.info.nih.gov)

Genetik Faktörler

Vakaların yüzde 70’inden fazlası TMEM67 genindeki mutasyondan kaynaklanmaktadır.

Görülme Sıklığı

Hastalığın görülme sıklığı bilinmemektedir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Resmi bir yönerge olmadığında, Coach sendromu tanısı serebellar vermis hipoplazisi (aynı zamanda beyin görüntülemesinde “molar diş bulgusu” olarak bilinen karakteristik anomali görünümü olarak anılır) ve karaciğer rahatsızlığının (özellikle fibrozis) bir arada bulunduğu kişilerde konulabilir.

Genetik Test Merkezleri

Bu hastalıkla ilgili genetik testler hakkındaki bilgiler, hedef kitlesi sağlık hizmeti sağlayıcılar ve araştırmacılar olan Genetik Test Kayıt Merkezi (GTR) tarafından sağlanmaktadır. Hastalar ve müşteriler daha detaylı bilgi için bir sağlık hizmeti sağlayıcısına veya genetik alanında uzman bir kişiye danışmalıdır.

Kaynakça

https://rarediseases.info.nih.gov

https://www.omim.org

https://www.orpha.net

Genel

     Multipl Skleroz, beyin ve spinal kord’da lezyonlu alanlarla karakterize bir durumdur. Bu lezyonlar, sinirleri koruyan ve sinir impulslarının etkili iletişimini sağlayan kılıfın (myelin kılıf) yok edilmesi ve sinir hücrelerinin hasarı ile ilişkilidir. MS, bir otoimmün bozukluk olarak kabul edilir. Otoimmün hastalıklar, bağışıklık sistemi hasarlandığında ortaya çıkar. Vücut kendi doku ve organlarına saldırır, bir örneği de vücudun kendi sinir sistemine saldırmasıdır.

Multipl Skleroz, genellikle genç yetişkinlik döneminde (20-40 yaş arası) başlar. Semptomlar çok çeşitlilik gösterir ve etkilenen kişiler bir veya daha fazla sinir sistemi hasarına maruz kalabilir. MS, sıklıkla karıncalanma/karıncalanma hissi (parestezi), uyuşma, ağrı, kaşıntı dahil olmak üzere ekstremitelerdeki duyusal rahatsızlıklara neden olur. Bazı insanlar Lhermitte belirtisini yaşarlar. Bu da elektrik şokuna benzer bir histir. Sırttan ekstremitelere yayılan elektriklenme hissine benzer bir durumdur. Bu his, baş öne eğildiğinde ortaya çıkar. Kas kontrolü problemleri MS’li hastalarda sık görülür. Etkilenen kişilerde titreme, kas sertliği (spastisite), abartılı refleksler(hiperrefleksi), bacak kaslarında zayıflık veya kısmi felç, yürüme zorluğu, mesaneyi kontrol edememe gibi problemler görülebilir. MS, bulanık/çift görme, kısmi veya tamamen görme kaybı gibi görme problemleriyle de ilişkilendirilebilir. Ateşe neden olan enfeksiyonlar semptomları daha kötüye götürebilir.

MS’in çeşitli formları vardır;

• Yineleyici MS
• Birincil İlerleyici MS (Primer İlerleyici MS)
• İkincil İlerleyici MS (Sekonder İlerleyici MS)
• İlerleyici-Yenileyici MS

En sık görülen fomu Yineleyici MS’tir ve MS’li hastaların %80’ini oluşturur. Bu durumdaki hastalar, klinik ataklar adı altında semptom yaşadıkları dönemleri ve bunu takiben semptomsuz dönemleri (remisyon) periyodik olarak yaşarlar. Klinik atakların ve remisyon dönemlerinin tetikleyicileri bilinmemektedir. Yaklaşık 10 yıl sonra, yineleyici MS, sekonder ilerleyici MS’e dönüşür. Bu formda, remisyon dönemleri görülmez ve semptomlar giderek daha ağır kinik tablolara yol açar.

Birincil ilerleyici MS, 2. en sık görülen formdur. Tüm MS’li hastaların içinde %10-20’sini etkilemektedir. Bu form, klinik ataklar ya da remisyon dönemleri olmadan zamanla kötüye giten sabit semptomlarla karakterizedir. Birincil ilerleyici MS tipik olarak 40 yaş civarında diğer formlara göre daha geç başlar.

İlerleyici-Yenileyici MS, başlangıçta, sürekli semptomlarla birlikte, birincil ilerleyici MS şeklinde görülen nadir bir multipl skleroz formudur. Bununla birlikte, ilerleyici yenileyici MS hastalarında daha şiddetli semptomların klinik atakları da görülür.

Sıklık

Dünyada yaklaşık 1.100.000-2.500.000 MS hastası var. Nedeni belirsiz olsa da, bu durum Ekvator’dan daha uzak bölgelerde daha yaygındır.  Amerika Birleşik Devletleri’nin kuzeyi, batı ve kuzey Avrupa, Rusya, Güneydoğu Avustralya ve Kanada’da, bu durum yaklaşık 2.000 ila 2.400 kişide 1 kişiyi etkilemektedir.  Ekvatora yakın bölgelerde bu durum daha nadirdir; Asya, Sahra altı Afrika ve Güney Amerika’da yaklaşık 20.000 kişide 1 kişi etkilenmektedir. Bilinmeyen nedenlerle, MS’in çoğu formu kadınları erkeklerden iki kat daha fazla etkiler. Bununla birlikte, kadınlar ve erkekler birincil ilerleyici MS’den eşit olarak etkilenmektedir.

Genetik Değişiklikler

Multipl Skleroz’un nedeni bilinmemekle birlikte onlarca genin Multipl Skleroz riskine dahil olduğu düşünülmektedir. HLA-DRB1 genindeki değişiklikler, Multipl Skleroz için en güçlü genetik risk faktörlerini oluşturmaktadır. Multiple Skleroz riskinde artış ile bağlantılı diğer faktörler, Epstein-Barr virüsüne maruz kalma, düşük D vitamini ve sigara gibi IL7R geninde ve çevresel faktör değişikliklerini içerir.

HLA-DRB1 geni, insan lökosit antijeni (HLA) kompleksi adı verilen bir gen grubuna aittir. HLA kompleksi, bağışıklık sisteminin, vücudun kendi proteinlerini, yabancı işgalcilere ait proteinlerden (virüsler ve bakteri gibi) ayırmasına yardımcı olur. Her bir HLA geninin birçok farklı normal varyasyonu vardır; bu da her bir kişinin bağışıklık sisteminin çok çeşitli yabancı proteinlere tepki vermesine olanak tanır. Birkaç HLA genindeki varyasyonlar artmış Multipl Skleroz riski ile ilişkilidir, ancak HLA-DRB1 * 15: 01 olarak adlandırılan HLA-DRB1 geninin belirli bir varyantı en güçlü şekilde bağlantılı genetik faktördür. IL7R geni, iki farklı reseptör proteininin bir parçasını yapmak için sinyaller sağlar: interlökin 7

(IL-7) reseptörü ve timik stromal lenfopoietin (TSLP) reseptörü. Her iki reseptör de bağışıklık hücrelerinin hücre membranına gömülüdür. Bu reseptörler, bağışıklık hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini (proliferasyonunu) ve hayatta kalmayı indükleyen sinyal yollarını harekete geçirir. Multipl Skleroz’da yer alan genetik varyasyon, hücre zarı içine gömülmeyen fakat bunun yerine hücre içinde bulunan bir IL-7 reseptörünün üretilmesine yol açar. Bu varyasyonun TSLP reseptörünü etkileyip etkilemediği bilinmemektedir

HLA-DRB1 ve IL-7R genleri bağışıklık sisteminde yer aldığından, değişiklikler miyelin kılıfını ve sinir hücrelerini tahrip eden ve multipl sklerozun belirtileri ve semptomlarına yol açan otoimmün yanıtla ilişkili olabilir. Bununla birlikte, durumun gelişiminde iki genin rol oynadığı varyasyonların tam olarak nasıl rol oynadığı bilinmemektedir.

Kalıtım Paterni

Multipl Skleroz’un kalıtım paterni bilinmemekle birlikte, durumun ailelerde nesiller boyunca geçmekte olduğu görünmektedir. Multipl Skleroz gelişme riski, genel popülasyondan kardeşleri MS olan bir kişinin çocukları için daha yüksektir.

Tanı

MS birçok farklı belirtiye neden olabilir. Erken MS, kendisini uzunca bir süre boyunca sporadik olarak ortaya çıkabilen belirsiz semptomların öyküsü olarak sunabilir ve çoğu zaman başka tıbbi durumlara atfedilebilir. Teşhisin birkaç ay sürmesi nadir değildir ve sinir bozucu bir şekilde daha uzun sürebilir.

Bir kişi MS tipi semptomların ‘klasik’ bir modelini gösterdiğinde bile, semptomlar bir doktor veya nörolog tarafından klinik olarak ‘kesin’ MS tanısı konabilmesi için kabul edilen kriterlere (yani McDonald ölçütleri) uymalıdır.

2001’de Uluslararası Multipl Skleroz Teşhisi Paneli  tarafından tanı sürecini hızlandırmak için kriterler; manyetik rezonans görüntüleme (MRI), beyin-omurilik sıvısı (CSF) analizi ve görsel uyarılmış potansiyellerin (EP) kullanımına ilişkin spesifik talimatları içerecek şekilde güncelleştirildi.

Bir hastada MS bulunduğunu veya bulunmadığını bulmak için kullanılabilecek bir dizi test vardır ancak kendi başına kesin olan MS’i teşhis edecek tek bir test yoktur.

Testler şunları içerir:

Nörolojik muayene: Nöroloğunuz geçmiş semptomlarınız ve sorunlarınız hakkında birçok soru soracaktır. Fiziksel muayene, göz hareketlerinizde, bacağınızda veya el koordinasyonunuzda, dengede, sansasyonda, konuşmada veya reflekslerde değişiklik veya zayıflık olup olmadığını kontrol eder. Nöroloğunuz, bu aşamada MS’ten şiddetle şüphelense de, diğer test sonuçları MS’i teyit edene kadar bir tanı konulamaz.

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI): Bir MR tarayıcısı beyin ve omuriliğin detaylı bir görüntüsünü oluşturmak için güçlü bir manyetik alan kullanır. Herhangi bir hasarın veya lezyonların tam yerini ve boyutunu gösterir. Beynin ve omuriliğin görüntüsünü elde etmek için, yatmanız ve MR tarayıcısının ortasına küçük bir tünele girmeniz gerekir. İşlem 20 ila 60 dakika arasında sürebilir ve ağrısız, ancak oldukça gürültülüdür. Son zamanlarda, güçlü MRI teknikleri, konvansiyonel MRI tekniklerinin yeterince duyarlı olmadığı beynin bölgelerindeki iltihaplanma ve doku hasarını incelemek için kullanılmıştır. Bu geleneksel olmayan MRI tekniklerinin birçoğu MS tanısında kullanılmak üzere geliştirilmektedir.

Uyarılmış Potansiyeller

Uyarılmış potansiyel testleri, beynin gözlerden mesajlar alması için geçen zamanı ölçmeyi içerir. Görsel uyaranlar sunulduğunda beyindeki dalgaları izlemek için başınıza küçük elektrotlar yerleştirilir. Bu elektrotlar küçük elektriksel uyarıları ölçer; işlem acı verici değildir. MS veya benzeri bir durum etkinse, bu test, normalden daha yavaş seyreden beyin dalgalarını algılayabilir.

Lomber Ponksiyon (LP)

Lomber ponksiyon  sırasında, nörolog, lokal anestezi altında omurilik çevresindeki boşluğa bir iğneyle girer. Beyinde ve omuriliğin etrafında akan, ‘beyin omurilik sıvısı’ olarak adlandırılan küçük bir sıvı numunesi alınır ve MS’de oluşan anormallikler için test edilir. Sıvı, incelenecek laboratuvara gönderilir. Bazı durumlarda sıvı basıncı da ölçülür. İnsanlar sıklıkla lomber ponksiyonu takiben baş ağrısı bildirirler. Bu, sık görülen bir yan etkidir.

Kaynak

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/multiple-sclerosis#resources

https://www.msif.org/about-ms/diagnosing-ms/

Tanımlama

Marfan sendromu, bedenin birçok bölümündeki bağ dokusunu etkileyen bir düzensizliktir. Bağ doku; kemikler, ligamentler, kaslar, kan damarları ve kalp kapakçıkları gibi yapılara dayanıklılık ve elastikiyet sağlar. Marfan sendromunun belirti ve semptomları, başlangıç zamanlaması ve ilerleme hızında ciddiyet/şiddet anlamında geniş ölçüde farklılıklar gösterir.

Marfan sendromunun başlıca 2 özelliği vardır. Biri, bir veya iki gözde, kaymış merceğin neden olduğu görme problemleridir (ectopia lentis). Diğeri ise kanı kalpten bedenin geri kalanına dağıtan büyük kan damarlarındaki (aort) kusurdur. Aort güçsüzleşebilir ve kan damarı duvarında şişmeye/pörtlemeye öncülük edecek şekilde gerilebilir/esneyebilir (anevrizma). Aortun gerilmesi, aort duvarının katmanlarının yırtılmasına öncülük edecek şekilde aortik kapakçıkların sızıntı yapmasına neden olabilir (aort diseksiyonu). Aortik anevrizma ve diseksiyon, hayatı tehdit edici olabilir.

Marfan sendromuna sahip birçok insan fazladan kalp problemlerine sahiptir. Bu durumlar, kalpteki 4 odacıktan 2’sini bağlayan kapakçıkta (mitral kapakçığın yerinden kayması) veya kalpten aorta kan akışını düzenleyen kapakçıkta (aortik kapakçığın ters yönde kan akışına izin vermesi/ aortic valve regurgitation) sızıntı şeklinde olabilir. Bu kapakçıklardaki sızıntılar; soluk kısalığına, yorgunluğa, atlayarak geçilen veya ekstra atışlar (çarpıntı) olarak hissedilen düzensiz kalp atışına neden olur.

Marfan sendromlu bireyler genellikle uzun ve incedir. Uzun ince el ve ayak parmaklarına sahiptir (araknodaktili). Boy uzunluğunu aşan kol genişlikleri vardır. Diğer yaygın özellikler uzun ve dar bir suratı, sıkışık dişleri, omurgada anormal kavislenmeyi ve ya çökük bir göğüs kafesini (pectus excavatum) ya da dışa çıkık göğüs kafesini (pectus carinatum) içerir.

Bazı bireyler göğüs boşluğunda havanın anormal birikimini geliştirir. Bu durum akciğerdeki bozuklukla sonuçlanabilir (spontan pnömotoraks).

Marfan sendromlu insanlarda, beyni ve omuriliği çevreleyen Dura isimli bir membran anormal bir şekilde genişleyebilir (dural ektazi).

Çoğu marfan sendromlu birey, bazı derecelerde miyoptur. Lenslerin bulanıklaşması (katarakt) yetişkinlik çağının ortasında ortaya çıkabilir. Marfan sendromlu insanlarda, bu sendroma sahip olmayanlara kıyasla, gözün içinde artmış basınç durumu (glokom) daha sık ortaya çıkar.

Marfan sendromunun özellikleri, bebeklik ve yetişkinlik çağı arasında gözlenir hâle gelir. Başlangıcına ve semptomlar ile belirtilerin ciddiyetine bağlı olarak marfan genç yaşta ölümcül olabilir. Her nasılsa, etkilenen insanların büyük çoğunluğu orta veya geç yetişkinlik çağına kadar hayatta kalır.

Sıklık

Marfan sendromunun rastlanma sıklığı dünya çapında yaklaşık olarak 5.000’de birdir.

Genetik Değişiklikler

FBN1 genindeki mutasyonlar marfan sendromuna neden olur. FBN1 geni, fibrillin-1 olarak adlandırılan proteini yapmak için gerekli bilgileri sağlar. Fibrillin-1, mikrofibril olarak adlandırılan filaman gibi iplik şeklini almak için diğer fibrillin-1 proteinlerine ve bazı moleküllere bağlanır. Mikrofibriller, fiberin bir parçası hâline gelir ve bu durum bağ dokuya dayanıklılık ve esneklik sağlar. Ayrıca mikrofibriller vücudun her yerindeki dokuların ve organların büyüme ve tamirinin kontrolü için büyüme faktörü adlı molekülleri depolar ve onları birçok durumda salıverir. FBN1 genindeki bir mutasyon, mikrofibrillere dönüşecek olan fonksiyonel fibrillin-1 miktarını azaltabilir. Bunun bir sonucu olarak, aşırı büyüme faktörü salınır ve birçok dokudaki elastikiyet azalır. Bu, dokulardaki fazla büyümeye ve dayanıksızlığa öncülük eden bir durumdur.

Kalıtım Paterni

Bu durum, otozomal dominant patern ile kalıtılır. Bu demektir ki, her hücredeki değişmiş genin bir kopyası, bu düzensizliğe neden olmak için yeterlidir.

En az %25 marfan sendromu vakası, FBN1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu olur. Bu vakalar, ailesinde bu düzensizliğe dair geçmişi olmayan insanlarda ortaya çıkar.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Wolfram sendromu vücudun birçok sistemini etkileyen genetik geçişli nörodejeneratif nadir bir hastalıktır. İnsülin azlığına bağlı yüksek kan şekeri ve beynin optikal bölgesindeki dejenerasyona bağlı görme kaybı karakterize semptomlarıdır. Wolfram hastaları; hipofiz bezinin işlev bozukluğuna bağlı aşırı idrar atımı (diabetus insipidus), iç kulak kaynaklı duyma kaybı (senrorineural deafness), idrar kanalı sorunları, erkeklerde testosteron dengesizliğine bağlı anormallikler (hipogonadizm) ve psikolojik rahatsızlıklara sahiptir.

Hastalığın ilk tipik belirtisi altı yaş civarında başlayan diyabettir. Hastaların hemen hepsi insülin tedavisi görürler. Görme kaybı ise on bir yaş civarında başlayan ikinci bulgudur. Görme kaybının ilk işareti renkli ve çevresel görüşün azalmasıdır. İlerleyen zamanlarda görüş daha da kötüleşerek körlüğe kadar ilerler. Bu süreç yaklaşık sekiz yıl sürer.

“Diabetus insipidus” ta beynin tabanında yer alan hipofiz bezi fonksiyonunu tam yerine getiremez. Bu anormallik vazopressin denilen, vücudun su ve üre dengesini regüle eden hormonun salınımının düzenini bozar. Wolfram sendromuna sahip insanların %70’i “diabetus insipidus”a sahiptir. Ayrıca hipofiz bezinin bozukluğu erkeklerde hipogonadizme yol açar. Düşük testosteron seviyesi büyüme ve cinsel gelişimi olumsuz yönde etkiler. Wolfram sendromlu hastaların %65’inde sağırlık doğumda hafif şiddetlidir ancak gençliğin başından itibaren artarak daha da kötü duruma gelir. Hastaların %90’ı idrar yolları sorunları çeker. Hastaların %60’ında nörolojik ve psikolojik rahatsızlıklar ortaya çıkar. Bunlardan en yaygını denge ve koordinasyon bozukluklarıdır.

Diğer nörolojik problemler; beynin solunumu kontrol edememesinden kaynaklanan anormallikler, koku duyusunda azalma, yutma zorluğu, kas spazmları, nöbetler ve ayaklarda his kaybıdır. Hastalar psikolojik olarak depresif ve agresif davranışta bulunma eğilimindedirler.

Wolfram sendromunun birçok yönden birbiriyle örtüşen iki tipi vardır. Bu iki tip genetik temelle birbirinden ayrılır. Wolfram sendromunun genel özelliklerine ek olarak Tip II sendroma sahip bireylerin midelerinde ve bağırsaklarında ülser vardır. Ayrıca kanamalarının durması uzun sürer. Tip II Wolfram sendromlu hastalarda diyabet gözlenmez.

Wolfram, diyabet ve birçok nörolojik hastalığa bağlı olarak orta ve ileri yaşlarda ölümcüldür.

Görülme Sıklığı

Tip I Wolfram sendromunun dünya geneli dağılımı yaklaşık 1/500.000 dir. Bilim dünyasınca bilinen kayıtlı 200 vaka görülmüştür. Tip II Wolfram ise yalnızca Jordan’lı birkaç ailede saptanmıştır.

Genetik Köken

WFS1 adlı gendeki mutasyon Tip I Wolfram vakalarının %90’ına neden olmaktadır. Bu gen hücrelerdeki kalsiyum dengesini ayarlayan “wolframin” adlı proteinin üretimini sağlamaktadır. Hücrelerdeki kalsiyum dengesi; hücre-hücre iletişimi, kas yapımı ve protein üretimi gibi birçok önemli fonksiyonu etkiler.

Wolframin proteini beyin, kalp, kemikler, kas, akciğer, karaciğer ve böbrekte görülür. Hücrede ise endoplazmik retikulum denilen bir hücre organelinin zarında bulunur. ER protein üretiminde, işlenmesinde ve taşınmasında önemli rol alır.

Wolframin pankreasda insülinin öncüsü olan proinsülinin üretiminde kilit rol oynar. İnsülin kan şekerini düzenleyen hormondur.

WFS1 genindeki mutasyon wolframin proteinindeki fonksiyonların eksilmesine neden olur. Sonuç olarak hücrelerde kalsiyum dengesi sağlanamaz, ER düzgün çalışmaz ve hücre kendi kendini öldürür(apoptozis). Pankreastaki hücre ölümleri (özellikle insülin yapan beta hücreleri) şeker hastalığına sebep olur. Kademeli olarak ölen optik hücreler ise zamanla körlüğe sebep olur. Ölen diğer vücut hücreleri ise Tip I Wolfram’ın tipik semptomudur.

CISD2 geninin belirli bölgesindeki mutasyonun Tip II Wolfram’ a sebep olduğu bulunmuştur. CISD2 geni mitokondri için protein kodu içerir. Mitokondri hücrenin enerji merkezidir. CISD2’nin tam fonksiyonu bilinmese de mitokondrinin işlevini düzgün şekilde yapmasını sağlamaktadır. Hasarlı CISD2 mitokondrinin tam gelişmesine engel olur, hücrenin enerji ihtiyacı karşılanamaz ve hücre ölür. Beyin, göz ve sindirim sistemindeki hücre ölümleri önemli sonuçlar doğurabilir.

Bazı hastalarda WFS1 ve CISD2 genlerinde mutasyon görülmemiştir. Bu vakaların sebebi ise ne yazık ki bilinememektedir.

Kalıtımı  

Wolfram sendromu WFS1 ve CISD2  genleri ile otozomal resesif olarak sonraki nesile aktarılır. Hastalığın gelişmesi için ebeveynlerin ikisinden de resesif gen aktarımı olmalıdır. Bir tane resesif kopya içeren bireyler (taşıyıcı) Tip II diyabet, sağırlık ve psikolojik rahatsızlıklara yatkındır.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Hastalığın Tanımı

Üçlü A sendromu üç spesifik özellik ile karakterize edilen kalıtsal bir durumdur: Akalazia, Addison hastalığı ve Alakrima. Akalasia, gıdaları boğazdan karna götüren tüp olan özofagustan yiyecek taşıma kabiliyetini etkileyen bir bozukluktır.

Şiddetli beslenme güçlüklerine ve düşük kan şekerine (hipoglisemi) yol açabilir. Birincil adrenal yetmezlik olarak da bilinen Addison hastalığı, her böbrekte (adrenal bezler) küçük hormon üreten bezlerin anormal fonksiyonundan kaynaklanır. Addison hastalığının başlıca özellikleri yorgunluk, iştah kaybı, kilo kaybı, düşük tansiyon ve cildin koyulaştırmasıdır. Üçlü A sendromunun üçüncü ana özelliği gözyaşı salgılama yeteneğinin azalması veya yok olmasıdır (alakrima). Üçlü A sendromlu birçok kişinin üç özelliği var, ancak bazılarında yalnızca  ikisi bulunur.

Üçlü A sendromunun birçoğu, otonom sinir sisteminin işlev bozukluğundan kaynaklanır. Sinir sisteminin bu kısmı, sindirim, kan basıncı ve vücut ısısı gibi istemsiz vücut süreçlerini kontrol eder. Üçlü A sendromu olan insanlarda genellikle anormal terleme, kan basıncını düzenleme zorluğu, anormal gözbebeği  boyutu (anizoriya) ve otonom sinir sistemi işlev bozukluğunun diğer belirtileri ve semptomları (disautonomia) görülür.

Bu durumdaki insanlar gelişimsel gecikme, zihinsel engellilik, konuşma sorunları (dizartri) ve küçük kafa büyüklüğü (mikrosefali) gibi başka nörolojik anormallikler gösterebilir. Buna ek olarak, etkilenen kişiler genellikle ekstremitelerinde kas güçsüzlüğü, hareket problemleri ve sinir anormallikleri (periferik nevropati) yaşarlar. Bazı optik atrofi geliştirmek, gözlerden beyne bilgi taşıyan sinirlerin dejenerasyonudur (atrofi). Üçlü A sendromunun nörolojik semptomlarının çoğu zamanla kötüleşir.

Üçlü A sendromu olan insanların sıklıkla ellerinin avuç içi ve ayak tabanlarının derisinin dış katmanında (hiperkeratoz) kalınlaşmlar görülür. Bu durumdaki insanlarda diğer cilt anormallikleri de mevcut olabilir.

Alacrima genellikle üçlü A sendromunun ilk belirti işaretidir, çünkü etkilenen çocukların ağladıklarında gözlerinden birkaç damla göz yaşı geldiği veya hiç gelmediği gözlemlenir. Çocukluk ya da ergenlik döneminde Addison hastalığı ve Akhalisi geliştirirler ve üçlü A sendromunun nörolojik özelliklerinin çoğunu yetişkinlikte başlar. Bu durumun belirtileri ve semptomları aynı aileden olan kişiler arasında bile etkilenen kişiler arasında değişiklik göstermektedir.

Görülme Sıklığı

Triple A sendromu nadir bir durumdur, ancak kesin prevalansı bilinmemektedir.

Genetik Değişiklikler

AAAS genindeki mutasyonlar üçlü A sendromuna neden olur. Bu gen, fonksiyonu iyi anlaşılmayan ALADIN adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. ALADIN, hücrelerde çekirdeği kuşatan ve hücrenin geri kalanından ayıran yapı olan nükleer zarf içinde bulunur. ALADIN’in konumuna göre moleküllerin çekirdeğin içine veya dışına taşınmasıyla ilgilidir.

AAAS genindeki mutasyonlar, ALADIN’in yapısını farklı şekillerde değiştirir; Ancak, hemen hemen tüm mutasyonlar, bu proteinin nükleer zarf içindeki uygun konumuna ulaşmasını engeller. Nükleer zarf içinde ALADIN’in bulunmaması bu zardan moleküllerin hareketini bozar. Araştırmacılar, ALADIN’in nükleer zarftan yoksun olması durumunda, DNA tamir proteinlerinin çekirdeğe erişemeyebileceğinden şüpheleniyor. Onarılmayan DNA hasarı, hücrenin dengesiz hale gelmesine ve hücre ölümüne neden olabilir. Sinir sistemi DNA hasarına karşı özellikle savunmasız olmasına rağmen, AAAS gene ait mutasyonların üçlü A sendromunun belirtileri ve semptomlarına nasıl yol açtığını tam olarak bilmemektedir.

Üçlü A sendromlu bazı kişilerde AAAS geninde belirgin bir mutasyon yoktur. Bozukluğun genetik nedeni bu kişilerde bilinmemektedir.

Miras Kalıp

Bu durum bir otozomal resesif kalıptan miras alır; bu da her bir hücredeki her iki kopyanın mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.

Teşhis ve Tedavi

Bu kaynaklar, üçlü A sendromunun tanı veya tedavisine yöneliktir:

Genetik Test Kayıt Defteri

Akalazya ile Glikokortikoid eksikliği

MedlinePlus Ansiklopedi: Achalasia

MedlinePlus Ansiklopedi: Anizocoria

MedlinePlus’dan edinilen bu kaynaklar, çeşitli sağlık durumlarının teşhisi ve yönetimi hakkında bilgi sunar:

Teşhis Testleri

İlaç Tedavisi

Cerrahi ve Rehabilitasyon

Genetik Danışmanlık

Geçici Bakım

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Kas hareketlerinin kontrolünü etkileyen genetik bir bozukluktur. Omurgadaki ve beyin sapındaki motor nöronların kaybından kaynaklanır. Motor nöron kaybı emekleme, yürüme, doğrulma ve kafa hareketlerinin kontrolü gibi faaliyetler için kullanılan kaslarda zayıflığa neden olur. Ağır vakalarda nefes almada ve yutmada kullanılan kaslar da etkilenirler. Kas problemlerinin başladığı yaşa, kaslardaki zayıflığın şiddetine the pattern of the futures a göre sınıflandırılan bir çok SMA tipi vardır.

Werding-Hoffman hastalığı olarak da adlandırılan Tip 1 SMA, doğumda ya da hayatın ilk birkaç ayında görülen ağır bir bozukluk çeşididir. Bu hastalığa sahip gelişimsel geriliği olan bebeklerin çoğunluğu kafalarını tutmada ve yardımsız bir şekilde oturmada problem yaşarlar. Tip 1 SMA hastalığı olan çocuklarda boğulmaya ya da kusmaya sebebiyet veren nefes alma ve yutma problemleri görülür. Tip 2 SMA, 6-12 yaş çocuklarında kas zayıflığı şeklinde tanınır. Tip 2 SMA’sı olan çocuklar desteksiz olarak oturabilmekle birlikte, oturur pozisyona geçmek için yardıma ihtiyaç duyabilirler. SMA’ nın bu tipine sahip olan bireyler tek başlarına ayakta duramazlar veya yürüyemezler.

Tip 3 SMA ( kugelberg-walender hastalığı ya da genç tipi olarak da bilinir ), erken çocukluk ve büyüme döneminde daha hafif belirtilere sahiptir. Tip 3 SMA’lı bireyler tek başlarına durabilirler ve yürüyebilirler, fakat yürümek ve merdiven çıkmak giderek zor bir hal alabilir. Bu kişilerin çoğu hayatlarının sonraki dönemlerinde tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.

Tip 4 SMA’nın belirtileri sıklıkla 30 yaştan sonra ortaya çıkar. Bu tip hastalar kas zayıflığı, çarpıntı, nefes alıp verme problemlerini daha hafif deneyimler. Genellikle, sadece vücudun merkezine yakın olan kaslar,üst kol ve bacaklar gibi, tip 4 SMA’ dan etkilenir.

X kromozomuna bağlı SMA karekteri çocuklukta ortaya çıkar ve şiddetli kas zayıflıkları ve nefes almada zorlanmalar görülür. Bu tipteki çocukların eklem bozuklukları hareketlerine zarar verir. Ağır vakalarda hasta çocuklar kırık kemiklerle doğar. Doğum öncesi zayıf kas tonusu yapısına yol açabilir ve bu çocuklarda kırık kemikler görülür.

SMA dominant bacak kaslarındaki zayıflık şeklinde görülür. Bu zayıflık bebeklik döneminde ya da erken çocuklukta başlar ve yavaş yavaş ilerler. Bu kişiler sıklıkla paytak paytak ya da sallantılı bir yürüyüşe sahiptir ve oturur pozisyondayken kalkma ve merdiven çıkmakta zorluk çekerler.

Yetişkinlikte proksimal kaslarda etkilidir ve karın ve bacak bölgelerinde kramplar, bacak kaslarında zayıflık, istemsiz kas kasılmaları, çarpıntı ve karın çıkıklığı kas zayıflığıyla bağlantılı olduğu düşünülerek gözlenir. Bu hastalığa sahip bazı bireyler yutmada zorluk çekerler ve idrar kesesi ve bağırsak işlevlerinde de problem yaşarlar.

Görülme Sıklığı

Her 6.000-10.000 kişiden biri SMA hastasıdır.

Genetik Bozukluklar

SMN 1, UBA 1 DYNC1H1 ve VAPB genlerindeki mutasyonlar SMA’ya sebep olur. SMN2 geninin ekstra kopyaları SMA’ nın şiddetini değiştirir. SMN 1 ve SMN 2 genleri ( survival motor nöron) SMN proteinlerinin üretilmesini sağlar. SMN proteini motor nöron olarak adlandırılan özelleşmiş sinir hücrelerinin onarımı için önemlidir. Motor nöronlar omurilik ve beyin sapında bulunurlar ve kas hareketlerini kontrol ederler. En işlevsel SMN proteinleri SMN1 geni tarafından üretilir, SMN2 geni de az miktarda üretir. SMN 2 tarafından birçok farklı şekilde SMN üretilir fakat sadece bir çeşidi tam boyutta ve fonksiyondadır.

SMN1 geninde görülen mutasyonlar Tip 1,2,3,4 SMA’ya neden olur. SMN1 genindeki mutasyon SMN protein eksikliğine sebep olur. SMN proteininin olmaması motor nöronların ölmesine neden olur ve sinirsel uyarılar beyin ve kaslar arasında iletilemez. Sonuç olarak, bazı kaslar normal görevlerini yerine getiremez ve hareketlerde zayıflık ortaya çıkar.

Tip 2,3 ve 4 SMA’lı bazı insanlar her hücrelerinde SMN2 geninin üç veya daha fazla kopyasını bulundururlar. SMN2’nin çoklu kopyasına sahip olmak SMA’nın rotasını değiştirebilir. SMN2 nin ekstra kopyalarından üretilen ilave SMN proteinleri, SMN1 genindeki mutasyonlar sonucu kaybolan bazı SMN proteinlerinin yenilenmesine yardımcı olabilir. Genelde belirtilerin şiddeti azdır ve yaşamda SMN2 geninin kopya sayısındaki artıştan daha sonra başlar.

UBA 1 genindeki mutasyonlar X’e bağlı SMA’ya sebep olur. UBA 1 geni ubiquitin aktive enzimi E1 yapımı için talimatlar sağlar. Bu enzim hücrelerdeki hedef proteinlerin bozunmasını kapsayan bir süreç içerisinde yer alır. UBA1 gen mutasyonları fonksiyonel enzim seviyelerinin azalmasına veya yok olmasına sebep olup protein bozunma sürecini aksatırlar. Hücredeki proteinlerdeki artış o hücrenin ölmesine; motor nöronların protein artışındaki zarardan özellikle kolay etkilenebilir hale gelmesine sebep olur.

DYNC1H1 geni kompleks yapıdaki dinein proteinlerinin parçası olan bir proteinin yapımını sağlar. Bu kompleks proteinlerin ve diğer materyallerin hareketinden sorumlu ağın olduğu hücre içi sıvıda bulunur. Nöronlarda, dineinler arasında bulunan bağlantı noktalarında, hücrenin merkezine doğru hücresel materyallerin hareketini sağlar. Bu işlem bir nörondan diğerine kimyasal mesajların iletilmesinde yardımcı olur. SMA-LED’e sebep olan DYNC1H1 geni, dinein kompleksinin işini dağıtır. Sonuç olarak proteinlerin, hücresel yapıların ve diğer materyallerin hücre içinde taşınması zarar görür. Kas hareketlerinin kontrol eden nöronlar arasındaki kimyasal iletideki azalma, SMA-LED hastalarında kas zayıflığına yol açtığı düşünülmekte. Neden sadece alt ekstremitenin bu durumdan etkilendiği hala bilinmiyor.

Yetişkinlerdeki SMA’nın başlangıç formu VAPB genindeki mutasyondan kaynaklanıyor. VAPB geni, vücuttaki bütün hücrelerde bulunan bir proteinin yapımı için gerekli talimatları sağlar. Araştırmalar bu proteinin hücredeki katlanmamış ya da yanlış katlanmış proteinlerin yeniden yapılandırılmasında rol oynadığını öne sürüyor. VAPB gen mutasyonunun motor nöron kaybına nasıl sebep olduğu henüz bilinmiyor. Bozulmuş VAPB proteini yanlış katlanmış ya da katlanmamış proteinlere ve motor nöronların normal işleyişinin bozulmasına neden olabilir.

Öncelikli olarak alt bacakları, ayakları, alt kolları ve elleri etkileyen SMA’nın diğer çeşitleri, omurilikteki nöronların fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. SMA bu semptomların örneklerini gösterdiğinde, kalıtsal distal motor nöropati olarak da bilinir. Bu durumun çeşitli tipleri diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Kalıtım Şeması

Tip 1,2,3,4 sipinal müskülar atrofiler otozomal çekinik şekilde kalıtılır. Yani SMN1 geninin her iki kopyası da her hücrede mutasyona uğramış olarak bulunur. Bireyin her iki ebeveyni de birer mutajenik geni otozomal çekinik olarak taşır ama hastalığın semptomlarını göstermezler. SMN2 geninin ekstra kopyaları döllenmeden hemen sonra veya yumurta ve spermdeki DNA eşlenmesi sırasında meydana gelen rastgele bir hata sonucu oluşur.

Spinal müskülar atrofinin SMA-LED ve geç başlangıçlı formları, VAPB geninin mutasyonlarının otozomal dominant bir şekliyle kalıtılır yani bozulmuş genin bir kopyasının hücrede bulunması hastalığın görülmesi için yeterlidir.

X’e bağlı SMN X’e bağlı kalıtılır. UBA geni X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde yalnız bir tane X kromozomu bulunduğundan, bir adet bozulmuş gen bulunması hastalığın oluşması için yeterlidir. Kadınlarda ise iki tane X kromozomu bulunduğundan genin her iki kopyasının da bozulmuş olması gerekir. Bundan dolayı erkeklerde X’e bağlı SMA görülme sıklığı kadınlardan daha fazladır. X’e bağlı SMA’nın karakteristik özelliği babalardan oğullara aktarılamamasıdır.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Septo Optik Displazi, bir erken beyin gelişimi bozukluğudur. Belirtileri ve semptomları değişiklik gösterse de, bu durumun genellikle üç tane karakteristik özelliği vardır: optik sinirlerde yetersiz gelişme (hipoplazi), beyin orta hattındaki yapıların anormal dizilimi ve hipofizial hipoplazi.

Optik sinir hipoplazisi, gözlerden beyne görsel bilgi taşıyan optik sinirlerin yetersiz gelişimidir. Bu durumdan etkilenen bireylerde, optik sinirler anormal derecede küçüktürler ve beyinle gözler arasında normalden daha az sayıda bağlantı kurarlar. Bunun sonucu olarak, bireyler tek veya çift taraflı görme bozukluğu yaşarlar. Nistagmus (anormal horizontal göz hareketleri)  ve diğer göz anormallikleri de optik sinir displazisiyle ilişkili olabilir.

SOD’nin ikinci karakteristik özelliği ise beynin sağ ve sol hemisferlerini birbirinden ayıran yapıların anormal gelişimidir. Bu yapılara, beynin iki yarısını birbirine bağlayan corpus callosum ve beyindeki sıvı dolu ventrikül denen boşlukları birbirinden ayıran septum pellucidum da dahildir. Beyin gelişiminin erken safhalarında, bu yapılar anormal bir şekilde oluşabilir veya hiç oluşmayabilir. Hangi yapıların etkilendiğine bağlı olarak, anormal beyin gelişimi zihinsel engellere ve diğer nörolojik problemlere yol açabilir.

Üçüncü önemli özellik ise, hipofiz bezinin hipoplazisidir. Hipofiz, beynin tabanında yer alan ve bir takım hormonların üretiminden sorumlu olan bir bezdir. Bu hormonlar büyümenin, üremenin ve diğer bazı önemli vücut fonksiyonlarının kontrol edilmesine yardımcı olurlar. Hipofizin yetersiz gelişmesi, bu hormonların yetersiz üretilmesine sebep olur. Sıklıkla hipofiz hipoplazisi, büyüme hormonunun eksikliğine, dolayısıyla yavaş büyümeye ve bireylerin olağandışı kısa boylu olmasına sebep olur. Ağır vakalarda “Panhipopituitarizm” ,hipofiz bezinin hiç hormon üretemediği durum, görülür. Yavaş gelişme, düşük kan şekeri (hipoglisemi), genital anormallikler ve seksüel gelişim bozuklukları panhipopituitarizmle ilişkilendirilir.

SOD’nin belirti ve bulguları önemli  ölçüde değişiklik gösterebilir. Bazı araştırmacılar SOD’nin tek bir bozukluk olarak değerlendirilmesi yerine birbiriyle ilişkisi olan bir grup kondisyon olarak görülmesi gerektiğini öne sürmektedirler. SOD teşhisi koyulan hastaların yaklaşık üçte biri, yukarıda sayılan üç majör özelliğin hepsini taşımaktadır, en çok etkilenen kişiler üç özelliğin ikisini taşımaktadır. Bazı nadir vakalarda ek belirtiler ve bulgular da görülür; tekrarlayan nöbetler, gelişmiş gecikme veya anormal hareketler gibi.

Sıklık

SOD’nin insidansı 10.000 yenidoğanda 1 olarak bildirilmiştir.

Genetik değişiklikler

SOD’nin çoğu vakasında, hastalığın sebebi belli değildir.  Hastalığın oluşmasında hem genetik hem de çevresel faktörlerin katkısı olduğundan şüphelenilmektedir. Bahsedilen çevresel risk faktörleri arasında viral enfeksiyonlar, bazı ilaçlar ve gelişimin kritik dönemlerinde beyni besleyen kan dolaşımı bozuklukları da yer alır.

Şimdiye kadar insan genomunda yer alan üç gen SOD ile ilişkilendirilmiştir. Yine de bu genlerin mutasyonları nadir olarak SOD’nin ortaya çıkma sebebidir.  HESX1, OTX2 ve SOX2 genleri embriyonik gelişme döneminde önemli rol oynayan genlerdir. Bu genler özellikle gözlerin, hipofiz bezinin ve beynin ön kısmındaki (önbeyin) optik sinir gibi bazı yapıların oluşmasında önemlidirler. Bu genlerdeki mutasyonlar dolayısıyla bahsedilen yapıların erken gelişme dönemlerinde bozulmaya sebep olur.

SOD’yle ilişkisi olan başka genlerin olup olmadığı hala araştırılmaktadır.

Kalıtsal şema

SOD genellikle sporadiktir, yani bu kondisyon genellikle aile hikayesinde bu hastalığın görülmediği insanlarda ortaya çıkar.

Daha nadir olarak, SOD’un kalıtsal olduğu da görülmüştür. Kalıtsal vakaların çoğunda otozomal resesif bir patern- kondisyonun ortaya çıkması için ilişkili genin her iki gamet hücresindeki kopyasında da mutasyon bulunması zorunluğu- görülmüştür. Otozomal resesif olarak kalıtılan bir hastalık taşıyan kişilerin hem annesinde hem de babasında mutasyonlu genin birer kopyası bulunur ve çoğunlukla bulgu ve belirti  göstermezler. Böylece kondisyon çocukta ortaya çıkar. SOD’nin görüldüğü bazı ailelerde hastalık otozomal dominant bir pattern izlemiştir. Yani söz konusu geçen genin tek bir kopyasındaki mutasyon bile hastalığı meydana getirebilir.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/