Belirti ve Semptomlar
WWS’nin ana semptomları kas distrofisi , beyin ve göz anormallikleridir. WWS semptomları konjenitaldir (doğumda bulunur) ve bazı beyin anormallikleri gebeliğin sonraki aşamalarında prenatal ultrason ve / veya fetal MRI ile tespit edilebilir.
WWS’li bireylerde konjenital kas distrofisi veya doğumda kas zayıflaması ve kaybı vardır. Kas distrofisi, etkilenen bebeklerin “disket bebek” sendromu olarak belirtilebilecek ciddi hipotoni (düşük kas tonusu) olmasına neden olur. Kas zayıflığı ve atrofi (israf) tipik olarak zamanla kötüleşir. Etkilenen bazı kişiler kas lifleri gibi doku kalınlaşması ve kısalması sırasında oluşan anormal olarak sabit eklemler (kontraktürler) geliştirir, etkilenen bir alanın hareketini deforme eder ve kısıtlar.
Etkilenen bebekler genellikle lissensefali (düz beyin), hidrosefali (genişlemiş ventriküller) ve beynin arkasındaki malformasyonlar dahil olmak üzere çeşitli ciddi beyin bulgularına sahiptir. WWS’ye dahil olan lisensefali tipi, tip 2 veya parke taşı lisensefali olarak tarif edilir. Bunun nedeni, beynin yüzeyinin pürüzsüz olması ve yüzeydeki beyin hücrelerinin (nöronların) kümelerinin toplanması nedeniyle bir parke taşı görünümüne sahip olmasıdır. Beynin ventriküllerinde genişlemeye neden olan çok fazla beyin omurilik sıvısı olması ile karakterize edilen hidrosefali, oldukça şiddetli olabilir ve anormal derecede büyük bir kafaya yol açabilir. Beynin arka bölümlerinin malformasyonları, beyincik ve beyin sapının az gelişmişliğini (hipoplazi) içerebilir. Beyincik, istemli kas hareketlerini koordine etmeye yardımcı olur; beyin sapı ise solunum, tükürük salgılama ve kalp atış hızı gibi temel fonksiyonları kontrol etmeye yardımcı olur. Bu posterior malformasyonlar, bazen Dandy-Walker malformasyonu olarak da adlandırılan beynin arkasında anormal olarak genişlemiş bir alanı içerebilir. WWS’li bazı bireylerde, beynin bir kısmının kafatası kemiğinden (ensefalosel) ve / veya normal olarak iki beyin yarıküresini birbirine bağlayan beyaz madde bandı olan corpus callosum yoktur.
WWS ile ilişkili göz (oküler) anormallikleri kişiden kişiye değişir ve aşağıdakilerden herhangi birini içerebilir: anormal derecede küçük gözler (mikroftalmi), eksik veya az gelişmiş optik sinirler (optik sinir hipoplazisi), sıvı içindeki dolu alanların malformasyonları gözler korneanın arkasında ve irisin önünde ve retinanın ayrılmasına neden olabilecek retinanın malformasyonu (retinal displazi). Ek göz semptomları arasında katarakt, yarık retina veya irisin doku kaybı (kolobomlar), anormal derecede büyük ve çıkıntılı gözler (buptalmi) veya gözlerde artan basınç (glokom) sayılabilir. Bu anormalliklerin çoğu kısmi veya tam körlüğe neden olur.
WWS ile ilişkili beyin malformasyonları bebeklik döneminde ciddi, hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olur. WWS ile doğan çocuklar çeşitli derecelerde zihinsel engellilik gösterir ve sıklıkla nöbet geçirir. Birleştirilmiş beyin ve kas anormallikleri, gelişimsel kilometre taşlarına ulaşmada önemli gecikmelere yol açar (örn. Oturma, nesneleri yakalama, tarama, konuşma) ve nefes alma, yutmada zorluklara neden olacak kadar şiddetli olabilir. Bazen, farklı vücut sistemlerinde ek semptomlar da mevcut olabilir. Etkilenen bazı çocuklarda, üriner sistem blokajı ve böbrek pelvik dilatasyonuna (hidronefroz) veya testislerin erkeklerde skrotuma inmemesine (kriptorşidizm) neden olan genitoüriner anormallikler oluşabilir. Etkilenen bazı çocuklar, düşük ayarlı veya belirgin kulaklar, yarık damak veya yarık dudak gibi başka özelliklere sahip olabilir.
Nedenler
WWS, beyin, göz ve kas gelişiminde önemli olan anormal şekilde çalışan veya çalışmayan genlerden kaynaklanır. Otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır ve bu nedenle her ebeveynden bir gen olmak üzere bir genin iki anormal kopyasını miras alan bir bireyde ortaya çıkar. Genin normal olarak çalışan bir kopyasına ve genin çalışmayan bir kopyasına sahip olan bir birey WWS için bir taşıyıcıdır, ancak genellikle herhangi bir semptomu yoktur. Birlikte çocuğu olan iki taşıyıcı anne-babanın anormal veya çalışmayan geni geçmesi ve bu nedenle etkilenen bir çocuğu olması riski, her hamilelikte% 25 veya 4’te 1’dir. Bu ebeveynlerin her hamilelikte sadece taşıyıcı (etkilenmemiş) bir çocuk sahibi olma riski% 50 veya 2’de 1’dir. Genlerin normal olarak işleyen iki kopyası olan (etkilenmeyen ve taşıyıcı olmayan) bir çocuğa sahip olma şansları, her hamilelikte% 25, 4’te 1’dir. Bu riskler, erkek ve dişi yavrular için aynıdır.
WWS, beyin, göz ve kasın düzgün gelişimi ve işlevinde önemli bir rol oynayan spesifik proteinlerin eksikliklerine veya tam eksikliğine neden olur. Bu proteinler, kas hücrelerinin ve sinir hücrelerinin zarlarında bulunan α-dystroglycan adı verilen başka bir protein ile birlikte işlev görür. α -dystroglycan normalde kas hücrelerini stabilize etmek ve gelişim sırasında beyindeki sinir hücrelerinin göçüne yardımcı olmak için çalışır. WWS ile ilgili proteinler, şeker moleküllerinin α-dystroglycan’a bağlanması için, α-dystroglycan’ın düzgün çalışması için gerekli olan glikosilasyon adı verilen bir işlemde gereklidir. WWS’li bireylerde, glikosilasyona dahil olan proteinlerden birini kodlayan genler mutasyona uğrar ve bu nedenle α -distroglikan düzgün glikosile edilmez ve normal işlevlerini yerine getiremez. α -distroglikan glikosilasyondaki bozukluklar WWS’nin ve ilgili distroglikanopatilerin beyin, göz ve kas özelliklerine yol açar.
WWS, proteinleri normalde yukarıda tarif edilen glikosilasyon işlemine dahil etmekten sorumlu olan en az 14 farklı gene bağlanmıştır. Alfabetik olarak listelenmiş, şimdiye kadar tanımlanan genler şunlardır:
• B3GALNT2: Beta-1,3-N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2 proteini
• B4GAT1: Beta-1,4-glukuroniltransferaz 1 proteini
• DAG1: Distrofin ilişkili glikoprotein 1
• FKRP: Fukutinle ilişkili protein
• FKTN: Fukutin proteini
• GMPPB: GDP-mannoz pirofosforilaz B proteini
• ISPD: İzoprenoid sentaz domenini içeren protein
• BÜYÜK: Asetilglukosaminiltransferaz benzeri protein
• POMT1: O-mannosiltransferaz 1 proteini
• POMT2: O-mannosiltransferaz 2 proteini
• POMGNT1: O-mannoz beta-1,2-N-asetilglukosaminiltransferaz proteini
• POMGNT2: O-mannoz beta-1,4-N-asetilglukosaminiltransferaz 2 proteini
• POMK: Protein-O-mannoz kinaz
• TMEM5: Transmembran proteini 5
Yukarıda belirtilen 14 gen WWS’nin nedenleri olarak tanımlanmış olsa da, bilinen WWS vakalarının sadece yarısını açıklarlar ve tüm bu genlerdeki mutasyonlar da daha az şiddetli distroglikanopat formlarına neden olabilir. WWS’nin bilinen sayısız genetik nedenine rağmen, genetik test her ailede nedensel geni ortaya çıkarmayabilir. Bu nedenle, gelecekte WWS ve ilgili koşullarla ilişkili daha fazla gen keşfedilecek ve bu da WWS spektrumuna ek değişkenlik getirebilir.
Etkilenen Popülasyonlar
WWS dünya çapında rapor edilmiştir. Erkekleri ve kadınları eşit sayıda etkilemektedir. İnsidansı bilinmemektedir, ancak 200.000’de 1’den az olduğu tahmin edilmektedir.
İlgili Bozukluklar
Birkaç bozukluğun belirtileri WWS ile örtüşebilir. CMD birkaç farklı durum içeren bir grup kas hastalığı için genel bir terimdir. WWS gibi bazı CMD formları yapısal beyin malformasyonları ve zihinsel engellilik ile ilişkili olabilirken, diğerleri genellikle merkezi sinir sistemini içermez. Bu bozuklukların şiddeti, spesifik semptomları ve ilerlemesi büyük ölçüde değişir. CMD’nin hemen hemen tüm bilinen formları otozomal resesif koşullar olarak kalıtsaldır. CMD’nin iki spesifik formu, Fukuyama CMD ve kas-göz-beyin hastalığı (MEB) WWS’ye benzer semptomlara sahiptir, ancak bunlar genellikle daha az şiddetlidir. WWS ile ilgili CMD’ler, beyin kistleri veya beyin malformasyonları olmadan zihinsel sakatlık gibi daha hafif beyin fenotipleri ile de ortaya çıkabilir.
Tip II lisensefali de zaman zaman kas distrofisi olmadan izolasyonda gözlenmiştir, ancak bu vakalarda genetik nedenleri bilinmemektedir. İzole tip II lisensefali’nin WWS ile ilişkili olup olmadığı belirsizdir. Tip I lissencephaly farklı bir durum gibi görünmektedir.
Teşhis
WWS tanısı, gebeliğin geç evrelerinde rutin ultrason ve / veya fetal MRI ile şüphelenilebilir ve çeşitli klinik testlerin yapılmasını ve çeşitli testler gerektirebilecek karakteristik bulguların tanımlanmasını takiben doğumda veya doğumdan kısa bir süre sonra doğrulanabilir.
Beyin bulgularının tanımlanması en iyi, beynin ayrıntılı resimlerini sağlayan manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanılarak yapılır. Bununla birlikte, sıklıkla WWS tanısına eşlik eden genişlemiş ventriküller, başın ultrason ve bilgisayarlı tomografisi (BT) ile de tespit edilebilir. Kas liflerindeki karakteristik değişiklikleri ortaya çıkarmak için kas dokusunun biyopsi ve mikroskopik olarak değerlendirilmesi gerekebilir. CK, kas dokusunun parçalanmasının bir ölçüsü olduğundan, kreatin kinaz (CK) seviyeleri için bir kan testi de yaygın olarak yapılır. Yüksek CK seviyelerinin tespiti, kasın hasar gördüğünü veya iltihaplandığını doğrulayabilir, ancak özellikle WWS tanısını doğrulayamaz. Dikkatli bir göz muayenesi, WWS’nin karakteristik göz bulgularını da belirleyebilir.
Genetik test, WWS’nin klinik teşhisinin moleküler doğrulamasını sağlamak için yapılabilir. Genetik doğrulama, bilinen bir nedensel gende iki mutasyon tanımlandığında meydana gelir. Genetik test çeşitli yollarla yapılabilir. Genetik bir test yöntemi, bilinen tek bir WWS geninin dizilimidir ve belirli bir genden şüpheleniliyorsa yapılabilir. Bilinen çok sayıda WWS veya CMD geninin bir kerede çok genli bir panel testi ile test edilmesi de mümkündür. Başka bir genetik test yöntemine, bilinen her genin bir defada mutasyonlar için analiz edilebildiği tüm ekzom dizilemesi denir. Bu yöntemlerin her birinin faydaları ve sınırlamaları vardır ve bireysel koşullar bir yöntemi diğerine göre önerebilir. Etkilenen kişi Ashkenazi Yahudi kökenli ise, önce FKTN geni test edilmelidir, çünkü bu gende spesifik bir mutasyon bu popülasyonda yaygındır. Aksi takdirde, bilinen tüm WWS genlerinde mutasyonların neden olduğu semptomların önemli ölçüde çakışması vardır, bu nedenle genetik test için belirli bir düzen belirlemek zordur.
WWS için tüm genlerin henüz tanımlanmamış olması muhtemel olduğundan, genetik test negatif olabilir. Bu nedenle, negatif bir sonuç, öncelikle klinik semptomlara dayanarak yapılan WWS tanısını dışlamaz ve bu durumlarda, genetik test fırsatlarının (yeni tanımlanan WWS genlerini içerecek şekilde) yeniden değerlendirilmesi gelecekte periyodik olarak düşünülebilir.
Aileler için genetik danışmanlık, otozomal resesif kalıtım, WWS için mevcut ve sürekli değişen genetik testin durumu, bir aile için genetik testin sonuçlarının ne anlama geldiği ve bu bilgilerin ailedeki bireyler üzerindeki etkileri konusunda anlayışlarına yardımcı olabilir.
Tedavi
Şu anda WWS için bir tedavi yoktur ve tedavi spesifik semptomlara göre bireyselleştirilir. Tıbbi yönetim, çocuk doktorları, genetikçiler, ortopedi cerrahları, nörologlar, göz uzmanları ve diğer sağlık uzmanları da dahil olmak üzere bir uzman ekibinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması için koordineli çabalarını gerektirebilir.
Tedaviler, anti-nöbet ilacı, aşırı beyin omurilik sıvısını boşaltmak ve basıncı azaltmak için şantların implantasyonu gibi hidrosefali ameliyatı ve kas gücünü iyileştirmek ve kontraktürleri önlemek için fizik tedaviyi içerebilir. Etkilenen bazı bebekler, beslenme güçlüklerine yardımcı olmak için bir mide tüpüne ihtiyaç duyabilir. Diğer semptomatik ve destekleyici tedaviler de gerekli olabilir. Şiddetli beyin ve kas anormallikleri nedeniyle, klasik WWS’li çocukların yaşam beklentileri her zaman azalır.
Diğer İsimler:
- Hidrosefali
- Agriya ve retina displazisi
- Sert sendrom
- Sert +/- E sendromu
- Warburg sendromu
- Chemke sendromu
- Pagon sendromu
- Serebrooküler disgenez
- Serebrooküler displazi kas distrofisi sendromu
- COD-MD sendromu
Kategoriler:
- Konjenital ve Genetik Hastalıklar
- Göz hastalıkları
- Metabolik bozukluklar
- Sinir Sistemi Hastalıkları
Bu hastalık aşağıdaki gruplara ayrılır: Gelişimsel anomali ile konjenital glikosilasyon bozukluğu; Beyin ve göz anomalileri ile konjenital kas alfa-distrokancanopati; Konjenital müsküler distrofi; Distroglikanopatiye bağlı konjenital müsküler distrofi
Özet
Walker-Warburg sendromu (WWS), beyin ve göz anormallikleri ile ilişkili ciddi bir konjenital kas distrofisidir. Belirti ve semptomlar tipik olarak doğumda bulunur ve hipotoni, kas güçsüzlüğü, gelişimsel gecikme, zihinsel sakatlık ve nadiren nöbetleri içerir. Ayrıca lisensefali, hidrosefali, serebellar malformasyonlar, göz anormallikleri ve diğer anormallikler ile ilişkilidir. Çoğu çocuk üç yaşından sonra hayatta kalmaz. Birçok kişide genetik neden bilinmemekle birlikte, POMT1, POMT2 ve FKRP genleri dahil olmak üzere birçok genin mutasyonlarından kaynaklanabilir. WWS otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Özel bir tedavi mevcut değildir; genellikle destekleyici ve önleyicidir.
Referanslar