Genel Bilgi
Ayrıca Bloom-Torre-Machacek sendromu veya konjenital telenjiyektazik eritem (MIM 210900) olarak da bilinen Bloom sendromu, genomik instabilite ve her türlü kanser gelişimine yatkınlık ile karakterize nadir görülen otozomal resesif kalıtımsal bir hastalıktır. Bloom sendromu, BLM genindeki anormal bir DNA helikaz proteini oluşumuna neden olan mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. En belirgin özellikleri doğum öncesi başlangıçlı büyüme eksikliği, hafif immün yetmezlik, yüz lupus benzeri cilt lezyonları ile aşırı ışığa duyarlılık, tip 2 diabetes mellitus ve hipogonadizmi içerir. Bloom sendromunda artmış malignite riski, yaşam süresini kısaltır ve etkilenen kişilerin yaşam kalitesini değiştirir.
Genetik Değişiklikler
Bloom sendromu, otozomal resesif modda kalıtsal bir nadir ganodermatozdur. Kromozom 15 (15q26.1) üzerinde bulunan BLM veya RECQL3 genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bloom sendromlu bir hastanın ebeveynlerinde semptom görülmeyebilir. BLM geni, iki diğer protein, DNA topoizomeraz IIIa ve RMI ile bir kompleks oluşturan bir BLM helikazını kodlar. DNA sarmalları, DNA’nın çoğaltılması ve onarımında rol oynar. Böylece, BLM genindeki mutasyon DNA replikasyon işlemi sırasında hatalar üretir ve daha çok sayıda kromozomal yeniden düzenleme ve kırılmaya yol açar. Bloom sendromlu bireyler genomik dengesizlik nedeniyle yüksek kanser riski altındadır. Bloom sendromlu bir kişi beşe kadar bağımsız primer kanser geliştirebilir.
Belirti ve Semptomlar
Bloom sendromlu kişiler, şiddetli prenatal ve postnatal büyüme geriliği ile karakterize mikrosefali ile uzun, dar bir yüz – küçük bir alt çene ve göze çarpan bir burun ve kulaklar içeren karakterize bir yüz morfolojisi olan, orantılı küçük boy, orantılı küçük boy ile karakterize, edilir. Bloom sendromunda yüksek ses tonu da sıklıkla görülür.
Ayrıca bebeklik döneminde kulakları, trakea, bronş ve akciğerleri etkileyen tekrarlayan enfeksiyonlara, kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH), artmış reflü, kusma ve ishal, tip 2 diyabetes mellitus, hipogonadizm ile erkeklerde azoospermi ve infertiliteye kadınlarda ise düşük doğurganlığa neden olan hafif immün yetmezlik gösterebilirler.
Deri üzerindeki etkileri arasında, klinik ve histolojik olarak sistemik lupus eritematozusta yüzde görülen kelebek dağılımındaki döküntüye benzeyen yanaklarda ışığa duyarlı eritem yer alır. Telanjiektazi (yüzeysel kan damarlarının genişlemesi) ve poikiloderma (noktalar halinde hipo-hiperpigmente alanlar), yaşamın ilk veya ikinci yılında, güneşe maruz kalmaya yanıt olarak erken yaşta ortaya çıkar. Benzer cilt lezyonları ayrıca önkollar ve ellerin arkası gibi tipik olarak güneşe maruz kalan diğer bölgelerde de bulunabilir. Ayrıca, küçük telanjiektaz kümeleri döküntülerde sıklıkla görülür; gözleri de etkileyebilir. Diğer cilt özellikleri arasındaki ağızda çatlaklar, aynı zamanda cafe-au-lait (sütlü kahve) lekeleri (CLS) ve cildin güneşe maruz kalmayan kısımlarında görülen hipopigmentasyon alanları döküntülerle ilişkili değildir.
Katarakt ve saç anormallikleri bulunan Rothmund-Thomson sendromu ve Werner sendromundan farklı olarak, Bloom sendromunda gözlerde veya saçta anormallik yoktur. Bloom sendromunda ayrıca iskelet veya anatomik anormallikler de olmaz.
Bloom sendromu hastaları, üç olgu ile karakterize edilen neredeyse tüm ana kanser türlerinden muzdariptir: (1) her kanser türü için, tümör gelişimi normalden daha erken yaşta olması, (2) çoklu bağımsız primer kanserlerin ortaya çıkması ve (3) kanser türleri ve lokalizasyonun çok geniş olması. Bu nedenle, ortalama kanser teşhisi yaşı 24’tür ve ölüm 30 yaşından önce gerçekleşir.
Bloom sendromlu hastaların % 50’sinden fazlasında kanser gelişir, bunların % 15’i lösemiler, % 15’i normal insanlardan 150 ila 300 kat daha sık görülen lenfomalardır. Lösemiler miyeloid veya lenfoid maligniteler olabilir. Lösemi ve lenfoma tanıları için ortalama yaş 20’dir. Ayrıca, hastaların% 10’unda ikinci bir malignite gelişir. Bu nedenle, Bloom sendromunda, solunum yolu kanserleri, gastrointestinal sistem, özellikle kolorektal kanser, meme, karaciğer, cilt, bağ dokusu sarkomu, retinoblastom ve beyin tümörü gibi birçok kanser türü gözlenmiştir. Deri kanserleri, özellikle bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom da yaygındır.
Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) olarak adlandırılan bir veri tabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir.
| Tıbbi Terimler | Diğer İsimler | Daha Fazla Bilgi:
HPO Kimliği |
|
| %80-99 Kişinin Maruz Kaldığı Semptomlar | |||
| Kromozom stabilitesinin anormalliği | 0003220 | ||
| Gecikmiş iskelet olgunlaşması | Gecikmiş kemik olgunlaşması Gecikmiş iskelet gelişimi | 0002750 | |
| İshal | 0002014 | ||
| Dolikosefali | Uzun, dar kafa
Uzun ve dar kafatası |
0000268 | |
| Eritem | Kızarıklık | 0010783 | |
| Kelebek şeklinde orta yüz kısmında yüz telanjiektazisi | 0005598 | ||
| Rahim içi büyüme geriliği | Doğum öncesi büyüme eksikliği
Doğum öncesi büyüme geriliği |
0001511 | |
| Yanak Düzlüğü | Zigomatik kemikte yassılaşma | 0000272 | |
| İnce yüz | Azalan yüz genişliği | 0000275 | |
| Doğum sonrası büyüme geriliği | Çocuklarda büyüme gecikmesi | 0008897 | |
| Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları | Sık solunum yolu enfeksiyonları
Çoklu solunum yolu enfeksiyonları Solunum yolu enfeksiyonları, tekrarlayan Solunum yolu enfeksiyonlarına duyarlılık |
0002205 | |
| Kısa boy | 0004322 | ||
| Sinüzit | Sinüs Enfeksiyonu | 0000246 | |
| Noktalı hiperpigmentasyon | 0005585 | ||
| %30-79 Kişinin Maruz Kaldığı Semptomlar | |||
| Kutanöz ışığa duyarlılık | Işığa duyarlı cilt
Işığa duyarlı cilt döküntüleri Fotosensitivite Güneş ışığına duyarlılık Cilt ışığa duyarlılık Güneş hassasiyeti |
0000992 | |
| Yüksek perdeli ses | 0001620 | ||
| Zigomatik kemiğin hipoplazisi | Elmacık kemiğimin az gelişmesi | 0010669 | |
| Kısa burun | Azalan burun uzunluğu
Kısaltılmış burun |
0003196 | |
| %5-29 Kişinin Maruz Kaldığı Semptomlar | |||
| Akut Lösemi | 0002488 | ||
| Azoospermi | Menide sperm azlığı | 0000027 | |
| Azalan dolaşımdaki IgA seviyesi | 0002720 | ||
| Azalan dolaşımdaki IgG seviyesi | 0004315 | ||
| Azalan dolaşımdaki toplam IgM | 0002850 | ||
| Kadınlarda doğurganlığın azalması | 0000868 | ||
| Parmaklarda yapışıklılık | 0006101 | ||
| El polidaktilisi | Ekstra parmak | 0001161 | |
| Hiperhidroz | Artan terleme
Aşırı terleme Terlemek Bolca terleme Terleme, arttırılmış |
0000975 | |
| Hipopigmente cilt bölgeleri | Cilt renginin düzensiz kaybı | 0001053 | |
| İktiyozis | 0008064 | ||
| Zihinsel engelli, hafif | Zihinsel gerilik, sınırda-hafif
Hafif ve progresif olmayan zeka geriliği Hafif zihinsel gerilik |
0001256 | |
| Lenfoma | Lenfatik sistem kanseri | 0002665 | |
| Mikrosefali | Anormal derecede küçük kafatası
Azalmış kafatası çevresi Azalan kafatası boyutu Azaltılmış kafa çevresi Küçük kafa çevresi |
0000252 | |
| Gastrointestinal sistemin neoplazmı | Gastrointestinal sistem tümörü | 0007378 | |
| Çıkıntılı kulak | Belirgin kulak | 0000411 | |
| Azaltılmış diş sayısı | Azalan diş sayısı | 0009804 | |
| Sakral çukurluklar | Spinal çukurluklar | 0000960 | |
| Skuamöz hücre karsinoması | 0002860 | ||
| Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da mevcut değil | |||
| Maksiller lateral kesici dişin gelişmemesi | 0000690 | ||
| Otozomal resesif kalıtım | 0000007 | ||
| Bronşektazi | Akciğerlerin hava yollarının kalıcı olarak genişlemesi | 0002110 | |
| Cafe-au-lait (sütlü kahve) lekeleri (CLS) | 0000957 | ||
| Kromozom kırılması | 0040012 | ||
| Kronik Akciğer Hastalığı | 0006528 | ||
| 5. parmağın eğriliği | Pinkie parmağının kalıcı olarak kıvrılması | 0004209 | |
| Kriptorşidizm | İnmemiş testis | 0000028 | |
| Kıllılık | 0000998 | ||
| Lösemi | 0001909 | ||
| Belirgin burun | Büyük burun
Orantısız şekilde büyük burun Artan burun büyüklüğü Artan burun boyutu Büyük burun Belirgin burun |
0000448 | |
| Spesifik öğrenme bozukluğu | 0001328 | ||
| Lekeli hipopigmentasyon | Düzensiz hipopigmentasyon | 0005590 | |
| Sindaktili | Perdeli parmaklar veya ayak parmakları | 0001159 | |
| Tip II Diyabetus Mellitus | İnsüline bağımlı olmayan diyabet
Tip 2 Diyabet |
0005978 | |
Genetik Görülme Sıklığı
Bloom sendromu, çoğu popülasyonda oldukça nadir görülen bir hastalıktır, ancak sıklığı kesin olarak ölçülmemiştir. Dünya çapında etkilenen bireylerin yaklaşık üçte birini oluşturan Aşkenazi Yahudi nüfusunda en yaygın şekilde tanımlanmıştır (Aşkenazi Yahudilerinin yaklaşık % 1’i BLMAsh mutasyonunun taşıyıcılarıdır). Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 170 vaka bildirilmiştir. Erkekler Bloom sendromundan kadınlardan dört kat daha fazla etkilenir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Klinik olarak şüpheleniliyorsa, Bloom sendromu tanısı, moleküler genetik testte BLM’deki biallelik yani hem anneden hem de babadan aktarılan otozomal kromozomların (eşey kromozomu olmayan kromozom grubu) patojenik varyantları tanımlayan DNA dizilimi ile konulmalıdır. Teşhise katkıda bulunmuyorsa, spesifik sitogenetik çalışmalar kardeş kromatid değişiminin sıklığındaki artışı vurgulayabilir. Genetik ve doğum öncesi testler, yüksek risk taşıyan taşıyıcı popülasyonlar için önerilmektedir.
Bloom sendromlu hastaları yönetmek için multidisipliner bir yaklaşım gerekmektedir. Gıda takviyesi alımı vücut gelişimini iyileştirmez. Bloom sendromlu çocuklara büyüme hormonu uygulaması büyüme oranını veya yetişkin boyunu arttırmada etkisiz görünüyor. Ayrıca, tümör gelişme riskini de artırabilir. Antibiyotik profilaksisi ve tedavisi enfeksiyonları kontrol edebilir. Genel popülasyonda kullanılan tedaviler de diabetes mellitus için kullanılabilir. Dermatolojik öneriler sık cilt taraması ve güneşe maruz kalmama durumlarını içerir.
Kanser tedavisi için, hücrelerin hem DNA’ya zarar veren kimyasallara hem de iyonlaştırıcı radyasyona aşırı duyarlılığı, ciddi komplikasyonlardan kaçınmak için hem dozajın hem de tedavi süresinin azaltılmasını gerektirir.
Neoplazmın erken belirtilerini teşhis etmeyi takiben yakın onkolojik gözlem bir zorunluluktur. Açıklanamayan semptomlar malignite gösterebilir ve uygun araştırmalar yapılmalıdır. Kolon ve meme kanseri taramasının genel popülasyona göre daha erken ve daha sık taranması da önerilmektedir.
Hastalıkla İlişkili Genler
RecQ ailesinde bir DNA helikazını kodlayan kromozom 15 üzerinde bulunan BLM veya RECQL3 genindeki mutasyonlar Bloom sendromuna neden olur. RecQ ailesi korunmuş ve genom bakıcıları olarak çok önemli rol oynamaktadır. İnsanlarda, üç RecQ genindeki BLM, RECQL4 ve WRN’deki mutasyonlar sırasıyla Bloom sendromu, Rothmund-Thomson sendromu ve Werner sendromundan sorumludur. BLM’nin protein ürünü, replikasyon işlemi sırasında DNA’nın stabilitesinin korunmasında önemlidir. Hasarlı DNA’nın tespiti, iletimi ve çözülmesinde rol oynar. BLM proteininin eksikliği, tümör oluşumunu indükleyen farklı epigenetik ve genetik anomalilerde bir değişikliğe neden olabilir.
BLM proteini, bir helikaz alanı, RecQ C-terminali (RQC) alanı ve helikaz ve RNaz D C-terminali (HRDC) alanı (Şekil 1a) dahil olmak üzere çeşitli alanlardan oluşur. BLM’nin üç boyutlu yapısı, RQC bölgesinin rolünün bir birincil DNA bağlanma modülü olarak tanımlandığı birçok yapısal çalışma ile ortaya kondu. Kanatlı bir heliks motifi içerir ve β-kanadını DNA dublekslerinin terminal tabanlarını tanıyarak iplik ayrıştırma pimi olarak kullanır. İlginç olarak, BLM RQC alanı, Werner sendromu proteini (WRN) gibi homolog proteinlerin diğer RQC alanlarına kıyasla DNA dublekslerini bağlamak için benzersiz bir mekanizma kullanır. BLM RQC alanı, β-kanadının tepesindeki asparagin kalıntısı (N1164) ile DNA’nın terminal bazı arasında oluşan polar kuvvetleri kullanır . Bununla birlikte, WRN RQC gibi diğer RQC bölgeleri, β-kanadının tepesindeki aromatik kalıntı ile substrat dublekslerinin terminal bazları arasındaki π-π etkileşimleri kullanır.
Şekil 1. (a) İnsan BLM proteininin etki alanı yapısı. (b) c-Myc gen promotörü dizisi ve varyantları. Pu27, c-Myc NHE III’ün doğal tip 27mer G bazınca zengin dizisidir. Myc-2345, ana c-Myc promotörü G4 yapısını benimseyen 22mer G bazınca zengin dizisidir. Myc-22 (14 / 23T), Myc2345’in ana döngü izomeridir. (c) Myc-22’nin (14 / 23T) uygunluğunun şematik yapısı.[10]
Hastalığın Diğer İsimleri
BLM; Bloom-Torre-Machacek Sendromu
Konjenital Telenjiyektazik Eritem
Kaynakça
- Liu Y, West SC. More complexity to the Bloom’s syndrome complex. Genes Dev. 2008 Oct 15;22(20):2737-42.[PMC free article] [PubMed]
- Chantorn R, Lim HW, Shwayder TA. Photosensitivity disorders in children: part II. Am. Acad. Dermatol. 2012 Dec;67(6):1113.e1-15; quiz 1128, 1127. [PubMed]
- Jaju PD, Ransohoff KJ, Tang JY, Sarin KY. Familial skin cancer syndromes: Increased risk of nonmelanotic skin cancers and extracutaneous tumors. Am. Acad. Dermatol. 2016 Mar;74(3):437-51; quiz 452-4. [PubMed]
- Tikoo S, Sengupta S. Time to bloom. Genome Integr. 2010 Nov 04;1(1):14. [PMC free article] [PubMed]
- Böhm S, Bernstein KA. The role of post-translational modifications in fine-tuning BLM helicase function during DNA repair. DNA Repair (Amst.). 2014 Oct;22:123-32. [PMC free article] [PubMed]
- Arora H, Chacon AH, Choudhary S, McLeod MP, Meshkov L, Nouri K, Izakovic J. Bloom syndrome. J. Dermatol. 2014 Jul;53(7):798-802. [PubMed]
- Sanz MM, German J, Cunniff C. Bloom’s Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews®[Internet]. University of Washington, Seattle; Seattle (WA): Mar 22, 2006. [PubMed]
- Kaneko H, Kondo N. Clinical features of Bloom syndrome and function of the causative gene, BLM helicase. Expert Rev. Mol. Diagn. 2004 May;4(3):393-401. [PubMed]
- Thomas ER, Shanley S, Walker L, Eeles R. Surveillance and treatment of malignancy in Bloom syndrome. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Jun;20(5):375-9. [PubMed]
- SungjinLee, Ae-ReeLee, Kyoung-SeokRyu, Joon-HwaLee, Chin-JuPark, NMR Investigation of the Interaction between the RecQ C-Terminal Domain of Human Bloom Syndrome Protein and G-Quadruplex DNA from the Human c-Myc Promoter, Journal of Molecular Biology, [Science Direct]