ESANSİYEL TROMBOSİTEMİ

Genel bilgi

Esansiyel trombositemi (ET), trombosit sayısındaki anormal artış ile karakterize edilen bir kan hastalığıdır. Trombositler kanın pıhtılaşmasında rol oynayan kırmızı hücre parçalarıdır. 1950’lerde hematolojinin öncülerinde William Dameshek, Esansiyel trombositemi hastalığını miyeloproliferatif hastalıklar arasına eklemiştir. Miyeloproliferatif hastalıklar kemik iliğinin normalden daha fazla kırmızı kan hücresi, beyaz kan hücresi ve trombosit üretmesine sebep olurlar. Zamanla, ET’nin bölünüp olgunlaşarak trombosit, kırmızı kan hücreleri veya beyaz kan hücrelerine dönüşen erken kan hücreleri olan kök hücrelerde gerçekleşen genetik bozukluklardan kaynaklanan miyeloproliferatif bir hastalık olduğu ortaya çıkmıştır. Yeni ortaya çıkan bilgilerle beraber, miyeloproliferatif hastalıklar miyeloproliferatif neoplazma (MPN) olarak adlandırmaya başlamıştır. Bu sebeple, ET kronik lösemi olarak da bilinmektedir.

Belirti ve Semptomlar

Esansiyel trombositemi yaşlılarda daha sık görülür (vakaların %80’i). Vakaların çoğu 60 yaş civarında teşhis edilir. Bu hastalığı olan kişilerin yaklaşık %25-33’ünde herhangi bir belirti olmayabilir.  Hastalığın belirtileri çok çeşitlidir. Esansiyel trombositemi hastalarında kan pıhtısı oluşturma riski yüksektir ve bu kan pıhtıları bacaklardaki veya akciğerlerdeki derin damarlar başta olmak üzere tüm vücutta bulunabilir. Örneğin, bu pıhtılar akciğerlere gidebilen (akciğer embolisi), akciğerlerdeki kan akışını tıkayan ve göğüs ağrısına ve solunum zorluğuna neden olan pıhtılar olabilirler. Beyni besleyen damarlarda bulunan kan pıhtıları, ministroklara (geçici istemik ataklar) veya felce sebep olabilir. Bu nedenle, ET hastalarının felç ve kalp krizi geçirme riski sağlıklı insanlardan daha yüksektir. Esansiyel trombositemi vakalarında yaşanan diğer bir problem, çok sayıda trombosit bulunan kişilerde daha sık görülen anormal kanamalardır. Hastalıklı kişilerde burun kanaması, diş eti kanaması veya gastrointestinal sistemde kanama gözlemlenebilir. Esansiyel trombositemi hastalarının bir kısmında genellikle ellerde ve ayaklarda ortaya çıkan şiddetli ağrı, kızarıklık ve şişlik (eritromelalji) dönemleri vardır. Ek olarak, baş ağrısı, bitkinlik, geçici görüş değişiklikleri, baş dönmesi, kulaklarda çınlama, vertigo, dalak genişlemesi (splenomegali) ve ellerde karıncalanma hastalığın diğer semptomlarıdır.  Ayrıca vakaların %40’ında bağırsaklardaki kanamaya bağlı olarak kanlı dışkı veya anal kanama gözlemlenir.
Semptomların tıp literatüründeki ve çokça kullanılan diğer isimleri aşağıda listelenmiştir:

Tıpta isimleri:	Diğer isimleri:
Hastaların %80-%99’u bu semptomlara sahiptir
Anormal trombosit morfolojisi	Anormal trombosit şekli
Amaurosis fugax
Arteriyel tromboz	Arterlerdeki kan pıhtısı
Göğüs ağrısı
Artan megakaryosit sayısı
Miyokardiyal enfarktüs	Kalp krizi
Uzun süreli kanama
Geçici istemik atak
Minifelç
Venöz tromboz	Damardaki kan pıhtısı
Hastaların %30-%79’u bu semptomlara sahiptir
Splenomegali	Artan dalak boyutu
Hastaların %5-%29’unda bu semptomlara sahiptir
Akut lösemi
Myelodisplazi
Myelofibroz
Others
İskelet sistemi anormalliği	İskelet anomalileri
Akrosiyanoz	Ellerin, ayakların veya yüzün bölümlerinin kalıcı mavi rengi
Hipertansiyon
Bozulmuş trombosit agregasyonu
Trombositoz

Genetik Görülme Sıklığı

Her yıl her 100.000 kişiden 1’inden azına ET tanısı konmaktadır (en son tahminler 100.000’de 0.38 ile 1.7 arasında değişmektedir). Hastalığın kadınlarda görülme sıklığı erkeklerde görülmesinden daha fazladır ancak bunun nedeni henüz bilinmemektedir. Ortalama başlangıç yaşı ellilerin ortasıdır, ancak bu aralık geniştir ve çocuk doğurganlık yıllarında kadınları kapsar bu da özel terapötik düşünceleri olan ET hastalarının önemli bir alt kümesini oluşturur. Çocuklarda ET son derece nadirdir ve tipik olarak kalıtsal bir genetik hastalıktır. Yetişkinlerde, tipik olarak ET’de tanımlanan genetik mutasyonlar kalıtsal değildir ve bunun yerine yetişkinlerde bir bireyin yaşamı boyunca meydana gelen kazanılmış mutasyonlar hastalıkta etkilidir.

Kalıtım Paterni / Deseni

Esansiyel trombositemi vakalarının çoğu kalıtsal değildir. Bunun yerine, hastalık döllenmeden hemen sonra oluşan kan hücrelerde meydana gelen gen mutasyonlarından kaynaklanır. Bu tür değişikliklere somatik mutasyonlar denir.

Daha az yaygın olarak, Esansiyel trombositemi, otozomal dominant paternde kalıtsaldır. Bu, her hücrede mutasyona sahip genin sadece bir kopyasının, hastalığa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Esansiyel trombositemi kalıtsal olduğu zaman ailevi Esansiyel trombositemi olarak adlandırılır. Ailesel vakalarda, hasta kişinin olacak çocuklarından %50’si (yani 2’de 1) Esansiyel trombositemi hastalığına yakalanabilir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Çoğu zaman, hastalık belirtiler ortaya çıkmadan önce diğer durumlar için veya rutin olarak yapılan kan testlerindeki yüksek trombosit seviyesiyle hastalık anlamlandırılır. Aynı zamanda diğer tanı yöntemleri aşağıdaki gibidir:

1. a) Kemik iliği biyopsisi (Kemik iliği biyopsisi kalça kemiğinden küçük bir kemik parçası ve az miktarda sıvı kemik iliği elde edilen güvenli bir prosedürdür)
2. b) Tam kan sayımı (CBC)
3. c) Genetik testler (THPO ve MPL genleri için)
4. d) Ürik asit seviyesi

Aynı zamanda Esansiyel trombositemi tanısı, 1 ila 5 arası kriterlerinden birini veya 3 ila 11 kriterlerinin üçünden fazlasını sahip olan kişilere konulur.

1- Trombosit, iki ay boyunca 1 ay aralıklarla bakıldığında 600.000 / mm3’ten fazla sayılıyor

2- İkincil trombositozun tanımlanabilir nedeni yok

3- Normal kırmızı kan hücresi kütlesine sahip olmak

4- Kemik iliğin fibrozu kemik iliğinin üçte birinden daha azdır

5- Kromozomları (karyotipleme) veya “bcr-abl füzyon ürününün” yokluğunu inceleyen bir kan muayenesinde Philadelphia kromozomunun (Ph) olmayışı.

6- Ultrasonografide görülen veya fizik muayene ile saptanan splenomegali

7- Kemik iliğinde yüksek hücre sayısı ve megakaryosit boyutunun artması

8- Kemik iliğinde kan üreten anormal hücrelerin varlığı

9- Normal CRP ve IL-6 seviyeleri

10- Demir eksikliği anemisinin olmaması

11- Kan hücrelerini üreten kök hücrelerin yeni bir mutasyona sahip kan hücrelerinin oluşmasına yardımcı olduğu klonal hematopoez gözlenmesi

Tedaviye başlamadan en iyi tedavinin hangisi olacağına karar vermek için spesifik mutasyonların varlığının ve tedavi sürecinde yaşanabilecek komplikasyonların risklerinin belirlenmesi için hastanın yaşı ve tıbbi öyküsünün bilinmesi önerilmektedir. Mevcut tedaviler maalesef tedavi edici değildir ve hastalığın akut miyeloid lösemiye veya miyelofibrozise doğru gelişmesini engelleyemez (sadece çok nadir durumlarda gerçekleşir).

Günümüzde, Esansiyel trombositemi tedavisi, olası komplikasyonları önlemek için trombosit sayısının azaltılmasına dayanır. En yaygın kullanılan ilaçlar arasında hidroksiüre, interferon-alfa, Fosfor 32 ve Anagrelid yer alır. Düşük dozlarda aspirin, el ve ayak parmaklarında kızarıklık ve ağrı, yetersiz kan akışı (iskemi), uzuvlardaki enfeksiyonlar (kangren), felçler, senkoplar, instabilite veya görsel rahatsızlıklar gibi mikrovasküler semptomları kontrol etmek için kullanılabilir. Hastalığın tedavi sürecinde, hastanın risk derecesine göre değişen tedaviler önerilir.

Hastalığın risk derecesine göre sınıflandırılması aşağıdaki gibidir:

Yüksek riskli hastalık: Herhangi bir yaşta trombozu (damar içinde bir kan pıhtısının oluşması ve böylece kan akışını engellemesi durumuna verilen isim) olan ve / veya 60 yaşından büyük ve JAK2 V617F mutasyonu olan kişiler

Orta risk hastalık:60 yaşından büyük, JAK2 mutasyonu olmayan ve hiç tromboz geçirmemiş insanlar.

Düşük riskli hastalık:60 yaşında veya daha küçük, JAK2 mutasyonu olan ve hiç tromboz geçirmemiş insanlar.

Çok düşük riskli hastalık: 60 yaşında veya daha küçük, JAK2 mutasyonu olmayan ve asla trombozu olmayan insanlar.

Yeni yayınlanan çalışmalara göre, yüksek tromboz riski olan veya tromboz olan kişilerin, antikoagülanla (kanın pıhtılaşmasını önleyen maddeler) birlikte bir sitoredüktör kullanmalarını gerekir. Aynı zamanda, orta veya yüksek riskli kişiler, düşük dozlarda aspirin ile kombinasyon halinde bir sitoredüktörle tedavi edilmelidir. Düşük risk altında olan kişiler, düşük doz aspirin (günde bir kez 81 mg PO aspirin genellikle yeterlidir, ancak gerekirse daha yüksek bir doz kullanılabilir) ile tedavi edilmeli veya sadece herhangi bir tedavi uygulanmadan düzenli ve dikkatlice gözlemlenmelidir.

Hidroksiüre, daha az toksit olması ve miyelofibroz üretme riskinin daha düşük olması sebebiyle çoğu insan için tercih edilen sitoredüktif ilaçtır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda ve hamile kalmak isteyen kadınlarda, hidroksiüre veya Anagrelid doğum kusurlarına sebep olduğundan interferon kullanımı önerilir (Anagrelid ve hidroksiüre plasentayı geçtiği için). Hidroksiüre kullanımı ve kullanım sürecinde hastanın takip edilmesi yalnızca uzman kişiler tarafından yapılmalıdır. Günde bir kez 500 ila 1000 mg PO dozunda başlatılır. Hastalar haftalık olarak tam kan sayımı ile izlenir. WBC (beyaz kan hücreleri) sayısı <4000 / μL’ ye düşerse, hidroksiüre durdurulur ve değer normalleştiğinde verilen ilk dozun %50’sinde tekrar uygulanır. Sabit bir duruma ulaşıldığında, haftalık olarak yapılan tam kan sayımları 2 hafta ve daha sonra 4 hafta aralıklarla yapılır. Belirli bir hedef trombosit sayısı yoktur.

Allojeneik kök hücre nakli ET hastalarında nadiren kullanılır, ancak diğer tedaviler başarısız olursa ve uygun bir donör mevcutsa genç hastalarda etkili olabilir.

Aşağıda listelenen ilaçlar, Esansiyel Trombositemi tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır:

Anagrelide (Marka adı: Agrylin®) – Shire tarafından üretilmiştir.

İlacın FDA onaylı endikasyonu: Artmış trombosit sayısını ve tromboz riskini azaltmak ve ilişkili semptomları iyileştirmek için esansiyel trombositemili hastaların tedavisi.

Hastalıkla İlişkili Genler

Esansiyel trombositemi hastalığı başta JAK2 olmak üzere JAK2 ve CALR genlerindeki mutasyonlar sebebiyle oluşabilir. 2005 yılında, 4 ayrı çalışma grubu ET hastalarının %50-60’ında JAK2 geninde mutasyon keşfetti.  Vakaların az bir kısmında, MPL, THPO ve TET2 genlerinde mutasyon gözlenmiştir. Normal şartlarda, JAK2, MPL ve THPO genlerinin ürettiği proteinler JAK/STAT sinyal yolağını aktive edebilmek için beraber çalışırlar. JAK/STAT sinyal yolağı kimyasal sinyalleri hücre dışından hücre çekirdeğine taşırlar ve kan hücrelerinin özellikle trombositlerin çoğalmasını sağlar. Bu genlerdeki mutasyonların kemik iliğinde üretilen trombositlerin kontrolsüz artışına sebep olduğuna inanılmaktadır.

JAK2 genindeki bu mutasyonlar, kinaz enziminin bir çeşidi olan Janus kinaz 2 (JAK2) enziminin fazla aktivitesine sebep olur.  Normal şartlar altında, karaciğer thrombopoietin hormonu üretir ve bu hormon zamanla kırmızı hücreler, beyaz hücreler ve trombositlere dönüşebilen hematopoetik kök hücrelerine bağlanır. Bu bağlanma gerçekleştiğinde, JAK2 enzimi hematopoetik hücrelerin trombosit (megakaryositler) ve trombosit haline gelen öncül hücrelere bölünmesini sağlar. Trombositler şekilsiz ve anormal derecede büyük olabilirler. Bu ekstra, anormal şekilli trombositler kan pıhtılaşması riskini artırır.

JAK2 mutasyonu olmayan Esansiyel trombositemi hastalarının %40’ından fazlası için, bu hastalığın genetik temeli 2013’e kadar bilinmiyordu. İki grup araştırmacı ET hastalarının genellikle Calreticulin (CALR) olarak adlandırılan bir gende çeşitlilik gösterdiğini bildirdi. JAK2 gen mutasyonu olmayan ET hastalarının yaklaşık %70’inde CALR mutasyonları bulundu. CALR geninin bir hücre içindeki fonksiyonu JAK2’ninkinden daha az anlaşılmış olsa da CALR geninin ET’de bir JAK2 mutasyonu ile anormal şekilde aktif olan aynı hücresel makineyi değiştirdiği anlaşılmaktadır. Bu, CALR ile mutasyona uğramış ET hastalarının, JAK2 mutasyonuna sahip olan ET hastalarından neredeyse ayırt edilemez oldukları için anlamlıdır.

CALR ve TET2 genlerindeki hangi mutasyonların Esansiyel trombositemiye sebep olduğu hala bilinmemektedir. CALR geni bağışıklık sistemindeki fonksiyonlara ve yara iyileşmesine yardım eden Calreticulin adlı proteini kodlar. Calreticulin aynı zamanda, hematopoetik hücrelerin yüzeyinde bulunan ve trombopoietinin bağlandığı bir protein olan bir reseptördür. TET2 geni ise kan hücreleri üretiminde önemli role sahip olduğu inanılan proteini kodlar. Tüm bunların aksine, mutasyonun tespit edilemediği birkaç durum vardır ve bu vakaların henüz tanımlanmamış genlerdeki mutasyonlara bağlı olabileceği düşünülmektedir.

ET hastalarında çok daha nadir olarak başka varyasyonlar da bulunur, ancak JAK2 veya CALR genlerindeki mutasyonlar, ET hastalarının %75’inden fazlasında görülen en yaygın olan genetik mutasyonlardır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• esansiyel hemorajik trombositemi
• esansiyel trombositoz

Kaynakça

• https://www.omim.org/
• https://rarediseases.info.nih.gov/
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/
• https://ghr.nlm.nih.gov/
• https://rarediseases.org/