Kategoriler
YAYIN YUKLENDI

KENNY-CAFFEY SENDROMU TİP 1

Genel Bilgi

Kenny-Caffey sendromu (KCS),  aşağıdaki özellikleri içeren çok nadir görülen kalıtsal bir iskelet bozukluğu olarak kabul edilir[2]. Prenatal ve postnatal büyüme geriliği, kısa boy, kortikal kalınlaşma ve kemiklerdeki ince kemik iliği boşlukları (medüller darlık), kafatası kemiklerinde diploik boşluk, hipoparatiroidizm kaynaklı hipokalsemi, küçük el ve ayak, gecikmiş zihinsel ve motor ile karakterize nadir bir primer kemik displazisi belirgin alın, küçük derin gözler, gagalı burun ve mikrognati dahil olmak üzere gelişme, zihinsel engellilik, diş anomalileri ve dismorfik özellikler barındırabilir[1]. Vakaların çoğu doğumda (konjenital) tanımlanabilir. Genellikle KCS ‘na sahip hastalar, kan akışında (hipokalsemi) düşük kalsiyum seviyelerinde kalıcı ataklar yaşar ve bu da paratiroid hormonlarının (hipoparatiroidim) yetersiz üretiminden kaynaklanır[2].

Genetik Değişiklikler

TBCE geninin mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif form (KCS tip 1 ) ve otozomal dominant form (KCS tip2) FAM111A geninin mutasyonlarından kaynaklanır. TBCE mutasyonu ayrıca hipoparatiroidizm-geriliği-dismorfizmi sendromuna, FAM111A mutasyonu da grasil kemik displazisine neden olur[4].

COL1A1 genindeki bir mutasyon Caffey hastalığına yol açmaktadır. COL1A1 geni tip 1 kollajen adında büyük bir molekülün ekspreyonunu sağlamaktadır. Kollajenler, kkırdak, kemik, tendon ve deri gibi vücutta bulunan bir çok dokunun destek ve güçlendirilmesinde görev almaktadırlar. Bu dokularda tip I kollajen hücre etrafındaki boşluklarda bulunmaktadır. Kollajen molekülleri çapraz bağlantılar oluşturan, uzun, ince  fibriller şeklinde olup esnek bir yapıya sahiptirler. Tip I kollajen insan vücudunda en yaygın görülen kollajen tipidir.

Caffey hastalığına yol açan COL1A1 gen mutasyonu etkisini protein yapısında 836. konumdaki bir çeşit aminoasit olan arjinin yerine başka bir aminoasit olan sisteini getirerek göstermektedir (Arg836 ya da R836C olarak yazılır). Her ne kadar bu mutasyonun, tip I kollajen fibrillerinin farklı yapı ve büyüklüklerde ortaya çıkmasına sebep olduğu bilinse de bu gibi değişimlerin Caffey hastalığının semptomları ile olan ilişkisi tam olarak ortaya konulamamıştır [7].

Belirti ve Semptomlar

Caffey hastalığının belirti ve semptomları genellikle  bebek 5 aylıkken ortaya çıkar. Nadir durumlarda, hamilelik sürecinin son haftalarında  ultrason görüntüleme ile iskelet anomalileri tespit edilebilir.

Tıbbi terimler Diğer isimler HPO Kimliği
İnsanların % 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir.
Konjenital hipoparatiroidizm 0008198 
Hipokalsemik nöbetler Düşük kalsiyuma bağlı nöbetleri 0002199 
İnsanların% 30 -% 79’u bu belirtilere sahiptir
Kalvarial osteoskleroz 0005450 
Çürük dişler 0000670 
Uzun kemiklerde kortikal kalınlaşması 0005791 
Azalan kafatası ossifikasyonu Kafatası kemik oluşumunda azalma 0004331 
Kranyal sütür kapanmasında gecikme 0000270 
İskelette olgunlaşma geriliği Kemik olgunlaşma geriliği 0002750 
Geniş yanaklar Büyük yanak 0000293 
Hipertelorism Birbirinden uzak göz yuvaları 0000316 
Hipokalsemik tetanyum 0003472 
Rahim içi büyüme geriliği Doğum öncesi büyüme geriliği 0001511 
Mikrosefali Anormal derecede küçük kafatası 0000252 
Doğum sonrası büyüme geriliği Çocuklarda büyüme geriğili 0008897 
Kısa ayak 0001773 
Küçük el Orantısız küçük eller 0200055 
Uzun kemiklerin medüller kavitesinin darlığı 0100254 
İnce klavikula İnce köprücük kemiği 0006645 
Uzun kemiklerde ince gövde oluşumu 0006470 
İnce kaburga kemikleri oluşumu 0000883 
Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da mevcut değildir
Anemi Düşük sayıda kırmızı kan hücresi veya hemoglobin 0001903 
Otozomal resesif kalıtım 0000007 
Doğum sürecinde 3.trimerstera gelmeden sonlanma 0003561 
Anter fontanelleğin kapanmasında gecikmeler Kafatasının yumuşak noktasının tipik kapanmasında gecikme 0001476 
Hipokalsemi Kan kalsiyum seviyesinde düşüş 0002901 
Hipomagnezemi Düşük kan magnezyum seviyeleri 0002917 
Uzun klavikula Uzun köprücük kemiği 0000890 
Orantılı kısa boy 0003508 
Tekrarlayabilen bakteriyel enfeksiyonlar 0002718 
Nöbetler 0001250 
Küçük avuç içi 0004279 
İnce uzun kemik 0003100 
Tetani 0001281 

Kaynak :  [10]

Görülme Sıklığı

Kenney-Caffey sendromunun dünya genelinde 1.000 bebekten yaklaşık 3’ünde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tıp literatüründe ancak birkaç yüz vaka tanımlanabilmiştir [8].

Kalıtım Paterni  / Deseni

KCS, otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede hastalığı taşıyan genin bir kopyasının bulunması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Kenny-Caffey sendromuna neden olan mutasyona sahip kişilerin yaklaşık yüzde 20’sinde belirti veya semptomlar görülmemektedir; bu duruma eksik penetrasyon denir.

Bazı durumlarda, etkilenen hasta  kişi mutasyonu, Kenny-Caffey sendromuna sahip ebeveynden miras alır . Bazı durumlarda , ailede hastalık öyküsü yoktur fakat genlerdeki yeni mutasyon hastalığa sebep olur. [9].

Teşhis Yöntem ve Tedaviler

Nadir bir genetik hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar [10].

Kenny-Caffey Sendromu Tip 1’in tanısı, aşağıdaki testlere dayandırılarak yapılır:

  • Ayrıntılı bir fizik muayene ve semptomların değerlendirilmesi
  • Bireyin kişisel ve aile hekimliği öyküsünün değerlendirilmesi
  • İskelet anormalliklerini kontrol etmek için yapılan röntgen çalışmaları: KCS’nin diyagnostik özellikleri, merkezi kavite daraltılmış kalınlaşmış bir dış uzun kemik tabakası ve kafatası kemiğinde küçük boşlukların bulunmamasıdır.
  • Aşağıdaki parametrelerin seviyelerini kontrol etmek için kan testleri:
    • Kalsiyum
    • Magnezyum
    • Fosfat
    • Demir
    • Paratiroid hormonu
    • Karaciğer enzimleri
  • TBCE genindeki mutasyonu tanımlayan moleküler genetik testler, tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilir.

Birçok klinik durum benzer belirti ve semptomlara sahip olabilir. Sağlık uzmanları , kesin bir tanıya ulaşmak ve böylece diğer klinik durumları ekarte etmek için ek testler yapabilir [5].

Moleküler Genetik

  • Hedeflenmiş mutasyon analizi
  • Seçilen ekzonlarda mutasyon taraması ve sekans analizi
  • Dizi analizi : tüm kodlama bölgesi
  • Silme/çoğaltma analizi

Sitogenetik

  • Kromozomlardaki fiziki değişikliklerin tespiti
  • Mikrodelesyonların/ mikro bozulmaların tespiti

Teknikler

  • Sanger sıralaması
  • NGS sıralaması (WES hariç)
  • Dizi bazlı teknikler
  • FISH

Amaçlar

  • Doğum öncesi tanı
  • Doğum sonrası tanı
  • Semptomatik tanı

Kaynak :  [11]

KCS1 hastaları için tedavi seçenekleri palyatif tedavi ve hipokalseminin düzeltilmesi ile sınırlıdır. Bununla birlikte, preimplantasyon genetik tanı (PGD) ve taşıyıcı tespiti ile korunma sağlanabilir [3]

Hastalıkla İlişkili Genler

Tanı, TBCE ( tubulin spesifik şaperon E geni) geninin silindiğini ortaya çıkaran moleküler genetik çalışma ile doğrulanmıştır. TBCE geni, beta-tübülinin katlanmasına katılan bir proteini kodlamaktadır. Bütün bu bulgular otozomal dominant KCS2 (OMIM 127000) olarak sınıflandırılmış benzer bir sendromla benzerlik gösterir. Ancak, makrosefali, kornea ve retinal kalsifikasyon, konjenital katarakt, hipofosfataemi, hücresel bağışıklık defektleri önemli ayırt edici özelliklerdir. Buna göre, iki sendrom arasındaki farklılaşma biyokimyasal ve moleküler tanının uygun şekilde değerlendirilmesine dayanmalıdır.KCS1’de görülen iskelet bulguları SSS hastalarında tanımlanmamış olmasına rağmen, her iki durumun bağlanması ile  klinik benzerlikler 1q42– q43 kromozomuna aynı durumda değilse ikisinin en azından allelik bozukluklar olduğunu ileri sürülmektedir. Bu sendromun moleküler patolojisinin 1q42–q43 kromozomal alanındaki TBCE genindeki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir[11].

İncelenmiş bir KCS vakasında , teşhis genetik olarak TBCE genindeki ekson 3. bölgesinde gerçekleşen 12 baz çiftlik  (155-166 delesyon) homozigot silinmenin saptanmasıyla doğrulanmıştır. Hasta kişi ebeveynlerinin bu mutasyonun heterozigot taşıyıcı oldukları saptanmıştır[3].

Hastalığa ait diğer isimler [6]

  • Caffey-Silverman sendromu
  • de Toni-Caffey hastalığı
  • İnfantil Kortikal Hiperostoz

Kaynaklar

  1. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12261&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Kenny-Caffey-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Autosomal-recessive-Kenny-Caffey-syndrome&title=Autosomal%20recessive%20Kenny-Caffey%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
  2. http://www.cags.org.ae/ctga/details.aspx?id=191
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3475915/
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26619675
  5. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease
  6. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#statistics
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#inheritance
  8. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8367/kenny-caffey-syndrome-type-1
  9. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ClinicalLabs_Search_Simple.php?lng=EN&LnkId=12261&Typ=Pat&fdp=y&from=rightMenu