Genel Bilgi
Kenny-Caffey sendromu (KCS), aşağıdaki özellikleri içeren çok nadir görülen kalıtsal bir iskelet bozukluğu olarak kabul edilir[2]. Prenatal ve postnatal büyüme geriliği, kısa boy, kortikal kalınlaşma ve kemiklerdeki ince kemik iliği boşlukları (medüller darlık), kafatası kemiklerinde diploik boşluk, hipoparatiroidizm kaynaklı hipokalsemi, küçük el ve ayak, gecikmiş zihinsel ve motor ile karakterize nadir bir primer kemik displazisi belirgin alın, küçük derin gözler, gagalı burun ve mikrognati dahil olmak üzere gelişme, zihinsel engellilik, diş anomalileri ve dismorfik özellikler barındırabilir[1]. Vakaların çoğu doğumda (konjenital) tanımlanabilir. Genellikle KCS ‘na sahip hastalar, kan akışında (hipokalsemi) düşük kalsiyum seviyelerinde kalıcı ataklar yaşar ve bu da paratiroid hormonlarının (hipoparatiroidim) yetersiz üretiminden kaynaklanır[2].
Genetik Değişiklikler
TBCE geninin mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif form (KCS tip 1 ) ve otozomal dominant form (KCS tip2) FAM111A geninin mutasyonlarından kaynaklanır. TBCE mutasyonu ayrıca hipoparatiroidizm-geriliği-dismorfizmi sendromuna, FAM111A mutasyonu da grasil kemik displazisine neden olur[4].
COL1A1 genindeki bir mutasyon Caffey hastalığına yol açmaktadır. COL1A1 geni tip 1 kollajen adında büyük bir molekülün ekspreyonunu sağlamaktadır. Kollajenler, kkırdak, kemik, tendon ve deri gibi vücutta bulunan bir çok dokunun destek ve güçlendirilmesinde görev almaktadırlar. Bu dokularda tip I kollajen hücre etrafındaki boşluklarda bulunmaktadır. Kollajen molekülleri çapraz bağlantılar oluşturan, uzun, ince fibriller şeklinde olup esnek bir yapıya sahiptirler. Tip I kollajen insan vücudunda en yaygın görülen kollajen tipidir.
Caffey hastalığına yol açan COL1A1 gen mutasyonu etkisini protein yapısında 836. konumdaki bir çeşit aminoasit olan arjinin yerine başka bir aminoasit olan sisteini getirerek göstermektedir (Arg836 ya da R836C olarak yazılır). Her ne kadar bu mutasyonun, tip I kollajen fibrillerinin farklı yapı ve büyüklüklerde ortaya çıkmasına sebep olduğu bilinse de bu gibi değişimlerin Caffey hastalığının semptomları ile olan ilişkisi tam olarak ortaya konulamamıştır [7].
Belirti ve Semptomlar
Caffey hastalığının belirti ve semptomları genellikle bebek 5 aylıkken ortaya çıkar. Nadir durumlarda, hamilelik sürecinin son haftalarında ultrason görüntüleme ile iskelet anomalileri tespit edilebilir.
Tıbbi terimler | Diğer isimler | HPO Kimliği |
İnsanların % 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir. | ||
Konjenital hipoparatiroidizm | 0008198 | |
Hipokalsemik nöbetler | Düşük kalsiyuma bağlı nöbetleri | 0002199 |
İnsanların% 30 -% 79’u bu belirtilere sahiptir | ||
Kalvarial osteoskleroz | 0005450 | |
Çürük dişler | 0000670 | |
Uzun kemiklerde kortikal kalınlaşması | 0005791 | |
Azalan kafatası ossifikasyonu | Kafatası kemik oluşumunda azalma | 0004331 |
Kranyal sütür kapanmasında gecikme | 0000270 | |
İskelette olgunlaşma geriliği | Kemik olgunlaşma geriliği | 0002750 |
Geniş yanaklar | Büyük yanak | 0000293 |
Hipertelorism | Birbirinden uzak göz yuvaları | 0000316 |
Hipokalsemik tetanyum | 0003472 | |
Rahim içi büyüme geriliği | Doğum öncesi büyüme geriliği | 0001511 |
Mikrosefali | Anormal derecede küçük kafatası | 0000252 |
Doğum sonrası büyüme geriliği | Çocuklarda büyüme geriğili | 0008897 |
Kısa ayak | 0001773 | |
Küçük el | Orantısız küçük eller | 0200055 |
Uzun kemiklerin medüller kavitesinin darlığı | 0100254 | |
İnce klavikula | İnce köprücük kemiği | 0006645 |
Uzun kemiklerde ince gövde oluşumu | 0006470 | |
İnce kaburga kemikleri oluşumu | 0000883 | |
Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da mevcut değildir | ||
Anemi | Düşük sayıda kırmızı kan hücresi veya hemoglobin | 0001903 |
Otozomal resesif kalıtım | 0000007 | |
Doğum sürecinde 3.trimerstera gelmeden sonlanma | 0003561 | |
Anter fontanelleğin kapanmasında gecikmeler | Kafatasının yumuşak noktasının tipik kapanmasında gecikme | 0001476 |
Hipokalsemi | Kan kalsiyum seviyesinde düşüş | 0002901 |
Hipomagnezemi | Düşük kan magnezyum seviyeleri | 0002917 |
Uzun klavikula | Uzun köprücük kemiği | 0000890 |
Orantılı kısa boy | 0003508 | |
Tekrarlayabilen bakteriyel enfeksiyonlar | 0002718 | |
Nöbetler | 0001250 | |
Küçük avuç içi | 0004279 | |
İnce uzun kemik | 0003100 | |
Tetani | 0001281 |
Kaynak : [10]
Görülme Sıklığı
Kenney-Caffey sendromunun dünya genelinde 1.000 bebekten yaklaşık 3’ünde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tıp literatüründe ancak birkaç yüz vaka tanımlanabilmiştir [8].
Kalıtım Paterni / Deseni
KCS, otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede hastalığı taşıyan genin bir kopyasının bulunması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Kenny-Caffey sendromuna neden olan mutasyona sahip kişilerin yaklaşık yüzde 20’sinde belirti veya semptomlar görülmemektedir; bu duruma eksik penetrasyon denir.
Bazı durumlarda, etkilenen hasta kişi mutasyonu, Kenny-Caffey sendromuna sahip ebeveynden miras alır . Bazı durumlarda , ailede hastalık öyküsü yoktur fakat genlerdeki yeni mutasyon hastalığa sebep olur. [9].
Teşhis Yöntem ve Tedaviler
Nadir bir genetik hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar [10].
Kenny-Caffey Sendromu Tip 1’in tanısı, aşağıdaki testlere dayandırılarak yapılır:
- Ayrıntılı bir fizik muayene ve semptomların değerlendirilmesi
- Bireyin kişisel ve aile hekimliği öyküsünün değerlendirilmesi
- İskelet anormalliklerini kontrol etmek için yapılan röntgen çalışmaları: KCS’nin diyagnostik özellikleri, merkezi kavite daraltılmış kalınlaşmış bir dış uzun kemik tabakası ve kafatası kemiğinde küçük boşlukların bulunmamasıdır.
- Aşağıdaki parametrelerin seviyelerini kontrol etmek için kan testleri:
- Kalsiyum
- Magnezyum
- Fosfat
- Demir
- Paratiroid hormonu
- Karaciğer enzimleri
- TBCE genindeki mutasyonu tanımlayan moleküler genetik testler, tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilir.
Birçok klinik durum benzer belirti ve semptomlara sahip olabilir. Sağlık uzmanları , kesin bir tanıya ulaşmak ve böylece diğer klinik durumları ekarte etmek için ek testler yapabilir [5].
Moleküler Genetik
- Hedeflenmiş mutasyon analizi
- Seçilen ekzonlarda mutasyon taraması ve sekans analizi
- Dizi analizi : tüm kodlama bölgesi
- Silme/çoğaltma analizi
Sitogenetik
- Kromozomlardaki fiziki değişikliklerin tespiti
- Mikrodelesyonların/ mikro bozulmaların tespiti
Teknikler
- Sanger sıralaması
- NGS sıralaması (WES hariç)
- Dizi bazlı teknikler
- FISH
Amaçlar
- Doğum öncesi tanı
- Doğum sonrası tanı
- Semptomatik tanı
Kaynak : [11]
KCS1 hastaları için tedavi seçenekleri palyatif tedavi ve hipokalseminin düzeltilmesi ile sınırlıdır. Bununla birlikte, preimplantasyon genetik tanı (PGD) ve taşıyıcı tespiti ile korunma sağlanabilir [3]
Hastalıkla İlişkili Genler
Tanı, TBCE ( tubulin spesifik şaperon E geni) geninin silindiğini ortaya çıkaran moleküler genetik çalışma ile doğrulanmıştır. TBCE geni, beta-tübülinin katlanmasına katılan bir proteini kodlamaktadır. Bütün bu bulgular otozomal dominant KCS2 (OMIM 127000) olarak sınıflandırılmış benzer bir sendromla benzerlik gösterir. Ancak, makrosefali, kornea ve retinal kalsifikasyon, konjenital katarakt, hipofosfataemi, hücresel bağışıklık defektleri önemli ayırt edici özelliklerdir. Buna göre, iki sendrom arasındaki farklılaşma biyokimyasal ve moleküler tanının uygun şekilde değerlendirilmesine dayanmalıdır.KCS1’de görülen iskelet bulguları SSS hastalarında tanımlanmamış olmasına rağmen, her iki durumun bağlanması ile klinik benzerlikler 1q42– q43 kromozomuna aynı durumda değilse ikisinin en azından allelik bozukluklar olduğunu ileri sürülmektedir. Bu sendromun moleküler patolojisinin 1q42–q43 kromozomal alanındaki TBCE genindeki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir[11].
İncelenmiş bir KCS vakasında , teşhis genetik olarak TBCE genindeki ekson 3. bölgesinde gerçekleşen 12 baz çiftlik (155-166 delesyon) homozigot silinmenin saptanmasıyla doğrulanmıştır. Hasta kişi ebeveynlerinin bu mutasyonun heterozigot taşıyıcı oldukları saptanmıştır[3].
Hastalığa ait diğer isimler [6]
- Caffey-Silverman sendromu
- de Toni-Caffey hastalığı
- İnfantil Kortikal Hiperostoz
Kaynaklar
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12261&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Kenny-Caffey-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Autosomal-recessive-Kenny-Caffey-syndrome&title=Autosomal%20recessive%20Kenny-Caffey%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
- http://www.cags.org.ae/ctga/details.aspx?id=191
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3475915/
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26619675
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#statistics
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#inheritance
- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8367/kenny-caffey-syndrome-type-1
- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ClinicalLabs_Search_Simple.php?lng=EN&LnkId=12261&Typ=Pat&fdp=y&from=rightMenu