RETT SENDROMU

Hastalığın Diğer İsimleri

• Rett’s sendromu
• RTT

Genel Bilgi

Rett sendromu ilk olarak Avusturyalı hekim Andreas Rett tarafından 1960 yılında tıbbi literatüre kazandılmıştır. RTT neredeyse sadece kızlarda görülen nörogelişimsel bir hastalıktır. Çok nadiren erkekleri de etkiler. Rett sendromu bebekler genellikle 6 ila 18 aylık olana kadar normal bir gelişim gösterirler. Sonradan konuşma, iletişim, koordinasyon ve diğer beyin fonksiyonlarında problemler oluşur. Ayrıca bu sendroma sahip çocuklarda el hareketlerinin kontrol edilememesi ve ataksi (kas koordinasyon bozukluğu) görülür. Bazı hastalarda otistik davranışlar, solunum düzensizliği, yeme ve yutma zorlukları, mikrosefali (kafatasının normalden küçük olması) büyüme geriliği ve nöbetler görülebilir. Rett sendromu X kromozomu üzerinde bulunan MECP2 geninde görülen bir mutasyondan dolayı oluşur. Rett ssendromunun ciddiliği bu mutasyonun lokasyonuna, tipine ve önemine göre değişir. Bu yüzden aynı yaşta olan aynı mutasyona sahip iki hastanın hastalığının şiddeti birbirinden çok farklı olabilir [1,2].

Figür 1: 15 yaşında Rett sendromu bir birey [5].

Hastalıkla İlişkili Genler

Neredeyse Rett sendromu vakalarının %90-95’i Xq28 (X kromozomu, q kolu, 28. band) lokusunda bulunan MECP2 genindeki mutasyonlardan dolayı oluşur. 200’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonların %99 ‘u sporadik mutasyonlardır. Yani kalıtsal değildir [2].

Figür 2: MECP2 geni lokasyonu [6].

Figür 3: Kızlarda X-kromozomu inaktivasyonunun Rett sendromu oluşmasındaki etkisi [7].

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

MECP2 geni insan vücudundaki birçok genin aktivitesi düzenleyen bir proteini (metil-CpG-bağlayıcı protein 2) kodlar. MECP2 geninde olan mutasyonlar, vücuttaki fonksiyonel MECP2 protein seviyesinin azalmasına yol açarak diğer genlerin anormal bir şekilde fonksiyon göstermesine neden olur. Mesela gelişim esnasında susturulması veya kapatılması gereken bir gen eğer aktif olursa beyin gelişiminde bozukluğa yol açabilir. MECP2 proteinin fonksiyonu ve etkilediği genler tam olarak bilinmese de, Rett sendromunun çocukluğun erken döneminde normal beyin fonksiyonunu etkilediği düşünülmektedir [2].

Kalıtım Paterni/Deseni

Rett sendromu vakaların büyük bir çoğunluğu kalıtsal değildir. Bazı vakalarda normal kromozoma sahip ebeveynlerden birinin eşey hücresinde olan mutasyondan dolayı Rett sendromu görülebilir ve genellikle bu mutasyon baba kaynaklıdır. Ailelerin hastalıktan etkilenmiş bir çocuğu varsa diğer çocuğunun da Rett sendromu olma olasılığı yaklaşık %1’dir. Ancak nadir olarak birden fazla çocuk bu sendromdan etkilenebilir. Bu durum germline mozaizm kaynaklı olabilir. Bu durumda anne veya babanın yumurtalık veya testislerinde bulunan bazı eşey hücrelerinde MECP2 geni mutasyonu  vardır. Bu yüzden ailede Rett sendromu ailede olmasa da çocuklarda görülebilir. Çok çok nadir vakalarda anne random X kromozomu inaktivasyonuna sahip olabilir. Bu durumda anne MECP2 mutasyonu taşıyıcısıdır. Ya Rett sendromu belirtilerini göstermez ya da hastalıktan çok hafif bir şekilde etkilenir. Çocuklarında MECP2 mutasyonu görülme olasılığı %50’dir. Kadınlarda X kromozomu iki tane bulunur ve X kromozomu inaktivasyonu nedeniyle sadece bir X kromozomu ifade edilebilir. Eğer ilgili mutasyonu içeren X kromozomu birçok hücrede inaktif ise hastalık daha hafif olur. Tam tersi bir durumda ise hastalığın etkileri çok daha kötüdür. Erkeklerde bir tane X kromozomu olduğu için eğer anneden mutasyonlu geni aldıysa, bunu tolere edemez. Bu yüzden MECP2 mutasyonuna sahip erkek bebek taşıyan annelerin düşük yaptığı veya bebeğin ölü doğduğu düşünülmektedir [2].

Genetik Görülme Sıklığı

Rett sendromu neredeyse sadece kızlarda görülür. Birleşik Devletler’de yaşı 12 olan her 10 000 kızdan 1’inin Rett sendromu olduğu hesaplanmıştır [2].Belirti ve Semptomlar

Genellikle hastalıktan etkilenen çocuklar yaklaşık 6 ya da 18 aya kadar normal bir gelişim gösterir. Ancak, bu zamana kadar bebeklerde aşırı durgunluk, emmesinde ve ağlamasında zayıflık, hipotoni (kas yumuşaklığı) ve mikrosefali (kafatasının normalden küçük olması) görülebilir. 6 aylık ve 18 aylık süreç arasında göz kontağı kaybı, oyunlara ilgide azalma, sinirlilik, ağlama ve huysuzluk görülebilir.

1 ve 4 yaş arasında konuşma dili kabiliyeti ve el becerilerini kaybetmeye ve sonradan Rett sendromunun karakteristik özelliklerini göstermeye başlarlar. El ovuşturma veya sıkma, el çırpma, çığlık atma krizleri ve yatıştırılamayan ağlamalar da görülebilir. Ayrıca diş gıcırdatma, panik atak, titreme (tremor), apraksi (işlev yitimi) ve otistik benzeri semptomlar gelişebilir. Nöbetler bu zaman aralığında Rett sendromu bireylerde yaygındır [2]. Aşağıdaki figürde ve tabloda Rett sendromu bireylerde görülen semptomlar verilmiştir.

 

Figür 4: Semptomlar ve görüldükleri yaşlar [5].

Tablo 1: Rett sendromu bireylerde görülen semptomlar ve tanımları [8].

Semptom	Tanımı
Hastaların %80 – %99’unda görülen semptomlar
Apraksi	İşlev yitimi
Disfazi	Konuşma güçlüğü
Anormal EEG
Zihinsel engellilik (şiddetli)	Erken ve şiddetli mental gerilik
Mikrosefali	Normalden küçük kafatası
Nöbetler
Stereotipi	Tekrarlı hareketler
Hastaların %30 – %79’unda görülen semptomlar
Anormal diş çıkarma
Anormal metakarpal kemikler	El tarağı kemiğinin anormal bir şekilde uzun olması
Ataksi	Kas koordinasyon bozukluğu
Otizm
Serebral kortikal atrofi	Beyin hücrelerinde kayıp nedeniyle oluşan, beynin dış zarının boyutunda küçülme
Depresyon
Distoni	Kasların istem dışı seğirmesi
Solunum yetmezliği
Skolyoz	Bel kemiğinin anormal kıvrımı
Kısa boyluluk
Spastisite	İstemdışı kas kasılması ve kas sertliği

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Rett sendromu tanısı, hastalığın karakteristik özelliklerinin tanımlanmasına dayalıdır. Aynı semptomlara neden olan diğer hastalıklar bazı testlerle bulunabilir. Rett sendromu, yapılan genetik testlerle MECP2 genindeki mutasyonlara bakılarak teşhis edilebilir.
Prenatal Tanı;

MECP2 geni Rett sendromundan sorumlu olduğundan prenatal tanı ile erken teşhis yapılabilir. RTT’ de epigenetik regulasyonların rolü olduğu bulunduğundan, tedavi imkanı sağlayabilir [3].

Tedaviler;

Rett sendromu tedavisi her bireye özgü semptomlara göre yapılmalıdır. Tedavinin, pediatristler, pediatrik nörologlar, gastroenterologlar, konuşma terapistleri, psikiyatristler, diyetisyenler gibi uzman doktorların bulunduğu bir takım tarafından yürütülmesi gerekebilir. Terapiler her hastaya göre değişebilir ancak bazı terapiler çocuk hastalar arasında yaygındır. Örneğin, maksimum kalori alımını sağlamak için besin takviyeleri yapılabilir. Bazı vakalarda, mideye tüp takılması gerekebilir. Bazı ilaçlar Rett sendromuyla ilişkili nöbetler, anksiyete, uyku bozukluğu, nefes problemleri, tekrarlı el hareketleri ve sindirim sistemi anormallikleri gibi semptomların tedavisi için kullanılabilir. Bazı ilaçlar ise spastisite için kullanılabilir. Uzamış q-t aralığı olan bireyler bir kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirilmelidir. Bu bireylerin durumlarını kötüleştirebilecek bazı medikasyonlardan kaçınmaları gerekebilir. Skolyoz Rett sendromu hastaları arasında yaygın bir durumdur [2]. Spinal füzyon cerrahisi uygulanması hastaların yararına olabilir. Skolyozun yönetimi için tavsiyelerin bulunduğu bir makale dikkate alınmalıdır (Downs et al 2009).

Kaynakça

1. Rett syndrome – Genetics Home Reference – NIH. (n.d.). Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/rett-syndrome#
2. Rett Syndrome. (n.d.). Retrieved from https://rarediseases.org/rare-diseases/rett-syndrome/
3. RETT SYNDROME; RTT. (n.d.). Retrieved from https://www.omim.org/entry/312750?search=rett syndrome&highlight=syndromic syndrome rett
4. Marr, C., Leonard, H., Torode, I., & Downs, J. (2015). Spinal fusion in girls with Rett syndrome: post-operative recovery and family experiences. Child: care, health and development, 41(6), 1000-9.

Figürler

5. Rett syndrome. (n.d.). Retrieved from https://www.nzord.org.nz/living-with-a-rare-disease/featured-rare-disease/rett-syndrome
6. Team, G. (n.d.). Rett Syndrome. Retrieved from https://edu.glogster.com/glog/rett-syndrome/1x3ub4519ru
7. Tag Archive. (n.d.). Retrieved from https://rettsyndrome.wordpress.com/tag/jeannie-lee/

Tablolar

8. Rett syndrome. (n.d.). Retrieved from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5696/rett-syndrome