Genel Bilgi
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) yani ilerleyici kalıtsal intrahepatik kolestaz, safra oluşumunda bir çocuksal kalıtsal bozukluktur ve karaciğerin iflasına yol açan nadir bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerin karaciğeri gerekenden daha az safra üretir. Karaciğer hücrelerindeki safra birikimi, bireylerde karaciğer hastalığına yol açar. Belirti ve semptomlar bebeklik çağında başlar. Yetişkinlikten önce, hastalarda genellikle fibrozi (hücre aralarındaki lifli bağdokunun artışı) veya karaciğer iflası görülür. PFIC 1, PFIC 2 ve PFIC 3 olmak üzere üç tane tipi vardır. Her tipin genetik nedenleri farklıdır. PFIC 1 tipine sahip hastalarda kısa boyluluk, ishal, sağırlık, pankreasta inflamasyon ve yağda çözülen vitaminlerin (A, D, E ve K vitaminlerin) düşük derecede olması görülür. PFIC 2 tipindeki bireylerin belirtileri genellikle karaciğer hastalığı belirtileri görülür ama bu belirtiler PFIC 1 tipine sahip hastalardan daha şiddetlidir. PFIC tip 2deki hastaların hayatlarının ilk birkaç yılı içinde karaciğer iflası görülmektedir ve karaciğer kanseri olmaları riski daha fazladır. PFIC 3 tipine sahip bireylerin de belirtileri genellikle karaciğer hastalığı ile ilgilidir ama bu belirtiler PFIC tip 3teki insanlarda geç bebeklik çağı veya erken çocukluk döneminden önce görülmez ve bazen nadir olarak erken yetişkinlik döneminde bu belirtiler ortaya çıkar. PFIC 3’e sahip bireylerde, çocukluk veya yetişkinlik döneminde karaciğer iflas eder.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
ATP8B1 genindeki mutasyon PFIC tip 1e yol açar. ATP8B1 geni, safra asidinin dengesini sağlamaya yardım eden proteinlerin yapımı için gereken talimatları sağlar. Bu gendeki mutasyonlar karaciğer hücrelerindeki safra asidinin birikimine yol açar ve böylece karaciğer hastalığına da. ABCB11 genindeki mutasyonlar PFIC tip 2ye yol açar. ABCB11 geni, BSEP (bile salt export pump) proteinin yapımı için olan talimatları sağlar. Bu protein karaciğerde bulunur ve görevi safra tuzlarını karaciğer hücrelerinden dışarı atmaktır. ABCB11 genindeki mutasyonlar safra tuzlarının karaciğer hücrelerindeki birikimine yol açıp karaciğer hastalığına yol açmaktadır. ABCB4 genindeki mutasyonlar PFIC tip 3e sebep olur. Bu gen, fosfolipid denen yağların hücre zarlarından geçişini sağlayan proteinin yapımını sağlar ve bu fosfolipidler, safra asitlerine bağlanırlar çünkü yüksek sayıda bağlanmamış safra asidi toksik olabilir. ABCB4 genindeki mutasyonlar, safra asidine bağlanması gereken fosfolipidlerin eksikliğine yol açar ve bağlanamayan safra asitleri karaciğer hücrelerine zarar vererek karaciğer hastalığına sebep olur.
Belirti ve Semptomlar
Şiddetli kaşınma, ciltte ve gözün beyaz kısmında sararma (sarılık), kilo alamama ve yetersiz gelişip büyüme, karaciğere kan taşıyan damarlarda yüksek kan basıncı (kapı toplardamarında yüksek tansiyon), karaciğer ve dalakta genişleme.
Genetik Görülme Sıklığı
Görülme sıklığı, 50.000-100.000 kişide 1dir. PFIC tip 1, Grönland’da yaşayan eskimo halkında ve eski yaşlı Amiş (Mennonite dininin Amerikalı mensupları)kişilerinde daha fazla görülebilir.
Kalıtım Paterni/Deseni
Bu durum otozamal resesif olarak kalıtılır. Yani her hücredeki genlerin kopyasında mutasyon vardır.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler: Orijini bilinmeyen kolestaz (tıkalı safra kanalları) klinik geçmişine sahip çocuklarda, kolestazın diğer ana sebepleri hariç tutulursa PFIC1 şüphelenilebilir. Teşhis için moleküler genetik testi, karaciğer ultrasonografisi ve karaciğer biyopsisi uygulanabilir. ATP8B1 seviyesine bakılmak için karaciğer biyopsisi yapılabilir ve eğer bu seviye az ise bu hastalıktan şüphelenilebilir. Özellikle çocuk karaciğer hastalığıyla ilgilenen doktora teşhis için gidilmelidir. Çocuklarda görülen karaciğer hastalığı belirtileri ve PFIC karıştırılabileceğinden, bireylere kolestaz testi ve beraberinde bilirubine (safra boyası), safra tuzlarına ve karaciğer enzimlerine bakılan tüm testler yapılır. BSEP ve FIC1 eksikliği, kronik kolestaz ve düşük GGT seviyesi varsa şüphelenilebilir (BSEP Ve FIC1 proteinleri eksikliğinde PFIC hastalığından şüphelenilebilir). Eğer anne ve babada mutasyon belirlenmişse, doğum öncesi tedavi uygulanabilir. Testlerin yapımı için laboratuvarlara ‘’GeneTests’’ isminden ulaşabilirsiniz. (Teşhis için gerekli testleri anlatan link: https://www.pfic.org/management)
Hastalıkla İlişkili Genler
ATP8B1, ABCB11 ve ABCB4 genlerindeki mutasyon PFIC hastalığına yol açar.
Hastalığın Diğer İsimleri:
PFIC1 Cholestasis (kolestaz) Fatal Intrahepatic (ölümcül intrahepatik),
Severe ATP8B1 deficiency (ATP8B1 geninin şiddetli yetersizliği)
BSEP deficiency (BSEP proteinin eksikliği)
FIC1 deficiency (FIC1 proteinin eksikliği)
Byler Syndrome (Byler sendromu).
Kaynaklar