Genel Bilgi
Isaacs Sendromu (nöromiyotoni-NMT), fonksiyonel olarak sürekli kas lif aktivitesi ile ortaya çıkan periferik sinirlerin hipereksitabilitesi ile karakterize, nadir görülen bir klinik durumdur. Miyokimi (kas seğirmeleri), kas krampları ve katılığı, kontraksiyon sonrası gevşemede gecikme, kas zayıflığı ve terleme artışı ile birliktedir. Serum kreatin kinaz seviyeleri yükselmiş olabilir ve bazı hastalarda insomnia(uykusuzluk), duygu durum değişiklikleri ve halüsinasyonlar gibi santral sinir sistemi bulguları olabilir. Nöromiyotonik sendromlar, Isaacs Sendromu, nöromiyotoni, psödomiyotoni, nörotoni, normokalsemik tetani ve sürekli kas aktivitesi olarak isimlendirilmektedir. Çoğunlukla akkiz veya sporadik olarak gelişmektedir.
Belirti ve Semptomlar
Periferik sinir hipereksitabilitesi (PNH) sendromları, motor sinir liflerinden kaynaklanan ve kasların aktivitesinin artmasına neden olan kendiliğinden boşalmalardan kaynaklanır. Bu artan aktivitenin biyoelektrik sonuçları genellikle elektrofizyolojik olarak kaydedilebilir.
Her ne kadar periferik nöropatilerde ağrı ve parestezi gibi pozitif duyusal semptomlara neden olan duyusal sinirlerde ektopik bir elektriksel aktivite mevcut olsa da, bu duyusal olayların elektrofizyolojik olarak araştırılması daha zordur ve yalnızca PNH olarak sınıflandırılmamaktadır.
PNH sendromları, yapay olarak, birincil ve ikincil sendromlar olarak iki kategoriye ayrılabilir (Tablo 1). Primer PNH sendromları, belirgin periferik sinir hastalığı yokken, yaygın semptom ve bulgulara neden olur. Sinir iletim çalışmaları, primer PNH hastalarının sadece bir kısmında hafif polinöropati ile uyumlu anormallikleri ortaya koymaktadır.
Bu kategorideki bazı hastalarda bozukluklardan sorumlu olan patolojik mekanizmaların, çoğunlukla periferik sinirlerin terminal bölümlerinde yer alan iyon kanallarına yönelik otoimmün işlemlerle başlatıldığı gösterilmiştir. İkincil PNH sendromları ise, periferal sinirleri enflamatuar demiyelinizasyon polinöropatilerde veya foksiyonel olarak tutulan veya radyasyona bağlı nöropatilerde görüldüğü gibi, dağınık bir şekilde ya da periferal sinirleri etkileyebilen bilinen hastalıkların sonuçlarından biridir. Bu ikinci kategorideki PNH sendromlarının semptomları ve belirtileri genellikle hastanın tıbbi yardım istemesine neden olmaz ve genellikle klinik muayene veya elektrofizyolojik çalışma sırasında rastlantısal olarak bulunur. Alternatif olarak, PNH sendromları ayrıca immün aracılı, genetik ve klinik-patolojik ve etiyolojik ilişkilere dayanan diğer çeşitli faktörlerin neden olduğu gibi de sınıflandırılabilir.
| Tablo 1 PNH sendromlarının klinikopatolojik ve etiyolojik ilişkilere göre sınıflandırılması. |
| Bağışıklık aracılı |
| İzole (primer / idiyopatik) |
| Paraneoplastik: timmo, küçük hücreli akciğer kanseri, adenokarsinom, lenfoma ve diğer hematolojik maligniteler |
| Diğer otoimmün hastalıklar (örneğin, miyastenia gravis, kronik enflamatuar demiyelinizan nöropati, romatoid artrit, otoimmün tiroid hastalığı, sistemik lupus eritematozus, penisilinlaminle tedavi ile indüklenen otoimmün koşullar) ile ilişkili |
| Gen mutasyonları ve kalıtsal hastalıklar |
| VGKC (KCNA1) mutasyonları Sporadik formlar Ailesel epizodik ataksi tip 1 |
| Kalıtsal nöropatiler (örneğin, periferik miyelin proteini 22 gibi moleküllerin mutasyonları ile ilişkili ve deney hayvanları ve / veya hastalarda tanımlanan histidin triad nükleotit bağlayıcı protein 1’i kodlayan) |
| Omuriliğe bağlı kas atrofisi |
| Schwartz-Jampel sendromu |
| Diğer Nedenler |
| Toksinler ve ilaçlar: herbisit, böcek ilacı, toluen, alkol, yılan zehiri, altın |
| İdiyopatik periferik nöropati |
| Motor nöron hastalığının bir parçası olarak ön boynuz hücre dejenerasyonu |
| Stafilokok enfeksiyonu, insan papilloma virüsü ve eşek arısı sokmasıyla otoimmün mekanizmalar yoluyla sokulan nöromiyotoni |
Halen ‘nöromiyotoni’ olarak bilinen sendrom, ilk olarak 1961’de iki vakayı bildiren Isaacs tarafından tanımlanmıştır. Sürekli kas lifi aktivitesi sendromu olarak adlandırdığı klinik sendroma götüren periferik sinir aktivitesi kaynağını uygun şekilde lokalize etmiştir.
Nöromiyotoninin başlıca belirtileri, genellikle aylar içinde gelişen kas seğirmesi ve sertliğidir. Bu seğirmeler sıklıkla kas liflerinin gruplarının düzensiz asenkron dalgalanmasından oluşur ve cildin altında hareket eden kurtçukların görüntüsünü verir (miyokimi).
Bazen, sık fasikülasyonlar (seğirmeler) da tanınabilir. Seğirmelerin olağan yeri ekstremiteler olmasına rağmen, yüzlerinde ve trunkal (gövde) kaslarda da görülebilirler. Vakaların çoğunda, kas sertliği ve krampları ekstremitelerde ortaya çıkar ve daha az sıklıkla kuşak ve gövde kaslarına yayılır. Kas sertliği o kadar güçlü olabilir ki, elleri ve kolları belli pozisyonlarda neredeyse sabitleyebilir ve onları neredeyse kullanılamaz hale getirebilir. Aynı şekilde, bacaklardaki sertlik de yürüme zorluğuna neden olabilir. Hastalığın en sık görülen klinik sunumunda semptomlar, baskın kas sertliği olan distal ekstremitelerde daha şiddetli iken, miyokimi, daha az şiddetli sertliği taşıyan proksimal kaslarda kolayca gözlenebilir. Aksiyal kasların tutulmasından kaynaklanan hiperlordoz (bel çukurlaşması) ve solunum güçlüğü ve yüz kaslarının katılımının neden olduğu nadir bir sırıtan görünüm görülebilir. İstemli kasılan kasları gevşetmede zorluk bazı durumlarda görülebilir. Bu belirti perküsyon miyotonisi ile ilişkili olmadığı için psödomiyotoni olarak adlandırılır. Deneklerin çoğunda hiperhidroz mevcuttur ve aşırı kas lifi aktivitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, özellikle Morvan sendromunda görülen çeşitli diğer otonomik işaretlerin varlığı göz önüne alındığında makul gözüken bu semptom için otonomik liflerin dahil edilmesi de söz konusudur. Kas lifi hiperaktivitesi ayrıca bazı hastalarda, çoğunlukla baldır ve önkol bölgelerinde kasların hipertrofik görünümüne neden olur.
Bazı nadir hastalarda bildirilen kas zayıflığının kesin nedeni şu ana kadar anlaşılmamıştır. Ayrıca, bazı durumlarda gevşeme zorluğu nedeniyle tendon refleksleri ortaya çıkmayabilir.
Genellikle pozitif fenomen atakları (parestezi veya elektriksel duygular) olarak veya daha az sıklıkla geçici uyuşukluk dönemleri olarak ortaya çıkan duyusal semptomlar, hastaların neredeyse üçte birinde kollarda, vücutta ve boynu içeren çeşitli dağılımlarda görülür. Bu semptomlar kendiliğinden ortaya çıkabilir veya motor aktiviteyle tetiklenebilir. Bazı hastalar Tinel işaretini gösterir ve bazı vakalarda duyusal semptomlar görülebilir, bu nedenle çok hafif polinöropatiyi öne süren elektrofizyolojik bulgular mevcutken polinöropatilerden farklılaşmanın çok zor olabileceği ciddi bir şekilde olabilir.
Son yirmi yılda yapılan araştırmalar, daha önce “birincil” veya “idiyopatik” olarak adlandırılan genelleşmiş nöromiyotoninin genellikle otoimmün bir kökene sahip olduğuna dair güçlü kanıtlar sağlamıştır. Ayrıca, çoğu durumda, bu otoimmün mekanizmanın, voltaj kapılı potasyum kanallarının (VGKC) fonksiyonunu bozarak hastalığa neden olduğu gösterilmiştir.
Nöromiyotoni hastaları genellikle Graves hastalığı, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve myastenia gravis gibi diğer otoimmün hastalıklarla ortaya çıkar. Ayrıca, myastenia gravis gibi çeşitli otoimmün hastalıkları tetiklediği bilinen penisilinlamin tedavisi ayrıca nöromiyotoni semptomlarına neden olabilir.
Bazı nöromiyotoni hastaları, beyin içi omurilik sıvısı immünoglobulin G (IgG) indeks değerleri ve oligoklonal bantlar göstererek, intratekal otoantikor üretimini gösterir. Otoimmün hastalıklar için bir başka karakteristik eşlik eden timoma, nöromiyotoni hastalarının % 20’sinde kabaca tespit edilir ve bu hastaların bazıları myastenia gravis ve asetilkolin reseptör antikorları geliştirir. Küçük hücreli akciğer kanseri gibi diğer tümör tipleri, bu hastalığın paraneoplastik otoimmün kökenini destekleyen nöromiyotoni vakalarında tespit edilebilir.
Genetik Görülme Sıklığı
Hart ‘ın 2002 yılında yaptığı çalışmada her iki grupta da sayıca fazla kadındı (sırasıyla A ve B gruplarında 1.8: 1 ve 2.6: 1; bkz. Şekil 1A ve B). Ortalama başlangıç yaşı benzerdi (sırasıyla 45.8 yıl ve 47.7 yıl), beşinci on yılda genel olarak tekdüze dağılım gösteren en yüksek dağılımlara sahipti. A grubundaki beş hasta, en küçükleri 9 yaşında olan 30 yaşın altındaydı. B grubundaki hiçbir hastada 30 yaşından önce semptom gelişmedi. Ortalama tanı süresi sırasıyla 4.4 yıl (aralık 0.25–30 yıl) ve 3.0 yıl (aralık 0.25–9 yıl) idi.
Şekil 1A ve 1B: Brain, Volume 125, Issue 8, 01 August 2002, Pages 1887–1895, https://doi.org/10.1093/brain/awf178
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Isaacs sendromunun tanısı genellikle karakteristik belirti ve semptomların varlığına dayanarak şüphelenilir. Ardından teşhisi doğrulamak, ilişkili durumları değerlendirmek (örneğin maligniteler ve otoimmün hastalıklar) ve benzer özelliklere neden olabilecek diğer hastalıkları ekarte etmek için ek testler istenebilir. Bu test şunları içerebilir:
Kan ve / veya idrar üzerine uzmanlaşmış laboratuvar çalışmaları
BT taraması veya MRI taraması gibi görüntüleme çalışmaları
Kasların sağlığını ve onları kontrol eden sinirleri kontrol eden elektromiyografi.
Birkaç farklı tedavi denenmiştir. Fenitoin birçok farklı raporda büyük bir başarı ile kullanılmıştır. Hastaların çoğu zayıflık, tutukluk ve miyokimide belirgin bir iyileşme göstermiştir. Ayrıca, tegretol ve depakot kullanımı ile ilgili benzer faydalara ilişkin raporlar da bulunmaktadır.
Isaacs sendromunun belirti ve semptomları genellikle 15 ila 60 yaşları arasında gelişir ve çoğu insan 40 yaşından önce semptomlar gösterir. Belirtiler değişebilmesine rağmen, etkilenen insanlar yaşayabilir:
Aşamalı sertlik, kramp ve zayıflık
Dalgalanan bir görünüme sahip kas seğirmesi (miyokimi)
Gecikmiş kas gevşemesi
Azalan refleksler
Kas atrofisi
Ataksi (gönüllü hareketleri koordine etmekte zorluk çekme)
Artan terleme
Bu semptomlar genel olarak gün boyunca, hatta uyku sırasında veya genel anestezi altında devam eder. Boğaz kasları etkilenirse konuşma ve solunumu da etkileyebilir. Düz kaslar ve kardiyak (kalp) kasları tipik olarak etkilenmez.
Hastalıkla İlişkili Genler
Nöromiyotonili hastalarda, potasyum kanallarına karşı antikorların oluştuğu görülmüştür. Antikorlar, kanallardan potasyum akışını azaltarak sinir aksiyon potansiyelinin uzamasına neden olmakta ve kas hipereksitabilitesi ile ortaya çıkan, artmış nörotransmitter salınımına yol açmaktadır. KCNA1, KCNA2, KCNA6 genleri tarafından kodlanan nöronal voltaj bağımlı potasyum kanallarına karşı yönlendirilen otoantikorlar etkilenen hastalarda belgelenmiştir.
Daha nadir olarak, nöromiyotoni, bazen diğer klinik özelliklerle birlikte kalıtsaldır. K + kanal alt birimi hKv1.1’i kodlayan KCNA1 mutasyonları, nöromiyotoni, paroksismal ataksi ve dizartri ile karakterize otozomal dominant epizodik ataksi tip 1’de bulunur.
Ayrıca, benign familiyal yenidoğan nöbetlerinde ve miyokimide, voltaj kapılı potasyum M kanal alt ünitesini kodlayan KCNQ2’deki mutasyonlar bulunmuştur. Nöromiyotonili olguların az bir kısmında genetik mutasyonlar (özellikle potasyum kanalı alt birimleri), toksik kimyasallara veya ilaçlara maruz kalma ve edinilmiş veya kalıtsal nöropatilerin ve düşük motor nöron hastalıklarının bir arada bulunup bulunmadığı bildirilmiştir.
Hastalığın Diğer İsimleri
Nöromiyotoni; Isaacs-Mertens sendromu; Sürekli kas lifi aktivite sendromu; Quantal squander sendromu; Isaac sendromu; Isaac-Mertens sendromu; Periferik sinir hipereksitabilitesi
Kaynakça
Benatar M. Neurological potassium channelopathies. QJM 2000;93:787-97.
Falace A, Striano P, Manganelli F, Coppola A, Striano S, Minetti C, et al. Inherited neuromyotonia: a clinical and genetic study of a family. Neuromuscul Disord 2007;17:23-7.
Tuite PJ, Navarette C, Bril V, Lang AE. Idiopathic generalized myokymia (Isaacs’ syndrome) with hand posturing resembling dystonia. Mov Disord 1996;11:448-9.
Erer Özbek S. Otoimmün nörolojik hastalıkların neden olduğu hareket bozuklukları. Uludağ Üniv Tıp Fak Derg 2010;36:127-33.
Preston DC, Shapire BE. Electromyography and neuromuscular disorders. Clinical-Electrophysiologic correlations. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.
Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nevre and Mucle: Principles and Practice. Philadelphia: F.A. Davis Company; 1989.
Ahmed, A., & Simmons, Z. (2015). Isaacs syndrome: A review. Muscle & Nerve, 52(1), 5–12. doi:10.1002/mus.24632
Caress, J.B. and Walker, F.O. (2002). The spectrum of ectopic motor nerve behavior: from fasciculations to neuromyotonia. Neurologist 8, 41–46.
Küçükali C., Kürtüncü M., Akçay H., Tüzün E., Öge A., Peripheral nerve hyperexcitability syndromes, Rev. Neurosci. 2015; 26(2): 239–251
Hart IK. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002;125:1887–1895.
ÇELİK C., MANDIROĞLU S., UÇAN H., SEVGİ E., Periferik Nöropati ile Isaacs Sendromu (Nöromiyotoni) Birlikteliği, Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2013;59:353-7 DOI: 10.4274/tftr.83435
Ahmed A, Simmons Z., Isaacs syndrome: A review, Muscle Nerve. 2015 Jul;52(1):5-12. doi: 10.1002/mus.24632. Epub 2015 Mar 31. Review. PMID: 25736532