MEDULLOBLASTOM – Nadir Hastalıklar

1.Genel bilgi

Medulloblastom, tüm çocukluk çağı beyin tümörlerinin% 15-20’sini oluşturan en yaygın merkezi sinir sistemi (CNS) embriyonal tümörü ve en yaygın görülen yüksek dereceli çocukluk çağı tümörüdür. Genellikle üç ile sekiz yaşları arasındaki erkek çocuklarında görülür. Medulloblastomlar arka fossa denilen beynin bir kısmında gelişir ve bazen beyni saran beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla beynin veya omuriliğin diğer kısımlarına yayılabilir. [1]. Medulloblastomlar en sık , kafatasının arkasında bulunan beynin alt kısmı olan beyincikte oluşur . Medulloblastom embriyonal nöroepitelyal tümör olarak bilinir, çünkü doğumdan sonra kalan fetal hücrelerde oluşur[2].

Medulloblastomların hepsi Grade IV tümörler olarak sınıflandırılır; Kötü huylu (kanserli) ve hızlı büyüyen anlamına gelir[2].

Wnt medulloblastom – Tüm medulloblastomların en iyi bilinen alt grubudur ve hastaların % 10-15’inde tanımlanmıştır. Hastalığın ortaya çıkış yaşı ortalama olarak ondur ve kadınlarda daha sık görülür. Bu tümörler, dördüncü ventrikül olarak bilinen arka fossanın ortasındaki sıvı dolu boşluğu kaplar.

SHH medulloblastom – Bu tip medulloblastom hem bebeklerde (3 yaş altı) hem de yetişkinlerde (16 yaş üstü) sıklıkla görülür, üç ila on altı yaş arası çocuklarda daha az sıklıkta görülür. SHH medulloblastom genel olarak hücrelerin aşırı aktivasyonuna neden olan ve bir tümör oluşumuna yol açan gen mutasyonundan dolayı Gorlin sendromu ile ilişkilidir.

Grup 3 medulloblastom – Bu medulloblastom türü erkeklerde kadınlardan daha sık görülür ve en sık bir ila on yaş arasındaki küçük çocuklarda görülür. Tanıda, bunlar genellikle metastatiktir (Beynin ve omuriliğin diğer kısımlarına yayılması). WNT medulloblastomlara benzer şekilde, tümör genellikle dördüncü ventrikül içinde bulunur.

Grup 4 medulloblastom – Tüm vakaların % 35-40’ını oluşturan en yaygın medulloblastom alt grubudur. Bu tümörler her yaşta ortaya çıkabilir, ancak en sık çocukluk çağında görülür[1].

2.Genetik Değişiklikler

WNT medulloblastom

WNT medulloblastomların , alt rombik dudaktaki dorsal beyin sapının progenitör hücrelerinden kaynaklandığı ve tipik olarak beta-katenin kodlayan ve alt grup tanımlayan WNT sinyal yolunun aşırı ekspresyonuna yol açan CTNNB1 genindeki somatik mutasyonlarla ortaya çıktığı düşünülür . Kromozom 6’nın monozomisi bu alt grubun karakteristiğidir. TP53 , DDX3X ve SMARCA4WNT tümörlü hastalarda da mutasyonlar tanımlanır [3].

SHH medulloblastom

SHH medulloblastomun, dış granül tabakasının serebellar granül öncül hücrelerinden kaynaklandığına dair kanıtlar vardır . SHH sinyal yolunun aşırı aktivasyonu genellikle, bu alt grubunun özelliği olan tümör baskılayıcı genlerde ( PTCH1 SMO ve Sufu , veya amplifikasyonu GLI2 veya MYCN ) gerçekleşen mutasyonlardan kaynaklanır . TP53 mutasyonları, SHH medulloblastomlu tüm hastaların yaklaşık % 20’sinde bulunabilir ve sonucu kötü olan hastalar “çok yüksek riskli” olarak anılan grubu tanımlayabilir . SHH tümörlü hastaların yaklaşık % 20’si tanı anında metastazlarla kendini gösterir [3].

Grup 3 medulloblastom

Yaygın olarak aşırı eksprese edilmiş bir yol tanımlanmamıştır, ancak MYC amplifikasyonu ve izokromozom 17q bu tümörlerde sıklıkla gözlenen değişimlerdir. Buna ek olarak, amplifikasyon OTX2 , mutasyonu SMARCA4 ve güçlendirici aktivasyonu GFI1 ve GFI1B tekrarlayan genetik değişiklikler barındırır .Grup 3 tümörlü hastalar en kötü sonucu alırlar ve vakaların % 40-45’inde tanı anında leptomeningeal yayılım gösterirler [3].

Grup 4 medulloblastom

Bu alt grup en yaygın olmasına rağmen, altta yatan patogenez iyi anlaşılamaz ve köken hücreleri tanımlanamaz. İzokromozom 17q hemen hemen tüm grup 4 tümörlerde bulunabilir, ancak grup 3 medulloblastomlar için tarif edilenin aksine kötü sonuç ile ilişki yoktur . Mutasyonu KDM6A , amplifikasyonu MYCN ve CDK6 , kadın ve tekrarlanmasından kromozom X kaybı SNCAIP de sık sık bu alt grupta ,sitogenetik değişiklikler tespit edilir . Tanı anında metastaz varlığına rağmen, grup 4 medulloblastomlu hastaların genel sonucu orta düzeydedir [3].

3.Belirti ve Semptomlar

Bir medulloblastom ile ilgili semptomlar tümörün konumuna bağlıdır. Beyinciğinde medulloblastom hastalığı gelişen kişilerde yürüme, denge ve / veya iyi motor becerileri ile ilgili sorunlar olabilir. Tümör BOS’u bloke ediyorsa, bu kafatasının içindeki basıncın artmasına neden olabilir. Özellikle sabahları başlayan ani baş ağrıları,mide bulantısı ve / veya kusma,son derece yorgun hissetme,yürüme zorluğuna neden olabilecek denge ve koordinasyon kaybı,anormal göz hareketleri,gözün arkasındaki optik diskin şişmesinden kaynaklanan bulanık görme (papilloedema) gibi semptomlara neden olabilir. Medulloblastom omurgaya yayıldıysa, kollarda ve / veya bacaklarda zayıflık veya uyuşukluk, normal bağırsak veya mesane alışkanlıklarında değişiklik/kontrol edememe ve omurilik/sırt ağrıları olabilir[1,2].

4.Görülme Sıklığı

Medulloblastomçocuk ve gençlerde en sık görülen kötü huylu solid‎ tümördür, tüm çocukluk çağı kötü huylu tümörlerinin %20’sini oluşturur. Bu hastalık nadir de olsa genç yetişkinlerde de görülür. Diyagnoz yani tanı anında hastaların ortalama yaşı beş ila yedi arasındadır. Erkekler bu hastalığa kızlara oranla daha sık yakalanırlar (cinsiyet oranı yaklaşık 1,5:1)[4].

5.Kalıtım Patterni

Medulloblastomlu çocuk hastaların yaklaşık %5’inde genetik bir sendrom olduğu bildirilmiştir . Medulloblastom ile ilişkili en yaygın üç sendrom Gorlin sendromu, Turcot sendromu ve Li Fraumeni sendromudur.Bu sendromların hepsi otozomal dominant kalıtım gösterir. PTCH1 ve SUFU genleri mutasyona uğradıklarında Gorlin sendromu ortaya çıkar. Bu genlerin mutastonunda SHH yolağında artmış aktivasyon görülür. Turcot sendromu ise baskılayıcı bir gen olan APC’nin mutasyonlarında görülür ve bu durumda WNT sinyal yolağının aşırı aktivasyonu görülür . Li Fraumeni sendromu ise TP53 genindeki mutasyonlar sonucu oluşur ve bu sendromda SHH medulloblastomlarına yatkınlık olduğu gözlemlenmiştir [5].

6.Teşhis Yöntemi ve Tedaviler

Dört alt grupta büyük bir moleküler heterojenite vardır ; bu sınıflandırma sisteminin belirli bir tedaviye yanıtını tahmin etmenin güç olduğu anlamına gelir. Birçok yeni ajan test edilir, daha sonra radyasyon ve kemoterapi ile önemli seçici baskılar uygulanır. Son çalışmalar, primer tümörden genetik sapma gösteren tümör alt klonlarının, metastatik ve tekrarlayan tümör popülasyonlarında var olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, nüks sırasındaki tümör yeniden örneklemesi, kişiselleştirilmiş terapi için hastaları doğru seçme konusunda gerekli olabilir.

Medulloblastom için mümkünse ilk tedavi cerrahidir . Ameliyatın amacı, tümör tipini belirlemek için doku elde etmek ve kişiye daha fazla semptom vermeden mümkün olduğunca fazla tümör çıkarmaktır[3].

Medulloblastomlu kişilerin çoğu başka tedaviler alır.Tedavilerde radyasyon , kemoterapi veya klinik deneylerde yer alabilir. Cerrahiyi genellikle beyne radyasyon ve hatta bu omurga ve beyin içinde yayılma eğiliminde olduğundan bile omurga izler. Beyin ve omurga radyasyonu ile ortaya çıkan kemik iliği ve çevre organlardaki problemler nedeniyle, proton ışını radyasyon tedavisi sıklıkla önerilmektedir. Kemoterapi ayrıca, tümörün yaydığı alt tip ve miktara bağlı olarak tedavi planının bir parçası olabilir. Yeni kemoterapi, hedefli tedavi veya immünoterapi ilaçları ile yapılan klinik çalışmalar da mevcut olabilir ve olası bir tedavi seçeneği olabilir. Erişkin medulloblastomdaki tecrübesi olan bir nöro-onkoloğun uzman tavsiyelerini almak önemlidir. Tedaviler hastanın yaşına, ameliyattan sonra kalan tümöre, tümör tipine ve tümör konumuna bağlı olarak hastanın sağlık ekibi tarafından belirlenir [2].

7.Hastalıkla ilişkili genler

Kromozom 17’deki Medulloblastom Lokusu 17

İzokromozom 17q , medulloblastomun sitogenetik çalışmalarında yüksek sıklıkta gözlenir. Kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmlerini kullanan çalışmalar sayesinde, Cogen ve ark.(1990) medulloblastomların % 45’inde 17p dizileri için heterozigotluk kaybı sergiler. Bununla birlikte, denatüre edici gradyan jel elektroforezi ve doğrudan sekanslamanın kullanılması, Cogen ve ark.(1992) tarafından 20 medulloblastom örneğinin sadece 2’sinde p53 mutasyonu tespit edilir.

Medulloblastomlarda BRCA2 Mutasyonları

Wilms tümörü ve beyin tümörleri geliştiren 2 erkek kardeşte Reid ve ark.(2005) 2 kısaltılmış BRCA2 mutasyonunu tanımlar. Kardeşlerden birinde tekrarlayan medulloblastom görülür.

Desmoplastik Medulloblastomlarda ve Geniş Nodülerliği Olan Medulloblastomlarda SUFU Mutasyonları (MBEN)

Bayani ve ark.(2000) meduloblastomlarda 10q24’teki heterozigozite kaybının (LOH) sık olduğunu, bu bölgenin 1 veya daha fazla tümör baskılayıcı gen içerdiğini düşünür. Taylor ve ark. (2002) medulloblastom hastası çocuklarda SUFU geninde germ hattı ve somatik mutasyonların normal(bilinen) tip allelinin LOH eşliğinde taşındığını raporlar . Bu mutasyonların çoğu, GLI transkripsiyon faktörünü çekirdekten sitoplazmaya aktarabilen proteinleri kodlar , bu da SHH sinyalinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Taylor ve ark.(2002) SUFU kesme mutasyonları olan 4 medulloblastomun tümünün desmoplastik alt tipte olduğunu belirtir. Desmoplastik tümörler medulloblastomların yaklaşık % 20-30’unu oluşturur, ‘klasik’ medulloblastomdan daha nodüler bir yapıya sahiptir ve daha iyi bir prognoza sahip olabilir. SHH yolağının aktivasyonu, SHH hedef genlerinin GLI, SMOH ve PTCH’nin artmış ekspresyonu ile gösterildiği gibi, desmoplastik medulloblastomlarda özellikle yüksektir .

Brugieres ve ark.(2010) , medulloblastoma teşhidi konan 3 yaşından küçük birden fazla hastada inceleme yapar.Akrabalık bağı bulunmayan 2 farklı ailede SUFU mutasyonlarını azaltan germ hattı tanımlanır . 2 ailedeki 25 mutasyon taşıyıcısı arasında, 7’si medulloblastom geliştirir; histolojinin gözden geçirildiği 5 tümörün 3’ü geniş nodülerliği olan (MBEN) medulloblastom ve 2’si tipik desmoplastik / nodüler medulloblastomdur. Beyin MRG yapılan 11 hasta da dahil olmak üzere, incelenen her iki aileden 21 mutasyon taşıyıcısı arasında nevoid bazal hücreli karsinom sendromunun belirgin bir fiziksel stigması bulunmaz. Her aileden 1 tümörün SUFU sekans analizi, tümör DNA’sında sadece mutant alel tespit edildiğini doğrulanır, böylece yabanıl tip allel kaybı görülür ve SUFU için bir tümör baskılayıcı rolünde olduğu desteklenir.

Medulloblastomlarda Somatik Mutasyonlar

Sporadik hastalığı olan hastalardan elde edilen 46 medulloblastom arasında Huang ve ark.(2000) APC geninde somatik mutasyonlarla 2 ve beta-katenin geninde somatik mutasyonlarla 4 tanımlar. Bu çalışma, APC mutasyonlarının bir sporadik medulloblastom alt grubunda etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar.

Medulloblastomu tetikleyen mutasyonları tanımlamak için Robinson ve ark.(2012) 37 tümörün tüm genomlarını dizer ve sağlıklı kanla eşleştirir. Bu keşif setinde somatik mutasyonları barındıran yüz otuz altı gen, ilave 56 medulloblastomda dizileme yapılır. Tekrarlayan mutasyonlar, medulloblastomda yer almayan daha önce olmayan 41 gende tespit edilir; epigenetik makinelerin farklı hastalık alt gruplarındaki farklı bileşenleri, örneğin 3 ve 4 alt gruplarındaki histon-3 liz27 (H3K27) ve H3K4 trimetilasyon düzenleyicileri (örneğin, KDM6A ve ZMYM3 ) ve beta-katenin-1 (CTNNB1 ) WNT-alt grup tümörlerinde ilişkili kromatin remodeller (örneğin, SMARCA4) ve CREBBP, ). WNT alt grup tümörlerini üreten fare alt eşkenar dörtgen dudak progenitörlerinde mutasyonların modellenmesi, bu hücre soyunu koruyan genleri (DDX3X ) ve ayrıca mutant gen başlatıcı genleri (CDH1 ) veya işbirliği yapan (PIK3CA ) genleri tanımlanır . Robinson ve ark.(2012) , verilerinin medulloblastoma alt gruplarının patogenezinde önemli yeni bilgiler sağladığı ve terapötik gelişim için vurgulanan hedefler olduğu sonucuna varır.

Nortcott ve ark.(2012) 1.087 tekil medulloblastomda somatik kopya numarası sapmalarını bildirir. Bu kopya sayısı varyasyonları medulloblastomda sık görülür ve ağırlıklı olarak alt grup bakımından zenginleştirilmiş haldedir. Fokal kopya sayısı kazancının en yaygın bölgesi, Grup 4-alfa ile sınırlandırılmış olan Parkinson hastalığına bağlı bir gen olan SNCAIP’nin tandem kopyalanmasıdır .

Jones ve diğ. (2012) , Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (ICGC) PedBrain Tümör Projesi’nin bir parçası olarak yürütülen, 125 tümör normal çiftinin bütünleştirici ayrıntılı şekilde sıralama analizini tarif eder. Tetraploidi ,Grup 3 ve 4 medulloblastomda sık görülen ve erken yaşlarda ortaya çıkan bir olay olarak tanımlanır ve hasta yaşı ile mutasyon oranı arasında pozitif bir korelasyon olduğu gözlemlenir; Genellikle alt gruba özgü modellerde birlikte hem bilinen medulloblastom ile ilgili genlerde (CTNNB1; PTCH1, MLL2, SMARCA4) hem de daha önce bu tümöre bağlı olmayan genlerde (DDX3X; CTDNEP1, KDM6A, TBR1). Oluşan değişiklikler RNA dizilimi yapılarak doğrulanır ve ilk medulloblastoma füzyon genlerinin tanımlanmış olduklarını bildiklerini belirtirler. Kromatin değiştiriciler, tüm alt gruplar arasında sık sık değiştirilir.

92 primer medulloblastom / normal çiftin bütün ekzom dizilimini kullanarak, Pugh ve ark. (2012), genel olarak medulloblastomların, diğer pediatrik tümörlerle düşük mutasyon uyum oranlarına sahip olduğunu, megabaz başına 0.35 meydan değerinde sessiz olmayan mutasyon bulunduğunu gözlemler. Pugh ve diğ. (2012) , CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4 ve TP53 gibi medulloblastomada önceden bilinen mutasyona uğramış genler dahil olmak üzere, istatistiksel olarak anlamlı frekanslarda mutasyona uğramış 12 gen tanımlar . Tekrarlayan somatik mutasyonlar, sıklıkla CTNNB1 mutasyonları ile eşzamanlı olarak eşleştirilen bir DDC3X RNA tipi HSSaz geninde ve GPS2 , BCOR ve LDB1 nükleer ortak baskılayıcı (N-CoR) kompleks genlerinde tanımlar.Pugh ve diğ. (2012) mutant DDX3X’in bir transkripsiyon faktörü ( TCF4 ) promotörünün transaktivasyonunu ve mutant fakat yabani tip beta-katenin ile kombinasyon halinde arttırılmış hücre yaşayabilirliğini arttırdığını gösterir. Pugh ve diğ. (2012) , çalışmalarının, WNT, SSH, histon metiltransferaz ve N-CoR yollarının medulloblastomalar boyunca ve bu hastalığın spesifik alt tipleri arasında değiştiğini ortaya çıkardığı ve medulloblastomada sinyal veren patojenik beta-katenin bir bileşeni olarak RNA helikaz DDX3X’i aday gösterdiği sonucuna varır. .

Northcott ve diğ. (2017) tarafından 491 sıralı medulloblastoma numunesinde somatik olarak ve 1.256 epigenetik olarak analiz edilmiş vakalar arasındaki moleküler heterojenliği analiz edilir ve yeni eyleme geçirilebilir hedefleri içeren alt gruba özgü sürücü değişikliklerini tanımlanır. Grup 3 medulloblastomlu hastalar MYC amplifikasyonları ile karakterize edilir . Yeni moleküler alt tipler , SNCAIP geninde yüksek oranda tekrarlayan, bilindik tandem kopyaları olan hastalarda (Grup 4)

KBTBD4’ü hedefleyen nokta içi yerleştirme olayları ve KBDB6’yı hedefleyen nokta içi kesilme olaylarını içeren belirli sürücü olayları için farklı şekilde zenginleştirilir.Northcott ve ark. (2017) bir bütün haldeki genomiğin aplikasyonunda , bir çocukluk çağındaki kanser vakasından klinik örnek toplama uygulaması ile elde edilen örnekler sayesinde, medulloblastom hastalarının tedavisi için çekici terapötik hedefleri temsil eden bir dizi kanser genini ve hastalığın biyolojik alt tip çeşitlerini ortaya çıkarır.

Medulloblastomdaki DMBT1’deki Silme İşlemleri

Mollenhauer ve ark.(1997), DMBT1 genini medulloblastoma ve glioblastoma multiforme tümör dokusunda ve ayrıca beyin tümörü hücre hatlarında, 10q25.3-q26.1 kromozomunda homozigoz intragenik silmelerin bölgesi olarak tanımlar.

‘ Hastalıkla ilişkili genler ’ kısmının kaynakçası : [6]

8.Hastalığın Diğer İsimleri

Serebellar primitif nöroektodermal tümör (PNET) olarak da bilinir.[7]

Kaynakçalar