Genel Bilgi
Bir otonom hastalığı olan otozomal dominant lökodistrofi (ADLD), lökodistrofi adı verilen bir genetik hastalık grubuna dahildir. Lökodistrofiler, sinir sisteminin beyaz maddesinin, miyelin adı verilen yağlı bir madde ile kaplanmış sinir liflerinden oluşan anormallikleri ile karakterize edilir. Miyelin, sinir liflerini izole eder, korur ve sinir uyarılarının hızlı iletimini sağlar.
Yetişkinlikte ADLD semptomları genellikle kırklı ve ellili yaşlarda görülmeye başlar. Hastalığın ilk belirtileri genellikle kan basıncının düzenlenmesi ve vücut sıcaklığının düzenlenmesi gibi istemsiz vücut süreçlerini kontrol eden otonom sinir sistemi ile ilgili problemleri içerir. Bu problemler bağırsak ve mesane fonksiyonunda zorluk, ayakta dururken kan basıncında keskin bir düşüş (ortostatik hipotansiyon) ve erkeklerde erektil disfonksiyondur.
Otonom sinir sistemi problemlerinden sonra hareket güçlükleri sıklıkla görülür. Etkilenen bireyler kas sertliği (spastisite) veya zayıflık ve istem dışı titreme olarak adlandırılan istemsiz ritmik çalkalama hareketine sahip olabilirler. ADLD’li insanlar hareketlerini koordine etmekte zorlanırlar (dismetri, disdiadokokinez, ataksi vb.). Bu hareket sorunları genellikle ilk önce bacakları etkiler ancak durum kötüleştikçe kollar ve yüz de etkilenir. ADLD’li bazı kişilerde, semptomlar ateş, enfeksiyon veya sıcaklığa maruz kalma olayları sırasında artış gösterir. Yürüme zorluğu ve dengesiz bir yürüyüş nedeniyle, etkilenen birçok kişinin yardım için baston, yürüteç veya tekerlekli sandalyeye ihtiyacı vardır.
Zeka genellikle etkilenmez, bununla birlikte uzun zamandır ADLD olan insanlar entelektüel işlevlerde (demans) bir düşüşe sahip olabilir. ADLD yavaşça kötüleşir ve etkilenen bireyler genellikle semptomların başlamasından 10 ila 20 yıl sonra hayatta kalır.
Görülme Sıklığı
ADLD’nin kesin prevalansı bilinmemektedir. Bilimsel literatürde en az 70 etkilenen birey tanımlanmıştır.
Kalıtım Paterni/Deseni
Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.
Hastalıkla İlişkili Genler
ADLD, LMNB1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır (5q23.2). Bu gen lamin B1 proteinini yapmak için talimatlar sağlar. Lamin B1, çekirdeği saran zar olan nükleer zarfın temel bir bileşenidir ve çekirdeğin şeklini belirlemede önemli bir rol oynar. Lamin B1 ayrıca DNA’nın kopyalanmasında, hücre bölünmesi ve birçok genin aktivitesinde (ifadesinde) rol oynar.
Belirti ve Semptomlar
Neredeyse tüm ADLD vakaları LMNB1 geninin anormal bir ekstra kopyasından kaynaklanmaktadır. Bu kopyalamanın bir sonucu olarak, normalden daha fazla lamin B1 üretilir. Lamin B1 vücuttaki hücrelerde bulunurken, beyindeki hücrelerin özellikle lamin B1’deki değişikliklere duyarlı olduğu görülmektedir. Miyelin ile sinir hücrelerinin kaplanmasına yardımcı olan oligodendrositler adı verilen hücrelerin özellikle etkilenmiş oldukları görülmektedir. Artan Lamin B1 seviyeleri, miyelin üretimi de dahil olmak üzere hücrede çeşitli roller oynayan genlerin ekspresyonunun azalmasına neden olur. Ek olarak, B1 tabakasının miktarındaki bir artış, nükleer zarfın sertleşmesine yol açmaktadır. Bu değişiklikler, hücre işlevinde sorunlara ve zamanla miyelin üretiminin azalmasına neden olur. ADLD’li insanlarda miyelin kaybı (demiyelinizasyon), beyin ve omurilikte genellikle hareket sorunları gelişmeden yıllar önce meydana gelmeye başlar. Omuriliğin demiyelinizasyonu, sinir sinyallerinin beyinden vücuda iletimini zayıflatarak mesane kontrolü ve ortostatik hipotansiyon ile ilgili sorunlara neden olur. Bunlar ADLD’nin erken semptomlarıdır. Hareket problemleri; beyincikte, omuriliğin aşağı uzanan kısmında (kortikospinal yollar) ve istemli kas hareketini kontrol eden sinir hücrelerinde yer alan beyin bölgesindeki miyelin kaybından kaynaklanmaktadır.
Hastalığın Diğer İsimleri
ADLD
otonom semptomları olan erişkin başlangıçlı otozomal dominant lökodistrofi
otozomal dominant erişkin başlangıçlı demiyelinizan lökodistrofi
LMNB1-ile ilişkili erişkin başlangıçlı otozomal dominant lökodistrofi
Teşhis Yöntemleri
ADLD teşhisi, prognostik klinik, MRI bulguları ve LMNB1 duplikasyonlu veya
LMNB1 promotörünün yukarısındaki büyük bir heterozigot delesyonu olan bir
proband ile konur.
Kaynaklar