Genel Bilgi
1928’de Hollandalı çocuk doktoru Simon van Creveld tarafından tanımlanan glikojen depo hastalığı III (GSDIII), glikojen ayıklayıcı enziminin eksikliğinden kaynaklanan ve vücut hücrelerindeki anormal glikojen adı verilen kompleks bir şekerin birikmesinden kaynaklanan otozomal resesif metabolik bir hastalıktır.1 2 4 5 Bu birikme belirli organ ve dokuların, özellikle karaciğer ve kasların işlevini bozar.2 GSDIII, belirtileri ve semptomları ile ayırt edilen IIIa, IIIb, IIIc ve IIId tiplerine ayrılmıştır.4 GSD’nin IIIa ve IIIc tipleri temel olarak karaciğer ve kasları etkiler, IIIb ve IIId tipleri ise yalnızca karaciğeri etkiler.4
Belirti ve Semptomlar
Belirtiler tipik olarak bebeklik döneminde başlar ve düşük kan şekeri (hipoglisemi), kandaki yağ miktarları (hiperlipidemi) ve kandaki karaciğer enzimlerinin yüksek seviyeleri gözlenir.2 Çocuklar büyüdükçe genellikle karın dışına çıkmasına neden olabilecek genişlemiş bir karaciğer (hepatomegali) gelişir.2 Karaciğer büyüklüğü ergenlik döneminde genellikle normale döner, ancak bazı etkilenen bireylerde kronik karaciğer hastalığı (siroz) ve malignite (karsinom); yaşamın ilerleyen dönemlerinde ise karaciğer yetmezliği gelişir. GSDIII olan insanlar karaciğer problemlerinden dolayı yavaş büyüme gösterir ve bu da kısa boylu olmalarına yol açar.4 5 GSDIII’li kişilerin küçük bir yüzdesinde, karaciğerde adenom adı verilen kanserli olmayan tümörler oluşabilir.4 Ayrıca GSD-III hastaları enfeksiyonlarla savaşmakta zorlanabilir ve alışılmadık derecede sık burun kanaması yaşayabilirler.5 GSD tipleri IIIa ve IIIc tipik olarak hem karaciğeri hem de kasları etkiler, IIIb ve IIId tipleri ise sadece karaciğeri etkiler.2 Tip IIIa olan bireyler, daha sonra yaşamda hem kalp hem de iskelet kaslarında miyopati geliştirebilir.2 Büyümüş kalp kası (kalp hipertrofisi) bu kişilerde yaygındır ve erken çocukluk döneminde ortaya çıkabilir.5 Bununla birlikte, çoğu çocukta kalp fonksiyonu normal sınırlar içinde kalır.5 Bunun ilk belirti ve semptomları tipik olarak zayıf kas tonusu (hipotoni) ve erken çocukluk döneminde hafif miyopatidir. Miyopati erişkinlik döneminin başlarında orta ile şiddetli hale gelebilir.2 Yetişkin GSD-III hasta kohortu hala nispeten genç ve küçük olduğundan, zaman içinde hastalığın seyri tam olarak tanımlanmamıştır.5 Bazı bireylerin, çocuklukta çıkıntılı bir karın ve genişlemiş karaciğer dışında hiçbir semptomu (asemptomatik) olmayabilir.5 Bu hastalar, karaciğerleri aşamalı olarak azaldıklarında, ergenlik döneminde bu az sayıdaki semptomları kaybetme eğilimindedirler.5
Genetik Görülme Sıklığı
GSD-III otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.Resesif genetik bozukluklar, bir birey aynı özellik için değiştirilmiş bir genin iki kopyasını her bir ebeveynden bir tane aldığında ortaya çıkar.5 Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.5 Yakın akraba olan ebeveynler resesif genetik bozukluğu olan çocukların görülme riskini arttırır.5 Glikojen depo hastalığının% 73’ü tip III’dür.1 ABD’de GSDIII insidansı 100.000 kişiden 1’idir.3 Bu durum Kuzey Afrika Yahudi soyunun insanlarında ise 5.400 kişiden 1’inin etkileyerek daha sık görülür.4
Kalıtımı
GSDIII, 1p21 kromozomunda bulunan AGL genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.3 5 Her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir.4 AGL geni, ayıklama enziminin üretilmesinden sorumludur.5 Ayıklanan enzim, amilo-1,6-glukozidaz ve 4-alfa-glukanotransferaz adı verilen iki aktif (katalitik) bölgeye sahiptir.5 Enzimdeki her iki bölge, kan şekeri konsantrasyonunu yükseltmek için glikojenin parçalanmasından sorumlu olan fosforilaz ve fosforilaz kinaz enzimleriyle birliktedir.5 Normal ayıklanma enzim fonksiyonu olmadan iki değişiklik meydana gelir.5 Glikojen sadece kısmen parçalanabiliyorsa, yetersiz miktarda enerji / glukoz üretilebilir.5 Kalan yapı “limit dekstrin” olarak adlandırılan bir moleküle benzer, karaciğerde ve (iskelet ve kalp) kas dokularında aşırı depolanır.5
Çeşitleri
GSD-III’ün dört alt tipi vardır: GSD-IIIa (Bireylerin % 85’i etkileyen en yaygın tiptir ve hem karaciğeri hem de kalp kasını ve / veya iskelet kaslarını etkiler.), GSD-IIIb (Bireylerin yaklaşık% 15’ini etkiyen tiptir ve sadece karaciğeri etkiler.), GSD-IIIc (Son derece nadirdir ve glikojen ağartma enziminin glikozidaz aktif bölgesinin aktivite kaybından kaynaklanır.), GSD-IIId (Oldukça nadirdir ve glikojen ağartma enziminin transferaz aktif bölgesinin aktivite kaybından kaynaklanır.)5
Teşhis Yöntemleri
Glikojen depo hastalığı tip 3 (GSDIII), üç ana özellik mevcut olduğunda şüphe edilmelidir: hepatomegali (genişlemiş karaciğer), ketotik hipoglisemi (ketozun eşlik ettiği düşük kan şekeri) ve transaminazların (bir enzim türü) serum konsantrasyonunun artması.2 Büyümüş bir karaciğer ve yüksek keton, transaminazlar, lipitler ve kreatin kinaz seviyeleri ile düşük kan şekeri GSD-III’ün göstergesidir.5 Ürik asit ve açlık laktik asit seviyeleri genellikle normaldir.5 GSD-IIIb’de kreatin kinaz normal olabilir.5 AGL genindeki mutasyonlar için moleküler genetik testler, tanıyı doğrulamak için kullanılabilir.5 Günümüzde karaciğer ve kas biyopsileri nadirdir. Amerika Birleşik Devletleri dışında birçok ülkede, GDE eksikliğini doğrulamak için kan hücreleri ve cilt fibroblastları üzerinde yapılan çalışmalar klinik olarak mevcuttur.5 Erken tanı, enzim tahlili ve / veya DNA analizi ile mümkündür.3 Teşhis taze lökositlerde, fibroblastlarda, karaciğerde veya kas biyopsisinde enzimatik eksikliğin kanıtlarına dayanır.3 GSD tip 1’in aksine yemeklerden sonra glukagona bir cevap vardır.3
Tedaviler
Glikojen depo hastalığı tip 3 (GSDIII) için kesin bir tedavi yoktur. Çoğu durumda diyet terapisi yardımcı olabilir.2 Sık öğünler ve pişmemiş nişasta takviyeleri durumunda geceleri enteral nazogastrik damla beslenmesiyle spesifik bir diyete dayanmaktadır. 3 Tedavi tipik olarak kandaki normal bir glikoz seviyesini korumak için mısır nişastası takviyesi ile yüksek proteinli bir diyet içerir.5 Bebeklik döneminde her üç ila dört saatte bir beslenme genellikle tavsiye edilir.5 Diyet rejimine sıkı sıkıya bağlı kalmak, karaciğer boyutunu azaltabilir, hipoglisemiyi (düşük kan şekeri) önleyebilir, semptomları azaltmaya yardımcı olabilir ve büyüme ve gelişmeye izin verebilir.2 Yüksek proteinli bir diyet, glikoz ihtiyacı olduğu zamanlarda kas proteininin parçalanmasını önler ve iskelet ve kalp kaslarını korur.2 İskelet ve kardiyak miyopatiler, yüksek proteinli diyetle ve aşırı karbonhidrat alımını önleyerek iyileştirilebilir.2 Karaciğer nakli, hepatik kanserli hastalar için gösterilebilir.2
Hastalıkla İlişkili Genler
Glikojen depo hastalığı III (GSD3), 1p21 kromozomundaki AGL geninde gerçekleşen mutasyondan kaynaklanır.1 Bu gen, vücutta depolanan enerjinin önemli bir kaynağı olan glikojenin parçalanmasında rol oynayan glikojenin parçalanması enzimini yapmak için talimatlar verir.2 4
AGL genindeki çoğu mutasyon çalışmayan bir glikojen ağartma enziminin üretilmesine yol açar, bu mutasyonlar genellikle tip IIIa ve IIIb’ye neden olur.2 AGL genindeki IIIc ve IIId tiplerine neden olan mutasyonlar, azalmış fonksiyona sahip glikojen ağartma enzimi üretimine yol açtığı düşünülmektedir.2 5 Tüm AGL mutasyonları, hücrelerde anormal, kısmen parçalanmış glikojen moleküllerinin depolanmasına yol açar.2 5 Bu birikim vücuttaki dokulara ve organlara özellikle karaciğere ve kaslara zarar vererek GSDIII belirtileri ve semptomlarına neden olur.2 5
Hastalığın Diğer İsimleri
Glikojen debranching enzim eksikliği nedeniyle glikojen depo hastalığı, Glikojen debranching enzim (GDE) eksikliği, Amylo-1,6-glukozidaz eksikliği, Cori hastalığı, Cori-Forbes hastalığı, Forbes hastalığı, GDE eksikliği, glikojen debranching enzim eksikliğine bağlı GSD, GSD tip 3, GSDIII, Glikojen depo hastalığı tip III, Glikojen debranching enzim eksikliğine bağlı glikojenoz, Glikojenoz tip III, Limit dekstinozu, AGL eksikliği, Debrancher eksikliği 3 4
Kaynaklar
Online Mendelian Inheritance in Man
GARD- Genetic and Rare Diseases Information Center
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
Orphanet – The portal for rare diseases and orphan drugs
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
US National Library of Medicine
https://ghr.nlm.nih.gov/condition
NORD – National Organization for Rare Disorders