SANFİLİPPO SENDROMU

SANFİLİPPO SENDROMU-MPS TYPE III

Genel Bilgi

Mukopolisakaridozlar (MPS rahatsızlıkları), mukopolisakaritler adı verilen karmaşık şeker moleküllerini parçalamak için gereken enzimlerden birinin eksikliğinden kaynaklanan yedi nadir genetik hastalık grubudur. Mukopolisakaritler bazen GAG (glikoaminoglikanlar) olarak da adlandırılır ve vücut tarafından doğal olarak üretilir ve kemik, kıkırdak, cilt ve dokuların yapımında kullanılır. Mukopolisakaritler, isimlerini, kalın jöle benzer kıvamlarından (“muko”) alır; “poli”, birçok anlam ifade eder ve “sakarit” anlamına gelir. Beyin de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi hücrelerinde yüksek konsantrasyonlarda mukopolisakarit, bu bozukluklara eşlik eden nörolojik ve gelişimsel sorunlara neden olur. MPS bozuklukları, “lizozomal depo bozuklukları” olarak bilinen daha geniş bir hastalık grubunun parçasıdır çünkü mukopolisakkaritleri parçalayan enzimler, lizozom adı verilen hücrenin bir bölümünde bulunur. Lizozom, sıklıkla hücrenin “atık imha tesisi” olarak adlandırılır. 50’den fazla lizozomal depo bozukluğu vardır. MPS III (Sanfilippo sendromu), heparan sülfat adı verilen belirli bir mukopolisakkariti parçalayabilen enzim eksikliğinden kaynaklanır. Sanfilippo sendromu olarak da bilinen mukopolisakkaridoz tip III (MPS III), öncelikle beyni ve omuriliği etkileyen merkezi bir sistemdir (merkezi sinir sistemi). Diğer vücut sistemleri de dahil edilebilir.MPS III’lü kişiler genellikle doğumda durumun hiçbir özelliğini göstermezler, ancak erken çocukluk döneminde hastalığın belirtileri ve semptomlarını göstermeye başlarlar. Etkilenen çocuklar genellikle başlangıçta gecikmiş konuşma ve davranış problemleri yaşarlar. Huzursuz, yıkıcı, endişeli veya saldırgan olabilirler ve sosyal etkileşim ve iletişim zorluğu ile karakterize bir durum olan otizm spektrum bozukluğunun bazı özelliklerini sergilerler. MPS III’lü çocuklarda uyku bozuklukları da çok yaygındır. Bu durum ilerleyici zihinsel yetersizliğe ve daha önce edinilmiş becerilerin kaybına neden olur (gelişimsel regresyon). Hastalığın ilerleyen aşamalarında, MPS III’lü kişiler nöbet ve hareket bozuklukları geliştirebilir. MPS III’ün fiziksel özellikleri diğer mukopolisakkaridoz tiplerinden daha az belirgindir. MPS III’lü bireyler tipik olarak hafif “kaba” yüz özelliklerine, büyük bir kafaya (makrosefali), hafifçe genişletilmiş bir karaciğere (hafif hepatomegali) ve göbek deliğinin (göbek fıtığı) veya alt karnının (kasık fıtığı) etrafındaki yumuşak bir dış torbaya sahiptir. ). MPS III’lü bazı kişilerde kısa boy, eklem sertliği veya hafif disostoz multipleks vardır, bu da röntgende görülen çok sayıda iskelet anomalisine karşılık gelir. Etkilenen bireyler genellikle kronik ishal ve tekrarlayan üst solunum ve kulak enfeksiyonları yaşarlar. MPS III’lü kişilerde ayrıca işitme kaybı ve görme sorunu olabilir. MPS III, genetik nedenleriyle ayırt edilen IIIA, IIIB, IIIC ve IIID tiplerine ayrılmıştır. Farklı MPS III tipleri benzer belirti ve semptomlara sahiptir, ancak MPS IIIA’nın özellikleri tipik olarak yaşamda daha erken ortaya çıkmakta ve daha hızlı ilerlemektedir. MPS III’lü insanlar genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde yaşarlar.

Şekil.1. Sanfilippo Hastası Bir Birey

Genetik Değişiklikler ve Etken Faktörler

GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH genlerindeki mutasyonlar MPS III’e neden olur. Bu genler, glikosaminoglikanlar (GAG’ler) adı verilen büyük şeker moleküllerinin parçalanmasında rol oynayan enzimlerin hazırlanmasına yönelik talimatlar sağlar. GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH enzimleri, heparan sülfat adı verilen bir GAG alt kümesinin kademeli olarak parçalanmasında rol oynar.
MPS IIIA, SGSH genindeki mutasyonlardan, MPS IIIB ise NAGLU gen mutasyonlarından kaynaklanır. HGSNAT genindeki mutasyonlar MPS IIIC ile sonuçlanır ve GNS gen mutasyonları MPS IIID’ye neden olur. Bu genlerdeki mutasyonlar enzim fonksiyonunu azaltır veya yok eder. Bu enzimlerden herhangi birinin eksikliği, heparan sülfatın parçalanmasını bozar. Sonuç olarak, kısmen parçalanmış heparan sülfat hücreler içerisinde, özellikle lizozomların içinde birikir. Lizozomlar, farklı molekül türlerini sindiren ve geri dönüştüren hücrede bulunan bölümlerdir. Moleküllerin lizozomlar içinde birikmesine neden olan MPS III gibi durumlara lizozomal depo bozuklukları denir. Araştırmacılar, GAG birikiminin lizozomların içindeki diğer proteinlerin fonksiyonlarına müdahale ettiğine ve hücrelerin normal fonksiyonlarını bozduğuna inanmaktadır. Heparan sülfat oluşumunun neden MPS III’te merkezi sinir sistemini etkilediği bilinmemektedir.

Belirti ve Semptomlar

Sanfilippo sendromu (MPS Tip III) olan hastalar genellikle doğumda normal görünür, ancak gelişimsel gecikme genellikle 2-5 yaş arasında belirgindir. Zihinsel ve motor gelişim 3-6 yaşları arasında bir zirveye ulaşır ve sonrasında davranış bozuklukları ve entelektüel düşüş genellikle meydana gelir. Bununla birlikte, hiperaktivite ve huzursuzluk gibi davranışsal sorunlar daha önce belirginleşebilir. Şiddetli davranış bozuklukları, Sanfilippo sendromunun çok yaygın bir özelliğidir ve hastalığın yönetimi zor olan yanlarından biridir. Diğer semptomlar kaba saç, aşırı saç büyümesi (hirsutizm), hafif kaba yüz özellikleri, uyku problemleri, hafifçe genişlemiş karaciğer ve / veya dalak, konuşma gecikmesi, solunum ve kulak enfeksiyonları, ishal, fıtıklar, nöbetler ve titrek ve düzensiz bir yürüyüş olabilir . Bazı çocuklarda işitme kaybı ve görme bozukluğu gelişebilir. Sanfilippo sendromu olan çocuklar genellikle entelektüel fonksiyonlarını yitirmeye başlar, özellikle motor fonksiyonlar düşmeden önce konuşma. Bazılarında hızlı fonksiyon kaybı, bazılarında ise hastalığın çok daha yavaş ilerleyişini gösteren kardeşler arasında bile, regresyon oranında büyük farklılıklar vardır. Ölüm, 10 yaşından önce, yaşamın üçüncü veya dördüncü yıllarına kadar, ortalama 15 ile 20 yaşlarında olabilir.

Genetik Görülme Sıklığı

MPS III, görülme sıklığı 100.000 doğumda 0.28 ile 4.1 arasında olduğu bildirilen nadir bir hastalık olarak sınıflandırılır. MPS IIIA, 100.000 doğumda 1’i etkileyen en yaygın alt tiptir, bunu 200.000’de 1’de B tipi takip eder. Güney Avrupa’daki bazı ülkelerde, B tipi tipinin A’dan daha yaygın olduğu bildirilmiştir. MPS IIIC ve IIID, sırasıyla 1,5 milyonda 1 ve 1 milyon doğumda 1 oranında görülme sıklığı ile nadirdir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Dört MPS III tipinin hepsine, heparan sülfatı parçalayan enzimlerin hazırlanmasına yönelik talimatlar içeren farklı genlerdeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.

MPS III otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bu, her iki ebeveynin de değişmiş genin bir kopyasına ve bir normal kopyasına sahip olduğu anlamına gelir – taşıyıcılar olarak bilinir ve durumun belirtilerini göstermezler. MPS III’e sahip bir çocuk, değiştirilmiş genin iki kopyasını, her bir ebeveynden bir tane alır.

Otozomal resesif kalıtımda, her iki taşıyıcıya sahip bir çiftin her bir hamileliğinde:

-% 25 (4’te 1) etkilenen bir çocuğa sahip olma şansı

-% 50 (2’de 1) çocuğun değişmiş genin sadece bir kopyasını alma ve dolayısıyla taşıyıcı olma şansı

-% 25 (4’te 1), bir çocuğun ne etkileneceğini ne de taşıyıcıyı etkileme şansı.

Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

MPS III’ü teşhis etmek için, genellikle mukopolisakaritler (GAG’ler) ilk önce idrarda ölçülür, ardından kandaki enzim aktivitesinin veya küçük bir cilt numunesinin ölçümü yapılır. İdrarda artan heparan sülfat ve dört enzimden herhangi birinin aktivitesindeki bir azalma (yukarıdaki tabloda gösterilmiştir) genellikle MPS III teşhisi ile tutarlıdır ve MPS III tipini (A, B, C veya D) tanımlayacaktır. ). MPS III tipinin bilinmesi önemlidir, çünkü bunun genetik testi kolaylaştıracağı ve daha da önemlisi, geliştirilen tedavilerin çoğu sadece spesifik tipler içindir. Bir kan numunesinin genetik testi, DNA’daki kesin değişikliklerin tanımlanmasına izin verecektir. Ailedeki diğer çocukların, gelecekteki gebeliklerin ve geniş aile üyelerinin etkilerini öğrenmek için genetik danışmanlığa katılmak önemlidir. Danışman kalıtım modelini açıklayacak ve kimin test edilmesi gerektiği konusunda tavsiyede bulunacaktır.Genetik tanı biliniyorsa, bu bilgi ailenin risk altındaki diğer üyelerini test etmek için kullanılabilir. Ayrıca gelecekteki gebeliklerin doğum öncesi testleri (hala anne karnındayken fetusun test edilmesi) ve / veya preimplantasyon teşhisi (ilgili gen mutasyonunu taşımayanları seçmek için IVF ile oluşturulan embriyoların test edilmesi) için kullanılabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Mukopolisakkaridoz tip III
• Sanfilippo Sendromu
• MPS III

Kaynakça

[1] https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidosis-type-iii/

[2] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-iii#synonyms

[3] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3807/mucopolysaccharidosis-type-iii

Görsel Kaynakça