Klinik Özellikler
Piridoksine bağlı epilepsi, antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen ancak klinik ve elektrografik olarak günlük olarak büyük piridoksinin takviyesine (B6 vitamini) yanıt veren, yaşamın ilk haftalarından aylara kadar sürebilen nöbetlerle karakterizedir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde çok sayıda klinik kriz bildirilmiştir. Uzamış nöbetler ve tekrarlayan epileptik atak dönemlerinden oluşan dramatik olaylar tipiktir; kısmi nöbetler, jeneralize nöbetler, atonik nöbetler, miyoklonik olaylar ve infantil spazmlar dahil olmak üzere tekrarlayan kendi kendine sınırlı olaylar da ortaya çıkar. Etkilenen bireyler klinik korelasyon olmaksızın elektrografik nöbetlere sahip olabilir. Klasik yenidoğan sunumlu bebekler doğumdan hemen sonra nöbet geçirmeye başlar. Atipik özellikler şunlardır: geç başlangıçlı nöbetler (geç bebeklikten 3 yaşına kadar başlayan nöbetler); antiepileptik ilaçlara başlangıçta yanıt veren ve daha sonra inatçı hale gelen nöbetler; erken yaşamda, piridoksine cevap vermeyen ancak birkaç ay sonra piridoksin ile kontrol edilen nöbetler; ve piridoksinin kesilmesinden sonra ortaya çıkan uzun süreli nöbetsiz aralıklar (≤5.5 ay). Zihinsel engel yaygındır.
İdrar ve plazmada α-aminoadipik semialdehid (a-AASA) ‘nın yüksek konsantrasyonları, bozukluğun güçlü bir biyobelirteğidir; Pipekolik asit ayrıca plazma ve beyin omurilik sıvısında yükselebilir.
Tanı / Test
Piridoksine bağlı epilepsi teşhisi bir probandda kurulur: (a) piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt göstermesi, ardından biyomarkin testlerinin varlığını gösteren biyokimyasal testler; ve / veya (b) ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla. EEG, oksijen satürasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen, status epileptikus veya tekrarlayan klinik nöbetler yaşayan bireylerde klinik teşhis yapılabilir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikadan fazladır. Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır. EEG’de buna karşılık gelen bir değişiklik gözlemlenmelidir, ancak birkaç saat gecikebilir. Alternatif olarak, sık antiepileptik ilaca dirençli kendi kendini sınırlayan nöbet geçiren çocuklarda, 30 mg / kg / gün dozunda oral piridoksin başlayabilir. Piridoksin bağımlı olan çocukların, klinik nöbetlerinin üç ila yedi gün içinde bir çözümü olmalıdır.
Yönetimi
Belirtilerin tedavisi: Piridoksine bağlı epilepsi başlangıçta günlük olarak piridoksin takviyesi ile kontrol edilir; Daha sonra, etkilenen bireylerin çoğunda tüm antiepileptik ilaçlar geri çekilebilir ve nöbet kontrolü farmakolojik dozlarda günlük piridoksin monoterapisiyle devam eder. Akut bir hastalık sırasında klinik nöbet ve / veya ensefalopatinin alevlenmesini önlemek için, günlük piridoksin dozu birkaç gün için iki katına çıkabilir. Etkilenen bireylere özel eğitim programları sunulmaktadır.
İkincil komplikasyonların önlenmesi: Piridoksinin aşırı kullanımı, geri dönüşlü bir duyusal nöropatiye neden olabilir.
Gözlem: Bir duyusal nöropatinin klinik belirtilerinin gelişmesi ve zihinsel işlevlerin düzenli olarak değerlendirilmesi.
Akrabaların risk altında değerlendirilmesi: Ailenin patojenik varyantları biliniyorsa, morbidite ve mortaliteyi azaltmak için erken tanı ve tedavi için bir probandın risk altındaki yenidoğan bebeklerinin moleküler genetik testi.
Ailenin patojenik varyantları bilinmemekte ve risk altında olan sib klinik nöbetler veya ansefalopatiye maruz kalıyorsa, tanı ve tedavi amaçlı olarak piridoksinin akut (EEG takibi altında) uygulanması.
Hamilelik yönetimi: Hamileliğin son yarısında ve doğumdan sonra günde 50-100 mg’lık bir dozda ek olarak maternal piridoksin, eğer fetusun etkilendiği biliniyorsa veya tanı prenatal testi yapılmıyorsa, risk fetüs ve yenidoğan kadar tanı ekarte edilmiştir.
Genetik Danışmanlık
Piridoksin bağımlı epilepsi otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Kavramsal olarak, etkilenen bireyin her birinin% 25’i etkilenme şansı,% 50’si asemptomatik bir taşıyıcı olma şansı,% 25’i ise bir taşıyıcıdan etkilenmeme şansına sahiptir. Risk altındaki akrabalar için taşıyıcı testi ve yüksek riskli gebelikler için prenatal tanı, bir ailede her iki patojen varyantın bilinmesi durumunda mümkündür.
Teşhis
Önerisel Bulgular: Piridoksin bağımlı epilepsi aşağıdaki klinik, aile öyküsü, ve destekleyici laboratuar bulguları olan bireylerde akla gelmelidir.
Klinik özellikler:
• Epilepsi nedeni olarak belirgin bir beyin malformasyonu olmayan bir yaşın altındaki herhangi bir çocukta nöbetler
• Anormal gestasyonel veya perinatal öyküsü olmayan daha önceden normal bir bebekte kriptojenik nöbetler
• Hipoksik iskemik ansefalopatiyi ve kontrol edilmesi güç olan nöbetleri düşündüren fenotipi olan yenidoğanlar
• Genellikle bilincin kısmi korunması ile uzun süreli fokal veya tek taraflı nöbetlerin oluşumu
• Özellikle gelişimsel gecikme ve zihinsel engelle ilişkili ise antiepileptik ilaçlara kısmen yanıt veren nöbet geçiren bebekler ve çocuklar
• Gerçek nöbetler öncesinde sinirlilik, huzursuzluk, ağlama ve kusma
• Piridoksine nöbetlerin geçici veya belirsiz cevabı olan bireyler
• Folinik aside cevap veren nöbet öyküsü olan bebekler ve çocuklar
Aile geçmişi:
• Bir kardeşte şiddetli bir konvulsif bozukluk, sıklıkla status epileptikus sırasında ölüme yol açma
• Ebeveyn akrabalığı
Destekleyici laboratuvar bulguları:
• Yüksek plazma ve idrar alfa-aminoadipik semialdehid (α-AASA)
• Plazma ve serebral omurilik sıvısında artmış pipoik asit konsantrasyonları
Not: Pipokolik asit konsantrasyonları yıllarca tedaviden sonra normalleşebilir [Plecko ve ark. 2005].
• HPLC ile beyin omurilik sıvısı monoamin metabolitlerinin analizini gösteren elektrokimyasal algılama:
o Piridoksine bağlı epilepsinin, iki kimliği bilinmeyen iki zirveleri içeren bir örüntü özelliği [Gallagher et al 2009];
o Folinik aside cevap veren nöbetlerin karakteristik kromatografik paterni [Hyland ve ark 1995, Torres ve ark 1999, Nicolai ve ark 2006].
• Yenidoğan taraması. Biomarker AASA’nın, daha sonra piridoksine bağlı epilepsi tanısı konan yenidoğanların kan örneklerinde (yenidoğan kan lekeleri) mevcut olduğu gösterilmiştir [Jung ve ark. 2013]. Bununla birlikte, piridoksine bağlı epilepsi için yeni doğan taraması şu anda klinik olarak mevcut değildir.
Teşhis Kurulması: Piridoksine bağlı epilepsi tanısı, piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt veren bir probandda, ardından biyomarkerlerin varlığını gösteren biyokimyasal testlerle ve / veya ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla konur.
Bir klinik teşhis yapılabilir;
• EEG, oksijen saturasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla klinik kriz geçiren bireylerde akut olarak [Baxter 2001, Stockler ve ark. 2011]:
o Piridoksine bağlı epilepsili kişilerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikalık bir süre boyunca durur.
o Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır.
o EEG’de karşılık gelen bir değişiklik gözlenmelidir; Bazı durumlarda, değişiklik birkaç saat gecikebilir.
o Piridoksine bağlı epilepsili bazı bireylerde, bu nörolojik ve kardiyorespiratuar depresyon, bu çalışmayı takip ederek yakın sistemik izlemeyi gerekli kılmaktadır.
• Oral olarak 30 mg / kg / gün piridoksin uygulanarak. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler üç ila beş gün içinde sona ermelidir [Baxter 2001, Gospe 2006, Stockler ve ark. 2011].
Not: Geçmişte, piridoksine bağlı epilepsinin klinik tanısı antiepileptik ilaçların geri çekilmesi, ardından günlük piridoksin takviyesinin çekilmesi ve ardından nöbetlerin pri- koksin ile nüksetmesinin başarıyla tedavi edilmesiyle doğrulanmıştır. Şimdi, piridoksine bağlı epilepsi teşhisini destekleyen biyobelirteçlerin ölçümü klinik olarak mevcuttur, bu terapötik değişiklikler dizisi gerekli değildir. Piridoksine bağlı epilepsiyi düşündüren klinik fenotipi olan bir bireyde biyomarker testi devam ederken günlük piridoksin takviyesi devam etmelidir.
Moleküler genetik test yaklaşımları tek gen testi ve multigene panel kullanımı içerebilir:
• Tek gen testi. ALDH7A1’in sekans analizi önce yapılır ve sadece bir veya daha fazla patojenik varyant bulunursa gen hedefli silme / duplikasyon analizi takip eder.
• ALDH7A1 ve diğer ilgi çekici genleri içeren bir multigen paneli de (bkz. Ayırıcı Tanı) düşünülebilir. Not: (1) Panele dahil edilen genler ve her gen için kullanılan testlerin tanısal duyarlılığı, laboratuvara göre ve zamanla değişebilir. (2) Bazı multigene paneller, bu Gen İnceleme’de ele alınan durumla ilişkili olmayan genleri içerebilir; Bu nedenle, klinisyenler, hangi çokgenli panelin, durumun genetik sebebini en uygun maliyetle belirleyeceğini belirlerken, altta yatan fenotipi açıklamayan genlerdeki belirsiz öneme sahip varyantların ve patojenik varyantların tanımlanmasının sınırlandırılması gerektiğine karar vermelidir. (3) Bazı laboratuvarlarda, panel seçenekleri, klinisyen tarafından belirtilen genleri içeren özel laboratuvar tasarımlı panel ve / veya özel fenotip odaklı exome analizi içerebilir (4) Bir panelde kullanılan yöntemler, dizi analizi, silme / çoğaltma analizi içerebilir. ve / veya diğer sekans bazlı olmayan testler.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1486/