KENNY-CAFFEY SENDROMU TİP 1 – Nadir Hastalıklar

Genel Bilgi

Kenny-Caffey sendromu (KCS), aşağıdaki özellikleri içeren çok nadir görülen kalıtsal bir iskelet bozukluğu olarak kabul edilir[2]. Prenatal ve postnatal büyüme geriliği, kısa boy, kortikal kalınlaşma ve kemiklerdeki ince kemik iliği boşlukları (medüller darlık), kafatası kemiklerinde diploik boşluk, hipoparatiroidizm kaynaklı hipokalsemi, küçük el ve ayak, gecikmiş zihinsel ve motor ile karakterize nadir bir primer kemik displazisi belirgin alın, küçük derin gözler, gagalı burun ve mikrognati dahil olmak üzere gelişme, zihinsel engellilik, diş anomalileri ve dismorfik özellikler barındırabilir[1]. Vakaların çoğu doğumda (konjenital) tanımlanabilir. Genellikle KCS ‘na sahip hastalar, kan akışında (hipokalsemi) düşük kalsiyum seviyelerinde kalıcı ataklar yaşar ve bu da paratiroid hormonlarının (hipoparatiroidim) yetersiz üretiminden kaynaklanır[2].

Genetik Değişiklikler

TBCE geninin mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif form (KCS tip 1 ) ve otozomal dominant form (KCS tip2) FAM111A geninin mutasyonlarından kaynaklanır. TBCE mutasyonu ayrıca hipoparatiroidizm-geriliği-dismorfizmi sendromuna, FAM111A mutasyonu da grasil kemik displazisine neden olur[4].

COL1A1 genindeki bir mutasyon Caffey hastalığına yol açmaktadır. COL1A1 geni tip 1 kollajen adında büyük bir molekülün ekspreyonunu sağlamaktadır. Kollajenler, kkırdak, kemik, tendon ve deri gibi vücutta bulunan bir çok dokunun destek ve güçlendirilmesinde görev almaktadırlar. Bu dokularda tip I kollajen hücre etrafındaki boşluklarda bulunmaktadır. Kollajen molekülleri çapraz bağlantılar oluşturan, uzun, ince fibriller şeklinde olup esnek bir yapıya sahiptirler. Tip I kollajen insan vücudunda en yaygın görülen kollajen tipidir.

Caffey hastalığına yol açan COL1A1 gen mutasyonu etkisini protein yapısında 836. konumdaki bir çeşit aminoasit olan arjinin yerine başka bir aminoasit olan sisteini getirerek göstermektedir (Arg836 ya da R836C olarak yazılır). Her ne kadar bu mutasyonun, tip I kollajen fibrillerinin farklı yapı ve büyüklüklerde ortaya çıkmasına sebep olduğu bilinse de bu gibi değişimlerin Caffey hastalığının semptomları ile olan ilişkisi tam olarak ortaya konulamamıştır [7].

Belirti ve Semptomlar

Caffey hastalığının belirti ve semptomları genellikle bebek 5 aylıkken ortaya çıkar. Nadir durumlarda, hamilelik sürecinin son haftalarında ultrason görüntüleme ile iskelet anomalileri tespit edilebilir.

Tıbbi terimler	Diğer isimler	HPO Kimliği
İnsanların % 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir.
Konjenital hipoparatiroidizm		0008198
Hipokalsemik nöbetler	Düşük kalsiyuma bağlı nöbetleri	0002199
İnsanların% 30 -% 79’u bu belirtilere sahiptir
Kalvarial osteoskleroz		0005450
Çürük dişler		0000670
Uzun kemiklerde kortikal kalınlaşması		0005791
Azalan kafatası ossifikasyonu	Kafatası kemik oluşumunda azalma	0004331
Kranyal sütür kapanmasında gecikme		0000270
İskelette olgunlaşma geriliği	Kemik olgunlaşma geriliği	0002750
Geniş yanaklar	Büyük yanak	0000293
Hipertelorism	Birbirinden uzak göz yuvaları	0000316
Hipokalsemik tetanyum		0003472
Rahim içi büyüme geriliği	Doğum öncesi büyüme geriliği	0001511
Mikrosefali	Anormal derecede küçük kafatası	0000252
Doğum sonrası büyüme geriliği	Çocuklarda büyüme geriğili	0008897
Kısa ayak		0001773
Küçük el	Orantısız küçük eller	0200055
Uzun kemiklerin medüller kavitesinin darlığı		0100254
İnce klavikula	İnce köprücük kemiği	0006645
Uzun kemiklerde ince gövde oluşumu		0006470
İnce kaburga kemikleri oluşumu		0000883
Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da mevcut değildir
Anemi	Düşük sayıda kırmızı kan hücresi veya hemoglobin	0001903
Otozomal resesif kalıtım		0000007
Doğum sürecinde 3.trimerstera gelmeden sonlanma		0003561
Anter fontanelleğin kapanmasında gecikmeler	Kafatasının yumuşak noktasının tipik kapanmasında gecikme	0001476
Hipokalsemi	Kan kalsiyum seviyesinde düşüş	0002901
Hipomagnezemi	Düşük kan magnezyum seviyeleri	0002917
Uzun klavikula	Uzun köprücük kemiği	0000890
Orantılı kısa boy		0003508
Tekrarlayabilen bakteriyel enfeksiyonlar		0002718
Nöbetler		0001250
Küçük avuç içi		0004279
İnce uzun kemik		0003100
Tetani		0001281

Kaynak : [10]

Görülme Sıklığı

Kenney-Caffey sendromunun dünya genelinde 1.000 bebekten yaklaşık 3’ünde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tıp literatüründe ancak birkaç yüz vaka tanımlanabilmiştir [8].

Kalıtım Paterni / Deseni

KCS, otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede hastalığı taşıyan genin bir kopyasının bulunması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Kenny-Caffey sendromuna neden olan mutasyona sahip kişilerin yaklaşık yüzde 20’sinde belirti veya semptomlar görülmemektedir; bu duruma eksik penetrasyon denir.

Bazı durumlarda, etkilenen hasta kişi mutasyonu, Kenny-Caffey sendromuna sahip ebeveynden miras alır . Bazı durumlarda , ailede hastalık öyküsü yoktur fakat genlerdeki yeni mutasyon hastalığa sebep olur. [9].

Teşhis Yöntem ve Tedaviler

Nadir bir genetik hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar [10].

Kenny-Caffey Sendromu Tip 1’in tanısı, aşağıdaki testlere dayandırılarak yapılır:

Ayrıntılı bir fizik muayene ve semptomların değerlendirilmesi
Bireyin kişisel ve aile hekimliği öyküsünün değerlendirilmesi
İskelet anormalliklerini kontrol etmek için yapılan röntgen çalışmaları: KCS’nin diyagnostik özellikleri, merkezi kavite daraltılmış kalınlaşmış bir dış uzun kemik tabakası ve kafatası kemiğinde küçük boşlukların bulunmamasıdır.
Aşağıdaki parametrelerin seviyelerini kontrol etmek için kan testleri:
- Kalsiyum
- Magnezyum
- Fosfat
- Demir
- Paratiroid hormonu
- Karaciğer enzimleri
TBCE genindeki mutasyonu tanımlayan moleküler genetik testler, tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilir.

Birçok klinik durum benzer belirti ve semptomlara sahip olabilir. Sağlık uzmanları , kesin bir tanıya ulaşmak ve böylece diğer klinik durumları ekarte etmek için ek testler yapabilir [5].

Moleküler Genetik

Hedeflenmiş mutasyon analizi
Seçilen ekzonlarda mutasyon taraması ve sekans analizi
Dizi analizi : tüm kodlama bölgesi
Silme/çoğaltma analizi

Sitogenetik

Kromozomlardaki fiziki değişikliklerin tespiti
Mikrodelesyonların/ mikro bozulmaların tespiti

Teknikler

Sanger sıralaması
NGS sıralaması (WES hariç)
Dizi bazlı teknikler
FISH

Amaçlar

Doğum öncesi tanı
Doğum sonrası tanı
Semptomatik tanı

Kaynak : [11]

KCS1 hastaları için tedavi seçenekleri palyatif tedavi ve hipokalseminin düzeltilmesi ile sınırlıdır. Bununla birlikte, preimplantasyon genetik tanı (PGD) ve taşıyıcı tespiti ile korunma sağlanabilir [3]

Hastalıkla İlişkili Genler

Tanı, TBCE ( tubulin spesifik şaperon E geni) geninin silindiğini ortaya çıkaran moleküler genetik çalışma ile doğrulanmıştır. TBCE geni, beta-tübülinin katlanmasına katılan bir proteini kodlamaktadır. Bütün bu bulgular otozomal dominant KCS2 (OMIM 127000) olarak sınıflandırılmış benzer bir sendromla benzerlik gösterir. Ancak, makrosefali, kornea ve retinal kalsifikasyon, konjenital katarakt, hipofosfataemi, hücresel bağışıklık defektleri önemli ayırt edici özelliklerdir. Buna göre, iki sendrom arasındaki farklılaşma biyokimyasal ve moleküler tanının uygun şekilde değerlendirilmesine dayanmalıdır.KCS1’de görülen iskelet bulguları SSS hastalarında tanımlanmamış olmasına rağmen, her iki durumun bağlanması ile klinik benzerlikler 1q42– q43 kromozomuna aynı durumda değilse ikisinin en azından allelik bozukluklar olduğunu ileri sürülmektedir. Bu sendromun moleküler patolojisinin 1q42–q43 kromozomal alanındaki TBCE genindeki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir[11].

İncelenmiş bir KCS vakasında , teşhis genetik olarak TBCE genindeki ekson 3. bölgesinde gerçekleşen 12 baz çiftlik (155-166 delesyon) homozigot silinmenin saptanmasıyla doğrulanmıştır. Hasta kişi ebeveynlerinin bu mutasyonun heterozigot taşıyıcı oldukları saptanmıştır[3].

Hastalığa ait diğer isimler [6]

Caffey-Silverman sendromu
de Toni-Caffey hastalığı
İnfantil Kortikal Hiperostoz

Kaynaklar