Genel Bilgi
Kalıtsal hemokromatoz, vücutta aşırı demir biriktiren otozomal resesif bir demir metabolizması bozukluğudur. [1]
Kan dolaşımında demir, transferine bağlanarak diferrik transferrin oluşturur. Bileşik, hepatositlerin bazolateral yüzeyindeki transferrin reseptörüne bağlandığında demir, transferinden salınır. HFE proteininin normal olarak transferrin reseptörüne bağlandığı ve demirin devre dışı bırakılmış transferrin reseptörü ile birlikte hücreye getirildiği bu konumdadır. HFE proteini ve transferrin reseptörü arasındaki ilişki, transferrin reseptörünün diferrik transferrin için afinitesini azaltır, böylece demir-transferrin kompleksinden demir salınımı azalır. [2, 3]
Vücut demir depoları ve diyabet riski arasındaki ilişki birkaç prospektif çalışmada gösterilmiştir. [4] Gattermann tarafından yapılan araştırma da, çalışma grubundaki serum ferritin yükselmesinin, hepatik steatoz ve insülin direncine sahip metabolik sendromun bir belirteci olduğunu ve aşırı demir yükünün değil, doğrudan patojenik mekanizmaların kesin olmadığını ortaya koymaktadır. [5]
Bu aşırı demir yüklenmesi, bu durumda biyokimyasal parametreler tarafından teşhis edildiği gibi diyabet gelişimine yol açan pankreasta da hasar verebilir [Tablo / Şekil-1]. Bu tip diyabet, fazla demirin birikmesinden kaynaklanan cildin grimsi renginden dolayı “Bronz Diyabet” olarak adlandırılır. Bununla birlikte, hastanın daha koyu tenli olması nedeniyle cilt renginde kayda değer bir değişiklik görülmedi. Bu hastada ayrıca, tekrarlayan hastaneye yatmayı gerektiren sık sık hipoglisemi ve hiperglisemi atakları vardı, bu gibi durumlarda kan glukozunun düzenli izlenmesinin önemini vurguladı.
Demir ve diyabet arasındaki ilişki ilk olarak kalıtsal hemokromatoz ve transfüzyonel aşırı demir yükü gibi klinik vakaların çalışmalarında belirginleşmiştir. Bugüne kadar, transfüzyonel aşırı demir yüküne bağlı en iyi diyabet örneği, talasemi majör hastalarında olmasına rağmen, tekrarlanan kan transfüzyonunu garanti eden kemik iliği nakli gibi diğer nedenler de diyabeti komplikasyon olarak bildirmiştir. [6]
[Tablo / Şekil-1]:
Diyabetik durumu ve demir depolarını gösteren parametreler
Aşırı demir, çeşitli organlarda aksaklıklara yol açarak birikir ve siroz, hepatomlar, diyabet, kardiyomiyopati, artrit ve hipogonadotropik hipogonadizm gibi ciddi hastalıklara neden olur. Hastalığın ciddi etkileri genellikle on yıllarca ilerleyen demir yüklenmesinden sonraya kadar ortaya çıkmaz. Terapötik flebotomi ile aşırı demirin uzaklaştırılması, hastalığın seyri sırasında ortaya çıkarsa morbidite ve mortaliteyi azaltır. Klasik hemokromatoz (HFE) en sık 6p21.3 kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki mutasyondan kaynaklanır.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
Hemokromatoz tip 1, HFE genindeki genetik değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik varyantlar) kaynaklanır. HFE geni vücuda hücre yüzeyinde bulunan bir proteini yapma talimatlarını sağlar. Bu protein, diyetten ne kadar demir emilmesi gerektiğini belirlemek için vücuttaki demir miktarını tespit etmeye yardımcı olur. HFE genindeki patojenik varyantlar, bu proteinlerin vücuda ne kadar demir emdiğini doğru şekilde söyleyememelerine neden olur. Bu, doku ve organlarda demir birikmesine neden olur ve bu da organın zarar görmesine neden olabilir. [8,9]
HFE Geni, demir emilimine dahil olan bir proteini kodlar ve vücudun yiyecek ve sudan aşırı demir almasına neden olur. Normal demir metabolizmasında, bu gen sistemimize ne kadar demir emildiğini kontrol etmeye ve düzenlemeye yardımcı olur. En sonunda vücuda yeterli miktarda demir almayı durdurmasını söyleyen bir geri besleme döngüsü vardır.
Bununla birlikte, hemokromatoz’da HFE mutasyonları, sindirim sistemine sürekli olarak ve sürekli olarak sindirim sistemimizi yiyeceğimizden demiri emmesini söyleyen bir sinyale neden olur. Sanki “kapatma düğmesi” yokmuş gibi. Zamanla, bu gen mutasyonu aşırı demir yüklenmesine neden olur.
Hemokromatoz geninin “HFE” isimlendirilmesi “Yüksek Demir” anlamına gelmektedir. Fe, Iron’ın kimyasal sembolüdür, bu yüzden H’yi FE’ye getirdiğinizde… HFE Genini elde edersiniz. [10]
Belirti ve Semptomlar
Hemokromatoz, ciltte renk değişikliği ve buna bağlı olarak pankreas hastalığı nedeniyle “bronz diyabet” olarak adlandırılmıştır. Durumun klinik bulguları en çok hangi organ sisteminin etkilendiğine bağlıdır. Genellikle, çoklu sistemler etkilenmeden tanı konmaz. Neredeyse tüm hastalar şiddetli yorgunluktan şikayet eder.
Hemokromatozis ile ilişkili en sık görülen kardiyak semptomlar çarpıntı, hafif baş dönmesi ve bazen de göğüs ağrısı olan aritmilerdir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri, hastalık ilerledikçe, ödem, nefes darlığı, ortopne ve paroksismal nokturnal dispne ile birlikte ortaya çıkar.
Karaciğer hastalığı, asitli, ödem ve portal hipertansiyonlu sirozdan kaynaklanır, bunun sonucunda da gastrointestinal kanamada artış görülür.
Hemokromatoz hastalarında artritik şikayetler sık görülür.
Hemokromatozis kaynaklı diyabet ile ilişkili semptomlar arasında kilo kaybı, poliüri, polidipsi ve poliphaji bulunur.[11]
Genetik Görülme Sıklığı
Rakamlarla, Avrupa’daki 200 kişiden 1’i HFE geninin iki genetik mutasyonuna sahiptir. Bu, C282Y geninin iki kopyası için homozigot bireyleri ve ayrıca bileşik heterozigot bireyleri (C282Y + H63D) içerir.
Hemokromatoz tip 1 otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. [12] Bu, hemokromatoz tip 1 olan kişilerin, vücudun her bir hücresindeki HFE geninin her iki kopyasında da genetik bir değişikliğe (mutasyon veya patojenik varyant) sahip olduğu anlamına gelir. Her genin bir kopyasını annemizden diğerini de babamızdan alıyoruz. Mutasyona uğrayan genin sadece bir kopyasını miras alındıysa, “taşıyıcı” olarak bilinir. Taşıyıcılar tipik olarak, hemokromatoz tip 1’in belirti veya semptomlarına sahip değildir.
Hemokromatoz tip 1’in iki taşıyıcısı çocuğa sahip olduğunda, her çocuğun şunlara sahip olması gerekir:
- % 25 hemokromatoz tipine sahip olma şansı
- Her anne-baba gibi taşıyıcı olmak için% 50 şans
- HFE geninin iki çalışan kopyasına sahip olma ihtimalinin% 25 olması, yani çocuğun etkilenmemesi ve hemokromatoz tip 1 taşıyıcısı olmaması anlamına gelir
Hemokromatoz tip 1, aynı zamanda azalmış penetrasyon gösteren bir hastalıktır. Bu, HFE geninde patojenik değişkenleri olan bazı kişilerin asla hastalık semptomları göstermediği anlamına gelir. Bununla birlikte, hemokromatozise neden olan patojenik değişkenleri olan çocuklar veya diğer aile üyeleri hastalığın semptomlarını gösterebilir. [13] [12]
Hemokromatozisi olan çoğu kişi, ona sahip olduğunu bilmediğinden bazen “sessiz katil” olarak adlandırılır. Derin yorgunluk, eklem ağrısı, saç dökülmesi ve karın ağrısı gibi semptomlar genellikle orta yıllara kadar da yüzeye çıkmaz. [14]
Kalıtım Paterni/Deseni
Tip 1 kalıtsal hemokromatoz, en sık olarak bir homozigoz gen mutasyonundan veya bir bileşik heterozigoz gen mutasyonundan kaynaklanır. Bir homozigoz gen aynı alel için iki mutasyona karşılık gelirken, bir heterozigoz gen bir alelde bir mutasyon olduğunu gösterir.
Demir emilimini etkileyen birkaç alel olduğundan (C282Y, H63D veya S65C) başka bir olasılık aynı anda iki farklı heterozigoz mutasyona sahip olmasıdır. Bu olduğunda, bir birey bir bileşik heterozigot olarak bilinir.
En yaygın HFE Gen Mutasyonu modellerinin kısa bir özeti:
- C282Y Allelinin 2 “Missense” Kopyası için Homozigot
- C282Y ve 1 H63D veya S65C’nin 1 “Missense” kopyası için bileşik heterozigot
Kuşkusuz, bir
kişinin genetik profili HFE geninin 2 mutasyonuna sahip olduğunda sağlıkları
aşırı demir yükü nedeniyle çok ciddi risk altındadır. En ciddi hemokromatoz
vakaları bu genetiğin sonucudur. [15]
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Hemokromatoz tip 1 için tedavi, kanın (flebotomi) çıkarılması, demir şelasyon tedavisi, diyet değişiklikleri ve hastalığın komplikasyonları için tedaviyi azaltmak suretiyle demir seviyelerinin düşürülmesini içerebilir. Tedavinin amacı, vücuttaki demir miktarını normal seviyelere düşürmek, fazla demirdeki organ hasarını önlemek veya geciktirmek ve ömür boyu normal miktarda demir tutmaktır. [16]
Flebotomi vücuttaki fazla demirin giderilmesine yardımcı olur. Çoğu insan haftalık terapötik flebotomi ile tedaviye başlar, ancak bazen demir seviyeleri çok yüksekse tedavi başlangıçta haftada iki kezdir. Bakım flebotomi genellikle her 2-4 ayda bir tedaviyi içerir. Demir şelasyon tedavisi, bazı sağlık sorunları varsa, hemokromatoz tip 1 olan bazı insanlara önerilebilir. Bu, ilaçlar kullanarak aşırı demirin çıkarılmasını içerir.
Hemokromatoz hastaları için diyet önerileri alkol ve kırmızı etlerden kaçınmayı içerebilir. Hemokromatozisi olan kişilerin demir veya C vitamini takviyesi almaları önerilmez. [17]
Hemokromatoz, serum demiri adı verilen kan testleri ve total demir bağlama kapasitesi (TIBC) testleri ile teşhis edilir. Serum demiri (kandaki demir), transferrin doygunluğu adı verilen bir oran vermek üzere TIBC’ye bölünür. (Transferrin kandaki demiri karaciğer, dalak ve kemik iliğine aktaran bir proteindir.)
Serum demirin TIBC’ye oranı yüzde 45’in üzerindeyse, serum ferritin testi yapılır. (Ferritin, demirin depolanma şeklidir ve doğrudan vücutta depolanan demir miktarı ile ilgilidir.) [18]
Penetrasyona ilişkin tartışmaya rağmen, risk altındaki hastalara erken organ komplikasyonlarını önlemek için erken teşhis konması zorunludur. Bu hastalarda hızlı ve agresif tedavi çok önemlidir ve flebotomi hastalığın başlangıcında erken başlanırsa yaşam beklentisi normal olabilir. [19, 20] Kan almak, hemoglobin seviyelerini tüketerek ve tüketilen dolaşımdaki serum demirin yerini alarak, demir depolarını dokulardan mobilize ederek doğrudan serum demirini düşürür. [21]
Halen, aşırı demiri azaltmaya çalışan ilaçlar arasında şunlar bulunmaktadır:
- Déferoxamine (Desferal)
- Eksjade (Deferasirox)
- Ferriprox (Deferipron)
Bu ilaçlar, özellikle terapötik flebotomiye tahammül edemiyorsanız hayatınızı kurtarabilir.
Genetik Mutasyon Testi
HFE lokusunun moleküler genotiplenmesi, aşırı demir yükünün ikincil nedenleri ekarte edildikten sonra veya söz konusu risk altındaki aile üyeleri tanımlandığında sorun devam ederse göz önünde bulundurulmalıdır. Tarihsel olarak, karaciğer biyopsisi hemokromatozis tanısını doğrulamak için en iyi standarttır, ancak şimdilerde daha az sıklıkla genotiplenmenin hazır olduğu görülmektedir.
Kalıtsal hemokromatoz için genetik test, C282Y, H63D veya S65C HFE mutasyonlarını tespit eder. Bununla birlikte, yukarıda tartışıldığı gibi, genotipik ekspresyonun sıklığı, fenotipik ekspresyonun sıklığından daha büyük görünmektedir ve pozitif bir genetik test, mutlaka hastalığın varlığını ima etmemektedir. Test, transferrin doygunluk seviyelerinin yükseldiği hastalarda izlem değerlendirmesi olarak veya risk altındaki hastalarda hastalık riskini değerlendirmek için yapılabilir. [22]
Hastalıkla İlişkili Genler
Tip 1 Kalıtsal Hemokromatoz, 6p21.3 kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki mutasyondan kaynaklanır ve C282Y, H63D veya S65C alelleri içerebilir.
Kalıtsal hemokromatozda klinik bozukluk genetik bir nedene bağlıdır. HFE genindeki üç mutasyon eklenmiştir. Birincisi, 845 nükleosidinde bir G → A mutasyonunu içerir, bu da 282 amino asit pozisyonunda (C282Y) bir sistein tirozin sübstitüsyonuna yol açar. İkinci mutasyon, nükleotid 197’de bir G ° C sübstitüsyonunu içerir, bu, amino asit pozisyonu 63’te (H63D) bir histidinin aspartik asit sübstitüsyonuna yol açar. Üçüncü mutasyon, nükleotid 193’teki bir A → T mutasyonunu içerir ve amino asit pozisyonunda 65 (S65C) serin bir sistein ikamesine yol açar.
Bu mutasyonların en penetrantı C282Y defektidir; C282Y homozigotları, kalıtsal hemokromatozis klinik vakalarının% 90’ını oluşturur. Buna karşılık, H63D ve S65C homozigotluğu tipik olarak sadece hafif hastalıklara neden olur veya klinik sonuçlara neden olmaz. [2,7]
Hastalığın Diğer İsimleri
- bronze diabetes
- bronzed cirrhosis
- familial hemochromatosis
- genetic hemochromatosis
- haemochromatosis
- HC
- hemochromatosis
- hereditary haemochromatosis
- HH
- HLAH
- iron storage disorder
- pigmentary cirrhosis
- primary hemochromatosis
- Troisier-Hanot-Chauffard syndrome
- Von Recklenhausen-Applebaum disease
[23]
Kaynaklar
- Feder, J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A., Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M., Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996. [PubMed: 8696333]
- Ma AD, Udden MM. Iron metabolism, iron overload, and the porphyrias. Kahn MJ, Gregory SA. American Society of Hematology Self-Assessment Program. Washington, DC: American Society of Hematology; 2007. 61-77.
- Seckington R, Powell L. HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis. NCBI. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/. Sept 17, 2015; Accessed: April 21, 2016.
- J Montonen, h Boeing, A Steffen, R Lehmann, A Fritsche, HC Joost. Body iron stores and risk of type 2 diabetes: results from the european prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study. Diabetologia. 2012;55(10):2613–21.
- R Brudevold, T Hole, J Hammerstrøm. Hyperferritinemia is associated with insulin resistance and fatty liver in patients without iron overload. PLoS One. 2008;3(10):e3547.
- JA Simcox, DA McClain. Iron and diabetes risk. Cell Metab. 2013;17(3):329–41.
- Holmström P, Marmur J, Eggertsen G, Gåfvels M, Stål P. Mild iron overload in patients carrying the HFE S65C gene mutation: a retrospective study in patients with suspected iron overload and healthy controls. Gut. 2002 Nov. 51(5):723-30.
- Hereditary hemochromatosis. Genetics Home Reference (GHR). May 2015; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis.
- HFE gene. Genetics Home Reference. July 2009; https://ghr.nlm.nih.gov/gene/HFE.
- HFE Hereditary Hemochromatosis: Type 1.
- Joann DerbyPorter, in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007
- Hereditary hemochromatosis. Genetics Home Reference (GHR). May 2015; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis.
- Hemochromatosis. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/hemochromatosis. Accessed 1/28/2018.
- https://www.diabeteshealth.com/hemochromatosis-and-bronze-diabetes-caused-by-iron-overload/
- https://hemochromatosishelp.com/type-1-hereditary-hemochromatosis/
- Hemochromatosis. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/hemochromatosis. Accessed 1/28/2018.
- Duchini A, Sfeir HE, and Klachko DM. Hemochromatosis. Medscape. April 4, 2017; http://emedicine.medscape.com/article/177216-overview.
- https://www.diabeteshealth.com/hemochromatosis-and-bronze-diabetes-caused-by-iron-overload/
- Rombout-Sestrienkova E, Koek GH, Neslo R, van Kraaij M, Menheere PP, Masclee A, et al. Course of iron parameters in HFE-hemochromatosis patients during initial treatment with erythrocytapheresis compared to phlebotomy. J Clin Apher. 2016 Feb16.
- https://emedicine.medscape.com/article/1878061-overview
- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis#synonyms