Genel Bilgi
Adams-Oliver Sendromu (AOS), cilt gelişimi anormalliği ve ellerin ve ayakların malformasyonları ile karakterize olan son derece nadir kalıtsal bir hastalıktır[1]. Bu hastalıkla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir[2]. Birincil özellikleri cilt gelişiminde bir anormallik ve uzuvların malformasyonlarıdır. Adams-Oliver sendromu olan kişilerde çeşitli başka özellikler ortaya çıkabilir[1].
Adams-Oliver sendromlu birçok insanda, tipik olarak başın üstünde (kafatasının tepe noktasında) meydana gelen cildin eksik bölgelerinin lokalize alanları ile karakterize edilen bir durum olan aplazia kutis konjenita vardır. Bazı durumlarda, derinin altındaki kemik de az gelişmiştir. Bu rahatsızlığı olan kişilerde genellikle yara izi vardır ve etkilenen bölgede saç uzaması olmaz[1].
Figür1. Aplazia Kutis Konjenita[3]
A
B
Figür2. (A) Brakidaktili ve her iki ayağın dorsalinde cutis marmorata telangiectatica. (B) Sağdan 3.ayak tırnağının olmaması[4].
Adams-Oliver sendromlu kişilerde el ve ayak anormallikleri de yaygındır. Bunlar en sık olarak parmakları ve ayak parmaklarını içerir ve birlikte kaynaşmış anormal tırnakları, parmakları veya ayak parmaklarını (eşzamanlı olarak) ve anormal derecede kısa ya da eksik parmakları veya ayak parmaklarını (brakidaktil ya da oligodaktili) içerebilir. Bazı durumlarda, ellerdeki, ayaklardaki veya alt uzuvlardaki diğer kemikler eksik veya yanlış biçimlendirilmiştir[1].
Etkilenen bazı bebeklerde görülen kan damarlarının rahatsızlığı olan kutis marmorata telenjiektatika konjenita, ciltte kırmızımsı veya morumsu bir ağ benzeri yapıya neden olur. Ek olarak, Adams-Oliver sendromlu kişiler, kalp ile akciğerler arasındaki kan damarlarında (pulmoner hipertansiyon) yüksek tansiyon geliştirebilir ve bu da yaşamı tehdit edebilir. Etkilenen bireylerde diğer kan damarı sorunları ve kalp defektleri oluşabilir[1].
Bazı durumlarda, Adams-Oliver sendromlu kişilerde gelişimsel gecikme, öğrenme güçlüğü veya beyin yapısındaki anormallikler gibi nörolojik problemler görülür[1].
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
AOS bilinen herhangi altı gendeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Genetik nedenlere bağlı olarak, otozomal dominant ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Bazı durumlarda ise, genetik nedenler bilinmez.
Adams-Oliver sendromuna ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ genlerindeki mutasyonlar neden olur. Etkilenen bazı bireylerin bu genlerinden birinde mutasyon olmadığı için, tanımlanmamış diğer genlerin de bu duruma dahil olması muhtemeldir. Bu genlerin her biri embriyonik gelişim sırasında rol oynar ve herhangi birindeki değişimler sık kontrol edilen embriyonik gelişimi bozabilir. Bu durum Adams-Oliver sendromunun semptom ve belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar[1].
ARHGAP31 ve DOCK6 genlerinden üretilen proteinler, embriyonik gelişimin çeşitli dönemleri için oldukça önemli olan sinyalleri ileten GTPaz adı verilen proteinlerin düzenlenmesinde görev alır. ARHGAP31 ve DOCK6 proteinlerinin uzuv, kafa derisi ve kafatası gelişimi sırasında GTPaz düzenlenmesi için oldukça önemli olduğu görülür. GTPazlar açılıp kapanabildiklerinden dolayı genelde moleküler düğme olarak adlandırılırlar. DOCK6 proteini düğmeyi açar ve ARHGAP31 proteini ise düğmeyi kapatır. DOCK6 genindeki mutasyonlar, aktivitelerini azaltan GTPazı açamayan anormal derecede kısa DOCK6 proteininin üretilmesine yol açar. Ayrıca ARHGAP31 genindeki mutasyonlar, normalde olmadığında GTPazları kapatan, anormal derecede aktif ARHGAP31 proteininin üretilmesine yol açarak GTPaz aktivitesini azaltır. GTPaz aktivitesindeki bu azalma cilt problemlerine, kemik ve eklemlerde şekil bozukluklarına ve Adams-Oliver sendromunun diğer karakteristik özelliklerine yol açar[1].
NOTCH1, DLL4 ve RBPJ genlerinden üretilen proteinler, Notch yolağı olarak bilinen bir sinyal yolağının bir parçasıdır. Notch sinyali, kemikleri, kalbi, kasları, sinirleri ve kan damarlarını oluşturanlar da dahil olmak üzere, büyümekte olan embriyoda belirli hücre tiplerinin nasıl geliştiğini kontrol eder. NOTCH1 ve DLL4 proteinleri, kan damarlarının gelişimi için önemli olan Notch yolunun bir bölümünü uyarmak için bir kilit ve anahtarı gibi bir araya gelir. Adams-Oliver sendromunda yer alan NOTCH1 ve DLL4 gen mutasyonları, Adams-Oliver sendromlu bazı kişilerde Notch1 sinyalini bozabilir ve kan damarı ve kalp anormalliklerinin ortaya çıkmasına sebep olur[1].
Adams-Oliver sendromu (AOS), gen mutasyonuna bağlı olarak otozomal dominant veya otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Adams-Oliver sendromu vakalarının çoğunun otozomal dominant kalıtımı takip ettiği görülmektedir. Dominant genetik bozukluklar, anormal bir genin belirli bir hastalığa neden olması için yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Bu anormal gen, etkilenen bireyde her iki ebeveynden kalıtsal olabilir veya yeni bir mutasyon (gen değişimi) sonucu olabilir. Etkilenen bireyin anormal bir geninin çocuğuna geçmesi her hamilelik için %50 oranında bir risk taşır. Ayrıca bu risk erkekler ve kadınlar için aynıdır[1].
Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını her bir ebeveynden bir tane olacak şekilde almasıyla ortaya çıkar. Bir birey bir normal gen ve hastalık için bir gen alırsa, bu kişi bu hastalık için taşıyıcı olacaktır ancak genellikle hastalık için semptom göstermeyecektir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı % 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır[1].
Belirti ve Semptomlar
Adams-Oliver sendromuyla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük ölçüde değişiklik gösterir. Bazı vakalar çok hafif olsa da, çoğu vaka ciddi olabilir. Uzuv ve kafa derisi bozuklukları en sık görülen bulgulardır. Adams-Oliver sendromlu bebekler, kafa derisinde bir veya daha fazla tüysüz yaralı cilt bölgesi sergileyebilir. Lezyonların derinliği ve büyüklüğü (çap) durumdan duruma büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Ayrıca bu bebeklerin parmaklarında, ayak parmaklarında, ellerinde ve / veya ayaklarında malformasyonlar görülür. Etkilenen bazı bebeklerde az gelişmişlik (hipoplazi) veya ellerde ve / veya ayaklarda belirli kemiklerin bulunmaması nedeniyle anormal kısa parmaklar ve / veya ayak parmakları olabilir. Ciddi durumlarda bazı bireylerde parmaklar, ayak parmakları, eller, ayaklar ve / veya alt bacaklar kısmen ya da tamamen olmayabilir. Etkilenen bireylerde ayrıca yapışık parmaklılık (sindaktili) ve az gelişmiş (hipoplastik) ayak tırnakları görülebilir. Genelde alt ekstremiteler (yani alt bacaklar, ayaklar, ve ayak parmakları) daha ciddi bir şekilde etkilenir[2].
Adams-Oliver Semdromlu bebeklerin yaklaşık %20’sinde ventriküler septal defektler (VSD) gibi doğuştan gelen bir hastalık olan ilişkili kalp bozukluğu (doğuştan kalp hastalığı) görülebilir. Normal kalp dört bölmeden oluşur. İki alt bölme karıncık olarak bilinir ve ventriküler septum ile birbirinden ayrılır. VSD ventriküler septumun herhangi bir kısmında meydana gelir. Semptomların şiddetini bu defektin boyutu ve bulunduğu yer belirler. Küçük bir ventriküler septal defekt kendi başına kapanabilir (kendiliğinden) veya çocuk olgunlaştıkça ve büyüdükçe daha az önemli hale gelebilir. Orta büyüklükteki bir kusur, kalbin akciğerlere ve vücudun geri kalanına etkili bir şekilde kan pompalama yeteneğini etkileyebilir (konjestif kalp yetmezliği). Kalp yetmezliği ile ilişkili semptomlar arasında anormal derecede hızlı bir solunum hızı (taşikne), hırıltılılık, alışılmadık derecede hızlı bir kalp atışı (taşikardi), beklenen oranda büyümenin başarısız olması (gelişmemesi) ve / veya başka bulgular olabilir[2].
AOS, konjenital katarakt, şaşılık ve mikroftalmi (doğuştan aşırı küçük gözlülük), konjenital kalp malformasyonları (Fallot tetralojisi ve pulmoner atrezi dahil) ve hepatoportal skleroz gibi çeşitli fiziksel anomaliler ile ilişkili olabilir. Hidrosefali ana serebral özelliktir ve epilepsi ile ilişkili olabilir. Adams-Oliver Semdromlu insanlarda geniş ölümcül anomaliler mümkündür[5].
Genetik Görülme Sıklığı
Adams-Oliver sendromu nadir bir hastalıktır ve görülme sıklığı bilinmemektedir[1].
Kalıtım Paterni/Deseni
Adams-Oliver sendromu farklı kalıtım desenlerine sahip olabilir. Adam-Oliver sendromu, ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 ya da RBPJ genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant paternde kalıtsaldır. Otozomal dominant kalıtım, her bir hücrede değişen genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bu bireyler değişen genlerini tipik olarak etkilenen bir ebeveynden alır. NOTCH1 gen mutasyonlarıyla ilişkili bazı durumlar, üreme hücrelerinin oluşumu ya da erken embriyonik gelişimler sırasında ortaya çıkan yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu durumlar, ailelerinde böyle bozukluk öyküsü olmayan insanlarda görülür[1].
DOCK6 ya da EOGT genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, Adams-Oliver sendromu bir otozomal resesif paternde kalıtsaldır. Bu kalıtım dizisinin bulunduğu koşullarda, her bir hücredeki genlerin iki kopyası mutasyona sahiptir. Otozomal resesif koşula sahip bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır. Fakat bu bireyler tipik olarak bu koşulun semptomlarını göstermezler[1].
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Bir bireyde devam eden aşağıdaki belirti ve semptomlar gözlemlendiğinde Adams-Oliver sendromundan şüphelenilmedir.
- Şiddetli olabilen ve kafatasını eksik kafa derisinin altındaki bölgeye dahil eden ya da farklı büyüklükte tüysüz bölge ile karakterize olan aplazia kutis konjenita
- Küçük distal fajanlar, parmak veya ayak parmak uçlarının kısa kemikleri (distal fajanlar), kısa ve perdeli parmaklar (brakizindaktil) veya bazı parmakların bulunmadığı bir durum olan terminal enine uzuv defektleri (TTLD) spektrumu
- Kalp ve damar bozuklukları
Adams-Oliver sendromu tanısı, aşağıdakilerden biri ile konur:
- Hem kafa derisinin aplasia cutis kongenita (ACC) hem de terminal transvers uzuv defektlerinin (TTLD) klinik bulguları
- ACC veya TTLD veya AOS ile tutarlı bulgularla birinci dereceden bir akraba
- ACC veya TTLD veya AOS ile ilişkili bir genin mutasyonu
Adams-Oliver sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, ortopedi ve plastik cerrahlar, kardiyologlar, fizyoterapistler ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik olarak ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.
Birçok vakada, kafa derisi defektleri yaşamın ilk birkaç ayında tedavi olmadan (kendiliğinden) iyileşebilir. Kafatası kemiklerinin altta yatan kusurlarını gösteren etkilenen bireyler için deri grefti, kranial cerrahi ve / veya diğer cerrahi prosedürler gerekebilir. Ek olarak, doktorlar etkilenen bazı çocukların kafa travmasını ve anormal derecede geniş (dilate) kan damarlarındaki olası hasarı önlemek için kask takmasını önerebilirler.
Parmaklarda, ayak parmaklarında, ellerde, ayaklarda ve / veya alt bacaklarda kısmi veya tam bulunmaması gibi durumlara sahip çocuklar için fizik tedavi, cerrahi ve / veya yapay uzuvların (protezlerin) kullanılması önerilebilir.
Ek olarak, etkilenen çocuklar, bazen bu Adams-Oliver sendromuyla ilişkili kalp (kardiyak) anormallikleri için tam bir tıbbi değerlendirme almalıdır.
Genetik danışma, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olacaktır. Etkilenen bireylerin aile üyeleri de Adams-Oliver sendromuyla potansiyel olarak ilişkili olabilecek semptomları ve fiziksel özellikleri tespit etmek için düzenli klinik değerlendirmeler almalıdır. Bu hastalığın diğer tedavisi semptomatik ve destekleyicidir[2].
Hastalıkla İlişkili Genler
Hastalıkla ilişkili altı gen vardır: ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ.
Hastalığın Diğer İsimler
- Adams-Oliver Sendromu
- Uzuv, kafa derisi ve kafatası defekti
- Distal ekstremite anomalileri ile konjenital kafa derisi defektleri[2]
Kaynaklar
[1] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/adams-oliver-syndrome#inheritance
[2] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5739/adams-oliver-syndrome
[3] https://www.hakanbuzoglu.com/aplazia-kutis-konjenita
[4] Seo, J. K., Kang, J. H., Lee, H. J., Lee, D., Sung, H. S., & Hwang, S. W. (2010). A case of adams-oliver syndrome. Annals of dermatology, 22(1), 96-8.
[5] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1294&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Adams-Oliver-Syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Adams-Oliver-syndrome&title=Adams-Oliver%20syndrome&search=Disease_Search_Simple