Genel Bilgi
Weill-Marchesani sendromu (WMS), göz merceğinin anormallikleri, orantılı kısa boy, brakidaktili ve eklem sertliği ile karakterize bağ dokusu hastalığıdır. Tipik olarak çocukluk çağında bilinen oküler problemler arasında mikrospherofakia (küçük küresel mercek), merceğin anormal şekline ikincil miyop, ektopya lentis (merceğin anormal konumu) ve körlüğe yol açabilen glokom bulunur. Yetişkin erkeklerin boyu 142-169 cm; erişkin dişilerin boyu 130-157 cm’dir. Otozomal resesif ve otozomal dominant WMS, yalnızca klinik bulgular ile ayırt edilemez. Genellikle Weill-Marchesani sendromlu insanlar normal zekaya sahiptir. [2]
Genetik Değişiklikler
Hem otozomal resesif (AR) hem de otozomal dominant (AD) kalıtım modları tanımlanmıştır. AR kalıtım modu daha sık gözükmektedir ve ADAMST10 geninde (19p13.3-p13.2) homozigot mutasyonlar bulunmuştur. ADAMTS10 , hücre dışı matris proteaz ailesinin bir üyesidir. Cilt, fetal kondrositler ve fetal ve yetişkin kalplerde ifade edilir. Elektron mikroskopisi ve WMS hastalarından elde edilen deri fibroblastlarının immünolojik çalışmaları, sendromun, hücre dışı matrisin bozulmasına neden olduğunu ortaya koymaktadır. Dagoneau ve ark.[2004] ADAMTS10’da üç ailede, WMS’nin otozomal resesif formuyla üç ayrı nonesense ve frameshift varyantı bildirmişlerdir.
Şekil 1: Weill-Marchesani sendromlu bir vakanınoküler ve sistemik anomalileri. (A) Objektif, hafif yukarı doğru çıkık ile küçük ve küresel görünüyordu.(B)Süspansiyon ligamentleri yüksek büyütme altında açıkça görülmektedir. (C) Lens, ön segment optik koherens tomografi (OCT) kullanılarak gözlendiğinde, yaklaşık 9 mm çapında ve yaklaşık 8 mm’lik bir ön-koruyucu çaplı, yaklaşık 8 mm’lik birmikrospherofakika (oklar) idi. (D, E) Hasta kısa parmak ve ayak parmakları ile geldi. (F)Fakoemülsifikasyon ve göz içi lens implantasyonu sonrası hasta şeffaf
kornea ve ön kamara normal derinliği ile başvurdu.[6]
FBN1 geni (15q21.1) içindeki heterozigot mutasyonlar hastalarda tanımlanmış ve fibrilin-1’in büyük klinik ekspresyonunun bir başka örneğini veren AD şeklinde iletilmektedir [1]. FBN1‘de 24-bp delesyon için heterozigotluk, otozomal dominant Weill-Marchesani sendromlu bir ailede Faivre ve arkadaşları [2003b] tarafından tanımlanmıştır [5].
LTBP2 Haji-Seyed-Javadi ve arkadaşları [2012] , Well Marchesani sendromlu akraba evliliği olan büyük bir ailede , LTBP2‘de patojenik bir missense varyant için homozigotluğu tanımladılar [5].
Belirti ve Semptomlar
Weill-Marchesani sendromu (WMS), kısa boy, brakidaktil, eklem sertliği ve
lens anormallikleri ile karakterize nadir
görülen bir bağ dokusu bozukluğudur. WMS ilk önce Weill ve Marchesani
tarafından tarif edildi. Oküler anormallikler, mikrospherofakia, lens luxation,
yüksek miyopi, glokom ve kornea
değişikliklerini içerir. Sistemik
anormallikler kısa boy, progresif eklem sertliği,
brakidaktil, kalın cilt, hafif zeka geriliği ve kardiyak anomalileri içerir.
Bir oftalmolog tarafından
yapılan ilk
muayenede, WMS hastaları sıklıkla yüksek miyopi veya açı kapanması glokomu
olarak yanlış teşhis edilir. [6]
Genetik Görülme Sıklığı
Weill-Marchesani sendromu nadir görülür; 100.000 kişiden 1’i tahmini bir yaygınlığa sahiptir[4].
Kalıtım Deseni
Otozomal dominant veya Otozomal resesif [1] kalıtılır. ADAMTS10- ve LTPBP2 ile ilgili Weill- Marchesani sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır [5]. Otozomal resesif kalıtım, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler [4].
FBN1 ile ilişkili Weill-Marchesani sendromu, otozomal dominant şekilde kalıtsaldır [5]. Otozomal dominant kalıtım, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu durumda, etkilenen kişi genetik değişikliği tek bir ebeveynden miras alır. Diğer Weill-Marchesani sendromu vakalarında da otozomal dominant patern vardır [4].
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
- Teşhis Yöntemleri
Tanı, öncelikle klinik bulgular ile konur ancak moleküler genetik testler tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilmektedir.
Klinik tanı;
Weill-Marchesani sendromu (WMS) için tanı kriterleri oluşturulmamıştır. WMS’nin klinik tanısı konulurken aşağıdakiler göz önünde bulundurulur:
- Mikrospherofakia ve ectopia lentis dahil göz anomalileri
- Kısa boy
- Brakidaktili
- Eklem sertliği
- Kalp defektleri (zaman zaman)
Brakidaktili ve eklem sertliği hariç, yukarıdaki özellikleri gösteren bireylerde WMS benzeri bir sendrom tanımlanmıştır [ Morales et al 2009 ].[5]
Moleküler Genetik Test;
Otozomal resesif WMS olduğundan şüphelenilenlerde;
- Önce ADAMTS10’un dizi analizi yapılabilir.
ADAMTS10’un dizi analizi, iki patojenik varyant tanımlamıyorsa, LTBP2’nin dizi
analizi düşünülebilir.
- Otozomal dominant WMS olduğundan şüphelenilenlerde;
- FBN1’in dizi analizi ilk önce takip edilebilir. Herhangi bir patojenik varyant tanımlanmadığında, FBN1’in delesyon/duplikasyon analizi dikkate alınmalıdır.
Bir kalıtım
şekli bilinmeyen simpleks durumlarda;
- Önce ADAMTS10’un dizi analizini ardından
ADAMTS10’da iki patojenik varyant tanımlanmadığı takdirde LTBPS’nin sekans
analizi yapılmalıdır.
- ADAMTS10 veya LTBPS’de hiçbir patojenik varyant tanımlanmadığında, FBN1’in delesyon/duplikasyon analizinin ardından sekans analizi yapılmalıdır. [5]
Risk altındaki akrabalarının Taşıyıcı testi için otozomal resesif WMS ailede patojenik varyantların önceden belirlenmesini gerektirir. Taşıyıcılar, otozomal resesif WMS için heterozigottur ve bozukluğu geliştirme riski yoktur.
Otozomal resesif WMS riski taşıyan gebeliklerde doğum öncesi tanı(Prenatal Tanı), ailede patojenik varyantların önceden tanımlanmasını gerektirir. [5]
Prenatal Test ve Preimplantasyon Genetik Tanı;
Patojenik varyant(lar) etkilenen bir ailede tanımlandıktan sonra, artmış riskli bir gebelik için doğum öncesi tanı ve Weill-Marchesani sendromu için preimplantasyon genetik tanısı mümkündür.
Tedaviler
Weill-Marchesani sendromunun tedavisi olmasa da, gelişen semptomların çoğunu en aza indirmeye veya düzeltmeye yardımcı olabilecek tedaviler vardır. [3] Bu sendromu olan kişilerin genellikle çocuk doktorları, göz uzmanları (göz doktorları ve optometristler), ortopedistler ve kardiyologlar dahil olmak üzere bir tıbbi uzmanlar ekibine ihtiyacı vardır.
Göz problemlerinin erken teşhisi için düzenli göz muayeneleri önemlidir. Görme kaybının en aza indirilmesi olasılığını artırmak için, gelişen göz problemlerinin zamanında teşhisi ve tedavisi çok önemlidir. Görmeyi iyileştirmek için düzeltici gözlükler, görsel yardımcılar veya göz ameliyatı gerekebilir. Göz içi basıncını kontrol altına almak ve görüşü iyileştirmek için mikrospherofkia’nın çıkarılması önerilir. Göz içindeki artan basınç (glokom) göz damlaları, lazer tedavisi, iris veya lensin cerrahi olarak çıkarılmasıyla tedavi edilebilir.
Anestezi gerekirse eklem sertliği ve kemik anormallikleri komplikasyonlara neden olabilir. Weill-Marchesani sendromu olan bir kişinin anestezi almadan önce doktoruna, cerrahına ve anestezi uzmanına, sendromun havayolu yönetimini etkileyebileceğini söylemesi gerekir.
Bir çocuğa ilk Weill-Marchesani sendromu tanısı konduğunda önerilen değerlendirmeler şunlardır:
Göz doktoru tarafından komple göz muayenesi Tıbbi bir genetik uzmanı tarafından değerlendirme Kardiyak ekokardiyogram [2].
- Klinik denemede olan tedavi yöntemleri
Travma, cerrahi (örneğin katarakt ameliyatı sırasında), Marfan sendromu,
Weill-Marchesani sendromu, psödoeksfoliasyon sendromu, homosistinüri, sülfit
oksidaz eksikliği gibi çeşitli nedenlerden nadir fakat ciddi olgu olan Kristal
merceğin (ektopia lentis) çıkığı görülebilmektedir. Lensin yerinden çıkması,
hipermetropi, miyopi, astigmatizma, monoküler diplopi, parlama ve fonksiyonel
afazi gibi semptomlara neden olabilir ve görüşü tehdit edebilir. Kristal mercek
çıkıklarının cerrahi tedavisi geleneksel olarak standart 20 gauge vitrektomi
sistemi ile yapılsa da, 23 ayar vitrektomi yaygın olarak kabul edildi ve klinik
uygulamada kullanıldı [7].
Hastalıkla İlişkili Genler
ADAMTS10’daki patojenik varyantların otozomal resesif WMS’ye neden olduğu bilinmektedir [ Mégarbané ve ark 2000 , Faivre ve ark 2002 , Dagoneau ve ark 2004 ].
Otozomal dominant WMS’li geniş bir ailede FBN1’de bir varyant bulundu [ Faivre et al 2003b ] ve son zamanlarda ADAMTS10 ve FBN1 protein ürünleri arasında doğrudan bir etkileşim olduğu gösterildi [ Kutz et al 2011 ].
LTBP2’de bir varyant, otozomal resesif WMS’li bir ailede yakın zamanda tanımlanmıştır [ Haji- Seyed-Javadi ve ark 2012 ]. [5].
Hastalığın Diğer İsimleri:
- Sferophakia-brachymorphia sendromu [1]
- WM Syndrome; [2]
- Spherophakia-brachymorphia syndrome; [2]
- Mesodermal dysmorphodystrophy congenital. [2]
Kaynakça
- Orphanet-Weill-Marchesani syndrome.
- Raredisease – Weill-Marchesani syndrome.
- Ekaterini Tsilou, MD and Ian M MacDonald, MDCM, GeneReviews® [Internet], Initial Posting: November 1, 2007; Last Update: February 14, 2013.
- Genetic Home Reference/NIH – Weill-Marchesani syndrome.
- Weill-Marchesani Syndrome, Ekaterini Tsilou, MD and Ian M MacDonald, MDCM.
- Weill-Marchesani syndrome with advanced glaucoma and corneal endothelial dysfunction: a case report and literature review, Hui Guo, Xinyi Wu, Keli Cai, Zhi Qiao, BMC Ophthalmology 2015, PMID: 25053872.
- Managing dislocated hard lens nuclei: 23-gauge vitrectomy and lens extraction via a corneoscleral limbal incision versus 23-gauge vitrectomy and phacofragmentation, Quan-Yong Yi MD, Jiang Huang MD, Nan Chen MD, Wen-Die Li MS, Li-Shuang Chen MS, Yan-Yan Wang MS,Jun-Liang Wang MS, E. Song MD, Journal of Cataract and Refractive Surgery, Copyright
© 2018 ASCRS and ESCRS.