Spinoserebellar Ataksi Tip 3-Machado Joseph Hastalığı
Spinoserebellar ataksi tip 3(SCA 3) harekette ilerleyici problemlerle karakterize bir durumdur.Bu duruma sahip insanlar başlangıçta(ilk başlarda) koordinasyon ve dengeyle ilgili(ataksi) problemler deneyimlerler.Diğer erken işaret ve semptomları konuşma zorlukları,kontrol edilemeyen kas gerginlikleri(distoni),kas katılığı(spastisite),rijidite,tremorlar,şişkin(pörtlek) gözler ve çift görüşü içerirler.Bu duruma sahip insanlar huzursuz bacak sendromu yada REM uykusu hastalığı gibi uyku hastalıklarını deneyimleyebilirler.Huzursuz bacak sendromu bacaklarda hissizlik yada karıncalanmayla birlikte hissi durdurmak için bacakları hareket ettirme dürtüsüyle karakterize bir durumdur.REM uyku davranışı hastalığı uykunun rüya görme aşamasında(REM) aktif olan kaslarda olan bir durumdur,etkilenmiş insanlar sıklıkla rüyalarını canlandırırlar.Bu uyku hastalıkları bireylerde gün boyunca yorgun hissetme etkisi bırakma eğilimindedirler.
Zaman geçtikçe SCA3’lü bireylerde uzuvlarında güçsüzlük ve duyu kaybı(periferal nöropati),kas krampları,kas seğirmeleri(fasikülasyonlar) ve yutma zorlukları gelişebilir.SCA 3’lü bireyler hafıza,planlama ve problem çözmede problem yaşayabilirler.
Bu hastalığın işaret ve semptomları tipik olarak orta-yetişkinlikte başlar ama çocukluktan geç yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda da ortaya çıkabilir.SCA3’lü insanlar er yada geç tekerlekli sandalyeye gerek duyarlar.Genellikle semptomlar ilk ortaya çıktıktan sonra 10 veya 20 yıl hayatta kalabilirler.
Sebepleri
ATXN3 genindeki mutasyonlar SCA3’e sebep olur.ATXN3 ataksin-3 denen enzimin yapımı için,ki bu vücuttaki tüm hücrelerde bulunur,talimatları sağlar.Ataksin-3 ubikuitin-proteazom sistemi denen aşırı yada zarar görmeyi yada onlardan kurtulmayı sağlayan mekanizmayı içerir.Ubikuitin molekülü ihtiyaç olmayan proteinlere ilişmiştir(bağlı),hücrelerin içinde bozulacak(değeri düşürülmüş) proteinleri onlara etkiletler.Ataksin-3 bu istenmeyen proteinlerin değeri düşmeden önce ubikuitini uzaklaştırır ki ubikuitin tekrar kullanılabilsin.Araştırmacılar ayrıca ataksin-3’ün protein üretiminin(transkripsiyon) ilk aşamasını düzenlemeyi de içerdiğine inanıyorlar.
ATXN3 gen mutasyonları CGA trinükleoit tekrarı içerdiği bilinen DNA segmentinde SCA 3’e sebep olurlar.Bu segment 3 seri DNA yapım bloklarının(dsitozin,adenin ve guanin) düzenlemesi dizide çok kez ortaya çıkar.Normalde,CAG segmenti genin içinde 12 ila 43 kez tekrar edilir.Çoğu insan 31 CAG tekrarından azına sahiptirler.44 ila 52 CAG tekrarlı insanlar “orta seviye tekrara sahip” olarak tanımlanmıştır. Bu bireylerde SCA3 gelişebilir ya da gelişmeyebilir.75 yada daha az tekrara sahip insanlarda orta yetişkinlik döneminde SCA3 ‘ün işaret ve semptomlarının ilk deneyimlerine sahip olabilirken 80 civarında tekrara sahip olan insanlarda gençliklerinde işaret ve semptomlarına sahip olma eğilimindedirler.
CAG segmentinin uzunluğunun artması ataksin-3 enziminin anormal uzun versiyonunun üretiminin kıvrılarak yanlış 3-boyutlu şekle dönüştürmeye yönlendirebilir.Bu fonksiyonel olmayan ataksin-3 artık ihtiyaç olmayan proteinlerden ubikuitini uzaklaştıramaz.Sonuç olarak,bu istenmeyen proteinler,ubikuitin ve ataksin-3 ile birlikte,hücre çekirdeğinin içerisinde dizileri kümeler(kümeleşme).Bu kümeleşmelerin hücre fonksiyonunu nasıl etkilediği belirsizdir çünkü sağlıklı hücrelerde içinde bulunur bir taraftan da bunlar ölürler.
Sinir hücreleri(nöronlar) ve diğer tip beyin hücreleri ATXN3 genindeki mutasyonlardan en çok etkilenenlerdir.SCA3 beynin beynin spinal korda(beyin sapı) bağlı bölümünde,beynin hareketlerin koordinasyonunu içeren bölümünde(serebellum) ve beynin diğer alanlarıyla hücre ölümüyle bağlantılıdır.Bu durumun ayrıca spinal korddaki nöronların ölümüyle ilişkilidir.Zamanla,spinal kordda ve beyinde hücre kaybı SCA3’ün karakteristik işaret ve semptomlarına sebep olur.
İşaret ve Semptomlar
MJD Tip 1 semptomları 10 ve 20 yaşları arasında ortaya çıkar ve hızla ilerler.Kollarda ve bacaklarda şiddetli güçsüzlük(distoni),kas rijiditesi veya spastisitesi(hipertoni),beceriksiz vücut hareketleri(ataksi) sıklıkla yavaş,sersemletici,sallanarak yürüyüş(atetoz) yanlışlıkla sarhoşluk için,geveleyerek konuşma ve yutkunma(dizartri) ve göz hareketlerini kontrol eden kaslara olası zarar verme(oftalmopleji) ve pörtlek gözler semptomlarını içerirler.Ussal uyanıklık ve entelektüel kapasite etkilenmemiştir.
MJD Tip 2 semptomları Tip 1’le benzerdir ama tip 1’e oranla hastalık genellikle daha yavaş ilerler.Tip 2 hastalığının başlangıcı 20 ve 50 yaş arasındadır.Tip 2’nin ayırıcı karakteristiği ise artmış serebellum disfonksiyonu sonucu düzensiz yürüyüş(ataksi) ve kollar ve bacakların hareketinin birlikte koordinasyonunda spastik kas hareketlerinde zorluktur.
MJD Tip 3 yaşamda 40 ve 70 yaş arasında ortaya çıkar ve düzensiz yürüyüş(ataksi) ve bu hastalığın diğer formlarından periferal sinirlerin inflamasyonu ve dejenerasyonu(motor polinöropati) yüzünden kas kitlesi kaybıyla(amyotrofi) ayırt edilebilmesiyle karakterizedir.His kaybı,acıya hassasiyetin yokluğu,anormal duyular,kolların ve bacakların koordineli hareket yeteneğinde bozulma ve diyabet ayrıca yaygındır.Tip 3 hastalığının ilerleyişi 3 tipin en yavaşıdır.
Sıklık
SCA3’nın prevelansı bilinmiyor.Bu durumun spinoserebellar ataksinin en yaygın tipi olduğu düşünülüyor yinede tüm serebellar ataksi tiplerine oranla nadirdir.SCA3 Aborjin popülasyonu gibi belirli popülasyonlarda yaygın olarak ortaya çıkar.
Machado-Joseph Hastalığının Diğer İsimleri
- Otozomal Dominant Serebellar Dejenerasyon
- Azorean Nörolojik Hastalık
- Azorean Ataksisi
- Joseph Hastalığı
- Machado Hastalığı
- MJD
- Spinoserebellar Ataksi Tip 3(SCA3)
- Striatonigral Dejenerasyon,Otozomal Dominant Tip
- Nigrospinodentatal Dejenerasyon
Machado-Joseph Hastalığının Altdalları
- Machado-Joseph Hastalığı Tip 1(MJD 1)
- Machado-Joseph Hastalığı Tip 2(MJD 2)
Machado-Joseph Hastalığı Tip 3(MJD 3)
Kalıtım Paterni
Bu durumun kalıtımı otozomal dominant paterndir,bu her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının hastalığa sebep olmasına uygundur demektir.Çoğu olguda etkilenmiş kişinin ebeveynlerinden birisi bu duruma sahiptir.
Değiştirilmiş ATXN3 geni gelecek jenerasyona öncekinden aktarılır,CAG trinükleotitinin tekrarının uzunluğu sıklıkla artar.Çok sayıda tekrarlar işaret ve semptomların genellikle erken başlangıcı ve daha hızlı ilerleyişle bağlantılıdır.Bu fenomene beklenti denir.Beklenti ATXN3 geninin kişinin babası tarafından aktarılmasının(baba tarafından kalıtım) kişinin annesi tarafından aktarılmasından(anne tarafından kalıtım) daha belirgin olmasıdır.
Nadir olgularda,ATXN3 geninin genişletilmiş CAG tekrarlarının bireylerde her hücredeki iki kopyada da bulunduğu rapor edilmiştir.Bu insanlar sadece tek mutasyonlu kişilerden daha şiddetli işaretler ve semptomlar gösterme eğilimindedirler ve bu durumun özellikleri çocuklukta ortaya çıkar.
Standart Terapiler
Teşhis
Aile hikayesi ve fiziksel muayene yardım ederken olguların %100’ünde altın standart hastanın DNA’sında şüpheli CAG üçlülerinin direkt tanınıp tespit edilmesidir.Bu özelleşmiş genetik klinik laboratuvarlarında hazır olarak yapılabilir.
Tedavi
Tedavi semptomatik ve destekleyicidir.L-dopa ve baklofen hapları kas sertliğini ve spastisitesini azaltabilir.Bu hastalığın teşhisi konan bireylerin aile üyelerinden en az birisi gen danışmanlığını dikkate almalıdır.
Kaynakça