Açıklama
Leigh sendromu, genellikle yaşamın ilk yılında belirginleşen şiddetli bir nörolojik hastalıktır. Bu hastalık, zihin ve hareket yeteneklerinin ilerleyici kaybıyla (psikomotor gerileme) karakterizedir ve genellikle solunum yetmezliğine bağlı olarak iki veya üç yıl içinde ölümle sonuçlanır. Hastaların küçük bir kısmı belirtileri yetişkinliğe kadar göstermez ya da daha yavaş kötüleşen belirtilere sahip olurlar.
Yeni doğanlarda Leigh sendromunun ilk belirtileri genellikle kusma, ishal ve yutma zorluğudur (disfaji), bu da yemek yemelerini engeller. Bu problemler sık sık büyüme ve kilo alma yetersizliğiyle sonuçlanır. Şiddetli kas ve hareket problemleri Leigh sendromunda sık görülür. Etkilenmiş kişilerde zayıf kas tonusu (hipotoni), isteksiz kas kasılmaları (distoni) ve hareket ve denge problemleri (ataksi) de gelişebilir. Leigh sendromuna sahip kişilerde sık görülen his kaybı ve uzuvlarda zayıflık (periferik nöropati) hareketi zorlaştırabilir.
Birçok farklı belirti de Leigh sendromuna sahip kişilerde oluşabilir. Bu hastalığa sahip çoğu kişide, gözleri hareket ettiren kaslarda zayıflık ya da felç (oftalmoparezi), hızlı istenmeyen göz hareketleri (nistagmus), ya da gözlerden beyne bilgi taşıyan sinirlerdeki dejenerasyon (optik atrofi) gelişir. Şiddetli nefes problemleri sıktır ve bu problemler akut solunum yetmezliği oluşturana kadar kötüleşebilirler. Bazı etkilenmiş kişilerde hipertrofik kardiyomiyopati (HKMP) gelişir. HKMP, kalp kasının kalınlaşması ve kalbin kan pompalayabilmesi için daha fazla çalışmasıdır. Ek olarak, laktat adı verilen bir madde vücutta birikebilir ve fazla miktarı sıklıkla kanda, idrarda ya da beyni ve omuriliği saran ve koruyan sıvıda (beyin omurilik sıvısı) bulunabilir.
Leigh sendromunun belirtileri ve bulguları biraz da hastaların beyninde gelişen zararlı doku parçalarından (lezyonlar) kaynaklanır. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) adı verilen bir tıbbi uygulama, beynin belirli bölgelerindeki karakteristik lezyonları açığa çıkarır. Bu bölgeler, hareketi kontrol eden bazal gangliyonları; denge yeteneğini kontrol eden ve hareketi koordine eden beyinciği; beyni omuriliğe bağlayan ve yutma, nefes alma gibi işlevleri kontrol eden beyin kökünü de kapsar. Beyin lezyonlarına sıklıkla sinirlerin etrafındaki miyelin tabakasının kaybı (demiyelinasyon) eşlik eder, bu da sinirlerin hareket için kullanılan kasları uyarma veya vücudun kalanından beyne his bilgisi aktarma yeteneğini azaltır.
Sıklık
Leigh sendromu kırk bin yeni doğandan birini etkiler ama bazı popülasyonlarda daha sıktır. Örneğin, Kanada’nın Quebec eyaletinin Saguenay Lac-Saint-Jean bölgesinde yaklaşık iki bin yeni doğanda bir; Faroe Adaları’nda ise yaklaşık bin yedi yüz kişide birdir.
Genetik Değişiklikler
Leigh sendromu 75 farklı genden birinde olan mutasyonlardan oluşabilir. İnsanlarda, çoğu gen hücrelerin çekirdeklerindeki DNA’larda bulunur, bunlara çekirdek DNA’sı denir. Ancak bazı genler hücrelerin içindeki mitokondrilerdeki DNA’larda bulunur. DNA’nın bu şekli mitokondriyel DNA (mtDNA) olarak adlandırılır. Leigh sendromuna sahip olan çoğu kişinin çekirdek DNA’sında mutasyon bulunurken yaklaşık yüzde yirmisinde mtDNA’da mutasyon bulunur.
Leigh sendromuyla bağlantılı çoğu gen mitokondrideki enerji üretimi aşamalarına katılır. Mitokondri, oksidatif fosforilasyon denilen bir süreçle oksijen kullanarak yiyeceklerden alınan enerjiyi hücrelerin kullanabileceği bir forma çevirir. Her biri birçok proteinden oluşan beş protein kompleksi bu süreçte görevlidir. Oksidatif fosforilasyon süresince bu kompleksler elektron denilen negatif yüklü parçacıkların adım adım transferiyle hücrenin esas enerji kaynağı olan adenozin trifosfat (ATP) üretimini sürdürür. Leigh sendromuyla alakalı olan çoğu gen mutasyonu bu komplekslerdeki proteinleri etkiler ya da yapılarını bozar. Bu mutasyonlar komplekslerden birinin ya da daha fazlasının aktivitelerini azaltır, bu durum Leigh sendromuna sebep olabilir.
Kompleks-1 ya da NADH:ubikinon oksidoredüktaz olarak adlandırılan kompleksin bozulması Leigh sendromunun en yaygın nedenidir, neredeyse üçte biri bu nedenle olur. Bu kompleksin oluşmasında rol alan genlerin en az 25 tanesi Leigh sendromuyla alakalıdır.
Kompleks-4 ya da sitokrom c oksidaz (COX) olarak adlandırılan kompleks de leigh sendromunun sık görülen bir nedenidir, hastaların yaklaşık yüzde 15’inde görülür. Leigh sendromunda sık sık mutasyona uğrayan genlerden biri de SURF1 genidir. Çekirdek DNA’sında bulunan bu gen, COX kompleksini birleştirmede rol alan bir proteinin oluşturulmasında görevlidir. Oksidatif fosforilasyonun elektron transferinin son aşamasında yer alan bu kompleks, ATP oluştururken kullanılacak olan enerjiyi sağlar. SURF1 genindeki mutasyonlar tipik olarak hücrede parçalanan, anormal kısalıkta SURF1 proteininin oluşmasına neden olur ve bu durum da kullanılabilir SURF1 proteinin alığıyla sonuçlanır. Bu proteinin yokluğu normal COX komplekslerinin oluşmasını azaltır ve mitokondriyel enerji üretimini zayıflatır.
Leigh sendromundaki en yaygın mtDNA mutasyonu, ATP sentaz protein kompleksi olarak da bilinen kompleks-5’in yapımı için talimatlar sağlayan MT-ATP6 genini etkiler. Diğer protein kompleksleri tarafından sağlanan enerjiyi kullanarak, ATP sentaz kompleksi ATP’yi üretir. Leigh sendromlu insanların yaklaşık yüzde 10’unda bulunan MT-ATP6 gen mutasyonları, ATP üretimini engeller. Leigh sendromuyla ilişkili diğer mtDNA mutasyonları diğer oksidatif fosforilasyon protein komplekslerinin aktivitesini düşürür veya mitokondriyal proteinlerin oluşumunda azalmaya neden olur ve bunların hepsi mitokondriyal enerji üretimini zayıflatır.
Leigh Sendromu ile ilişkili diğer gen mutasyonları, bir veya daha fazla oksidatif fosforilasyon protein kompleksinin aktivitesini düşürür veya enerji üretimiyle ilgili ilave adımları etkiler. Örneğin, Leigh sendromu mitokondriyal enerji üretiminde rol oynayan piruvat dehidrogenaz kompleksini veya koenzim Q10’u oluşturan genlerin mutasyonları nedeniyle oluşabilir. MtDNA çoğalmasını veya mitokondriyal proteinlerin üretimi yönlendiren genlerdeki mutasyonlar de mitokondriyal enerji üretimini bozabilir.
Tam mekanizma belirsiz olsa da, araştırmacılar bozulmuş oksidatif fosforilasyonun, hücrede bulunan enerji azalması nedeniyle hücre ölümüne neden olabileceğine inanıyor. Beyin, kaslar ve kalp gibi büyük miktarda enerji gerektiren bazı dokular hücresel enerjideki azalmalara özellikle duyarlı görünüyorlar. Beyindeki hücre ölümü, Leigh sendromunda görülen ve durumun belirtilerine ve semptomlarına katkıda bulunan muhtemel karakteristik lezyonlara neden olur. Diğer hassas dokulardaki hücre ölümü Leigh sendromunun özelliklerine katkıda bulunabilir.
Kalıtım kalıbı
Leigh sendromu farklı kalıtım kalıplarına sahip olabilir. Genellikle her hücredeki her iki kopyanın mutasyona uğradığı anlamına gelen bir otozomal resesif kalıpla kalıtılır. Bu kalıtım kalıbı, SURF1 de dahil olmak üzere nükleer DNA’da bulunan Leigh sendromuyla ilişkili genlerin çoğuna uygulanır. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.
Leigh sendromlu insanların yaklaşık yüzde 20’sinde, hastalık annesel miras olarak da bilinen mitokondriyal kalıptan kalıtılır. Bu kalıtım kalıbı MT-ATP6 da dahil olmak üzere mtDNA’da bulunan genler için geçerlidir. Gelişmekte olan embriyoda mitokondrinin oluşmasını yumurta hücreleri (sperm hücreleri değil) sağladığı için mtDNA mutasyonları sonucu oluşan bozukluklar ancak annelerinden kalıtılabilir. Bu bozukluklar her neslin bir ailesinde ortaya çıkabilir ve hem erkek hem de kadınları etkiler, ancak babalar mtDNA’daki değişikliklerle ilişkili özellikleri çocuklarına aktarmazlar. Bazen, mtDNA’daki mutasyonlar kendiliğinden oluşur ve ailede Leigh sendromu öyküsü yoktur.
Nükleer DNA’da mutasyondan etkilenen bireylerin az bir kısmında Leigh sendromu, X bağlantılı resesif kalıptan kalıtılır. Mutasyona uğramış gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunduğu zaman, hastalık bu kalıtım kalıbına sahiptir. Erkeklerde, sadece bir X kromozomuna sahip oldukları için, her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma neden olabilir. Kadınlarda, bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında bir mutasyon meydana gelmesi gerekir. Kadınların bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olması muhtemel olmadığı için, erkekler X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlardan daha sık etkilenirler. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların oğullarına X bağlantılı özelliklerini geçememesidir.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/