Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
Glutarik asidüri tip I, bir mitokondriyel enzim olan Glutaril-CoA dihidrojenaz(GCDH)’ın eksikliği ile oluşan nadir bir kalıtsal metabolik hastalıktır. Serebral organik asidemiler olarak bilinen bir hastalık grubundandır. Bu hastalığa sahip olan bireylerde, lizin metabolizmasında rol oynayan GCDH enziminin eksikliği ya da yokluğu görülür. GCDH eksikliği; vücut dokularında ve özellikle beyinde bulunan potansiyel nörotoksik metabolitler, glutarik asit(GA), 3-hidroksi glutarik asit(3-OH-GA) ve glutakonik asitin konsatrasyonunun artması ile sonuçlanır. İdrardaki GA miktarına bağlı olarak, iki biyokimyasal alt tür tanımlanmıştır; yüksek ve düşük salgılamalar. Yeni doğanlar, kas elastikiyetinde düşüş olan hipotoni ya da baş çevresinde genişleme olan makrosefali gibi spesifik olmayan klinik belirtiler gösterebilir. Hasta olan çoğu çocuk, tedavi olmadan, ateşli hastalık dönemleri ya da bilateral striatal yaralanma ve sonuç olarak distonik hareket bozukluğu ile sonuçlanan diğer yıkımsal durumlar akabinde akut anselopatik kriz ortaya çıkarır. İdrak etmeye ilişkin sonuçlar sistemli olarak çalışılmamıştır fakat şiddetli zihinsel fonksiyon bozukluğu nadir olarak görülür. Bazen, GA1 hastası bebeklerde, subdural ve/veya retinal kanamalar olmasından ötürü istismara uğradığına dair yanılmalar olabilir. Erken müdahale için gerekli olan, bir çok ülkede yapılan yeni doğanlarda tarama paneline GA1 de dahil edilir. Önemli olarak, düşük salgı fenotipli hastalar yeni doğan taramasında gözden kaçabilir.
Belirti ve Semptomlar
GA1 hastası bebekler sağlıklı doğar ve doğumda makrosefali benzeri, spesifik olmayan belirtiler gösterebilirler. Makrosefali GA1’in en erken belirtilerinden biridir bu yüzden genişlemiş bir baş çevresi olan yeni doğanlar GA1 açısından değerlendirilmelidir. 3 aylık – 3 yaş arası başta olmak üzere, hasta çocuklar ateşli enfeksiyonlar, ameliyata ya da aşıya ateş reaksiyonları gibi katabolik durumlar ile tetiklenen şiddetli bir ansefalopatik kriz geçirilmesi ile cevap verirler. Bu krizler, striyatal hasar ve kompleks, çoğunlukla distonik, ciddi ve geri döndürülemez, yüksek ölüm ve hastalık oranı ile ilişkili olan hareket bozuklukları ile sonuçlanır. Bu bebekler, serebral palsinin benzeri olan çeşitli bulgular geçirir, örneğin bozulmuş kas gücü(distoni) sebebiyle sık sık rastlanan, tuhaf sanılan pozisyonlar, istemsiz ve durmayan yavaş, kavisli, burulma(atetoik), ya da sarsıntılı bacak ve gövde hareketleri. El, kol, ayak, bacak, kafa ve boyun hareketlerinin kontrolü çok zor olabilir ve kas spazmı oluşabilir. Vücutta tekrar eden stres(ateş ve enfeksiyon gibi) daha kötü bulgulara sebep olabilir, fakat bazı çocuklarda, ateş olmadan da beyin hasarı oluşabilir. Hafif dereceden orta dereceye kadar olan zihinsel yetersizlikler de bu bulguları da beraberinde getirebilir, ama bazı çalışmalar GA1 hastası kişilerinde zihinsel kabiliyetlerin, tedavi edilmese bile, hafif olarak etkilendiğini ya da etkilenmediğini gösteriyor.
Son yıllarda, kronik böbrek hastalığı gibi diğer nörolojik hastalıkların bildirileri de rapor edildi.
GA1 hastası kişilerin %80-90’ı için, motor belirtilerin gelişimi önlenebilir bulgular, fakat bu yeni doğan taraması ile sağlanabilen erken teşhisi ve doğumdan itibaren tedaviyi gerektirir. Tedavi, düşük lizin oranlı beslenme tarzından, ve ağız yoluyla alınan karnitin ilavesinden oluşur ki bunların katabolizmayı tetiklemesi olasıdır. Eğer tedavi yetersiz veya gecikmeli olursa, bebeklik ya da erken çocukluk(6 yaşından önce) dönemi boyunca motor bulgular şiddetli ya da sinsi olarak açığa çıkmaya başlar ve büyük çoğunlukla oldukça değişkendir.
GA1 hastalarının az bir kısmı ergenliğin sonlarında ya da erken yetişkinlik dönemlerinde teşhis edilir.
Eğer GA1 tedavi edilmezse, çoğu hasta akut ansefalopati krizleri geçirir ve şu semptomları gösterir:
- jitterines
- Bulantı, kusma, ishal, sinirlilik
- Hipotoni (düşük kas gücü)
- İştahsızlık veya beslenme güçlüğü
- Enerji eksikliği / uykulu hal
- Kas Güçsüzlüğü
Akut ansefalopati kriznin olası geri döndürülemez nörolojik bulguları:
- İstemsiz kas hareketlerinde diskinezi bozukluğu
- Distoni – anormal derecede artmış kas tonusu nedeniyle sabit anormal duruşlar
- Orofasiyal diskinezi
- Koreoatetoz — düzensiz göç kasılmaları, büküm, kıvranma
- Göz hareketlerinde anormallik- nistagmus (gözlerin istemsiz titremesi)
- Bilişsel bozukluk (çok değişken ve birçok hastada görülmez)
- Gelişimsel regresyon
- Opisthotonus – tüm vücut spazmları
- Koma
Olası diğer bulgular:
- Beyinde intrakraniyal kanama
- Nörolojik konuşma bozukluğu
- Nöbetler
- Beynin lateral ventriküllerinin genişlemesi
Genetik Görülme Sıklığı
100.000 doğumda 1 görüldüğü tahmin ediliyor. Eski Amish topluluğu, Kanadalı Oji-Cree yerliler, İrlandalı gezginler ve Lumbee Yerli Amerikalılar arasında daha yaygındır.
Kalıtım Paterni/Deseni
Otosomal resesif bir hastalıktır. Yani iki çekinik genin kalıtılması hastalığa sebep olur.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Gaz ya da kütle spektrometresi(GC/MS) ya da elektrosprey-iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi (MS / MS) kullanarak glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) miktarları vücut sıvısı ve dokularda teşhis edilir.
Günlük tedavi yaklaşımları düşük lizin içeren beslenme stili, araya giren bazı hastalıklar ile ilişkili olan acil tedavi ile birlikte karnitin ilavesinden oluşur.
Akut ataklar sürecinde, artan enerji miktarı (RDI’ nın % 20-100 üzeri); 24-48 saat boyunca doğal proteinin ihmali ve ardından kademeli olarak yeniden verilmesi; L-karnitin takviyesinin iki katına çıkarılması, glikoz, elektrolit ve sıvı dengesinin yakından izlenmesi, ayrıca bilgili bir uzman disiplinlerarası ekip tarafından üre ve karaciğer durumunun izlenmesi yapılması gerenler arasındadır.
Acil tedavi önerilerine uymak, nöronal hasarı ve devamında gelecek ikincil distoniyi önlemek için zorunludur.
Hastalıkla İlişkili Genler
GCDH(Glutaril-Coenzyme A dehidrogenaz) genindeki mutasyonlar(200’den fazla mutasyon rapor edilmiştir) sonuç ortaya çıkar. Hastalık, GCDH eksikliği olarak da bilindiği için GDD adı da alır. GCDH geni 19p 13.2 konumundadır, yani 13.2 pozisyonundaki kromozom 19un kısa(p) kolundadır ve L-lizin, L-hidroksilisin ve L-triptofan katabolik yolaklarında da rol oynar. GDD ya da GA1 hastalığı, vücut sıvısında, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) birikmesine bağlı olarak spesifik bir patoloji gösterir.
Sebepler
GCDH genindeki mutasyonlar, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) üretilmesini engeller. Bu ürünler birikir ve bazal gangliya olarak adlandırılan, motor hareketlerini düzenleyen beynin belirli bir kısmını zarara uğratır.
Hastalığın Diğer İsimleri
• GA1
• tip 1 glutarik asidemi
• tip 1 glutarik asidüri
• glutaryl-CoA dehidrogenaz eksikliği
Kaynaklar