Genel Bilgi
Kalıtsal Orotik Asidüri, son derece nadir görülen bir genetik bozukluktur. Tedavi edilmediğinde, etkilenen bebekler, megaloblastik anemi adı verilen bir kan (hematolojik) bozukluğunun yanı sıra gelişmede gerilik, enfeksiyona yatkınlık ve idrarda orotik asit kristalleri (idrarda orotik asit atılımı nedeniyle) gelişebilir. Bozulmuş nörolojik gelişme gözlenmiştir, ancak her zaman, özellikle bir tedavi mevcut olduğundan beri.
Bu bozukluk ile çok az sayıda birey tanımlandığından, kalıtsal orotik asidüri hakkında çok fazla şey tam olarak anlaşılamamıştır. Bozukluğa UMPS genindeki varyasyonlar neden olur. 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), bu bozukluk için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı.
Rogers and Porter (1968) homozigotların veya heterozigotların saptanmasında etkili olan orotik asidüri için bir tarama testi geliştirmiştir.
Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler
Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir. Resesif bir paternde kalıtsal bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı varyant geni miras aldığında oluşur. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için bir taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Her hamilelikte ebeveyn gibi taşıyıcı olan bir çocuk sahibi olma riski% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.
Kalıtsal orotik asidüri, the uridine monophosphate synthetase (UMPS) genindeki varyasyonlardan kaynaklanır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinler oluşturmak için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz, yok veya fazla üretilebilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.
UMPS geni, ididin 5′-monofosfat sentaz adı verilen özel bir protein (enzim) üretir (kodlar). Bu enzim iki işlevlidir, yani ardışık iki metabolik reaksiyona neden olma (katalizleme) kapasitesine sahiptir. Bu durumda, de novo pirimidin biyosentez yolunun son iki aşamasını katalize eder. Bir yol, belirli maddelerin parçalandığı veya yaratıldığı bir dizi biyokimyasal süreçtir. Bu yol, ididin monofosfat adı verilen bir tür pirimidin oluşturur. Pirimidinler, deoksiribonükleik asit (DNA), ribonükleik asit (RNA) ve vücuttaki bazı moleküllerde bulunan bileşiklerdir. Bu son iki adımdan biri, orotik asidi başka bir kimyasal maddeye dönüştürmektir. UMPS genindeki bir varyasyon nedeniyle, etkilenen bireyler orotik asidi parçalamak için gerekli olan enzimin çok düşük seviyelerine sahiptir. Bu vücutta orotik asit birikmesine neden olur. Bu aşırı orotik asidin bir kısmı idrardan geçirilir. Pirimidin biyosentez yolunda parçalanmaya ek olarak, orotik asidin folik asit ve B12 vitamininin metabolizmasını geliştirdiğine inanılmaktadır ve genetik bilginin DNA’dan kopyalanma süreci olan gen transkripsiyonunda rol oynayabilir. Belirli bir protein gibi yararlı bir ürün oluşturmak için RNA.
Belirti ve Semptomlar
Etkilenen bazı bebekler, kemik iliğinin alışılmadık derecede büyük, yapısal olarak anormal, olgunlaşmamış kırmızı kan hücreleri (megaloblastlar) ürettiği bir durum olan megaloblastik anemi geliştirir. Megaloblastik anemi genellikle yaşamın ilk birkaç ayında belirginleşir.
Bazı bebeklerde ve çocuklarda nörolojik problemler olabilir. Hafif zihinsel engellilik de dahil olmak üzere normal gelişim ile ilgili gecikmeler veya sorunlar da olabilir. Bazı kişilerde nöbetler (epilepsi) bildirilmiştir. Bazı bebekler normalde yaşları ve cinsiyetleri gibi kilo almadan büyür (gelişememe), ancak diğerleri normaldir. Tüm çocuklar yaşları ilerledikçe, boy ve kilo normal aralığa düşer.
Bazen, kalıtsal orotik asidürisi olan kişilerin idrarı, orotik asit kristallerinin (kristalüri) varlığı nedeniyle bulanıktır. Bu kristaller ayrıca oluşabilecek obstrüktif üropati ataklarında da rol oynayabilir. Obstrüktif üropati, idrarın yedeklenmesine, idrarda (hematüri) kanın ve diğer komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilecek bir tür idrar yolunun tıkanması olduğu bir durumdur.
Bir veya iki kişide başka semptomlar bildirilmiştir, ancak araştırmacılar bozukluğun özellikleri olup olmadığından veya başka nedenlerle ortaya çıkıp çıkmadıklarından veya tesadüfi bulgular olup olmadığından emin değildir. Bu belirtiler arasında ishal, konjenital malformasyonlar, ağız ve dudak iltihabı (stomatit) ve gözlerin yanlış hizalanması (şaşılık) bulunur. Etkilenen bazı bebeklerde septal defektler dahil olmak üzere konjenital kalp hastalığı vardı. Septal kusurlar, duvardaki (septum) kalbin alt odalarını (ventriküller) veya kalbin üst odalarını (atriyum) ayıran anormalliklerdir.
UMPS geninde bir varyasyonu olan, ancak sadece önemli sonuçlara neden olmayan çok hafif semptomlar geliştiren bireylerin tıbbi literatüründe raporlar vardır. Orotik asit birikmesi ve üridin monofosfat sentaz eksikliğinin nihayetinde bu bozuklukla ilişkili belirti ve semptomlara yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır.
Aşağıdaki bozuklukların semptomları kalıtsal orotik asidüri semptomlarına benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir.
- Üre döngüsü bozuklukları, azotun üre haline dönüştürüldüğü ve idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırıldığı bir dizi biyokimyasal süreç olan üre döngüsünü etkileyen bir grup nadir bozukluktur. Azot, protein metabolizmasının bir atık ürünüdür. Azotun parçalanmaması, kanda amonyak şeklinde anormal azot birikimi ile sonuçlanır. Üre döngüsü bozuklukları ayrıca idrarda yüksek orotik yardım seviyelerine sahip olabilir.
- Mitokondriyal hastalıklar bir grup nadir genetik bozukluktur. Vücudun hemen hemen her hücresinde yüzlerce kişi tarafından bulunan mitokondri, genellikle hücrenin güç merkezleri olarak tanımlanır. Enerji birçok doku fonksiyonu için gerekli olduğundan, mitokondriyal hastalıklar tipik olarak vücudun birden fazla organını etkiler.
- Lizinurik protein intoleransı, Rett sendromu, bazı karaciğer hastalığı formları, belirli kanser formları ve bazı ilaçların kullanımına ikincil olarak idrarda yüksek seviyeler veya orotik asit de görülmüştür. Diğer bazı durumlar megaloblastik anemiye neden olabilir, çeşitli lösemi formları, Lesch-Nyhan hastalığı ve kobalamin (B12 vitamini) veya folat (B9 vitamini) eksiklikleri içerir.
Genetik Görülme Sıklığı
Kalıtsal orotik asidüri hem erkekleri hem de kadınları etkileyen oldukça nadir bir hastalıktır. Tıbbi literatürde sadece bu bozukluğu olan yaklaşık 20 kişi bildirilmiştir. Toplam canlı doğum sayısına göre bozukluğu olan bebek sayısı olan doğum prevalansının, 1.000.000 canlı doğumda 1’den az olduğu tahmin edilmektedir. Nadir hastalıklar sıklıkla yanlış tanı konur veya teşhis konmaz, genel popülasyonda gerçek sıklıklarını belirlemek son derece zordur.
Kalıtım Paterni / Deseni
Kromozom 3q13’e lokalizedir. Otozomal resesif bir nadir bozukluktur.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Teşhis
Kalıtsal orotik asidüri tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve idrarın incelenmesine dayanır.
Klinik Test ve Çalışma
İdrarın (idrar tahlili) incelenmesi, yüksek seviyelerde orotik asit ortaya çıkarabilir. Üre çevrimi bozuklukları gibi diğer durumlar da yüksek seviyelerde orotik aside neden olabilir. Bununla birlikte, bu bozukluklar aynı zamanda kanda yüksek amonyak seviyelerine neden olurken, kalıtsal orotik asidüri yoktur.
En çok etkilenen bireylerin tanısı moleküler genetik testlerle doğrulanmıştır. Moleküler genetik testler, UMPS genindeki bozukluğa neden olduğu bilinen varyasyonları tespit edebilir, ancak sadece uzmanlaşmış laboratuvarlarda bir teşhis yöntemi olarak mevcuttur.
Tedavi
2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), kalıtsal orotik asidüri için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı. Bu ilaç, üridin monofosfat (bazen sadece ididin olarak da adlandırılır) adı verilen kimyasal bileşiği geri yükler. Altta yatan genetik kusur nedeniyle, etkilenen bireyler kendi başlarına yeterli miktarda üridin monofosfat oluşturamaz (sentezleyemez). Bu ilacı araştıran klinik çalışmalar, anemide iyileşme ve megaloblastozun kaybolması ve idrarda orotik asit düzeylerinde bir azalma olduğunu gösterdi. Etkilenen bireyler ayrıca kilo veya boy büyümesinde iyileşme gösterdi veya sabit kaldı. Araştırmacılar, orotik asit seviyelerinin düşmesini sağlamak için etkilenen bireylerin yaşamları boyunca bu tedavide kalmaları gerektiğine inanmaktadır.
Her ne kadar az sayıda insana kalıtsal orotik asidüri tanısı konmuş olsa da, tedavi gören etkilenen bazı kişiler okula gitmiş, evlenmiş, çocuk sahibi olmuş ve nispeten etkilenmemiş bir yaşam tarzı yaşamıştır. Araştırmacılar kalıtsal orotik asidürinin uzun süreli komplikasyonlara neden olup olamayacağını bilmiyorlar.
Herhangi bir ek tedavi, her bir bireyde mevcut olan spesifik semptomlara doğrudan yönelik olacaktır. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için yararlı olabilir.
Hastalığın Diğer İsimleri
- kalıtsal orotik asidüri
- orotik asidüri tip 1
- OA tip 1
- orotidilik pirofosforilaz ve orotidilik dekarboksilaz eksikliği
- UMPS eksikliği
- üridin monofosfat sentaz eksikliği
Kaynak