Sendromun Diğer İsimleri
Hiperkortizolizm,
Primer Adrenokortikal Nodüler Displazi,
Adrenal Korteks Adenomu,
Ektopik Adrenokortikotropin Sendromu,
Hiperadrenokortisizm.
Genel Bilgi
Cushing sendromu vücut dokularının böbrek üstü bezleri tarafından üretilen bir hormon olan kortizolün yüksek seviyelerine uzun süre maruz kalmasıyla oluşan nadir bir iç salgı bezi hastalığıdır. Kortizol hormonu önemli bir glukokortikoiddir. Glukokortikoidler glikoz metobolizmasının düzenlenmesinde önemli olan ve strese tepkiyi düzenleyen steroidler sınıfına aittir. Bu hastalık çocuklarda da görülebilmesine rağmen çoğunlukla 20-50 yaş arası yetişkin bireyleri etkiler. Belirtilere kilo kazanımı, obezite, yuvalak yüzlülük, vücutta oluşan ince mor çizgiler boyun çevresinde artan yağ oranı ve kuvvetsiz kol ve bacaklar dahildir. Cushing sendromuna sahip çocuklar genellikle obezdir ve büyüme geriliğine sahiptir. 1912’de Harvey Cushing hiperkortizoleminin tipik özelliklerine sahip bir hastayı tanımladı ama bu hastalığı poliglandüler (çok salgı bezli) bir hastalık olarak tahmin etti. Hastalığın nedeni 40 yıl boyunca tartışıldı.
Belirti ve Semptomlar
Cushing sendroma sahip insanlar aşırı derecede kilo alır. Obezite yüzün etrafında yağ depolanıp “ay yüzlülüğe” sebep olacak ya da yuvarlak görünüme neden olacak düzeye gelir. Ayrıca yağ tabakaları boyun etrafında ve sırtın üst kısmında da birikir. Obezite vücudun gövde kısmında da olur ama kollar ve bacaklar ince ve kuvvetsiz kalmaya devam eder. Cushing sendroma sahip insanlar kırmızılaşmış, ince, narin ve iyileşmesi yavaş olan bir deriye sahip olabilirler. Bağ doku güçsüzleşebilir ve bunun sonucunda kollarda, memelerde, koltuk altlarında, karında, kalçada ve uyluklarda kırmızı-mavi çatlak görümüne sebep olabilir.
Cushing sendroma sahip kadınlar yüzde, boyunda, göğüste, karında ve uyluklarda aşırı tüylenmeye sahip olabilir. Yüzde, göğüste ve sırtta akne oluşumu görülür. Bazı kadınların saçları incelir ve adet döngülerinde düzensizleşme görülür. Bu sendroma sahip insanlarda doğurganlıkta ve cinsel dürtüde azalma ya da kayıp görülür. Cushing sendroma sahip çocuklarda ve ergenlerde gelişme geriliği ve hipertansiyon görülür.
Bu sendroma sahip insanların %85’inde anormal derecede yüksek tansiyon (hipertansiyon) görülür. Kemikler kolayca kırılgan hale gelir. Bu durum ilerlemiş kemik incelmesi yani osteoporoz sonucu oluşur. Ek hastalık olarak anormal derecede yüksek kan şekeri durumu olan hiperglisemi görülür ve bu durum susuzlukta ve idrara çıkmada artmaya, sıklıkla enfeksiyon geçirmeye yol açan bozulmuş bağışıklık sitemine, şiddetli güçsüzlüğe, yorgunluğa, kolay moraran bir deriye ve kas atrofisine neden olur. Çoğu hastada az şiddetliden şiddetliye birçok fiziksel bozukluk, anksiyete, depresyon, sinirlilik hali görülebilir. Baş ağrısı görülebilir. Uyku bozuklukları, uyku apnesi gelişmiş vakalarda sıklıkla görülür. Bazı hastalar idrak etmede ve çalışma performanslarında zorluk yaşadıklarını söylemişlerdir.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
Cushing sendromu nadir bir iç salgı bezi hastalığıdır ve kortizol hormonunun aşırı miktarda salgılanmasıyla oluşur. Dış etkenlere bağlı Cushing sendromu çoğunlukla eklem iltihabı, deri veremi, astım, kronik akciğer hastalıkları, kötü huylu tümörler ve lösemi gibi başka bir hastalığın uzun süre kortizol içeren ilaçlarla tedavi edilmesi sonucu ortaya çıkmıştır. Steroit tedavisi de bu durumlar için etkilidir ama bu tedavi de Cushing sendromu gibi yan etkilere sebep olabilir.
Cushing syndrome iç nedenlere de bağlı olabilir ve bu iç nedenlere bağlı Cushing sendromun vakalarının %70’i genellikle Cushing hastalığı sonucu ortaya çıkar. Cushing hastalığı da iyi huylu hipofiz bezi tümörünün adrenokotrikotrop hormonunu (ACTH) aşırı miktarda üretimi sonucu böbrek üstü bezlerinin aşırı miktarda kortizol üretmesiyle ortaya çıkar. İç nedenlere bağlı oluşan Cushing sendromu vakalarının %10-15’i hipofiz bezi ile ilgili olmayan tümörlerin adrenokotrikotrop hormonunu yüksek seviyelerde salgılamasıyla ortaya çıkar. Bu durum çoğunlukla karında ve göğüste oluşan iyi huylu ya da kötü huylu tümörler sonucu oluşur. Bu adrenokotrikotrop hormonunu üreten tümörlerin diğer tipleri tiroidin karsinomu, feokrositoma ve pankreasın islet hücreli karsinomasıdır. Hastaların kalan %10-15’i aşırı miktarda kortizol üreten böbrek üstü bezi tümörlerine sahiptir.
Cushing sendromunun çoğu vakaları kalıtsal olmamasına rağmen nadir durumlarda bir ya da birçok hormon salgılayan bezin tümör üretmesine kalıtsal yatkınlık sonucu oluşabilir. Primer Adrenokortikal Nodüler Displazi hastalığına sahip çocuklar ya da ergenler böbrek üstü bezlerde kortizol üreten tümörler üretebilir. Cushing sendromu akciğerin, pankreasın paratiroit bezinin ve hipofiz bezinin hormon üreten tümörleriyle alakalı olan Tip 1 mültiple endokrin tümör sendromuyla oluşabilir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Cushing sendromunun teşhisi dışardan glikokortikoidlerin kullanımının tıbbi geçmişine ulaşımına, fiziksel incelemeye ve laboratuvar testlerine dayanır.
Laboratuvar testleri 24 saatlik idrar kortizolü ölçümü ve gece tükürük ve kan kortizolü ölçümü veya tek gecelik 1-mg’lık ya da 48 saatlik 2 mg’lık düşük dozdaki sentetik glikokortikoid olan deksametazona kortizol tepkisini değerlendiren deksametazon baskılama testi olarak yapılabilir.
Deksametazon baskılama kortikotropin salıcı hormon stimülasyon testi Cushing sendromunu yalancı Cushing sendromu gibi aşırı miktarda kortizol oluşumuna neden olan diğer nedenlerden ayırmaya yardımcı olur. Bu test deksametazon baskılama testini ve kortikotropin salıcı hormon stimülasyon testini birleştirir. Kortikotropin salıcı hormon stimülasyon testinde kortikotropin salıcı hormon enjeksiyonu hipofiz bezinin adrenokotrikotrop hormonunu salgılamasına neden olur. Yalancı Cushing sendromuna sahip insanlar kortikotropinin adrenokotrikotrop hormonunu salınımını arttırmasını ve bu nedenle kortizol hormonu arttırmasını engelleyen dekzametazonla ön tedaviye cevap verir. Bu testten yüksek kortizol leveli sonucunun çıkması genellikle Cushing sendromuna işaret eder.
Cushing sendromunun tedavisi kortizolün aşırı üretiminin sebebine direkt olarak bağlıdır. Eğer yüksek düzey kortizol üretiminin nedeni başka bir hastalığın tedavisi için uzun süre prednizon gibi hormonların kullanımıysa ilacın dozu Cushing sendromunun semptomları kontrol altına alınana kadar tıbbi denetim altında azaltılmalıdır.
Hipofiz bezi tümörleri transnazal ya da sublabiyal transsfenoidal adenomektomi olarak bilinen operasyonla alınır. Özel cerrahi prosedürler ve uzun süreli sonuçlar tümörün tipine, lokasyonuna ve cerraha göre çeşitlenir. Operasyonların başarı oranı %80 civarıdır. Başarılı operasyonlardan sonra adrenokotrikotrop hormonu ve kortizol üretiminde düşüş beklenir. Bu nedenle, hastalar dışarıdan hidrokortizon ya da prednizon hormonu verilmesine ihtiyaç duyabilir. Bu ilaç tedavisi normal salgı bezlerinin iyileşme sürecinde bir yıl ya da daha az süre boyunca devam eder.
Cushing sendroma sahip insanların bazıları ameliyat için uygun adaylar değildir ya da bazıları başarısız ameliyat geçirmiş insanlardır. Bu insanlar için hipofiz bezine en az 6 hafta geleneksel radyosyon terapileri uygulanabilir. Alternatif olarak, belirli merkezlerde bir kerelik stereotaktik radyocerrahi, gamma ya da cyber knife tedavisi, proton tedavisi gibi odaklanmış radyasyon tedavileri uygulanabilir.
“Ketoconazole” adlı ilaç tek başına ya da radyasyon terapisiyle birlikte kortizol üretimini engellemek ve iyileşmenin hızlanmasına yardımcı olmak için kullanılır. “Metyrapone” ve “Mitotane” gibi diğer ilaçlar genellikle böbrek üstü bezlerinin kortizol üretimini düşürmek için kullanılır. Bir başka ilaç “Cabergoline”, hipofiz bezlerine etki eder. Bu ilacın hastaların %20’sinde kortizol üretimini azalttığı görülmüştür.
Kortizolün aşırı miktarda üretimi böbrek üstü bezlerinden geldiği için bazı durumlarda böbrek üstü bezlerinin alınımı düşünülebilir. Bu operasyon böbrek üstü bezlerinin salgılarını engelleyeceği için gizli hipofiz bezi tümörünün aktivasyonuna neden olabilecek Nelson sendromu adlı başka bir sendromun gelişimine sebep olabilir.
Görülme Sıklığı
Cushing sendromunun çoğu vakası bir dış neden olan kortikosteroid ilaç tedavisi yüzünden oluşur. İç nedenlere bağlı Cushin sendromu oranı yıllık olarak 13 milyon insan olarak rapor edilmiştir.
Böbrek üstü ya da hipofiz bezi tümörüne bağlı Cushing sendromu kadınlarda erkeklerden beş kat daha sık görülür. Semptomlar 25 yaş ile 40 yaş arası görülmeye başlar. Akciğer kanserinin neden olabileceği ektopik adrenokotrikotrop hormonunu üretimi sonucu oluşan Cushing sendromu erkeklerde kadınlardan 3 kat daha fazla görülür.
Kalıtım Paterni/Deseni
Kalıtsal nedenlerle oluşan Cushing sendromunun kalıtımı otozomal dominant paternde olur. Bu sendromun hastalığa neden olduğu bilinen mutasyona sahip ailelerde genetik danışmanlığı yapılabilir.
Kaynaklar
[1] “Cushing Syndrome.” NORD (National Organization for Rare Disorders), 2017, rarediseases.org/rare-diseases/cushing-syndrome/.
[2] INSERM. “The Portal for Rare Diseases and Orphan Drugs.” Orphanet: About Orphan Drugs, Sept. 2012, www.orpha.net
[3] “Cushing’s Syndrome.” Genetic and Rare Diseases Information Center, U.S. Department of Health and Human Services, 30 Nov. 2014, rarediseases.info.nih.gov/diseases/6224/cushings-syndrome.