Yazar: nhadmin

Genel Bilgi

Okülo-aurikülo-vertebral spektrum (OAVS), birçok klinisyenin birbiriyle yakından ilişkili olduğuna inandığı ve aynı hastalığın ciddiyet aralığını temsil eden üç nadir hastalığa karşılık gelir. Bu bozukluklar doğumda belirgindir (doğuştan). Adından da anlaşılacağı gibi, gözler, kulaklar ve omurganın malformasyonlarını içerir.

Okülo-Aurikülo-Vertebral Spektrum (OAVS) Alt Bölümleri

• Goldenhar Sendromu
• Hemifakiyal Mikrozomi (HFM)
• Okülo-Aurikülo-Vertebral Bozukluk

Okülo-aurikülo-vertebral bozukluk (OAVD) hastalığın en hafif formunu temsil ederken, Goldenhar sendromu en şiddetli form olarak ortaya çıkar. Hemifakiyal mikrostomi orta bir form gibi görünmektedir.

Bozukluk, durumdan duruma değişiklik gösterebilen çok çeşitli belirtiler ve fiziksel özellikler ile tanımlanır. Bununla birlikte, bu tür anormallikler elmacık kemikleri, çene, ağız, kulaklar, gözler ve / veya omurganın (omurlar) kemiklerini tutma eğilimindedir. Çoğu durumda (yaklaşık% 60), bu tür malformasyonlar vücudun bir tarafını (tek taraflı) etkilese de, etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 10 ila 33’ü vücudun her iki tarafında bu tür malformasyonlara sahiptir (iki taraf), bir taraf tipik olarak daha fazla etkilenir diğerinden (asimetri). Bu gibi vakaların çoğunda, sağ taraf soldan daha ciddi bir şekilde etkilenir.

Çoğu durumda, OAVS rastlantısal olarak ortaya çıkar, görünür bir nedeni yoktur (sporadik). Bununla birlikte, bazı durumlarda, aile öyküleri otozomal dominant veya resesif kalıtım gösterir. Ek olarak, bazı araştırmacılar bu bozukluğa, muhtemelen çevresel faktörlerle (çok faktörlü kalıtım) kombinasyon halinde birçok genin etkileşiminden kaynaklanabileceğini öne sürmektedir.

Farklı görsellere ulaşabileceğiniz web sayfası: https://www.nature.com/articles/5201770

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

Çoğu durumda, okülo-aurikülo-vertebral spektrum belirgin bir neden olmadan (sporadik) rastgele ortaya çıkar. Bununla birlikte, bazı durumlarda, otozomal dominant veya daha az sıklıkla otozomal resesif kalıtım öneren pozitif aile öyküleri tespit edilmiştir. Ek olarak, birçok araştırmacı, OAVS’nin, muhtemelen çevresel faktörlerle (çok faktörlü kalıtım) kombinasyon halinde birçok genin etkileşiminden kaynaklanabileceğini öne sürmektedir.

Açıklanamayan nedenlerden dolayı, hamilelik sırasında belirli ilaçlara (örneğin, retinoik asitli bazı akne ilaçları) ya da koşullara (örneğin diyabet) maruz kalmış kadınların, OAVS’ın özellik anormallikleri olan çocuklar olduğu anlaşılmaktadır. Ek olarak, OAVS ile ilgili ayırt edici özellikler de çeşitli kromozomal bozukluklarla birlikte ortaya çıkmıştır.

Belirti ve Semptomlar

Okülo-aurikülo-vertebral spektrum doğumda belirgin olan üç nadir bozukluğu temsil eder (konjenital) ve vakadan vakaya büyük ölçüde değişiklik gösterebilen geniş bir semptom yelpazesi ve fiziksel özellikler ile karakterize edilir. Bununla birlikte, bu tür anormallikler elmacık kemiklerini, çeneleri, ağzı, kulakları, gözleri ve / veya omurganın (omur) kemiklerini tutma eğilimindedir. Vakaların yaklaşık yüzde 60’ında, bu tür malformasyonlar vücudun bir tarafını (tek taraflı) içerir. Ancak, etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 10 ila 33’ünde, vücudun her iki tarafı da tutulabilir (iki taraflı), bir taraf diğerinden daha fazla etkilenir (asimetri). Bu gibi birçok durumda, sağ taraf soldan daha ciddi şekilde etkilenir.

Bilinmeyen nedenlerden dolayı hemifasiyal mikrozomi (HFM) yüzün sadece sağ tarafını etkileme eğilimindedir. HFM’de, hem çene hem de göz etkilenen tarafta büyük ölçüde daha küçük olabilir. Etkilenen taraftaki yanak, o taraftaki elmacık kemiklerinin gelişmesi nedeniyle daha düz görünebilir. Dış kulak daha küçük (mikrotia) veya hatta yok (anotia) olabilir. İşitme kaybı da olabilir. İstihbarat etkilenmez.

OAVS’nin Goldenhar varyantına sahip kişiler, çoğu HFM belirtisinin tümü olmasa da ortaya çıkar, ancak vakaların yüzde 10 ila 33’ünde, semptomlar yüzün her iki tarafını da etkiler (iki taraflı). Yarık dudak ve / veya yarık damak mevcut olabilir, ancak tek başına yarık damak varlığı daha yaygındır. Dilin ve yanakların kasları konuşmada ciddi zorluklara neden olabilir. Gözün bazı dokuları kapanmayabilir ve değişken büyüklükte bir çentik (koloboma) şeklinde ortaya çıkabilir. Vakaların yaklaşık üçte birinde, hasta gözde bir kist (dermoid kist) ile kendini gösterir. Ayrıca, Goldenhar sendromlu hastalar, kalp defekti ve böbrek problemleri ile birlikte ortaya çıkabilir. Goldenhar sendromlu kişiler bir tarafta az gelişmiş böbreklere ve hatta etkilenen tarafta böbrek eksikliğine sahip olabilir. İki veya daha fazla omur birbirine kaynaşmış veya örülmüş olabilir.

Genetik Görülme Sıklığı

OAVS, erkekleri kadınlardan yaklaşık 3: 2 oranında daha sık etkiler. Tıp literatüründe bozukluğun ortaya çıkma oranı ile ilgili bazı anlaşmazlıklar vardır. Rapor edilen tahminler 3000 ila 5000 canlı doğumdan birinden, 25.000-40.000 canlı doğumdan birine kadar değişmektedir. OAVS ile ilişkili fiziksel özelliklerin çoğu, doğumda (doğuştan) belirgindir; çoğu durumda yaklaşık dört yaşına kadar belirgin olmayabilecek olası yüz asimetrisi dışındadır.

Kalıtım Paterni /Deseni

Okülo-aurikülo-vertebral spektrum (OMIM164210) kulağın anomalileri (çoğunlukla mikrotia), hemifasiyal mikrozomi ve vertebral kolonun defektleri ile karakterize fenotipik ve muhtemelen genetik olarak heterojen bir hastalıktır. İlişkili klinik bulgular göz ve beyin anomalilerini ve gelişimsel gecikmeyi içerir. 

Kraniyofasiyal mikrozomi (CFM), öncelikle birinci ve ikinci dal kemerlerinden türetilen yapıları içeren bir tür yanlış biçimlendirme spektrumunu içerir. Karakteristik bulgular maksiller ve / veya mandibular hipoplaziden kaynaklanan yüz asimetrisini; preauriküler veya yüz etiketleri; mikrotiya (dış kulağın hipoplazisi), anotia (dış kulak yokluğu) veya aural atreziyi (dış kulak kanalının yokluğu) içerebilen kulak malformasyonları; ve işitme kaybı. Ciddiyet, normal görünen bir kulağın önünde küçük bir cilt etiketi bulunan ince yüz asimetrisinden, iki taraflı tutuluma (tipik olarak asimetrik), kulak kanallarının atrezili mikrorotiyal / anotiye, mikroftalmi ve ağır mandibular hipoplaziden solunum yetmezliğine kadar değişebilir. Yarık dudak ve / veya damak dahil diğer kraniyofasiyal malformasyonlar görülebilir.

CFM en sık bilinmeyen etiyolojiye sahip tek taraflı bir vaka (yani, ailedeki tek bir bireyde ortaya çıkma) olarak ortaya çıkar ; tekrarlama riskleri ampiriktir. CFM’li bir kişinin kalıtsal veya de novo kromozom anomalisine sahip olduğu tespit edilirse , bu durum için genetik danışma belirtilir. Bazen otozomal dominant veya otozomal resesif kalıtım görülür. Bir proband CFM’ye sahipse ve CFM ailesinde rapor edilmemiş bir aile öyküsü yoksa, sibs riski% 2 -% 3’dür, ancak bu düşük penetrasyon ve bazı ince özellikler için doğru aile öyküsü elde etmenin zorluğu nedeniyle hafife alınabilir .

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Teşhis

Nadiren, okülo-aurikülo-vertebral spektrum doğumdan önce (doğum öncesi) ultrason görüntüleme gibi özel testlerle tespit edilebilir. Fetal ultrasonografide, yansıyan ses dalgaları, gelişmekte olan fetüsün bir görüntüsünü oluşturmak için karakteristik bulguları ortaya çıkarmak için kullanılabilir. OAVS durumunda, bu bulgular alt çenede (mandibula) kemik varlığına veya yokluğuna, dış kulaklarda ciddi anormalliklere, yarık damakta ve / veya yarık dudağa bağlıdır.

OAVS ayrıca doğumdan sonra (doğum sonrası) ayrıntılı bir klinik değerlendirme, karakteristik fiziksel bulguların belirlenmesi ve ileri görüntüleme teknikleri ile teşhis edilebilir ve / veya doğrulanabilir.

Potansiyel olarak okulo-aurikülo-vertebral spektrum bozuklukları ile ilişkili spesifik anormallikleri doğrulamak için çeşitli uzmanlık testleri yapılabilir. Örneğin, bilgisayar destekli tomografi (BT) taraması, işitme kaybına katkıda bulunabilecek orta kulak anormalliklerinin tespitinde önemli bir yardımcı olabilir. Gelişmiş görüntüleme teknikleri ayrıca kafatasının, omurganın, akciğerlerin ve / veya böbreklerin diğer potansiyel anormalliklerini tespit etmek ve / veya onaylamakta yardımcı olabilir. Bazı durumlarda, hastalıkla ilişkili olabilecek konjenital kalp kusurlarının varlığını tespit etmek ve / veya doğrulamak için ek özel testler (örneğin, ekokardiyogramlar, elektrokardiyogramlar, kalp kateterizasyonu, özel röntgen çalışmaları vb.) yapılabilir. .

Mikroftalmi veya anoftalmi, epibulbar dermoidler ve lipodermoidler, şaşılık, vb. Gibi bazı göz (oküler) anormallikleri tespit etmek, doğrulamak ve / veya karakterize etmek için gözün içini görselleştiren bir aletle (opthalmoscope) inceleme yapılabilir.

OAVS’li yenidoğanlarda yutma ve beslenme zorlukları, özofagus atrezisi ve trakeoözofageal fistül gibi anormallikler gösterebilir. Bu anormallikler, sıvıyı vücuda enjekte etmek veya sıvıyı vücuttan boşaltmak için kullanılan esnek, içi boş bir tüp aracılığıyla tespit edilebilir (kateter). Ağızdan mideye geçemezse konjenital malformasyonlar mevcut olabilir.

Tedavi

OAVS tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, tedaviye kapsamlı ve sistematik bir yaklaşım sağlamak için birlikte çalışması gerekebilecek bir uzmanlar ekibinin koordine çabalarını gerektirebilir. Bu uzmanlar çocuk doktorlarını içerebilir; kulak, burun ve boğaz rahatsızlıklarını teşhis ve tedavi eden doktorlar (kulak burun boğaz uzmanları); göz uzmanları (göz doktorları); nöroloji; kalp (kardiyologlar) ve / veya akciğer (kardiyotorasik) cerrahları; böbrek (nefrologlar), idrar yolu (ürologlar) ve sindirim sistemi (gastroenterologlar) rahatsızlıklarının tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış doktorlar; estetik cerrahlar; işitme problemlerini değerlendiren ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar); konuşma patologları; ve / veya diğer sağlık profesyonelleri.

• Bu hastalarda genellikle rekonstrüktif cerrahi gereklidir.
• Mandibular hipoplazisi olanlar, kaburga kemiği greftleri kullanılarak rekonstrüksiyonlara sunulabilir ve az gelişmiş bir maksilla, kemik distraksiyonu ve osteogenez ile uzatılabilir.
• Dış kulağın rekonstrüktif ameliyatları 6 ila 8 yaşlarında yapılabilir.
• Daha hafif tutulumlu hastalarda ergenlik döneminde rekonstrüktif çene ameliyatları yapılabilir.
• Bu sendromlu çocuklar psikososyal zorluklar açısından daha yüksek bir risk taşır, bu nedenle hastalara ve ailelere destek önerilir.
• Prognoz, sistemik tutulumu olmayan komplike olmayan vakalarda genellikle iyidir; Bununla birlikte, bazı ciddi vakalarda doğumdan itibaren erken cerrahi müdahale gerekebilir.
• Bu bölgelerdeki doğum kusurları riskindeki artış nedeniyle böbrek ve kalp ultrasonları önerilebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Aşağıdaki bozuklukların belirtileri okülo-aurikülo-vertebral spektrumun belirtilerine benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir:

Treacher Collins sendromu, kafatasının belirli kısımlarının (örneğin, supraorbital jantlar ve elmopatik kemerler) ve alt çenenin az gelişmesine (hipoplazisi) bağlı olarak kranyofasiyal bölgenin belirgin anormallikleri ile karakterize oldukça nadir bir genetik hastalıktır. Treacher Collins sendromu ile ilişkili semptomlar ve fiziksel özellikler vakadan duruma ciddi olarak değişebilse de, kraniyofasiyal anormallikler elmacık kemiklerini, çeneleri, ağzı, kulakları ve / veya gözleri tutma eğilimindedir. Bu tür kranyofasiyal malformasyonlar az gelişmiş (hipoplastik) veya eksik elmacık kemikleri; tamamiyle gelişmiş, anormal derecede küçük bir alt çene (mandibular hipoplazi ve mikrognati); alışılmadık derecede büyük bir ağız (makrostomi); ağız çatısının malformasyonları (damak); ve / veya yanlış hizalanmış dişler (maloklüzyon) gibi diş anormallikleri. Etkilenen bebekler ayrıca az gelişmiş (hipoplastik) ve / veya kör biçimli veya kulak kepçeli dış kulak kanallarına (atreziye) sahip olmayan (mikro) kulaklarda dışa dönük kulaklara sahip olabilirler (işitme bozukluğu). Ek olarak, bozukluğu olan bebekler aşağı doğru eğimli göz kapağı kıvrımlarına (palpebral fissüler), alt göz kapaklarının dış üçte birinden kısmen veya tamamen doku yokluğuna (colobomas) ve / veya ilave göz anormallikleri gösterebilir. Vakaların yaklaşık yüzde 40’ında, Treacher Collins sendromu otozomal dominant kalıtıma sahiptir. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık yüzde 60’ında pozitif bir aile öyküsü bulunamamıştır. Araştırmalar, bu gibi vakaların rastgele ortaya çıkan, belirgin bir neden olmadan (sporadik) yeni genetik değişiklikleri (mutasyonları) temsil ettiğini göstermektedir. (Bu hastalık hakkında daha fazla bilgi için,

Erken fetal gelişim sırasında birkaç kusurdan kaynaklanan nadir bir hastalık olan CHARGE birlikteliği, vücudun birkaç organ sistemini etkileyen anormallikler ile karakterizedir. CHARGE (C) gözün, özellikle gözün renkli kısmının (iris) olobomasını temsil eden, iris’e anormal bir “anahtar deliği” şekli veren bir kısaltmadır; (H) Fallot Tetralojisi, ventriküler ve / veya atriyal septal defektler ve patent duktus arteriosus dahil olmak üzere toprak defektleri; (A) burun arkasını boğaza bağlayan geçitlerin veya koana’nın daraltılması veya tıkanması, yani normal burun nefesinin önlenmesi; (R) bazı durumlarda zihinsel ve psikomotor geriliğin yanı sıra, büyüme ve gelişmenin durması; (G) enital ve idrar anomalileri; ve (E) dış kulakların ve orta kulakların kemiklerinin bozulmaması, östaki tüplerinin yanlış çalışması, kulak kanallarının tıkanması ve / veya işitme kaybı gibi anormallikler. CHARGE ilişkisinin tanısını doğrulamak için bu karakteristik bulgulardan dördü mevcut olmalıdır. Klasik özelliklere ek olarak, CHARGE Association ile bireyler ayrıca kranyofasiyal anormallikler, böbrek ve merkezi sinir sistemi malformasyonları ve / veya trakeoözofageal fistül ve / veya deliksiz anüs gibi diğer anormallikler de gösterebilirler. CHARGE ilişkisinin kesin nedeni bilinmemektedir; Bununla birlikte, çoğu vakanın rastlantısal olarak ortaya çıktığı ve belirgin bir sebep olmadığı düşünülmektedir (sporadik). 

Fetal gelişim kusurlarından kaynaklanan nadir bir hastalık olan VACTERL birleşmesi, vücudun birkaç organ sistemini etkileyen konjenital anormallikler ile karakterizedir. VACTERL (V) hemivertebra ve alt vertebra (sakrum) malformasyonu dahil olmak üzere ertebral anormallikleri temsil eden bir kısaltmadır; (A) nal atrezi, anal açılmasının olmadığı bir durum; (C) arter defektleri, özellikle ventriküler septal defektleri; (T) rakeo (E) sifageal fistül; (R) böbrek ve hidronefroz yokluğu dahil enal anormallikler; ve ön kol kemiklerinden birinin (radyal displazi) ve diğer (L) imb defektlerinin yanlış gelişimi. Semptomlar çeşitli kombinasyonlarda ortaya çıkabilir ve birçok bilinen bozukluğun tezahürü olabilir. Etkilenen bireyler ayrıca vücudun diğer sistemlerini içeren ek anormallikler de gösterebilirler. Çoğu durumda, VACTERL ilişkisinin, rastgele bir nedenden ötürü rastgele meydana geldiği düşünülmektedir (sporadik); Bununla birlikte, araştırmacılar bazı vakaların X’e bağlı veya otozomal resesif genetik bir özellik olarak kalıtımsal olabileceğini öne sürmektedir. 

Townes-Brocks sendromu, doğumda görülen ve doğuştan görülen, nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Hastalıkla ilişkili semptomlar ve fiziksel özellikler vakadan duruma geniş ölçüde değişebilse de, anormallikler yüz, kulaklar, kollar ve bacaklar (uzuvlar), gastrointestinal sistem ve böbrekleri etkileme eğilimindedir. Bozukluğu olan kişilerde, yüzün bir tarafı diğerinden daha küçük görünebilir (hemifasiyal mikrozomi). Kulak anormallikleri, dış kulakların yanlış şekillenmesini, aşırı cilt etiketlerini ve / veya kulakların önündeki girintileri (preauriküler etiketler ve / veya çukurlar) ve / veya iç kulağın anormallikleri (duyusal işitme kaybı) nedeniyle duyma bozukluğunu içerebilir. Etkilenen bireyler ayrıca baş parmaklarında, ekstra parmaklarda (polidaktili), iki veya daha fazla parmak ve / veya ayak parmağında (eş zamanlı olarak) bağlanma biçiminde bozukluklara sahip olabilir. ve / veya diğer uzuv düzensizlikleri. Ek olarak, Townes-Brocks sendromlu bireyler anal açıklığın yokluğunu gösterebilir (deliksiz anüs); rektum ve cinsel organlar arasında anormal geçişler (rektovajinal veya rektoperineal fistül); az gelişmiş böbrekler (böbrek hipoplazisi); idrarın mesaneden geriye bir üretere (vezikoüreteral reflü) aktığı bir durum; ve / veya diğer ilgili anormallikler. Ek olarak, bazı durumlarda, etkilenen bireylerde kalp ve üreme organlarında anormallikler de olabilir. Townes-Brocks sendromu otozomal dominant kalıtıma sahiptir. 

Branchio-oto-renal (BOR) sendromu, öncelikle kulakları, boynu ve boğazı ve böbrekleri etkileyen anormalliklerle karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Etkilenen bireyler kulakların önünde aşırı cilt etiketleri (preauriküler etiketler), orta ve iç kulağın malformasyonu, hatalı biçimlendirilmiş dış kulaklar ve hafif ila şiddetli iletken ve / veya duyusal işitme kaybı gösterebilir. Ek anormallikler, boğazdan boynun dış yüzeyine (dal fistülü); bademcik bölgesinde anormal bir açıklık, kist veya kitle; gözyaşı kanallarının (lakrimal kanalların) daralması (darlığı) ve / veya yokluğu (aplazisi); ve / veya uzun, dar bir yüz, ağız çatısının eksik kapanması (yarık damak), derin bir overbite ve / veya yüzün belirli kaslarının felci dahil kraniofasiyal anormallikler. BOR sendromu olan kişilerde, olağandışı şekilli böbrekler, böbreklerin toplama sisteminin çoğaltılması ve / veya böbreklerin az gelişmişliği (hipoplazi) dahil olmak üzere, genellikle hafif ila şiddetli böbrek (böbrek) anormallikleri vardır. branşio-oto-renal sendrom otozomal dominant genetik özellik olarak kalıtsaldır. 

Hastalığın Diğer İsimleri

• OAV Spektrumu
• Okülo-Aurikülo-Vertebral Displazi
• Facio-Auriculo-Vertebral Spektrum
• FAV
• Birinci ve İkinci Branş Kemer Sendromu

Kaynaklar

• https://rarediseases.org/rare-diseases/oculo-auriculo-vertebral-spectrum/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16378924
• http://www.ajnr.org/ajnr-case-collections-diagnosis/oculo-auriculo-vertebral-spectrumgoldenhar-syndrome
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=141132
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5199/

-Nager Sendromu Çeşitleri (Nager Sendromu’nun bilinen diğer isimleri)-

• Akrofasiyal Disostoz 1 (AFD1)
• Mandibulafisayal Disostoz ‘’ TCS ‘’(Treacher Collins Tipi-uzuv anomalileriyle birlikte)
• Nager Akrofasiyal Disostoz
• NAFD Sendromu
• Preaksiyal Akrofasiyal Disostoz
• Preksiyal Mandibulofasiyal Disostoz

Genel Müzakere (Özet)

Nager sendromu,nadir görülen kalıtımsal uyuşmazlığı karakterize eden bir hastalıktır ve kronofasiyal malformasyon ile beraber başparmak, önkol anormalliklerini ortaya çıkartmaktadır .Kronofasiyal malformasyon az gelişmişlikle oluşan; elmacık kemikleri (yanak hipopalazisi) ile sonuçlanan aşağıya doğru meyilli olan palpebral fissürler oluşturmaktadır. Eksik gelişim, aşağıya sıkışmış alt çeneye (mandibular hipopalazi) neden olan anormal küçüklükte (mikroginati) ve küçük mirkotia ve/veya kusurlu (displastik) çene, yarık dudak-yarık damak adı verilen açıklıklara sebep olmaktadır (Mikroginati; solunum yolu problemlerine yol açar ve tıkanıklığa sebep olur.) Dış kulaklarda (pinrus),genellikle kulak kanalı tamamen tıkalı ya da kulak kanalı bulunmayan ve işitme bozukluğuna sebep olan anomaliler ortaya çıkartır (iletken işitme kaybı).Nager sendromu diğer sendromlardan; akrofasiyal disostoz, uzuv anomalileri, ayak başparmağı (radial kısımda) yokluğu, az gelişmiş el ya da önkol (Radius kemiği) da görülen anormal kemik füzyonları ile ayırt edilebilmektedir (radial sinostazis). Fakat el ve ayak parmakları genelde normal durumdadır.Hastaların zekaları (mental) etkilenmemiştir.Nager sendromu tipik olarak otozomal baskın gen ile (SB3F4 geni) değişiklere (mutasyonlara) neden olur.Nager sendromu  birçok vakada rastgele meydana gelmesine karşın; bireyin çocuklarına yeni bir gen değişimi olarak (de novo mutasyonu) olarak iletilebilir.

Hastalığa Giriş ve Tanıtım

Nager sendromu tıp literatüründe ilk kez 1948’de Dr.Nager ve Dr.De Reynier tarafından tanımlanmıştır.Nager sendromu; akrofasiyal disostoz (AFDS) adında bilinen bir tür bozukluğa aittir.Bu bozukluklar kronofasiyal ve ekstremite anomalileri ile karakterize edilir.AFDS preaksiyal ve postaksiyal tip şeklinde iki çeşit bozulmayla ortaya çıkar.Nager sendromu preaksiyal durumda; kollarda,bacaklarda ve bu bölgelerin başparmakları üzerindeki kemiklerde (özellikle ayak başparmağı üzerinde) vücutta görülmektedir.

Hastalığın Belirti ve Bulguları

Bu tür spesifik semptomlar aynı aileden olan insanlarda meydana gelmektedir (gen aktarımı).Bu durumdan etkilenen bireylerde çeşitli kronofasiyal ve uzuv anomalileri (konjenital) genellikle fark edilmektedir. Yaygın kronofasiyal anormallikler; az gelişmiş elmacık kemiklerinde (malar hipopalazi),anormal derecede küçük bir alt çenede (mikronati),ağzın üst iç damak kısmının yeterince kapatılamamasında (yarık damak) veya velofarinjal yetmezlik (yumuşak damak,ağzın yeterince uygun şekilde kapatılamaması,konuşulamaması)nda,burun boşluğunun arkasında daralma (koanal atrezi),iç veya dış kulaklarda malformasyon,anomaliler dahilinde doku yokluğu görülmektedir.Ek olarak kronofasiyal bulgular içerisinde; gözler aşağıya sarkmaya eğimlidir (palpebral fissür), yani üst ve alt göz kapağı arasında oluşan boşluk aşağıya doğru sarkmış durumdadır.Kolobom gözler (gözlerde çatlak damar görünümü ve kızarıklık) alt göz kapaklarında kısmi veya tam olarak kirpiklerin bulunmaması ,pitozis (sarkmış göz kapakları) ve bazı hastalarda saçın elmacık kemiklerine, yanaklara kadar uzadığı görülmektedir.

      Mikronati alt çene kemiğinin (mandibula) az gelişmesine neden olur. Şiddetli mandibular hipopalazi,yarık damak ve koanal atrezi ile birlikte bebeklik döneminde beslenme güçlüklerine yol açabilir.Bazı durumlarda eğer komplikasyonlar tedavi edilmez ise hayatı tehdit eden solunum sıkıntılarına sebebiyet verir.

      Etkilenen/hasta olan bireylerde temporomandibular eklem bozukluğu (TMJD) olabilir. Temporomandibular eklem bozukluğunda; alt ve üst çene kafanın yanında birleşir ,çenede acıya neden olur; yüz ve boyunda ağız kapatıldığında sert çene kaslarıyla birlikte üst ve alt dişlerin doğru şekilde uyuşmadığı görülür (maloklüzyon).Etkilenen bireylerde kulaklarda malformasyona (sakatlık durumu) neden olabilir ,bu durumda genelde işitme kaybı ortaya çıkmaktadır .İletken işitme kaybı;iç, orta ve dış kulakta dışardan gelen seslerin iletilmemesiyle oluşur.İşitme kaybı sorunu derecelerle çeşitlendirilebilir .İşitme bozukluğu beraberinde konuşma bozukluğunu da getirir ve geciktirir. Bireylerin  Nager sendromuyla birlikte ekstra sahip oldukları anomaliler de vardır ve bu anomaliler genellikle bireyin kollarını, ellerini, ayak başparmaklarını etkilemektedir. Ayak başparmakları genellikle yoktur ya da üçüncül fazladan bir ayak başparmağı gelişmektedir. Bahsedilen başparmağın ekstra varlığında kemiğin kopyalanması (falanje) ve içinde (trifalanjel başparmak); önkol kemiğinin üstünde yan tarafta bulunan (Radius) bölgeyi etkilemektedir .Hastalarda daha az görülen anomalilerden biri de (sindaktili) yapışık parmaklılık ve parmakların (kompodaktili) bükülmüş durumda sıkışmalarıdır. Önkolun (radioulnar sinoztozis) anormal oluşumu iki ana kemikte (ulna ve Radius) yumuşak doku bağlantısı şeklinde ayrıca oluşabilir. Bu anomaliler önkolların anormal derecede kısa olmasıyla saptanabilir. Bu anomalilere sahip bireyler günlük hayatlarında kollarını tamamen düzleştiremedikleri için ve dirsek hareketleri kısıtlı olduğu için zorluk çekmektedirler. Bu anomaliden şiddetli etkilenen bireylerin ise üst uzuvları çok daha kısa durumdadır (fokomeli).Genellikle önkol ve ellerde yaygın anomaliler olduğunu bilsek de ,bazı bireyler ayak ve bacaklarında benzer duruma sahiptirler. Bu durumda daha önce de bahsedildiği gibi yapışık ayak parmakları ,ayak başparmağının içe dönmesi (hallux valgus),ayak parmaklarının bulunmaması, clubfoot görülmektedir.

        Çoğu hasta Nager sendromuyla beraber sağlıklı durumdadır.Fakat sendromdan şiddetli etkilenen bireylerde ciddi içsel bozukluklar görülmektedir.Bu içsel bozukluklar özellikle böbrekleri ve/veya kalb etkilemektedir.Tıp literatüründe ek olarak nadir semptomlar raporlanmıştır.Buna örnek olarak;diafragmatik herni(diyafram fıtığı-göğüs ve karın arasında anormallik),az gelişmiş larinks (gırtlak), sebebiyle solunum problemleri,ek iskelet problemleri (ilk kaburganın az gelişmesi),omurganın anormal derecede eğriliği (skolyoz) veya kalça çıkığı gösterilebilir.

Hastalığın Nedenleri

Çoğu durumlarda Nager sendromu ‘’SF3B4’’ geninde mutasyonlara sebep olur.Genler proteinleri oluşturmak için talimat ve bu durum vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynar.Mutasyon gerçekleştiğinde genin protein ürünü hatalı,yetersiz ya da yok olmuş olabilir.Bu fonksiyonlara bağlı olarak belirtili olan protein vücuttaki birçok organ sistemini olumsuz etkileyebilir.Çünkü  Nager sendromuna  sahip bireyin ‘’SF3B4’’ geninin tek bir kopyasında değişiklik vardır.Bu da bizim bildiğimiz gibi  Nager sendromu  bireye otozomal dominant gen koşulu ile yerleşir.Çoğu durumda ise yeni bir sperm ve yumurta oluşumu sonunda ortaya mutasyon çıkar.Bu mutasyon sadece aile fertleri arasına yeni katılacak olan bireyin etkilenmesini;önceki ya da sonraki bireylerde etkilenme olmamasını sağlar.Ancak ailede  Nager sendromlu ilk kişi olan birey yine de çocuklarına bu hastalığı aktarmada %50 riske sahiptir.Görünüşe göre etkilenmeyen ebeveynler için doğmuş,Nager sendromlu  kardeşlerin önceki raporları, Nager sendromu  için farklı bir resesif formunu temsil edebilir.Ancak orta derecede etkilenmiş bir ebeveyndeki durumu tanımadığı veya sadece yumurtalık ve testiste gen değişikliği olan bir ebeveyn olması nedeniyle daha olasıdır.(gonodal-germinal-mozaisizm)

Etkilenen Popülasyonlar

 Nager sendromu kadınlarda ve erkelerde eşit olarak görülmektedir ve eşit olarak etkilemektedir.Genel popülasyonda hasalığın tam artışı ve yaygınlığı bilinmemektedir.Bu hastalık birçok vakasında yanlış teşhis edilmiş veya bir teşhis konulamamıştır;tıp literatüründe 100’den fazla vaka raporlanmış fakat genellikle hastalığın tanısının doğru frekansta belirlenmesi mümkün olamamıştır. Nager sendromu nadir bir hastalık olmasına rağmen akrofasiyal disostozdan en yaygın görülenidir.

Nager Sendromu ile İlgili Olan, Benzer Hastalıklar

Aşağıdaki yazılan hastalıkların semptomları Nager sendromunun  belirtilerine benzerlik göstermektedir.Fakat ayrı bir tanı konulması için bileşimler yararlı olmaktadır.

Miller Sendromu; postaksiyal akrofasiyal disostoz olarak da bilinmektedir. Nadir bir genetik hastalıktır ve kronofasiyal malformasyonlar ile karakterize edilir .Kollarda, ellerde ve/veya ayaklarda; -genellikle postaksiyal- küçük parmak ve ayak parmağı tarafında anomaliler meydana gelmektedir .Kronofasiyal anomali; bireyde az gelişmiş elmacık kemikleri (malar hipopalazi),anormal derecede küçük bir alt çene (mikroginati),yarık dudak,küçük ve çıkıntılı kepçe kulalar ve/veya doku eksikliği, kolobomlara (düşük göz kapakları) sebebiyet vermektedir .Uzuvlarda anomalilere; eksik gelişme, ayak parmaklarında tek düzelik ve/veya yanlış gelişme ,kollarda anormal kemik füzyon oluşumu (radioulnar sinoztozis), kollarda alışılmadık derecede kısa görünüm oluşturmaktadır. Bazı durumlarda ek olarak fiziksel anomaliler ortaya çıkmaktadır fakat zeka bu durumdan etkilenmez. Miller sendromu Nager sendromuna  bu semptomlarıyla çok benzese de asıl farklılık farklı genlerde mutasyonlar olması sonucuyla belirlenir. Miller sendromu; mutasyonların ‘’DHODH’’ geninde neden olduğu özellikler sayesinde otozomal resesif olarak miras alınır.(genler sayesinde aktarılır).

Treacher Collins Sendromu; nadir bir genetik hastalıktır ve kafa, yüz anomalileriyle Nager sendromundan (hipopalazik yüz yapıları, çene ve elmacık kemiği yakınındaki yapılar da dahil olmak üzere –elmacık kemiği kompleksi- ) sayesinde ayırt edilmektedir. Ayrıca bireyin uzuvları da normal durumdadır. Kronofasiyal anomalilerde ağızda, gözlerde veya çenede; elmacık kemiklerine dahil olma eğilimi bulunmaktadır.Ek olarak çeşitli yüz anomalileri; hastalıktan etkilenen bireyde kusurlu dış kulaklar ve orta kulak, göz (oküler) anomalileri; aşağıya doğru sarkmaya meyilli göz kapakları ve palpebral fissür meydana gelmektedir. Ayrıca hastalıktan etkilenen bireylerde işitme kaybı ve nefes alma (solunum) zorlukları gelişmektedir. Zeka ve davranışsal anomalilerde; raporlanmış bir durumun parçası olarak mikrosefali ve psikomotor gecikmeleri (delay) görülmektedir. ‘’TCS’’ ile ilişkili spesifik semptomlar ve fiziksel özellikler bir kişiden diğerine çok büyük ölçüde olabilir. Hastalığın tanısı konulmadan ve semptomları hafifken diğer belirtiler çok ciddi gelişebilir; hayatı tehdit eden ciddi bir solunum komplikasyonları ortaya çıkabilir. TCS;  ‘’TCOF1, POLR1C, POLR1D’’ genlerinde meydana gelen bir mutasyondan kaynaklanır. TCOF1 veya POLR1D durumunda kalıtım şekli otozomal dominantken,POLR1C durumunda kalıtım otozomal resesiftir.

Rodriguez Sendromu; Rodriguez sendromu, Rodriguez’in akrofasiyal disostozu olarak da bilinir ve son derece nadir görülen bir hastalıktır. Rodriguez ve Nager sendromlarında da uzuv ve kronofasiyal anomalileri olarak ciddi bir benzerlik bulunmaktadır. Bazı araştırmacılar Rodriguez Sendromuna ait vakaların, Nager sendromunun daha ciddi bir ifadesi olabileceğine inanmaktadır. Ek olarak fiziksel bulgular çoğunlukla Nager sendromu ile birlikte bulunur. Rodriguez sendromlu bireylerde; omuz ve pelvik eklem desteği az gelişmiş durumdadır; kalp, merkezi sinir sistemi ve ürogenital sistemlerinde anormallikler meydana gelmiştir. Rodriguez sendromlu bebekler genellikle ölü doğarlar ya da yenidoğan dönemlerinde şiddetli solunum yolu problemleri nedeniyle direkt ölmektedirler. Rodriguez sendromunun kalıtımsal olduğu düşünülüyordu fakat son zamanlarda bir çocukta Rodriguez sendromuyla birlikte, SB3F4 geninin bir kopyasının de novo mutasyonuna uğradığı görüldü ( Nager sendromunda  olduğu gibi). Çeşitli nadir bozukluklar; Wayers akrofasiyal disostoz, Catania akrofasiyal disostoz ve Palagnia akrofasiyal disostoz postaksiyal ve akrofasiyal disostoz bulgularını içermektedir. Diğer bozukluklar çok fazla semptomlara sahip POLR1C durumunda r ya da Nager sendromunun fiziksel bulgularıyla örtüşmektedir. Bunlara örnek; Ophthalmo akromelik sendromu, Pallister Hall sendromu, Mandibulafasiyal disostoz tipi Guion-Almeida, Burn-Mckeownsendromu ve Oculo-Auriculo-Vertebral sendromu gösterilebilir.

Teşhis

Nager sendromunun tanısı uzun süre düşünülmüş bir klinik evrime dayanır, detaylı hasta öyküsü ve karakteristik fiziksel bulguların belirlenmesiyle açıklanabilir. Bu hastalıkla ilişkili anormalliklerin çoğu  doğumda bulunur (konjenital). Moleküler genetik testleri  Nager sendromunun tanısının doğru yapılmasını sağlar. Moleküler genetik testleri SF3B4 genindeki mutasyonu tespit edebilir ama bu uygulama sadece uzman laboratuvarlarda gerçekleşmektedir.

Klinik Test ve Çalışma

Özel röntgen çalışmaları hastalığın varlığını onaylar ve/veya kesin olarak kronofasiyal anormallikler tarafından belirlenir.Örneğin bu tür görüntüleme testleri; anormal derecede küçük olan çeneyi (mikroginati) , gelişmemiş olması sebebiyle alt çene kemiğini (mandibular hipopalazi) ve az gelişmiş elmacık kemiğini (malar hipopalazi) göstermektedir.

Standart Uygulanan Terapiler ve Hastalığın Tedavisi

Nager sendromunun tedavisi her bireyde görülen belirgin spesifik semptomlara göre uygulanır.Tedavi uzman ekibin koordineli çalışmasını gerektirir.Çocuk doktorları, ağız cerrahisinde uzmanlar, plastik cerrahi uzmanları, pediatrik kulak-burun-boğaz uzmanları (pediatrik KBB), göz bozukluklarının teşhis ve tedavisinin uzmanları (göz doktorları) kulak bozukluklarının teşhis (KBB Hekimleri), işitme kaybının tedavisinde uzmanlar (odyologlar), psikologlar ve diğer sağlık hizmeti profesyonelleri ; hasta bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlamalıdır.Hastalıktan etkilenen bireyler kraniyofasiyal merkeze yönlendirilmekten yararlanabilirler. Özel tedavi olarak; boğazda küçük bir kesik ile açıklık oluşturduktan sonra, boğaza belirli bir boyutta kesiğe uygun tüp yerleştirilir v, buradaki amaç hastanın solunum yolu açıklığını sağlamaktır (trakeostomi). Bireyin doğru beslenmesini sürdürebilmek için de cerrahi girişim gerekli olabilir ; midede küçük bir açıklık oluşturularak beslenme tüpü içeriye doğru salınır. Çenedeki, gözlerdeki ve uzuvlardaki anomalileri düzeltebilmek için cerrahi girişim sağlanmalıdır. Yarık damak ve yarık dudak mevcutsa eğer bu durumda ameliyat ve konuşma terapisi yapılır. Kaburgalarda oluşan anomalilergibi iskelet malformasyonlarında , dirsek hareketinin ve kolların hareketinin kısıtlılığında, skolyozda cerrahi işlem uygulanmalıdır. Konjenital (doğumsal) kalp sorunlarında/hastalıklarında da ameliyat durumu gereklidir. Erken müdahale ile uygun fiziksel,mesleki ve konuşma terapisi servisleri çocuklarda tam potansiyele ulaşmayı sağlatıyor.Fiziksel terapiler, yürüyüşlerinde yardımcı olmak için gerekli olabilir.Konuşma terapisi ise; işitme kaybı sebebiyle konuşma gelişimi gecikmesi olan bireylerin konuşmalarını sağlar.İşitme kaybı kulaklara tüplerin takılmasını gerektirebilir veya bir işitme cihazı kullanılmasını gerektirebilir. Etkilenen bireylere genetik danışmanlık tavsiye edilmektedir, aileleri de bu öneriden yararlanmalıdır. Tüm aile içinse aslında en gerekli olan psikososyal bir destektir.

Kaynaklar

1-)https://www.omim.org/

2-)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases

3-)https://www.orpha.net./consor/cgi-bin/Disease_Search.php

4-)https://ghr.nlm.nih.gov/condition

5-)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Genel Bilgi

Bartter sendromu, böbrek fonksiyonlarında spesifik kusurların olduğu nadir bir genetik hastalık grubu için kullanılan genel bir isimdir. Bu kusurlar böbreğin tuzu tekrar emme kabiliyetini bozar ve vücuttaki çeşitli elektrolit ve sıvı konsantrasyonlarında dengesizliklere neden olur. Etkilenen elektrolitler birincil olarak potasyum, kalsiyum, magnezyum, sodyum ve klorür gibi mineral tuzlarıdır.

Bebeklik döneminden başlayarak, etkilenen bireyler genellikle beklenen oranda büyümez ve kilo alamazlar. İdrarlarında fazla miktarda tuz (sodyum klorür) kaybederek susuz kalmaya, kabızlığa ve artan idrar üretimine (poliüri) yol açar. Ek olarak, idrarla çok miktarda kalsiyum atılması, kemiklerin zayıflamasına neden olur. Bartter sendromu ayrıca kandaki düşük potasyum ile karakterizedir, bu da kas güçsüzlüğü, kramp ve yorgunluk ile sonuçlanabilir. Nadiren de olsa, etkilenen çocuklarda, iç kulak anormalliklerinin neden olduğu işitme kaybı gelişir.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler ve İlgili Genler

Hastalığın mutasyona uğrayan genlere göre beş alt bölümü vardır.

• Bartter sendromu tip 1 (SLC12A1 geni)
• Bartter sendromu tip 2 (KCNJ1 geni)
• Bartter sendromu tip 3 (CLCNKB geni)
• Bartter sendromu tip 4A (BSND geni)
• Bartter sendromu tip 4B (CLCNKA ve CLCNKB genleri)
• Bartter sendromu tip 5 (MAGED2 geni)

Bartter sendromu ile ilişkili genler normal böbrek fonksiyonunda önemli roller oynar. Bu genlerden üretilen proteinler böbreklerdeki tuzun yeniden emiliminde rol oynar. Bu genlerin herhangi birindeki mutasyonlar böbreklerin tuzu yeniden emme yeteneğini bozar ve idrarda aşırı tuz kaybına neden olur.

Belirti ve Semptomlar

Bartter sendromu için başlangıç yaşı, hastalık şiddeti ve gözlemlenen spesifik semptomlar aynı alt tipte olan kişiler arasında bile kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir. Bazı kişilerde hafif semptomlar gözlemleneblirken; diğerleri doğumda ciddi, potansiyel olarak yaşamı tehdit edici komplikasyonlar yaşayabilir.

Sık görülen semptomlar; kas güçsüzlüğü, kramp, spazm ve yorgunluktur.Bazı vakalarda aşırı susuzluk (polidipsi), aşırı idrara çıkma (poliüri) ve gece idrara çıkma ihtiyacı (nokturia) da görülebilir. Aşırı sıvı alımı yüzünden, sık idrara çıkma dehidratasyona(sıvı kaybı) neden olabilir. Meydana gelebilecek ek semptomlar kabızlık, kusma, yüksek vücut ısısı, uyuşukluk ve genel sağlıksızlık hissini içerir. Çocuklar büyüdükçe, büyüme hızları yaşlarına ve cinsiyetlerine bağlı olarak beklenenin altında (büyüme geriliği) olabilir. Eğer tedavi edilmezse, etkilenen bireyler yetişkinlerden beklenenden daha kısa olabilir (kısa boy). Bazı çocuklar gelişimsel dönüm noktalarına ulaşmada gecikmeler yaşayabilir. Etkilenen bazı bebekler, üçgen şeklinde bir yüz, belirgin alin, büyük gözler, belirgin, sivri kulaklar ve ağzın köşelerinin sarkması nedeniyle somurtma ifadesi gibi karakteristik yüz özelliklerine sahip olabilir. Önemli elektrolit dengesizlikleri yaşayan bazı kişilerde, düzensiz kalp atışları (kalp ritmi) veya kas zayıflığı (felç) gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir. Nadir olmasına rağmen, tedavi edilmezse, bu kardiyak aritmiler, ani kalp durması ve potansiyel olarak ani ölüme neden olmak için potansiyel olarak ilerleyebilir.

Genel olarak, Bartter sendromu tip 1, 2, 4a ve 4b, erken başlangıç yaşı ve daha ciddi semptomlar ile ilişkilidir. Bartter sendromu tip 1 ve 2 olan hastalar tipik olarak idrarda yüksek seviyede kalsiyum içerir ve böbreklerde kalsiyum birikmesine neden olabilir. Böbreklerdeki kalsiyum birikimi (kalsifikasyon) sonunda böbrek fonksiyonunu etkilenebilir. Bartter sendromu tip 4A ve 4B’de, işitsel sinirlerin beyne duyusal girdi iletebilme yetersizliği nedeniyle etkilenen bebeklerde doğuştan sensorinöral sağırlık görülür.

Bartter sendromu tip 3 doğumdan önce de ortaya çıkabilir, ancak genellikle daha hafif semptomlarla ilişkilidir ve bu alt tipte birçok hastada bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde büyüme problemleri ile görülür.

Bartter sendromu tip 1, tip 2 ve Bartter sendromu tip 4a ve 4b alt gruplarında belirti ve semptomları doğum öncesi dönemde görülebilir. Uterodaki anormal böbrek fonksiyonu aşırı idrar üretimine ve gelişmekte olan fetüsün etrafında anormal bir amniyotik sıvı birikmesine neden olabilir. (polihidroamniyoz) Genellikle erken doğum görülür. Yenidoğan döneminde, etkilenen bebeklerde aşırı idrara çıkma (poliüri) ve hayatı tehdit eden ateş ve dehidrasyon olayları görülebilir.Kusma ve ishal de görülebilir.

Özel bir form Bartter tip 5; tipik olarak erken doğuma yol açan şiddetli amniyotik sıvı (polyhydramnios) ile kendini gösterir. Bazı durumlarda, prematürite o kadar erkendir ki bebek anne rahminin dışında yaşamayabilir. Ancak, doğduktan sonraki haftalarda, yüksek idrar çıkışı ve elektrolit kaybının tüm böbrek semptomları, tedaviye ihtiyaç duymadan kendiliğinden düzelir. Bu durumun altında yatan gen X-kromozomundadır, bu nedenle Bartter sendromu tip 5 baskın olarak erkeklerde görülür.

Genetik Görülme Sıklığı

Bartter sendromları erkekleri ve kadınları eşit sayıda etkiler.Genel nüfusta yaklaşık 100.000 kişiden birini etkileyeceği tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, birçok vaka teşhis edilmez veya yanlış teşhis edilir, bu da genel popülasyondaki gerçek sıklığı belirlemeyi zorlaştırır. Bartter sendromları herhangi bir ırk veya etnik kökene sahip bireylerde ortaya çıkabilir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Hastalık tip 5 hariç bütün alt tiplerinde otozomal resesif paternde kalıtsaldır.Bu, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Ebeveynlerin ikisi de hastalığı taşır ama izlerini göstermezler. Tip 5 alt türü ise X’e bağlı resesif kalıtılır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Bartter sendromlarından birinin tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta geçmişi, ayrıntılı bir klinik değerlendirme ve çeşitli uzmanlık testlerine dayanır.

Bu bozuklukları teşhis etmek için kullanılan laboratuvar testleri, serum elektrolit seviyelerini, özellikle potasyum, klorür, bikarbonat, magnezyum, renin ve aldosteron seviyelerini belirlemek için kan testlerini ve sodyum, klorür, potasyum, kalsiyum ve magnezyum da dahil olmak üzere idrar elektrolitlerinin ve prostaglandin E2 varlığını belirlemek için idrar testleri.içerir. Son olarak moleküler genetik testlerle de, Bartter sendromlarına neden olduğu bilinen belirli genlerdeki mutasyonlar tespit edilebilir ve tanı doğrulanabilir.

Bartter sendromlarının tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir.Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Tedavi belirli takviye ve ilaçların ömür boyu uygulanmasını gerektirir. Tedavinin dayanak noktası vücuttaki sıvı ve elektrolitlerin uygun dengesini restore etmektir. Bu tipik olarak elektrolit dengesizliklerinin düzeltilmesine yardımcı olmak için sodyum ve potasyum klorür desteğini içerir. Tedavinin yanında büyüme hormonu takviyesi bazı vakalarda büyüme geriliği ve Bartter sendromuyla ilişkili kısa boylanma tedavisi için uygulanabilir.Ayrıca özellikle Bartter sendromu tip 3’te, magnezyum takviyesi kas spazmlarını tedavi etmek için kullanılabilir.

Etkilenen bireylerin yeterli tuz ve su alımı gereklidir.

Kaynakça

1. https://rarediseases.org/rare-diseases/bartters-syndrome/
2. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bartter-syndrome#definition
3. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=259&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Bartter-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Bartter-syndrome&title=Bartter%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
4. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5893/bartter-syndrome

Hailey-Hailey Hastalığı (İyi Huylu Kronik Pemfigüs)

Genel Bilgi

Hailey-Hailey hastalığı nadir ve genetik bir cilt hastalığıdır. Pemfigüs, ciddi bir otoimmün hastalığıdır ve ağrıya sebep olan deride su kabarcıklarına neden olur. Semptomlar yaz ayında sıcaklıktan ve terden dolayı daha da kötüleşebilir. Deride kırmızı kabarcık ve kaşıntı en çok koltukaltında, boyunda, göğüste ve kasıkta görülmektedir. İltihaplanıp şişmiş bölgeler kaşınabilir ve yanabilir. Hastalıktan etkilenen bireylerin güneş yanığına karşı kendilerini korumaları önerilir. Çok nadir olarak derideki bu yaralar skuamoz hücreli karsinom cilt kanserine sebep olabilirler.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Hailey-Hailey hastalığına ATP2C1 genindeki mutasyonlar sebep olmaktadır. Bu gen, kalsiyum ve magnezyum pompası olan proteinin oluşumu için önemli rol oynar. Eğer kalsiyum pompasının fonksiyonu bozulursa hücreler birbirine bağlanamz ve deriye zarar verir. Bu protein en çok keratinositlerde (derinin dış katmanı olan epidermisteki ana hücreler) aktiftir. Keratinnositlerin birbirine bağlanmasında problem olursa, bu deride su kabarcığına sebep olur.

Belirti ve Semptomlar

Deride erozyon (deride sınırlı bir bölgede epitel kaybı), deride kabarcıklar, deride kaşıntı, deride iltihaptan dolayı kızarıklık, deri yüzeyinde aşırı keratin oluşması ve derinin kalınlaşması, epidermiste bulunan hücreler arasında bağlantının kopması. Derideki yaralar sarı bir yığılım oluşturabilir. Yaralardaki enfeksiyonlar kokuya sebep olabilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Çok nadir olduğu için yaygınlığı bilinmemektedir ama tahminlere göre 50 bin insanda 1 kişiyi etkilemektedir. Erkek ve kadınları eşit oranda etkilemektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Otozomal dominant geçişli bir hastalıktır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Teşhis için deri dokusuna biyopsi yapılabilir. Genetik test ile ATP2C1 genindeki mutasyonlar belirlenebilir. Bu hastalık için bir tedavi yoktur, sadece semptomlara ayrı ayrı özel olarak tedavi uygulanıp semptomların azalmasına yardım edilebillir. Güneş koruyucu ve nemlendirici kremler kullanılması önerilir. Deride enfeksiyon gelişirse antibiyotik tedavisi uygulanır. Kortikosteroid kremler semptompların hafiflemesine yardımcı olabilir. Botulinum toxin, karbondioksit lazer ile ablasyon (CO₂ ablation laser) ve dermabrazyon (dermabrasion) üstünde durulan tedavilerdir ve etkili sonuçlar alınmıştır.

Hastalıkla İlişkili Genler

 ATP2C1 genindeki mutasyonlar bu hastalığa sebep olmaktadır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• iyi huylu ailesel pemfigus
• ailesel iyi huylu kronik pemfigus
• Hailey-Hailey hastalığı
• pemfigus, iyi huylu ailesel
• HHD

Kaynakça

Genel Bilgi

            Mukopolisakkaridoz tip I (MPS I), vücudun birçok bölümünü (multisistem) etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. MPS I, en erken yaşta ortaya çıkan şiddetli formlardan çocuklukta çok belirgin hale gelmeyen daha az şiddetli formlara kadar değişen bir hastalık yelpazesi olarak düşünülür. Hurler sendromu hastalığın erken yaşlarda ortaya çıkan en şiddetli formudur. Hurler sendromu; iskelet anormallikleri, bilişsel bozukluklar, kalp rahatsızlıkları, solunum problemleri, genişlemiş karaciğer ve dalak, karekteristik surat ile karakterize edilmiştir.

Genetik Değişiklikler ve Etken Faktörler

Hurler sendromunda IDUA genindeki (4p16.3) mutasyon glikozaminoglikanların (GAGs) yıkılmasında rol oynayan alfa-L-iduronidaz enziminde eksikliğe yol açarak dermetan sülfat ve heperan sülfatın lizozomal birikimine yol açar.

Belirti ve Semptomlar

Şiddetli MPS I yani Hurler sendromu, çoklu organ ve dokuları içeren kronik ve progresif bir hastalık seyri ile karakterizedir .

Hurler sendromlu çocuklar doğumda normal görünür  Ancak kasık veya göbek fıtıkları olabilir.  Karakteristik görünüm yaşamın ilk yıllarında gelişir. Şiddetli MPS I için ortalama tanı yaşı yaklaşık dokuz aydır.

Yüz özelliklerinin 3-6 aylıkken hafifçe kabalaşması genellikle tespit edilen ilk anormalliktir.  Kafa büyük ön kemikler yüzünden şişkindir.

Figür: Mukopolisakkaridoz tip I olan bir çocuk

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-i#definition

Kalp kapağı anormallikleri, beyinde sıvı birikmesi, genişlemiş bir karaciğer ve dalak (hepatosplenomegali) ve geniş bir dil (makroglossia) görülür. Bazı vakalarda sık sık üst solunum yolları enfeksiyonları ve uyku apnesi  görülebilir.

Progresif hepatosplenomegalinin neden olduğu karın şişkinliği yaygındır. Organ büyümesi görülse de, karaciğerde ve dalakta glikozaminoglikanların depolanması organ işlev bozukluğuna yol açmaz.

Kornea bulanıklığı yaygındır. Hastalık önemli görme kaybına neden olabilir. Etkilenen kişilerde işitme kaybı ve tekrarlayan kulak enfeksiyonları da olabilir.

Figür: Mukopolisakkaridoz tip I ile ilişkili kornea bulanıklığı

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-i#definition

Üç yaşına gelince doğrusal büyüme azalır. Omurga gövdelerinin kusurlu ossifikasyon merkezleri, düzleşmiş ve gagalanmış omurlara ve sonrasında da omurga deformitesine yol açar. Bu bazı vakalarda hareketliliği engeller. Çoklu iskelet anormallikleri anlamına gelen distostoz multipleksler görülür.

Figür: Mukopolisakkaridoz tip I ile ilişkili kavisli omurga

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-i#definition

Karpal tünel sendromu bu bozukluğu olan birçok çocukta gelişir ve el ve parmaklarda uyuşma, karıncalanma ve güçsüzlük ile karakterize edilir.

Erken psikomotor gelişim normal olsa da, gelişimsel gecikme 18 aylıkken genellikle belirgindir. Entelektüel kapasitede ölçülebilir bir azalma bundan sonra aylık olarak gerçekleşir.  İlerleyen dönemlerde zihinsel yeteneklerde yavaş bir düşüş gerçekleşir. Sekiz ila on yaşları arasındaki ölüm zamanlarında, çoğu çocuk zihinsel olarak engellidir.

Genetik Görülme Sıklığı

MPS1’in Hurler alt türünün yaygınlığının Avrupa’da 1 / 200.000 olduğu tahmin edilmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Hurler sendromu; 4p16 kromozomu üzerindeki alfa-L-iduronidaz kodlayan IDUA geninde homozigoz veya bileşik heterozigoz mutasyondan kaynaklanır.

Kalıtım Paterni

Hurler sendromu otozomal resesif kalıtılan genetik bir hastalıktır. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Figür: Otozomal resesif kalıtım paterni

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-i#inheritance

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Klinik bulgular

• Kaba yüz özellikleri,
• Orta kulak iltihabı dahil erken sık görülen üst solunum yolu enfeksiyonları,
• Kasık veya göbek fıtığı,
• Hepatosplenomegali,
• Karakteristik iskelet ve eklem bulguları (gibbus deformitesi; eklem hareket açıklığının sınırlandırılması),
• Karakteristik oküler bulgular (kornea bulanıklığı)

Klinik bulgular hastalık şiddetine göre değişir. Ancak sadece klinik bulgular hastalık tanısı için yeterli değildir. Bu yüzden laboratuvar analizleri yapılır.

Laboratuvar analizleri, idrarda artan glikozaminoglikanlarının yani heparan ve dermatan sülfatın kalitatif (GAG elektroforezi) ve kantitatif (toplam idrar ürronik asit ölçümü) analizine dayanır. Ancak Ne nicel ne de nitel yöntem, MPS I de dahil olmak üzere spesifik bir lizozomal enzim eksikliğini teşhis edemez; ancak, yöntemlerden biri veya her ikisi ile tespit edilen bir anormallik, bir MPS bozukluğunun muhtemel varlığını gösterir.

Kesin tanı için moleküler genetik testler yapılabilir. Moleküler test yaklaşımları; IDUA geninde Gen hedefli silme/ çoğaltma yapılmasına ya da Dizi analizine dayanır.

Son bir teşhis yöntemi olarak da Alfa-L-iduronidaz enzim aktivitesi çoğu dokuda ölçülebilir; tipik olarak periferik kan lökositleri, plazma veya kültürlenmiş fibroblastlar kullanılır. Neredeyse tüm MPS’li bireylerde, teşhis için kullanılan standart numunelerde tespit edilebilir bir enzime rastlanaz.

Mukopolisakkaridoz tip I tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, ayrıntılı bir klinik değerlendirme ve çeşitli uzmanlık testlerine dayanır. Karakteristik erken belirtileri olan bebeklerde tanıdan şüphelenilebilir. Halen MPS I için yenidoğan taraması birçok alanda uygulanmaktadır.

Tedavi

            1.         Eksik enzimin değiştirilmesi: Lizozomal enzimler, hücreler tarafından alınabildikleri ve kullanılabildiklerinden dolayı eşsiz proteinlerdir. Bu nedenle, MPS I’yi tedavi etmenin potansiyel bir yolu, hastalara eksik aldıkları alfa-L-iduronidaz enzimini vermektir. Bu 2 şekilde yapılabilir.

                        a.         Bunlardan biri, enzim replasman tedavisi (ERT) olarak da bilinen saflaştırılmış enzim ile beslemektir. Enzim replasman tedavisi, eksik enzimin alfa-L-iduronidazın genetik olarak tasarlanmış (rekombinant) bir formla değiştirilmesini içerir. Tüm Hurler hastalarına ERT önerilmektedir ve nörolojik olmayan semptomları hafifleten yaşam boyu bir terapidir. ERT’nin erken kullanımının, bu durumun bazı klinik özelliklerinin gelişimini geciktirdiği veya hatta engellediği gösterilmiştir. Bu, enzimi haftada bir intravenöz yoluyla bir hastaya infüze etmek suretiyle gerçekleştirilir.

                        b.         Hematopoetik kök hücre nakli (HSCT), hayatta kalma süresini uzatabildiği, nörobilişimi koruyabildiği ve bazı somatik özellikleri iyileştirebileceği için, 2.5 yaşın altındaki (ve bu yaş sınırının üzerindeki seçilmiş hastalarda) Hurler sendromlu hastalar için tercih edilen tedavi yöntemidir.HSCT, hastalığın seyrinde, gelişimsel bozulma başlamadan önce erken yapılmalıdır. HSCT sağkalımı artırabilir, büyümeyi artırabilir, yüz kalınlığını ve hepatosplenomegaliyi azaltabilir, işitmeyi iyileştirebilir ve kalp ve solunum semptomatolojisinin doğal geçmişini değiştirebilir. HSCT’nin iskelet ve eklem belirtileri veya kornea bulanıklığı üzerinde daha az etkisi vardır. HSCT, transplantasyon sırasında hafif fakat anlamlı olmayan bilişsel bozulma olan çocuklarda bilişsel gerileme sürecini yavaşlatabilir. HSCT ile ilişkili morbidite ve mortalite nedeniyle, günümüzde öncelikle ağır MPS I olan çocuklar için önerilmektedir.

            2.         Hastalığın spesifik semptomlarını hafifletmek: Mukopolisakkaridoz tip I tedavisinin önemli bir bileşeni, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Bu, uzmanlardan oluşan bir ekibin koordine çabalarını gerektirir

            3.         Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Tüm aile için psikososyal destek de şarttır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Hurler hastalığı
• MPS1H
• MPSIH
• Mukopolisakkaridoz tip 1H

Kaynakça

1.  https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidosis-type-i/ /
2. https://www.omim.org/entry/607014?search=hurler%20syndrome&highlight=%28syndrome%7Csyndromic%29
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12559/hurler-syndrome
4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12381&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Hurler-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Hurler-syndrome&title=Hurler%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/
6. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-i#definition

Genel Bilgi

Schinzel Giedion Sendromu (SGS); doğumla görülen, oldukça nadir ve ciddi semptomları olan sistemik bir rahatsızlıktır. Bu sendroma sahip çocuklar genellikle doğduktan sonra ancak birkaç yıl yaşayabilmektedirler.

Genetik Değişikler/ Etken Faktörler

Sendrom, SETBP1 geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu görülmektedir. Bu genin, vücutta SET Bağlayıcı Protein 1’i kodladığı bilinse de hakkında daha fazla bilgi halen aydınlatılmayı beklemektedir.

Belirti ve Semptomlar

• Öne doğru çıkık alın, yüzün ortasında düzlük ve kısa ve ucu yukarı bakan bir burun ile karakterize olan özel bir yüz şekli
• Hidronefroz
• Ciddi gelişme ve zeka geriliği.
• Kısa ekstremiteler, içbükey ya da dışbükey ayak anomalisi, kafatası ve kaburga anomalileri gibi çeşitli iskelet sistemi deformiteler
• İnmemiş testis, normalden küçük penis, normalden küçük uterus, az gelişmiş iç ve dış vulva katlantıları, yanlış yerleşimli anüs gibi genitoüriner anomaliler
• Kalpte septal defektler, kapak anomalileri, az gelişmiş karıncıklar ya da Patent Ductus Arteriosus
• Nöbetler
• Görme ve duymada çeşitli problemler
• Tümör geliştirmeye yatkınlık
• Kıllanma artışı
• Tırnak anomalileri

Genetik Görülme Sıklığı

Oldukça nadir olan sendromun, prevalansı belirsizdir. Kayıtlı yaklaşık 50 vaka vardır.

Kalıtım Paterni

Schinzel-Giedion Sendromu, SETBP1 genindeki yeni mutasyonlar sebebiyle ortaya çıkmaktadır. Hastaların öykülerinde hastalığa sahip aile bireyi bulunmamaktadır. 

Teşhis Yöntemleri/ Tedaviler

Teşhis yöntemi olarak genetik testler kullanılabilir. Ayrıca prenatal ultrasonda hidronefroz görülmesi, bu sendromu olası bir tanı olarak akla getirmelidir. Sendromu tedavi etmek mümkün değildir ancak semptomlara yönelik tedaviler ve palyatif bakım hastanın yaşam kalitesini arttırabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

• SETBP1

Hastalığın Diğer İsimleri

• Schinzel Giedion midface-retraction syndrome; SGS

Kaynakça

• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=2807&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Schinzel-Giedion-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Schinzel-Giedion-syndrome&title=Schinzel-Giedion%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/schinzel-giedion-syndrome
• https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SETBP1
• https://rarediseases.org/rare-diseases/schinzel-giedion-syndrome/

Genel Bilgi

Krabbe hastalığı (ayrıca globoid hücre lökodistrofisi olarak da bilinir) nadir görülen bir genetik hastalık olup, ciddi bir nörolojik durumdur. Miyelin kaybından kaynaklanan lökodistrofiler olarak bilinen bir grup bozukluğun parçasıdır.sinir sisteminde (demiyelinizasyon). Miyelin, sinir sinyallerinin hızlı iletimini sağlayan sinir hücrelerinin etrafındaki koruyucu kaplamadır. Krabbe hastalığı ayrıca beyinde, genellikle birden fazla çekirdeğe sahip büyük hücreler olan globoid hücreler adı verilen anormal hücrelerle de karakterize edilir..

İnfantilite adı verilen Krabbe hastalığının en yaygın şekli genellikle 1 yaşından önce başlar. İlk belirtiler ve semptomlar tipik olarak sinirlilik, kas zayıflığı, beslenme güçlüğü, herhangi bir enfeksiyon belirtisi olmadan ateş dönemleri, sert duruş ve gecikmiş zihinsel ve fiziksel gelişimdir. Hastalık ilerledikçe, kaslar zayıflar ve bebeğin hareket etme, çiğneme, yutma ve nefes alma kabiliyetini etkiler. Etkilenen bebekler ayrıca görme kaybı ve nöbet geçirir. Durumun ciddiyeti nedeniyle, doğar doğmaz belirtileri başlayıp teşhis konmuş olan çocuklar 2 yaşına gelmeden ölür. Daha az yaygın olarak, Krabbe hastalığı çocukluk, ergenlik veya yetişkinlikte başlar (geç başlangıçlı formlar). Görme problemleri ve yürüme güçlüğü, hastalığın bu formlarında en sık görülen başlangıç ​​semptomlarıdır, ancak, semptomlar ve semptomlar etkilenen bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Geç başlayan Krabbe hastalığı olan kişiler, durum başladıktan yıllar sonra hayatta kalabilir.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

GALC genindeki mutasyonlar Krabbe hastalığına neden olur . Bu gen, galaktolipidler adı verilen bazı yağları parçalayan galaktosilseramidaz adı verilen bir enzim yapmak için talimatlar sağlar. Galaktosilseramid denilen galaktosilseramidaz tarafından parçalanan bir galaktolipid, miyelinin önemli bir bileşenidir.. Galaktosilseramid’in parçalanması, miyelinin yaşam boyunca meydana gelen normal cirosunun bir parçasıdır. Miyelinin üretimi sırasında oluşan psikosin adı verilen bir başka galaktolipid, galaktosilseramidaz tarafından parçalanmadığı takdirde toksiktir.

GALC gen mutasyonları galaktosilseramidaz enziminin aktivitesini ciddi şekilde azaltır. Sonuç olarak, galaktosilseramid ve psikosin parçalanamaz. Aşırı galaktosilseramid, belirli hücrelerde birikir ve globoid hücreler oluşturur. Bu galaktolipidlerin birikmesi, miyelin oluşumunu bozan ve sinir sisteminde demiyelinizasyona yol açan miyelin oluşturan hücrelere zarar verir. Miyelin olmadan, beyindeki sinirler ve vücudun diğer bölümleri sinyalleri düzgün şekilde iletemez ve bu da Krabbe hastalığının belirtileri ve semptomlarına yol açar .

Belirti ve Semptomlar

Krabbe hastalığının belirti ve semptomları farklı yaşlarda gelişebilir. Erken başlangıçlı (infantil) Krabbe hastalığından etkilenen bebekler tipik olarak yaşamın ilk altı ayında özellikler geliştirirken, geç başlangıçlı formlardan etkilenen insanlar çocuklukta, erken ergenlikte ve hatta yetişkinlikte geç saatlere kadar semptom geliştirmeyebilir.

Krabbe hastalığından etkilenen kişilerin yaklaşık% 85-90’ı, aşağıdaki özelliklerle karakterize edilen infantil formdadır: 

• Sinirlilik
• hipertoni
• Yüksek sese duyarlılık
• Gelişimsel gecikme ve / veya regresyon
• Açıklanamayan ateş
• Kusma ve diğer beslenme güçlüğü
• Görme kaybı
• Periferik nöropati
• Nöbetler
• İşitme kaybı

Daha sonra başlayan formların belirti ve semptomları oldukça değişkendir ancak kas güçsüzlüğü ve sertliği içerebilir; yürüme güçlüğü; görme kaybı; entelektüel gerileme; ve / veya nöbetler.

Genetik Görülme Sıklığı

Amerika Birleşik Devletleri’nde Krabbe hastalığı 100.000 kişiden 1’ini etkiler. İsrail’de izole edilmiş birkaç toplulukta daha yüksek bir insidans (1.000 kişi başına 6 vaka) bildirilmiştir. İskandinav kökenli insanlar arasında en yaygın olanıdır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu durum otozomal resesif paternde kalıtsaldır, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar (taşıyıcı) genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Krabbe hastalığı, vücuttaki çeşitli hücrelerde ve dokularda zararlı miktarlarda lipitlerin  biriktiği ve beyin hücrelerini tahrip ettiği nadir, kalıtsal bir metabolik hastalıktır. 

Anormal bir yenidoğan taramasından dolayı karakteristik belirti ve semptomların varlığına bağlı olarak Krabbe hastalığının tanısından şüphelenilebilir . Ardından teşhisi onaylamak için ek testler istenebilir. Bu test genellikle galaktosilseramidaz seviyelerini değerlendirmek için bir kan testi ve / veya cilt biyopsisi içerir.

Ne yazık ki, Krabbe hastalığının tedavisi yoktur. İnfantil Krabbe hastalığı genellikle iki yaşından önce ölümcüldür. Bununla birlikte, ön çalışmalar hematopoetik olduğunu göstermektedir; kök hücre nakli (yani göbek kordon kanı hücreler) henüz belirtileri gelişmemiş etkilenen bebeklerde ve hafif belirtileri olan yaşlılarda etkili bir tedavi olabilir. Örneğin, bu tedavinin hastalığın ilerlemesini geciktirebileceğine ve sağkalım ve yaşam kalitesini artırabileceğine dair kanıtlar vardır. Hem kısa hem de uzun vadeli faydalar bildirilmiş olmasına rağmen, veriler öncelikle küçükklinik denemeler düzeyindedir; Bu nedenle, bu tedavinin sonuçlarını daha net bir şekilde tanımlamak için ek araştırmalara ihtiyaç vardır.

Genel olarak, hastalığın tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Ağrı tedavisine yardımcı olmak için ilaçlar verilebilir ve fizik tedavi kas tonusunu ve dolaşımını sürdürmeye veya artırmaya yardımcı olabilir. 

Hastalığın Diğer İsimleri

• GALC deficiency / eksikliği
• yaygın globoid vücut sklerozu
• galaktosilseramidaz eksikliği hastalığı
• galaktosilseramid lipidozu
• galaktosilcerebrosidaz eksikliği
• galaktosilfingosin lipidozu
• GLD / GCL

• Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/krabbe-disease
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6844/krabbe-disease
• https://medlineplus.gov/ency/article/001198.htm
• https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Krabbe-Disease-Information-Page
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=487

Hastalığın Diğer İsimleri

• Narkoleptik sendrom
• Gelineau sendromu
• Gelineau sendromu
• Narkolepsi-katapleks sendromu
• Paroksismal uyku

Genel Açıklama

Adie (1926) ilk önce narkolepsiyi ayrı ve spesifik bir varlık olarak tanımladı. Gündüz uyuşukluğunu ve düşük uyanıklığı engelleme saldırılarıyla karakterize bir uyku bozukluğudur. Derin uyku evresi (REM) uykusunun normal fizyolojik bileşenleri, rüya görme ve kas tonusu kaybı ayrılır ve aynı zamanda özne uyanıkken de ortaya çıkar ve yarı uyku rüyalar ve iskelet kası felci ve atoni bölümleri (katapleks ve uyku felci) ile sonuçlanır. ). Normal uykunun aksine, narkolepsinin sıklığı genellikle REM aktivitesiyle başlar ve uykuya dalma süresi normalden kısadır.Etkilenen bireyler gün boyunca yorgun hissederler ve günde birkaç kez uyumak için çok zorlayıcı bir dürtü yaşayabilirler. “Uyku saldırıları”, alışılmadık zamanlarda, örneğin yemek sırasında veya bir konuşmanın ortasında olabilir. Birkaç saniyeden birkaç dakikaya kadar dayanır ve sıklıkla daha uzun bir uykuya yol açar.

Narkolepsinin bir diğer ortak özelliği de, güçlü duygulara (anlar, gülme, sürpriz veya öfke gibi) tepki olarak ani bir kas tonusu kaybı olan katapleksidir. Bu kas zayıflığı bölümleri etkilenen bir kişinin çökmesine veya düşmesine neden olabilir, bu da zaman zaman yaralanmalara neden olabilir. Katapleksi bölümleri genellikle birkaç saniye sürer ve bunlar günde birkaç kez ila yılda birkaç kez meydana gelebilir. Narkolepsi tanısı alan çoğu insanda da katapleksi vardır. Bununla birlikte, bazıları, araştırmacıları durumun iki ana biçimini ayırt etmeye yönlendirmiştir: katapleksi olan narkolepsi ve katapleksi olmayan narkolepsi.

Görülme Sıklığı

Narkolepsi, Amerika Birleşik Devletleri ve Batı Avrupa’daki yaklaşık 2,000 kişiden 1’ini etkiler. Bununla birlikte, hastalığın, özellikle hafif semptomları olan kişilerde yetersiz teşhis edilmesi muhtemeldir. Dünya çapında, narkolepsi en fazla 600 kişiden 1’ini etkilediği Japonya’da görülüyor.

Oluşum Nedeni

Narkolepsi muhtemelen bazıları tanımlanmış fakat çoğu bilinmeyen kalmaya devam eden genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.

Çoğu katapleksi olan narkolepsi vakalarında ve bazılarında katapleksi olmayan vakalarda uyku anormallikleri, beynin bir kısmındaki hipotalamus adı verilen belirli beyin hücrelerinin (nöronlar) kaybından kaynaklanır. Bu hücreler normalde, vücutta birçok önemli işlevi olan hipokretinler (ayrıca oreksin olarak da bilinir) denilen kimyasalları üretir. Özellikle, hipokretinler günlük uyku-uyanıklık döngüsünü düzenler. Narkolepsili kişilerde hipokretin üreten nöronların ölümünü neyin tetiklediği açık değildir, ancak kanıtlar giderek artan bir şekilde bağışıklık sisteminin anormalliğine işaret etmektedir.

Araştırmacılar çeşitli genlerde narkolepsi gelişme riskini etkileyen değişiklikler tespit etmişlerdir. Bu genlerin en iyi araştırılanı, bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynayan bir proteinin bir parçasını yapmak için talimatlar veren HLA-DQB1’dir. HLA-DQB1 geni, insan lökosit antijeni (HLA) kompleksi olarak adlandırılan gen ailesinin bir parçasıdır. HLA kompleksi, bağışıklık sisteminin vücudun kendi proteinlerini yabancı istilacıların (virüsler ve bakteriler gibi) ürettiği proteinlerden ayırmasına yardımcı olur. HLA-DQB1 geni, her bir kişinin bağışıklık sisteminin çok çeşitli yabancı proteinlere reaksiyona girmesine izin veren birçok farklı normal varyasyona sahiptir. HLA-DQB1 * 06: 02 olarak adlandırılan HLA-DQB1 geninin bir varyasyonu, özellikle katapleksi ve hipokretin kaybı olan kişilerde narkolepsi ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Narkolepsili çoğu insan HLA-DQB1 * 06: 02 varyasyonuna sahiptir ve birçoğunun, birbiriyle yakından ilişkili HLA genlerinin spesifik versiyonları vardır. Bu genetik değişikliklerin durumun gelişme riskini nasıl etkilediği açık değildir.

Bazı ek genlerdeki varyasyonlar narkolepsiyle de ilişkilendirilmiştir. Bu genlerin çoğunun bağışıklık sistemi fonksiyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, bu genlerdeki değişiklikler muhtemelen narkolepsi geliştirme riskine yalnızca küçük bir katkı yapar. Diğer genetik ve çevresel faktörlerin de bir kişinin bu hastalığı geliştirme şansını etkilemesi muhtemeldir. Örneğin, çalışmalar strep boğaz (streptococcus), soğuk algınlığı ve grip gibi bakteriyel veya viral enfeksiyonların risk altındaki insanlarda narkolepsiyi tetiklemede rol oynayabileceğini göstermektedir.

Kaynakça

Genel Bilgi

MOPD2, kısa boyluluk (cücelik); iskelet anormallikleriyle, anormal küçük kafa yapısına (mikrosefali) sahip olmayla ve diş çıkarmada anormalliklerle ilişkilendirilmiş nadir bir hastalıktır. Büyüme problemleri doğumdan önce görülmeye başlayabilir ve doğum öncesinde bebeğin büyümesi de yavaştır. Doğumdan sonra da büyümesinde yavaşlık görülür. Yetişkin bir bireyin beyin boyutu, 3 yaşındaki bir çocuğun beyninin boyutuna eş değerdir ama zekâ gelişiminde bir gerilik yoktur. Bu hastalığa sahip bir yetişkinin boyu 50,8 -101,6 cm arası değişmektedir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

PCNT genindeki mutasyonlar MOPD 2’ye neden olmaktadır. Bu gen, pericentrin adlı proteinin yapımında rol oynar. Bu protein, hücrelerde sentrozomların içinde bulunmaktadır. Pericentrin, diğer proteinlerin sentrozomda sağlamlaşmasına yardım etmektedir böylece diğer proteinlerle etkileşim içinde olup hücre döngüsünde rol oynar. PCNT genindeki mutasyonlar fonksiyonu bozulmuş pericentrin proteinin üretilmesine sebep olur bu da diğer proteinlerin sentrozoma sabitlenmelerini engeller. Böylece sentrozomlar, mikrotübülleri doğru bir şekilde bir araya toplayamaz ve bu da hücre döngüsünü ve hücre bölünmesini etkiler. Hücre bölünmesinin bozulması hücre üretilmesinin azalmasına sebep olur. Toplam hücre sayısının az olması kemiklerin kısa olmasına ve MOPD2’nin diğer belirti ve semptomlarına sebep olur

Belirti ve Semptomlar

Kalça çıkığı; kol ve bacak kemiklerinin incelmesi; kemiğin son kısmının şeklinin anormal olması; kemiğin uzayan geniş kısmında anormallik; küçük el ve ayak parmakları; serçe parmağının eğri olması; omurga eğriliği; el bilek kemiklerinin kısalığı; çok tiz ses; karakteristik yüz özellikleri (belirgin burun, dolu yanaklar, yüzün orta kısmının uzun olması ve küçük çene); küçük dişler; küçük kulak lobları; anormal deri pigmentasyonu ve kan damarlarında anormallikler (beynin merkezindeki kan damarında şişlik meydana gelebilir ve bu da beyinde kanamaya sebep olabilir) . 

Genetik Görülme Sıklığı

Bu hastalık çok nadir olduğu için yaygınlığı belirsizdir.

Kalıtım Paterni/Deseni

 Otozomal resesif.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

MOPD 2 genetik bir nadir hastalık olduğu için tedavisi bilinmemektedir. Teşhis için genetik testi yapılması önerilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

PCNT genindeki mutasyonlar.

Hastalığın Diğer İsimleri

MOPD 2; MOPD II; Osteodysplastic primordial dwarfism type 2

Kaynaklar

Hastalığın Diğer İsimleri

• kemikli Paget hastalığı
• osteitis deformans
• Paget hastalığı, kemik
• Paget kemik hastalığı
• PDB

Özet

Kemiğin Paget hastalığı, kemiklerin normalden daha büyük ve daha zayıf büyümesine neden olan bir hastalıktır. Etkilenen kemikler şekilsiz ve kolay kırılabilir.

Klasik kemik Paget hastalığı şekli tipik olarak orta yaşta veya daha sonra ortaya çıkar. Genellikle bir veya birkaç kemikte meydana gelir ve bir kemikten diğerine yayılmaz. Her ne kadar kemik, pelvis, kafatası veya bacaklardaki kemikleri etkilese de, herhangi bir kemik de etkilenebilir.

Klasik Paget kemiği hastalığına sahip birçok kişi, kemik anormallikleri ile ilişkili herhangi bir semptom yaşamaz. Hastalık genellikle beklenmedik şekilde röntgen veya başka nedenlerle yapılan laboratuar testleri ile teşhis edilir. Semptom geliştiren kişilerin acı çekmesi daha olasıdır. Etkilenen kemiklerin kendileri ağrılı olabilir veya yakın eklemlerdeki artrit nedeniyle ağrı oluşabilir. Artrit, kemiklerin, özellikle de bacaklardaki ağırlık taşıyan kemiklerin distorsiyonunun, eklemlerde ekstra aşınma ve yıpranmaya neden olmasıyla sonuçlanır. Artrit, en sık bu hastalığı olan kişilerde dizleri ve kalçaları etkiler.

Paget kemiği hastalığının diğer komplikasyonları hangi kemiklerin etkilendiğine bağlıdır. Hastalık kafatasının kemiklerinde ortaya çıkarsa, genişletilmiş bir kafa, işitme kaybı, baş ağrısı ve baş dönmesine neden olabilir. Hastalık omurgadaki kemikleri etkilerse, uyuşukluğa ve karıncalanmaya (sıkışan sinirler nedeniyle) ve anormal omurga eğriliğine yol açabilir. Bacak kemiklerinde, hastalık eğri bacaklara ve yürüme zorluğuna neden olabilir.

Osteosarkom adı verilen nadir bir kemik kanseri türü, Paget kemiği hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. Bu tip kanser muhtemelen bu hastalığa sahip 1000 kişiden 1’inden azında ortaya çıkar.

Görülme Sıklığı

Klasik kemik kemiği hastalığı, Amerika Birleşik Devletleri’nde 40 yaşından büyük kişilerin yaklaşık yüzde 1’inde görülür. Bilim adamları bu ülkede yaklaşık 1 milyon insanın hastalığa sahip olduğunu tahmin ediyorlar. Batı Avrupa mirası insanlarında en yaygın olanıdır.

Erken başlayan kemik Paget hastalığı çok daha nadirdir. Hastalığın bu formu yalnızca birkaç ailede bildirilmiştir.

Hastalığa Sebep Olan Etmenler/Etkenler

Genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu muhtemelen kemiğin Paget hastalığına neden olmada rol oynar. Araştırmacılar, birkaç gende bozukluk riskini artıran değişiklikler tespit etmişlerdir. Belirli virüslere sahip enfeksiyonlar dahil olmak üzere diğer faktörler, risk altındaki kişilerde hastalığın tetiklenmesinde rol oynayabilir. Ancak, genetik ve çevresel faktörlerin kemiğin Paget hastalığının gelişimi üzerindeki etkisi belirsizliğini koruyor.

SQSTM1, TNFRSF11A ve TNFRSF11B genleri, kemik düzenlenmesinde rol oynar(Bone Remodelling); bu, eski kemiğin parçalandığı ve yerine yeni kemiğin oluşturulduğu normal bir işlemdir. Kemikler sürekli yenileniyor ve kemiklerin güçlü ve sağlıklı kalmasını sağlamak için süreç dikkatle kontrol ediliyor. Kemiğin Paget hastalığı kemik yeniden şekillenme işlemini bozar. Etkilenen kemik anormal şekilde parçalanır ve normalden çok daha hızlı bir şekilde değiştirilir. Yeni kemik dokusu büyüyünce normal kemikten daha büyük, daha zayıf ve daha az organize olur. Kemik tadilatı ile ilgili bu sorunların neden bazı hastalıkları etkilediği, ancak bu hastalığa sahip insanlarda diğerlerini etkilemediği açık değildir.

Araştırmacılar, bir insanın Paget hastalığı geliştirme şansını etkileyebilecek ilave genler aramaktadır. Çalışmalar, kromozom 2, kromozom 5 ve kromozom 10’un belirli bölgelerindeki genetik çeşitlemelerin hastalık riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, bu kromozomlar üzerindeki ilişkili genler tanımlanmamıştır.

Tedavi

Paget hastalığı olan hasta için dört ana tedavi yöntemi vardır: farmakolojik olmayan terapi (temel olarak bazı ağrı tiplerini kontrol etmeye yardımcı olmak için kas gücünü arttırmanın bir aracı olarak fiziksel tedaviye odaklanma); bifosfonatlar veya kalsitoninler kullanarak farmakolojik tedavi; analjezik kullanarak ağrı yönetimi; ve cerrahi müdahale.

1. Pharmacological Treatment

Bisfosfonatlar osteoklastlarla kemik emilimini baskılar veya azaltır. Bunu hem doğrudan, osteoklastların işe alımını ve fonksiyonunu engelleyerek hem de dolaylı olarak osteoblastların bir osteoklast formasyonu inhibitörü üretmek için uyararak yaparlar. Artık bu ilaçların nasıl çalıştığı konusunda makul bir anlayış var ve çeşitli bifosfonat türleri arasındaki farklar daha iyi anlaşılıyor.

• Ağrı Yönetimi: Analjezikler

Doğrudan Paget hastalığına atfedilebilen ağrı genellikle yukarıda tarif edildiği gibi anti-osteoklast tedavisi ile hafifletilir. Bazı ağrı kemik deformitesinin veya artritik veya nörolojik komplikasyonların sonucu olabilir. Bu durumda, asetaminofen, steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAIDS) veya cox-2 inhibitörleri, seçilen ana pagetik tedaviye ek olarak, pagetik ağrının tedavisinde faydalı olabilir.

• Kalsitoninler

Paget hastalığı için deri altına salmon kalsitonin enjeksiyonu ilk kez uygulanan tedavi olmuştur. Somon kalsitonininin kemik dönüşüm endekslerini yüzde 50 oranında azalttığı, kemik ağrısı semptomlarını azalttığı, etkilenen kemiklerin sıcaklığını azalttığı, bazı nörolojik komplikasyonları iyileştirdiği ve litik lezyonların iyileşmesini sağladığı gösterilmiştir. Günümüzde kullanımı çoğunlukla bifosfonatları tolere etmeyen hastalarla sınırlıdır. Somon kalsitonine karşı ikincil direnç durumunda, bifosfonat tedavisine geçiş esastır. Haftada üç kez veya günde üç kez yapılan bir enjeksiyon olan Miacalcin, Paget hastalığı için onaylanan tek kalsitonindir.

• Zoledronik asit (Reclast) tercih edilen tedavidir.

İntravenöz uygulama 15 dakika zarfında verilen 5 mg infüzyondadır. İnfüzyon sonrası düşük kan kalsiyum riskini azaltmak için hastalara ayrıca iki hafta boyunca günde 1500mg birim kalsiyum ve 1000 birim D vitamini almalıdır. Zoledronik asit (Reclast) düşük kan kalsiyum veya D vitamini eksikliği olan kişiler ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişiler için endike değildir.

Zoledronic acid (Reclast), Paget hastalığının Aclasta adı altında Amerika Birleşik Devletleri dışındaki bazı ülkelerde de tedavi edilmesi için pazarlanmaktadır.

Hafif bir Paget hastalığı şekli, bir veya iki 60 mg pamidronat disodyum infüzyonu ile bastırılabilir, oysa hastalığın daha ağır bir şekilde ortaya çıkması, haftada bir veya iki haftada birkaç kez 60-90 mg pamidronat infüzyonu gerektirebilir. Serum alkalin fosfataz testi, uygun miktarda infüzyonun uygulanmasından yaklaşık iki ila üç ay sonra yapılmalıdır. Pamidronat disodyumun birkaç genel formu da mevcuttur.

Hipokalsemiyi azaltmak için bu tedaviyi kullanan ve ortak bir yan etki olan hastalar için oral kalsiyum ve D vitamini desteği önerilmektedir ve düşük kan kalsiyum düzeyi ve D vitamini eksikliği olan hastalar ödenen disodyum ile tedavi edilmemelidir.

Düşük kan kalsiyum veya D vitamini eksikliği olan hastalar zoledronik asit ile tedavi edilmemelidir ve böbrek fonksiyonlarını tehlikeye atan hastalar için ilaç endike değildir.

Kaynaklar

• https://rarediseases.org/rare-diseases/pagets-disease/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/paget-disease-of-bone#synonyms