Yazar: nhadmin

Genel Tartışma

Refsum hastalığı görme  kaybına,koku duyusunun yokluğuna(anosmi) ve diğer çeşitli işaret ve semptomlara sebep olan kalıtımsal bir durumdur.

Refsum hastalığıyla ilişkili görme kaybı retinitis pigmentosa denilen göz hastalığı sebebiyle olur.Bu hastalık gözün arka tarafında ışığa hassas katmanı yani retinayı etkiler.Görme kaybı retinanın ışığa duyarlı hücrelerinin gitgide kötüleşmesiyle meydana gelir.Retinis pigmenosanın ilk işareti genellikle çocuklukta ortaya çıkan gece görüşünün kaybıdır.Yıllar ilerledikçe,hastalık taraflı(periferal) görüşü bozar ve nihayetinde körlüğe yönlendirebilir.

Görme kaybı ve anosmi Refsum hastası olan neredeyse herkeste görülür ama diğer işaretler ve semptomlar çeşitlidir.Etkilenmiş bireylerin yaklaşık bir-üçü  ellerde ve ayaklarda anormalliklerle doğarlar.Daha sonra hayatta ortaya çıkan özellikler ilerleyici kas güçsüzlüğü ve kaybı;kötü denge ve koordinasyon(ataksi);duyma kaybı;ve kuru,pullu deridir(balık pulu hastalığı).Ek olarak Refsum hastalığına sahip bazı insanlarda anormal kalp ritmi(aritmi) ve buna bağlı olarak kalp problemleri gelişir ve bu hayatı tehdit edici olabilir.

Sıklık

Refsum hastalığının prevelansı bilinmemesine rağmen nadir bir durum olduğu düşüncesi vardır.

Sebepleri:

Olguların %90 dan fazlasında PHYH genindeki mutasyonlar sonucunda Refsum hastalığı oluşur.Arta kalan olgularda PEX7 denen genin mutasyonları hastalığa sebep olur.

Refsum hastalığının işaret ve semptomları fitanik asi denen bir tip yağ asidinin anormal şekilde üretilmesinin sonucu olarak oluşur.Bu madde özellikle sığır eti ve süt ürünleriyle beslenmeyle elde edilir.Genelde alfa oksidasyon olarak adlandırılan süreç vasıtasıyla yıkılmasıyla hücrenin içinde peroksizom denen yapılar ortaya çıkar.Bu kese benzeri kompartımanlar yağ asitleri ve belirli toksik bileşikler bir çok farklı maddeyi işleyen enzimleri içerir.

PHYH yada PEX7 geninin mutasyonlarının her iki durumunda da fitanik asitin yıkımını  içeren peroksizomların olağan fonksiyonlarını aksatır.Sonuç olarak bu madde vücut dokularında birikir.Fitanik asitin birikimi,bu maddenin aşırı birikmesinin görme,koklama ve Refsum hastalığının diğer spesifik özelliklerine sebep olması belirsiz olmasına rağmen hücreler için toksiktir.

İşaret ve Semptomlar

Refsum hastalığının semptomları görme harabiyeti,dejeneratif sinir hastalığı,kas koordinasyonunun kaybı,kemik ve deri değişikliklerini içerir.Semptomlar gece körlüğünü,periferal görüşün kaybını ve kas koordinasyonunun kaybıyla ilişkili olarak hissizlik ve güçsüzlüğü içerebilir.

Etkilenmiş bireyler kollarda ve bacaklarda olağandışı yanma ve karıncalanma hissi(parestezi) deneyimleyebilir.Nörolojik semptomlar sık düşmelerle birlikte istikrarsız yürüyüş(ataksi) ve periferal nöropatiyi(sensör,motor ve refleks değişiklikleriyle karakterize) içerir.Deri değişiklikleri kuruluk,kaşıntı ve pullanmayı içerir.

Refsum hastalığının infantil formunda var olması  genellikle hayatın ilk yılında ortaya çıkmasıyla birliktedir.Erken başlangıca ek olarak,görme ve duymanın harabiyeti,karaciğerde büyüme ve safra asitinin yetersiz metabolizmasıyla  ve gelişmenin gecikmesiyle karakterizedir.

 Refsum Hastalığının Diğer İsimleri

• Yetişkin Refsum Hastalığı
• ARD
• CRD
• HMSN 4
• HMSN tip 4
• DOC  11(Fitanik Asit Tip)
• Klasik Refsum Hastalığı
• Kalıtsal Motor ve Duyusal Nöropati Tip 4
• Heredopati ataktik polinöritiformis
• Fitanik Asit Depolama Hastalığı
• Refsum Sendromu
• Refsumun Hipertrofik Nöropatisi
• Boynuzlaşma 11’in Hastalığı(Fitanik Asit Tip)

Etkilenmiş Popülasyonlar

Refsum hastalığının başlangıç yaşı fazlasıyla çeşitlilik göstermektedir.Erken çocukluktan 50 yaşına kadar herhangi bir yaşta meydana gelebilir ama semptomlar çoğunlukla 20 yaşında görünür.Erkekler ve kadınlar eşit sayılarda etkilenir.

Kalıtım Paterni

Bu durumun kuşaktan kuşağa aktarılması her hücredeki genin iki kopyasında da mutasyona sahip olması anlamına gelen otozomal resesif paternle olur.Otozomal resesif durumlu bireyin ebeveynleri mutasyonlu genden birer kopya taşırlar ama tipik olarak durumun işaret ve semptomlarını göstermezler.

Refsum hastalığından sorumlu genler kromozom 10’un kısa kolunda ve kromozom 6’nın uzun kolunda bulunur.

Teşhis

Teşhiste fitanik asitin mevcudiyeti kanda yada idrar örneklerindedir.

Standart Terapiler

Tedavi

Refsum’un tedavisi fitanik asiti düşük(süt ürünlerinde,sığır etinde,kuzuda ve bazı deniz ürünlerinde bulunur)  ve kalorisi yüksek sıkı bir diyeti takip etmeyi kapsar.Kan plazmasının ortadan kaldırılması ve reinfüzyonuna(plazmaferez) ayrıca gerek duyulabilir.Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Kaynakça

rarediseases.org/rare-diseases/refsum-disease

ghr.nlm.nih.gov/condition/refsum-disease

SANFİLİPPO SENDROMU-MPS TYPE III

Genel Bilgi

Mukopolisakaridozlar (MPS rahatsızlıkları), mukopolisakaritler adı verilen karmaşık şeker moleküllerini parçalamak için gereken enzimlerden birinin eksikliğinden kaynaklanan yedi nadir genetik hastalık grubudur. Mukopolisakaritler bazen GAG (glikoaminoglikanlar) olarak da adlandırılır ve vücut tarafından doğal olarak üretilir ve kemik, kıkırdak, cilt ve dokuların yapımında kullanılır. Mukopolisakaritler, isimlerini, kalın jöle benzer kıvamlarından (“muko”) alır; “poli”, birçok anlam ifade eder ve “sakarit” anlamına gelir. Beyin de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi hücrelerinde yüksek konsantrasyonlarda mukopolisakarit, bu bozukluklara eşlik eden nörolojik ve gelişimsel sorunlara neden olur. MPS bozuklukları, “lizozomal depo bozuklukları” olarak bilinen daha geniş bir hastalık grubunun parçasıdır çünkü mukopolisakkaritleri parçalayan enzimler, lizozom adı verilen hücrenin bir bölümünde bulunur. Lizozom, sıklıkla hücrenin “atık imha tesisi” olarak adlandırılır. 50’den fazla lizozomal depo bozukluğu vardır. MPS III (Sanfilippo sendromu), heparan sülfat adı verilen belirli bir mukopolisakkariti parçalayabilen enzim eksikliğinden kaynaklanır. Sanfilippo sendromu olarak da bilinen mukopolisakkaridoz tip III (MPS III), öncelikle beyni ve omuriliği etkileyen merkezi bir sistemdir (merkezi sinir sistemi). Diğer vücut sistemleri de dahil edilebilir.MPS III’lü kişiler genellikle doğumda durumun hiçbir özelliğini göstermezler, ancak erken çocukluk döneminde hastalığın belirtileri ve semptomlarını göstermeye başlarlar. Etkilenen çocuklar genellikle başlangıçta gecikmiş konuşma ve davranış problemleri yaşarlar. Huzursuz, yıkıcı, endişeli veya saldırgan olabilirler ve sosyal etkileşim ve iletişim zorluğu ile karakterize bir durum olan otizm spektrum bozukluğunun bazı özelliklerini sergilerler. MPS III’lü çocuklarda uyku bozuklukları da çok yaygındır. Bu durum ilerleyici zihinsel yetersizliğe ve daha önce edinilmiş becerilerin kaybına neden olur (gelişimsel regresyon). Hastalığın ilerleyen aşamalarında, MPS III’lü kişiler nöbet ve hareket bozuklukları geliştirebilir. MPS III’ün fiziksel özellikleri diğer mukopolisakkaridoz tiplerinden daha az belirgindir. MPS III’lü bireyler tipik olarak hafif “kaba” yüz özelliklerine, büyük bir kafaya (makrosefali), hafifçe genişletilmiş bir karaciğere (hafif hepatomegali) ve göbek deliğinin (göbek fıtığı) veya alt karnının (kasık fıtığı) etrafındaki yumuşak bir dış torbaya sahiptir. ). MPS III’lü bazı kişilerde kısa boy, eklem sertliği veya hafif disostoz multipleks vardır, bu da röntgende görülen çok sayıda iskelet anomalisine karşılık gelir. Etkilenen bireyler genellikle kronik ishal ve tekrarlayan üst solunum ve kulak enfeksiyonları yaşarlar. MPS III’lü kişilerde ayrıca işitme kaybı ve görme sorunu olabilir. MPS III, genetik nedenleriyle ayırt edilen IIIA, IIIB, IIIC ve IIID tiplerine ayrılmıştır. Farklı MPS III tipleri benzer belirti ve semptomlara sahiptir, ancak MPS IIIA’nın özellikleri tipik olarak yaşamda daha erken ortaya çıkmakta ve daha hızlı ilerlemektedir. MPS III’lü insanlar genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde yaşarlar.

Şekil.1. Sanfilippo Hastası Bir Birey

Genetik Değişiklikler ve Etken Faktörler

GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH genlerindeki mutasyonlar MPS III’e neden olur. Bu genler, glikosaminoglikanlar (GAG’ler) adı verilen büyük şeker moleküllerinin parçalanmasında rol oynayan enzimlerin hazırlanmasına yönelik talimatlar sağlar. GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH enzimleri, heparan sülfat adı verilen bir GAG alt kümesinin kademeli olarak parçalanmasında rol oynar.
MPS IIIA, SGSH genindeki mutasyonlardan, MPS IIIB ise NAGLU gen mutasyonlarından kaynaklanır. HGSNAT genindeki mutasyonlar MPS IIIC ile sonuçlanır ve GNS gen mutasyonları MPS IIID’ye neden olur. Bu genlerdeki mutasyonlar enzim fonksiyonunu azaltır veya yok eder. Bu enzimlerden herhangi birinin eksikliği, heparan sülfatın parçalanmasını bozar. Sonuç olarak, kısmen parçalanmış heparan sülfat hücreler içerisinde, özellikle lizozomların içinde birikir. Lizozomlar, farklı molekül türlerini sindiren ve geri dönüştüren hücrede bulunan bölümlerdir. Moleküllerin lizozomlar içinde birikmesine neden olan MPS III gibi durumlara lizozomal depo bozuklukları denir. Araştırmacılar, GAG birikiminin lizozomların içindeki diğer proteinlerin fonksiyonlarına müdahale ettiğine ve hücrelerin normal fonksiyonlarını bozduğuna inanmaktadır. Heparan sülfat oluşumunun neden MPS III’te merkezi sinir sistemini etkilediği bilinmemektedir.

Belirti ve Semptomlar

Sanfilippo sendromu (MPS Tip III) olan hastalar genellikle doğumda normal görünür, ancak gelişimsel gecikme genellikle 2-5 yaş arasında belirgindir. Zihinsel ve motor gelişim 3-6 yaşları arasında bir zirveye ulaşır ve sonrasında davranış bozuklukları ve entelektüel düşüş genellikle meydana gelir. Bununla birlikte, hiperaktivite ve huzursuzluk gibi davranışsal sorunlar daha önce belirginleşebilir. Şiddetli davranış bozuklukları, Sanfilippo sendromunun çok yaygın bir özelliğidir ve hastalığın yönetimi zor olan yanlarından biridir. Diğer semptomlar kaba saç, aşırı saç büyümesi (hirsutizm), hafif kaba yüz özellikleri, uyku problemleri, hafifçe genişlemiş karaciğer ve / veya dalak, konuşma gecikmesi, solunum ve kulak enfeksiyonları, ishal, fıtıklar, nöbetler ve titrek ve düzensiz bir yürüyüş olabilir . Bazı çocuklarda işitme kaybı ve görme bozukluğu gelişebilir. Sanfilippo sendromu olan çocuklar genellikle entelektüel fonksiyonlarını yitirmeye başlar, özellikle motor fonksiyonlar düşmeden önce konuşma. Bazılarında hızlı fonksiyon kaybı, bazılarında ise hastalığın çok daha yavaş ilerleyişini gösteren kardeşler arasında bile, regresyon oranında büyük farklılıklar vardır. Ölüm, 10 yaşından önce, yaşamın üçüncü veya dördüncü yıllarına kadar, ortalama 15 ile 20 yaşlarında olabilir.

Genetik Görülme Sıklığı

MPS III, görülme sıklığı 100.000 doğumda 0.28 ile 4.1 arasında olduğu bildirilen nadir bir hastalık olarak sınıflandırılır. MPS IIIA, 100.000 doğumda 1’i etkileyen en yaygın alt tiptir, bunu 200.000’de 1’de B tipi takip eder. Güney Avrupa’daki bazı ülkelerde, B tipi tipinin A’dan daha yaygın olduğu bildirilmiştir. MPS IIIC ve IIID, sırasıyla 1,5 milyonda 1 ve 1 milyon doğumda 1 oranında görülme sıklığı ile nadirdir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Dört MPS III tipinin hepsine, heparan sülfatı parçalayan enzimlerin hazırlanmasına yönelik talimatlar içeren farklı genlerdeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.

TİP	GEN	ENZİM
MPS IIIA	SGSH	Heparan N-sülfataz
MPS IIIB	NAGLU	a-N-asetilglukosaminidaz
MPS IIIC	HGSNAT	Heparan-alfa-glukosaminit N-Asetil transferaz
MPS IIID	GNS	N-asetilglukozamin 6-sülfataz

MPS III otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bu, her iki ebeveynin de değişmiş genin bir kopyasına ve bir normal kopyasına sahip olduğu anlamına gelir – taşıyıcılar olarak bilinir ve durumun belirtilerini göstermezler. MPS III’e sahip bir çocuk, değiştirilmiş genin iki kopyasını, her bir ebeveynden bir tane alır.

Otozomal resesif kalıtımda, her iki taşıyıcıya sahip bir çiftin her bir hamileliğinde:

-% 25 (4’te 1) etkilenen bir çocuğa sahip olma şansı

-% 50 (2’de 1) çocuğun değişmiş genin sadece bir kopyasını alma ve dolayısıyla taşıyıcı olma şansı

-% 25 (4’te 1), bir çocuğun ne etkileneceğini ne de taşıyıcıyı etkileme şansı.

Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

MPS III’ü teşhis etmek için, genellikle mukopolisakaritler (GAG’ler) ilk önce idrarda ölçülür, ardından kandaki enzim aktivitesinin veya küçük bir cilt numunesinin ölçümü yapılır. İdrarda artan heparan sülfat ve dört enzimden herhangi birinin aktivitesindeki bir azalma (yukarıdaki tabloda gösterilmiştir) genellikle MPS III teşhisi ile tutarlıdır ve MPS III tipini (A, B, C veya D) tanımlayacaktır. ). MPS III tipinin bilinmesi önemlidir, çünkü bunun genetik testi kolaylaştıracağı ve daha da önemlisi, geliştirilen tedavilerin çoğu sadece spesifik tipler içindir. Bir kan numunesinin genetik testi, DNA’daki kesin değişikliklerin tanımlanmasına izin verecektir. Ailedeki diğer çocukların, gelecekteki gebeliklerin ve geniş aile üyelerinin etkilerini öğrenmek için genetik danışmanlığa katılmak önemlidir. Danışman kalıtım modelini açıklayacak ve kimin test edilmesi gerektiği konusunda tavsiyede bulunacaktır.Genetik tanı biliniyorsa, bu bilgi ailenin risk altındaki diğer üyelerini test etmek için kullanılabilir. Ayrıca gelecekteki gebeliklerin doğum öncesi testleri (hala anne karnındayken fetusun test edilmesi) ve / veya preimplantasyon teşhisi (ilgili gen mutasyonunu taşımayanları seçmek için IVF ile oluşturulan embriyoların test edilmesi) için kullanılabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Mukopolisakkaridoz tip III
• Sanfilippo Sendromu
• MPS III

Kaynakça

[1] https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidosis-type-iii/

[2] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-iii#synonyms

[3] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3807/mucopolysaccharidosis-type-iii

Görsel Kaynakça

https://yandex.com.tr/gorsel/search?pos=1&img_url=https%3A%2F%2Fglobalgenes.org%2Fwp-content%2Fuploads%2F2013%2F05%2FaIMG_2691.jpg&text=sanfilippo%20sendromu&rpt=simage&lr=101657&source=wiz&stype=image

Genel Bilgi

Tay-Sachs hastalığı, bir enzim eksikliğinin (hekzosaminidaz A), beyin ve sinir hücrelerinde gangliyozitler olarak bilinen bazı yağların (lipitler) aşırı birikmesine neden olduğu, nadir görülen, nörodejeneratif bir hastalıktır. Gangliosidlerin bu anormal birikimi, merkezi sinir sisteminin ilerleyici işlev bozukluğuna yol açar. Bu hastalık lizozomal depo hastalığı olarak sınıflandırılır. Lizozomlar hücrelerdeki ana sindirim üniteleridir. Lizozomlardaki enzimler, bazı kompleks karbonhidratlar ve yağlar dahil olmak üzere besin maddelerini parçalamaktadır veya “sindirmektedir”. Yağ gibi bazı maddeleri parçalamak için gerekli olan hekzosaminidaz A gibi bir enzim eksik veya etkisiz olduğunda, lizozomalde birikir. Buna “anormal depolama” denir. Lizozomda çok fazla yağ biriktiğinde hücreyi yok eden ve çevreleyen dokuya zarar veren toksik hale gelir. Tay-Sachs hastalığına bağlı semptomlar, ani seslere abartılı bir irkilme tepkisi, halsizlik, önceden edinilmiş becerilerin kaybı (yani psikomotor regresyon) ve ciddi şekilde azalmış kas tonusu (hipotoni) içerebilir. Hipotonili bebekler “disket” olarak tanımlanabilir. Hastalık ilerledikçe, etkilenen bebekler ve çocuklar gözlerin orta tabakasında kiraz kırmızısı lekeler, kademeli görme kaybı ve işitme kaybı, kas sertliği ve sınırlı hareketler (spastisite), nihai felç, kontrolsüz elektriksel rahatsızlıklar beyin (nöbet) ve bilişsel süreçlerin bozulması (demans). Tay-Sachs hastalığının klasik şekli bebeklik döneminde ortaya çıkar. Bu en yaygın şeklidir ve genellikle erken çocukluk döneminde ölümcüldür. Tay-Sachs hastalığının genç ve yetişkin formları da vardır, ancak bunlar nadirdir. Çocuk formuna sahip, alt form olarak da adlandırılan çocuklar, çocuk formuna sahip olanlardan daha sonra semptomlar geliştirir ve genellikle çocukluk veya ergenlikte yaşarlar. Geç başlangıçlı Tay-Sachs hastalığı olarak da adlandırılan yetişkin formu, ergenlik döneminden 30’lu yaşların ortalarına kadar herhangi bir zamanda oluşabilir. Belirtiler ve ciddiyet bir kişiden diğerine değişebilir. Bazı insanlar çocuk ve yetişkin formları arasında düşebilir.
Tay-Sachs hastalığı, otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Hastalık, hekzosaminidaz A enziminin üretimini düzenleyen HEXA geni olarak bilinen bir genin değişmesinden (mutasyonlarından) kaynaklanır. HEXA geni, 15 kromozomunun (15q23-q24) uzun koluna (q) eşlenmiştir. Tay-Sachs hastalığının tedavisi yoktur ve tedavi, ortaya çıkan spesifik semptomları hafifletmeyi amaçlar. Tay-Sachs hastalığı için bir başka isim GM2 gangliosidosis tip 1’dir. Sandhoff hastalığı ve hekzosaminidaz aktivatörü eksikliği olarak adlandırılan, semptomlara dayanarak Tay-Sachs hastalığından ayırt edilemeyen ve sadece altta yatanları belirlemek için yapılan testlerle ayırt edilebilen diğer iki ilgili hastalık vardır. sebeb olmak. Bu iki rahatsızlık aynı zamanda heksosaminidaz aktivitesinin azalmasına neden olur, ancak farklı genlerdeki değişikliklerden kaynaklanır. Toplu olarak, bu üç hastalık GM2 gangliosidoses olarak bilinir.

Şekil.1. Tay-Sachs Hastalığı

Genetik Değişiklikler ve Etken Faktörler

Tay-Sachs hastalığına, hekzosaminidaz alt birim alfa (HEXA) genindeki bir değişiklik (mutasyon) neden olur. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, yetersiz veya eksik olabilir. Protein fonksiyonlarına bağlı olarak, bu beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. HEXA geni, heksosaminidaz A enziminin üretimini düzenler. Hastalığa sahip kişilerde HEXA geninin 80’den fazla farklı mutasyonu tanımlanmıştır. HEXA geninin iki mutasyona uğramış kopyalarının (homozigotlar) miras alınması, vücut hücrelerinde GM2-gangliosid olarak bilinen yağ maddesini (lipit) parçalamak için gerekli olan hekzosaminidaz A enziminin eksikliğine neden olur. GM2-gangliyositinin parçalanamaması, beyin ve sinir hücrelerinde anormal birikimine ve sonunda merkezi sinir sisteminin ilerleyici bozulmasına neden olur. İnfantil Tay-Sachs hastalığında, neredeyse tamamen heksosaminidaz A eksikliği vardır. Geç başlangıçlı Tay-Sachs hastalığında, heksosaminidaz A enzim aktivitesinde eksiklik vardır. Bazı enzim aktivitesi olduğundan, hastalık daha az şiddetlidir ve infantil Tay-Sachs hastalığından çok daha yavaş ilerler. Geç başlangıçlı Tay-Sachs hastalığında enzim aktivitesinin tam miktarı bir kişiden diğerine büyük farklılıklar gösterir. Sonuç olarak, başlangıç yaşı, şiddeti, spesifik semptomlar ve geç başlangıçlı Tay-Sachs hastalığının ilerleme hızı da bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişmektedir. HEXA geninde Tay-Sachs hastalığına neden olan değişiklikler otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Çoğu genetik hastalık, biri babadan diğeri de anneden alınan bir genin iki kopyasının durumuna göre belirlenir. Resesif genetik bozukluklar, bir birey aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını her bir ebeveynden bir tane aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir gen miras alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olur, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem değiştirilmiş geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı bir çocuk sahibi olma riski her hamilelikte% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma şansı% 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır. Araştırmacılar, Tay-Sachs hastalığı geninin, 15 (15q23-q24) kromozomunun uzun kolunda (q) bulunduğunu belirlemiştir. Kromozomlar, insan hücrelerinin çekirdeğinde bulunur ve her birey için genetik bilgiyi taşır. İnsan vücudu hücrelerinin normalde 46 kromozomu vardır. 1 ila 22 arasında numaralandırılmış insan kromozomlarının çiftlerine otosomlar denir ve cinsiyet kromozomları X ve Y olarak adlandırılır. Erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu vardır ve dişilerde iki X kromozomu vardır. Her kromozomun “p” işaretli kısa bir kolu ve “q” işaretli uzun bir kolu vardır. Kromozomlar ayrıca numaralandırılmış birçok gruba bölünmüştür. Örneğin, “kromozom 11p13”, kromozom 11’in kısa kolundaki bant 13’ü belirtir. Numaralı bantlar, her bir kromozomda bulunan binlerce genin konumunu belirtir.

Şekil.2. Tay Sachs Hastalığı (İdeogram)

Belirti ve Semptomlar

Tay-Sachs hastalığının ilk belirtileri, bir kişinin (varsa) ne kadar beta-heksosaminidaz A enzim aktivitesine bağlı olarak bebeklikten yetişkinliğe kadar görülebilir. En yaygın biçimde, çocuk formunda, bebeklerde enzim aktivitesi yoktur veya çok düşük bir seviye (% 0.1’den az) bulunur. Genellikle yenidoğan döneminde sağlıklı görünürler, ancak 3 ila 6 ay içinde semptomlar geliştirirler. İlk belirti, gürültüye karşı abartılı bir ürkütücü tepki olabilir. Bu formdaki bebekler, yuvarlanma ve oturma (regresyon) gibi kilometre taşlarını kaybetmeye başlar ve yavaş yavaş felce neden olan kas zayıflığı geliştirir. Ayrıca zihinsel işlevlerini kaybederler ve çevrelerine karşı giderek daha tepkisiz hale gelirler. 12 aylıkken, daha hızlı bir şekilde bozulmaya başlar, körlük, tedavisi zor olan nöbetler ve yutkunma zorlaşır. Bu Tay-Sachs hastalığına sahip bebekler tipik olarak 4 yaşından sonra hayatta kalamazlar. En sık ölüm nedeni akciğer iltihabından (bronkopnömoni) gelen komplikasyonlardır. Çocuk formu daha az yaygındır ve tipik olarak normal aktivitenin% 1’inden daha az enzim aktivitesine sahip olması ile karakterize edilir. Tam olarak ne kadar aktivite olduğuna bağlı olarak, belirtiler çocukluk döneminde, en sık 2 ve 5 yaşları arasında herhangi bir zamanda başlayabilir. Bu forma sahip çocuklar sıklıkla sık enfeksiyonlar, davranışsal problemler geliştirir ve yavaş yavaş ilerleyen hareket kontrolü, konuşma ve Zihinsel işlev. Ayrıca nöbet geçirmeye başlayabilir ve görüşlerini kaybedebilirler. Çocuk formuna sahip çocuklar, geç çocukluk veya ergenlik döneminden vefat etmeden önce, genellikle birkaç yıl boyunca hiçbir yanıt veya farkındalığa sahip değillerdir. Enfeksiyon yaygın bir ölüm nedenidir. Bazen yetişkin veya kronik form olarak adlandırılan geç başlangıç formu da daha az yaygındır ve normal enzim aktivitesinin% 10’undan azına sahip olması ile karakterize edilir. Belirtiler ve ciddiyet, bu forma sahip kişiler arasında daha fazla değişiklik gösterir. Belirtiler çocuklukta yetişkinliğe kadar başlayabilir, ancak hastalık ergenliğe veya yetişkinliğe kadar sıklıkla teşhis edilmez. Nörolojik bozukluk yavaş yavaş ilericidir ve sakarlığa ve koordinasyon kaybına, kas güçsüzlüğü, titreme, konuşma zorluğu veya yutkunma ve kontrol edilemeyen kas spazmları ve hareketlerine neden olabilir. Pek çok insan sonunda mobilite yardımına ihtiyaç duyar. Bu formu olan bazı insanlarda ilk belirgin semptom şizofreni gibi ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Zarar görmüş zihin veya demans gelişebilir veya gelişmeyebilir. Geç başlangıç formuna sahip bazı kişiler hastalık nedeniyle kısaltılmış bir ömre sahiptir, diğerleri ise değildir.  

Teşhis

Tay-Sachs hastalığının teşhisi, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve vücuttaki heksosaminidaz A seviyelerini ölçen kan testleri gibi özel testlerle doğrulanabilir. Heksosaminidaz A, Tay-Sachs hastalığına sahip kişilerde azalır ve çocukluk formunda yoktur veya neredeyse yoktur. Moleküler genetik testler, Tay-Sachs hastalığının teşhisini doğrulayabilir. Moleküler genetik testler, hastalığa neden olduğu bilinen HEXA genindeki mutasyonları tespit edebilir, ancak sadece uzman laboratuvarlarda bir teşhis servisi olarak kullanılabilir. Bazı durumlarda, amniyosentez ve koryon villus örneklemesi (CVS) gibi özel testlere dayanarak doğumdan önce (doğum öncesi) Tay-Sachs hastalığının tanısından şüphelenilebilir. Amniyosentez sırasında, gelişmekte olan fetüsü çevreleyen bir sıvı numunesi çıkarılırken, CVS plasentadan bir bölümünden doku numunelerinin çıkarılmasını içerir. Bu örnekler, hekzosaminidaz A’nın mevcut olup olmadığını veya Tay-Sachs hastalığı olan kişilerde olduğu gibi, büyük ölçüde azalmış seviyelerde bulunup bulunmadığını belirlemek için incelenmiştir. Buna enzim deneyi denir. Doğum öncesi tanı, eğer HEXA geninde spesifik hastalığa neden olan mutasyon ailede bilinirse, CVS veya amniyosentez yoluyla elde edilen doku örneklerinin moleküler genetik testleriyle de mümkündür. Kan testleri, bireylerin Tay-Sachs hastalığı için taşıyıcı olup olmadığını belirleyebilir (yani, hastalık geninin bir kopyasına sahiptir). Tay-Sachs hastalığı olan bireylerin akrabaları, hastalık geninin taşıyıcı olup olmadıklarını belirlemek için test edilmelidir. Bir çocuk sahibi olmayı ve herhangi bir Yahudi soyuna sahip olmayı planlayan çiftlerin (sadece Aşkenazi değil) hamilelikten önce taşıyıcı taramasından geçmeleri teşvik edilir.

Tedavi

Tay-Sachs hastalığının spesifik bir tedavisi yoktur. Tedavi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, nörologlar, konuşma patologları, işitme problemlerini gören ve tedavi eden uzmanlar (odyologlar), göz uzmanları ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Genetik danışma, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Tüm aile için psikososyal destek önerilmektedir. Beslenme zorluğu potansiyeli nedeniyle, bebeklerin beslenme durumu ve uygun hidrasyon için izlenmesi gerekir. Beslenme desteği ve takviyesi gerekli olabilir ve bazen bir besleme tüpünün yerleştirilmesi gerekebilir. Beslenme desteğine ek olarak, yiyecek, sıvı veya diğer yabancı maddelerin yanlışlıkla akciğerlere (aspirasyon) girmesini önlemek için bir besleme tüpü gerekebilir. Antikonvülsanlar, Tay-Sachs hastalığına sahip bazı kişilerde ortaya çıkan nöbetleri tedavi etmek için kullanılabilir, ancak her insanda etkili olmayabilir. Ayrıca, nöbetlerin tipi ve sıklığı, bir kişinin ilaç tipinde veya dozajında değişiklik gerektirecek şekilde değişebilir.

Sıklık

Tay-Sachs hastalığı genel popülasyonda çok nadir görülür. Bu hastalığa neden olan genetik mutasyonlar Aşkenazi (doğu ve orta Avrupa) Yahudi mirası insanlarında diğer kökenden daha yaygındır. Bu hastalıktan sorumlu mutasyonlar, Quebec’in bazı Fransız-Kanadalı topluluklarında, Pennsylvania’daki Eski Düzenli Amish topluluğunda ve Louisiana’nın Cajun popülasyonunda da daha yaygındır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Diğer Adları

         GM2 gangliosidosis, tip 1

         HexA eksikliği

         B varyantı GM2 gangliosidozu

          Heksosaminidaz A eksikliği

         Heksosaminidaz alfa-alt birim eksikliği (değişken B)

         Sfingolipidoz, Tay-Sachs

          TSD

         Gangliosidosis GM2, tip 1

Kaynak

[1] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7737/tay-sachs-disease

[2] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tay-sachs-disease

[3] https://rarediseases.org/rare-diseases/tay-sachs-disease/

Görsel Kaynak

Şekil.1.  https://yandex.com.tr/gorsel/search?pos=8&img_url=https%3A%2F%2Fuserscontent2.emaze.com%2Fimages%2F73d3e404-2a1a-4822-a37a-1f12a08b76b9%2F4695bd75-e4a4-4776-8021-5e4b930b7e1e.jpg&text=tay%20sachs&rpt=simage

Şekil.2.https://www.bing.com/images/search?view=detailV2&id=C12AC1F511A42E4AF74D4C0412985CACA365A2ED&thid=OIP.cob3UJv6G6K4w6sWct6yVQAAAA&mediaurl=https%3A%2F%2Fwww.tupbebekbasarisi.com%2Fwp-content%2Fuploads%2F2016%2F02%2Fimage-390×300.jpeg&exph=300&expw=390&q=tay+sachs+hastal%c4%b1%c4%9f%c4%b1&selectedindex=67&ajaxhist=0&vt=0&eim=1,6&ccid=cob3UJv6&simid=608032768059967834

Wernicke-Korsakoff Sendromu’nun Subdivizyonları (altbölümleri):

• Korsakoff Amnezik Sendromu
• Korsakoff Psikozu
• Korsakoff Sendromu
• Polinörotik Psikoz
• Wernicke Hastalığı
• Wernicke Ansefalopatisi
• Wernicke Sendromu

Genel Bilgi

Wernicke-Korsakoff Sendromu tiyamin (B vitamini) eksikliğinde oluşan bir zihinsel hastalıktır. Wernicke-Korsakoff Sendromu hem Wernicke Ansefalopatisi (Wernicke Sendromu) hem de Korsakoff Sendromuyla ilişkilidir. Wernicke ve Korsakoff Sendromu arasındaki ilişki hakkında farklı görüşler vardır. Bazı kaynaklara göre birbirlerinden ayrı olarak gelişen ilişkili sendromlardır; ancak bazı kaynaklara göre de aynı hastalığın farklı aşamalarıdır. Eğer bu iki sendrom aynı hastalığın farklı aşamaları olarak değerlendirilirse; Wernicke Ansefalopatisi akut fazı, Korsakoff Sendromu da kronik fazı temsil etmektedir.

Wernicke Ansefalopatisi üç temel özelliği göstermesi üzerinden tanımlanmakta olan nörolojik bir hastalıktır. Bu özellikler: kaygı, kas koordinasyon bozukluğu ve anormal göz hareketleri. Korsakoff Sendromu, daha az hastalarda gözlemlenmektedir. Korsakoff Sendromu bir çeşit bunamadır. Korsakoff Sendromu, hafıza kaybı ve konfabülasyon (hafızadaki boşlukları hastanın kendi bilincinde yarattığı gerçek olmayan anılar ile doldurması) gibi iki temel özellik üzerinden tanımlanmaktadır.

Wernicke-Korsakoff Sendromu genellikle kronik alkol kullanımının sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Ancak yetersiz beslenme, uzun süreli kusma, yeme bozuklukları, kanser, AIDS, enfeksyon gibi sistem hastalıkları, obezite cerrahisi, doku nakli veya kemoterapi sonucunda da oluşabilmektedir. Araştırmalara göre Wernicke-Korsakoff Sendromu’nun ortaya çıkmasında genetik yatkınlık da etkili olabilmektedir.

Belirtileri ve Semptomları

Tıbbi literartüre göre Wernicke Sendromu’nun bir episodunun Korsakoff Sedromu’nun ilerlemesini tetikleyip tetiklemediği yönünde bir netlik yoktur. Wernicke Sendromunun ana semptomlarını oluşturan kafa karışıklığı ve oryantasyon bozukluğu birkaç gün veya hafta içinde gelişmektedir. Wernicke Sendromuna sahip hastalarda uyuşukluk (letarji), dikkatsizlik, baş dönmesi ve yön duygusunu yitirmeye rastlanmaktadır. Nadir olarak dalgınlık hali, düşük tansiyon, hipotermi ve komaya da rastlanabilmektedir. Wernicke Sendromu hastalarında rastlanan ataksi (kas koordinasyon bozukluğu) yürüş şeklini de etkilemektedir. Bu etki bazı hastalarda yavaş ve düzensiz yürüme olarak ortaya çıkmaktadır. Hastalığın akut devresinde hasta birey desteksiz yürüyemez veya ayakta duramaz hale gelebilmektedir. Çift görme, göz titremesi (nistagmus), göz kaslarının paralizi (oftalmopleji) ve bazı nadir vakalarda da üst göz kapağında düşüklük Wernicke Sendromu’nda görülen göz anomalileridir.

Korsakoff Sendromu, çoğunlukla Wernicke Sendromu’na da sahip alkol bağımlılarında ortaya çıkmaktadır. Wernicke Sendromu’na sahip insanların yüzde 80-90’ında Korsakoff Sendromu’na da rastlanmaktadır. Korsakoff Sendromu’na sahip çoğu hastada Wernicke Sendromu’nda görülen beyin lezyonlarına rastlanmaktadır. Korsakoff Sendromu’na sahip bireyler hasta olduklarının farkında değillerdir. Korsakoff Sendromu’nun belirtileri genellikle Wernick Sendromu’nun belirtileri azalmaya başlıyınca ortaya çıkmaktadır. Korsakoff Sendromu’nun semptomları arasında hafıza kaybı, yeni anı oluşturamama, unutkanlık, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu ve görüş bozukluğu bulunmaktadır. Hasta bireylerde nadiren konfabülasyona (hafızadaki boşlukları hastanın kendi bilincinde yarattığı gerçek olmayan anılar ile doldurması) da rastlanmaktadır.

Wernicke-Korsakoff Sendromu’nda görülen ek semptomlar arasında birçok farklı siniri etkileyen hastalıklar (polinöropati) ve merkezi sinir sistemi dışındaki sinirleri etkileyen hastalıklar (periferik nöropati) bulunmaktadır. Periferik nöropati, kollarda ve bacaklarda güçsüzlüğe ve yürümede güçlüğe neden olabilmektedir. Wernicke-Korsakoff Sendromu’u görülenlerde çeşitli kardiyovasküler rahatsızlıklara da rastlanabilmektedir. Bu rahatsızlıklar kalp çarpıntısı (takikardi), uzun süre ayakta kalmaya bağlı düşük tansiyon ve bilinç kaybıdır (senkop).

Wernicke-Korsakoff Sendromu hastalarında sosyal davranışlar ve dikkat zarar görmeden korunmaktadır. Hasta bireyler sosyal becerilerine ve konuşma yetilerine sorunsuzca sahip olmaya devam etmektedirler. Bu yüzden başka insanlar tarafından hasta olduğu bilinmeyen hasta bireyin hasta olduğu sosyal becerilerine bakılara anlaşılamamaktadır. 

Nedenleri

Wernicke-Korsakoff Sendromu tiyamin (B vitamini) eksikliğinde oluşmaktadır. Tiyamin, enerji metabolizması için önemli olan bazı enzimlerlele eş değere sahiptir. Vücudun tiyamin ihtiyacı metabolizma hızına bağlı olmakla beraber metabolizma ihtiyacının ve glükoz alımının yüksek olduğu durumlarda bu ihtiyaç artmaktadır. Tiyamin, beyindeki enerji üretiminde önemli bir rol oynamaktadır. Bu yüzden de eksikliğinde beyindeki metabolizmasal faaliyetlerin, yüksek metabolizma ihtiyacına ve tiyamin eksilişine bağlı olarak engellenmesiyle nöronal hastalılar oluşmaktadır.

Alkol tiyaminin vücut tarafından emilmesini ve tiyaminin karaciğerde depolanmasını azaltmakta olup; tiyamini aktif hale getiren enzimin çalışmasını engellmektedir. Bu yüzden de alkol bağımlılarında Wernicke-Korsakoff Sendomu’na rastlanma olasılığı yüksektir.

Hastalık, yanlış beslenme ve yeme bozukluklarından da kaynaklanabilmektedir. Açlık (starvasyon), yeme bozukluğu (örn. anoreksi), uzun süren kronik kusma gibi semptomlar Wernicke-Korsakoff Sendromu’nda görülen yeme bozukluklarındandır. Kanser, AIDS, gastropati, diyaliz gerektiren böbrek hastalıkları gibi hastalıklar da Wernicke-Korsakoff Sendromu’na neden olabilmektedir.

Bazı vakalarda kalıtsal faktörler de Wernicke-Korsakoff sendromuna neden olan genetik yatkınlığın ortaya çıkasını sağlayabilmektedir. Ancak genetik yatkınlığın hastalığın ortaya çıkmasında bir rolü olup olmadığını anlamak için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Hastalığın Görülme Sıklığı

Wernicke-Korsakoff Sendromu erkeklerde kadınlara göre daha çok görülmekte olup, 30-70 yaş aralığında da daha sık rastlanmaktadır.

Teşhis Konulması

Wernicke-Korsakoff Sendromu’nun tanısı detaylı hasta geçmişi, rutin laboratuvar testleri, karaciğer fonksiyon testi gibi bu semptomları gösteren başka hastalıkların değerlendirmeye alınmamasını sağlayacak klinik değerlendirme ve incelemelerden sonra konmaktadır. Tanının konması için tiyamin ve alyuvar transketolaz faaliyetlerini/aktivitesini ölçen testler de yapılmaktadır. Çünkü tiyamin ve alyuvar transketolazı Wernicke-Korsakoff sendromunun görülmesi durumunda düşüşe uğramaktadır. Bilgisayarlı tomografi (CT) taraması ve manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) semptomların tümör, infarktüs ve kanama gibi nedenlerden dolayı oluşmadığını kesinleştirmek için gereklidir. CT taraması ve MRI Wernicke-Korsakoff sendromuna bağlı olarak beyinde oluşan değişimlerin görüntülenmesini sağlayabilmektedir.

Tedavi Edilmesi

Tedavinin ana amacı semptomları olabildiğince kontrol altına almak ve hastalığın ilerleyişini durdurmaktır. Semptomları kontrol altına almak amacıyla bazı hastaların başlangıçta hastaneye yatırılması gerekebilmektedir. Wernicke Ansefalopatisi akut bir sendromdur, ölüm ve nörolojik problemlerin önüne geçilebilmesi için tedaviye acilen başlanması gerekmektedir.

Wernicke ansefalopatisine sahip hastalar tiyamin verilişi, doğru beslenme ve sıvı verilişi ile tedavi edilmektedir. Tiyaminin direkt olarak damardan verilmesi gerekmektedir. Çünkü hastalarda tiyaminin abdominal emilimi gecikmektedir. Alkol bağımlısı insanlarda az olan magnezyum ve potasyum gibi elektotlar da tiyamin ile beraber ekstradan verilebilir.Mental durum değişiklikleri, görüş bozuklukları ve kas koordinasyon bozuklukları tiyaminin verilmeye başlanması ile geçmeye başlamaktadır. Tiyamin verilişi günlük olarak birkaç ay devam edebilmektedir.

Uzun süreli alkol kullanımı Wernicke-Korsakoff Sendromu’nun ortaya çıkmasındaki ana nedenlerden biri olduğu için alkol alımının durdurulması gerekmektedir. Alkol alımının durdurulmasıyla beraber gerekli beslenme değişikliklerin de yapılması gerekmektedir. Wernicke ansefalopatisi hastaları tek başlarına hareket etmekte güçlük çekecekleri için tedavinin ilk safhalarında hareket etmelerinde yardımcı olacak birilerine ihtiyaç duyabilirler. Ayrıca hastaların hareket etmesini daha kolay hale getirmek için fizik tedeaviye ihtiyaç duyulabilir. Tedaviye başlanılan hastalık safhasına göre yürüme güçlükleri kalıcı olabilmektedir. Korsakoff Sendromu hastaları çok nadiren iyileşme göstermektedir. Çoğu hastanın günlük aktivitelerini gerçekleştirebilmesi için dışarıdan bir desteğe ihtiyacı vardır.

Referanslar

Wernicke-Korsakoff syndrome. (n.d.). Retrieved June 27, 2019, from

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6843/wernicke-korsakoff-syndrome

Wernicke-Korsakoff Syndrome. (n.d.). Retrieved June 27, from

https://rarediseases.org/rare-diseases/wernicke-korsakoff-syndrome/

Genel Bilgi

Anensefali, beyin ve kafatası kemiklerinin anormal gelişimi ile karakterize bir nöral tüp defektidir. Nöral tüp, normal bir gebeliğin 3. Ve 4. Haftaları arasında kapanan ve bununla beraber embriyonun beynini ve omuriliğini oluşturan dar bir geçittir. Nöral tüpün kafayı oluşturan kısmı kapanamadığında, beynin, kafatasının ve üstünü örten saçlı derinin büyük bir kısmının yokluğu Anensefali olarak adlandırılır. Bu hastalığa sahip bebekler, önbeyin ve serebrum olmadan doğarlar. Bu eksiklikler genellikle bu bebeklerin görme ve işitme engelli olmalarına, bilinçten ve acı hissetme yetisinden yoksun olmalarına sebep olur. Anensefaliye sahip neredeyse her bebek anne karnında ölmektedir. Bazı bebekler doğumdan sonra birkaç saat veyahut birkaç gün yaşayabilmektedir.

Genetik Değişikler/ Etken Faktörler

Anensefalinin altında yatan nedenler henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Diğer nöral tüp defektleri gibi anensefalinin de birden fazla genle ve çevresel faktörle alakalı olduğu düşünülmektedir.

MTFHR geni, vücutta Folat (Vitamin B9) üretimini sağlayan gendir. Bu vitaminin eksikliği nöral tüp defektlerinden sorumlu bir etkendir. Gebelikten önce ve gebelik süresince folik asit takviyesi almak nöral tüp defektlerini azaltmakta yardımcı olmaktadır.

Aynı zamanda gebede diyabet varlığı, obezite varlığı, yüksek sıcaklıklara uzun süre maruz kalma (ateşli hastalık/sauna/hamam), belli başlı nöbet önleyici ilaçlar nöral tüp defekti oluşma riski meydana getirirler.

Belirti ve Semptomlar

• Anensefalik kafatası görünümü
• Anensefaliye sahip neonatlarda ayrıca renal yetmezlik ve spina bfida da sık izlenir.

Genetik Görülme Sıklığı

Anensefali oldukça sık görülen bir nöral tüp defektidir. Sıklığı 1000 gebelikte 1’dir.

Kalıtım Paterni

Anensefalide sporadik vakalar izlenir. Bunun anlamı hastalığa sahip olan hastalarda aile öyküsüne rastlanılmamasıdır. Kalıtım paterni belirsizdir.

Teşhis Yöntemleri/ Tedaviler

Prenatal tanı mümkündür, tedavi bulunmamaktadır. Hastalığın prognozu oldukça kötü olduğundan gebelikler genellikle abortus (düşük) ile sonuçlanır.

Hastalıkla İlişkili Genler

• MTHFR

Hastalığın Diğer İsimleri

• Anensefalus
• Anensefaliya
• Beynin doğuştan yokluğu

Kaynakça

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/anencephaly#
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5808/anencephaly
• https://www.omim.org/entry/206500?search=anencephaly&highlight=%28anencephalia%7Canencephalic%7Canencephalous%7Canencephaly%29
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25375307

Genel Bilgi 

Alpha-1 Antityripsin Yetersizliği akciğer ve karaciğer hastalıklarına yol açabilecek kalıtsal bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip olan kişiler hastalığın semptomlarını ilk olarak 20-50 yaş aralığında göstermeye başlarlar. Görülen ilk semptomlar nefes darlığı, wheezing (akciğerlerde duyulan, hava yollarının daralmasından dolayı ortaya çıkan ıslık sesi) ve aktivite intoleransıdır. 

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler 

SERPINA1(14q32.13) geninde oluşan mutasyondan dolayı oluşmaktadır. Bu gen alpha-1 antityripsin proteinin oluşumu için gereken bilgileri içerir. Alpha-1 Antityripsin (AAT), vücudu neutrophil elastase denen kuvvetli enzimden koruyan bir proteindir. Bu enzim beyaz kan hücrelerinden (WBC) salgılanır, AAT kontörlünde olmadığı zaman özellikle akciğer olmak üzere, dokulara da saldırır. Akciğerde alveolleri parçalar ve akciğer hastalıklarına yol açar.  

Karaciğer hastalığının patogenezi oldukça farklıdır ve “toksik fonksiyon kazancı” olarak adlandırılır. Karaciğer hastalığı AAT proteinin hepatositlerde birikiminden dolayı kaynaklanır. Sadece hepatositlerin endoplazmik retikulumunda AAT proteininin patolojik polimerizasyonu ile ilişkili genotipler hastalık üretir. AATD’ye bağlı karaciğer hastalığı olan çoğu hasta Z alleli için homozigottur ; karaciğer hastalığı ciddi AAT eksikliği olan, ancak intrahepatositik birikim göstermeyen boş homozigotlarda ortaya çıkmaz. 

*Z alleli ile ilgili bilgi “kalıtım deseni” başlığı altında da yer almaktadır. 

Belirti ve Semptomlar 

Aşağıdaki tabloda Human Phenotype Ontology (HPO)’den alınan verilere yer verilmiştir. Verilerde hastalığın belirli semptomlarının yüzdelerinden bahsedilmektedir. Fakat unutulmamalıdır ki bütün semptomlar aynı hastada görülecek diye bir kaide yoktur. Aynı hastalığa sahip iki bireyin farklı semptomlar göstermesi mümkündür. 

İnsanların %80-%90 ‘nında görülen semptomlar

Amfizem

Karaciğer iflası

İnsanların %30-%79 ‘ununda görülen semptomlar

Hepatitis (Karaciğer iltihabı)

Hepatomegaly (Karaciğer büyümesi)

Sarılık

İnsanların %5-%29 ‘ununda görülen semptomlar

Siroz (Yara dokusunun sağlıklı dokunun yerine geçmesi)

Nefrotik Sendrom

HPO sisteminde yüzdesi belli olmayan semptomlar

Otozomal resesif kalıtım

KOAH

Dispne (Solunum güçlüğü)

Yükselmiş hepatic transaminase (Karaciğer enzim seviyesinin yükselmesi)

Hepatocellular carcinoma

Genetik Görülme Sıklığı 

AATD dünya çapında görülür, ancak prevalansı popülasyona göre değişir. Bu hastalık Avrupa kökenli 1.500-3.500 kişiden 1’ini etkiler. Asya kökenli insanlarda nadirdir. AATD olan birçok birey, özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olarak adlandırılan bir akciğer rahatsızlığı olan kişilerde teşhis edilmez. KOAH AATD’den kaynaklanabilir; ancak, AATD çoğu zaman asla teşhis edilmez. Bu hastalığa sahip olan bazı kişiler astım ile yanlış tanı almaktadırlar. 

Kalıtım Deseni 

Bu durum otozomal kodominant (eşbaskınlık) durumunda ortaya çıkmaktadır.  

SERPINA1 in allel geni M olsun, bu gen normal miktarda AAT üretimini sağlıyor. SERPINA1 in diğer yaygın allel genleri S ve Z olsun. S alleli AAT çok aşağısında üretilmesine neden olmaktadır. Özellikle sigara içen, ZZ alleli olan insanların akciğer hastalığı (örk; amfizem) olması olasılığı yüksektir. Genel olarak MS veya SS allel kombinasyonları olan insanlar AAT akciğerleri korumak için yeterli miktarda üretebiliyorlar. Fakat MZ kombinasyonuna sahip olan insanların akciğer ve karaciğer fonksiyonlarının bozulma riski bu kombinasyona sahip olmayan insanlara göre daha yüksektir. 

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri 

AATD teşhisinde isoelektrik odaklama adı verilen özel bir test kullanırlarak düzgün çalışmayan AAT protein varyantı tespiti için kullanılabilir. Ayrıca SERPINA1 geni için genetik test ve AAT proteinin kandaki miktarına bakmak için kan testleri de teşhis sürecinde kullanılan yöntemlerdir. 

AATD ile bağlantılı hastalıklarda genel olarak standart tedavi yöntemleri uygulanmaktadır. Fakat hastada AATD bağlantılı akciğer hastalığı varsa Agumentasyon Terapisi (bazen de değiştirme terapisi olarak adı geçer) uygulanır Bu terapde kandaki AAT seviyesini yükseltilerek akciğer hastalığının ilerleyişinin durdurulması amaçlanmaktadır. Bu terapi AATD kaynaklı karaciğer hastalığına etki etmemektedir. Tedavilerin işe yaramaması durumunda organ transplantasyonu yapılmaktadır. 

Hastalığın Diğer İsimleri 

• AAT 

• AATD 

• Alpha-1 Protease İnhibitorü Eksikliği 

• Alpha-1 ile İlişkili Amfizem 

• Genetik Amfizem 

• Kalıtımsal Akciğer Amfizemi 

• Kalıtsal/Irsi Amfizem 

Kaynakça 

1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5784/alpha-1-antitrypsin-deficiency 

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alpha-1-antitrypsin-deficiency#definition 

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/67461 

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16510030 

1. Stoller JK. Clinical manifestations, diagnosis, and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency. UpToDate. May 25, 2018; https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-natural-history-of-alpha-1-antitrypsin-deficiency. 

• 

Hastalığın Diğer İsimleri

• Yapısal karaciğer fonksiyon bozukluğu 

• Ailevi hemolitik olmayan sarılık 
• Gilbert hastalığı 
• Gilbert-Lereboullet sendromu 
• Gilbert hastalığı 
• Gilbert sendromu 

• Hiperbilirubinemi 1 
• Meulengracht sendromu 
• Konjuge olmayan benign bilirubinemi 

Genel Tanı

Gilbert sendromu, kandaki bilirubin (hiperbilirubinemi) adı verilen toksik bir maddenin yüksek seviyelerindeki periyotlarla karakterize edilen nispeten hafif bir durumdur. Turuncu kan rengine sahip olan bilirubin, kırmızı kan hücreleri parçalandığında üretilir. Bu madde vücuttan ancak karaciğerde kimyasal bir reaksiyona girdikten sonra çıkarılır; bu, bilirubinin (konjuge olmayan bilirubinin) toksik formunu konjuge bilirubin adı verilen toksik olmayan bir forma dönüştürür. Gilbert sendromlu kişilerde kanlarında konjuge olmayan bilirubin (konjuge olmayan hiperbilirubinemi) vardır. Etkilenen bireylerde, bilirubin seviyeleri değişkendir ve cildin ve gözlerin beyazlarının sararması olan sarılık yaratan seviyelere çok nadir olarak yükselir. 

Gilbert sendromu genellikle ergenlikte tanınır. Bu rahatsızlığı olan kişilerde hiperbilirubinemi epizotları varsa, bu epizotlar genellikle hafiftir ve tipik olarak vücut stres altındayken, örneğin dehidrasyon, yiyeceksiz uzun süreli süreler, hastalık, kuvvetli egzersiz veya adet görme nedeniyle ortaya çıkar. Gilbert sendromlu bazı kişilerde abdominal rahatsızlık veya yorgunluk görülür. Bununla birlikte, Gilbert sendromlu kişilerin yaklaşık yüzde 30’unda durumun hiçbir belirtisi veya belirtisi yoktur ve sadece rutin kan testleri konjuge olmayan bilirubin seviyelerinde artış gösterdiğinde keşfedilir. 

Oluşum Nedeni

UGT1A1 genindeki değişiklikler Gilbert sendromuna neden olur. Bu gen, öncelikle karaciğer hücrelerinde bulunan ve bilirubinin vücuttan çıkarılması için gerekli olan, bilirubin idrar difosfat glukuronosiltransferaz (bilirubin-UGT) enzimini yapmak için talimatlar sağlar. 

Bilirubin-UGT enzimi, glukuronidasyon adı verilen kimyasal bir reaksiyon gerçekleştirir. Bu reaksiyon sırasında, enzim, konjüge edilmiş bilirubine dönüştürerek, konjüge edilmemiş bilirubine glukuronik asit denilen bir bileşiği aktarır. Glukuronidasyon, bilirubinin suda çözünebilir olmasını sağlar, böylece vücuttan çıkarılabilir. Gilbert sendromu dünya çapında görülür, ancak bazı mutasyonlar belirli popülasyonlarda daha sık görülür. Birçok popülasyonda, Gilbert sendromuna neden olan en yaygın genetik değişiklik (UGT1A1 * 28 olarak bilinir), bilirubin-UGT enziminin üretimini kontrol eden, promotör bölgesi adı verilen UGT1A1 geninin yakınındaki bir alanda meydana gelir. Bu genetik değişim enzim üretimini bozar. Bununla birlikte, bu değişiklik Asya popülasyonlarında nadir görülür ve etkilenen Asyalılar genellikle bilirubin-UGT enziminde tek bir protein yapı bloğunu (amino asit) değiştiren bir mutasyona sahiptir. Hatalı mutasyon olarak bilinen bu tip mutasyon, enzim fonksiyonunun azalmasına neden olur. 

Gilbert sendromlu kişiler normal bilirubin-UGT enzim fonksiyonunun yaklaşık yüzde 30’una sahiptir. Sonuç olarak, konjuge olmayan bilirubin yeterince hızlı bir şekilde glukuronize edilmez. Bu toksik madde vücutta birikir ve hafif hiperbilirubinemiye neden olur. 

Gilbert sendromuna neden olan genetik değişiklikleri olan herkes, glukuronidasyon sürecini daha da engelleyen koşullar gibi ek faktörlerin, durumun gelişimi için gerekli olabileceğini belirten hiperbilirubinemi geliştirmez. Örneğin, kırmızı kan hücreleri çok kolay bir şekilde parçalanabilir ve bozulmuş enzimin dayanamayacağı fazla miktarda bilirubin serbest bırakır. Alternatif olarak, bilirubinin glukuronidasyonun yapılacağı karaciğere hareketi bozulabilir. Bu diğer faktörler, diğer genlerdeki değişikliklerden kaynaklanıyor olabilir. 

Genetik Miras

Gilbert sendromu farklı kalıtım kalıplarına sahip olabilir. Koşul, UGT1A1 * 28’in UGT1A1 geninin promotör bölgesinde değişmesi sonucu ortaya çıktığında, otozomal resesif bir düzende kalıtılır, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyona sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler. 

Bu durumUGT1A1 genindeki bir yanlış mutasyondan kaynaklandığı zaman ,  otozomal dominant bir düzende kalıtılır, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Crigler-Najjar sendromu olarak bilinen daha ciddi bir durum, UGT1A1 geninin her iki kopyası da mutasyonlara sahip olduğunda meydana gelir. 

Kaynakça

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gilbert-syndrome#inheritance

Diğer İsimleri 

null
• I2S eksikliği
• İduronat 2-sülfataz eksikliği
• MPS II (mukopolisakkaridoz ipucu II)

Genel Bilgi 

      MPS 2 diğer adıyla hunter sendromu vücudun birçok farklı bölümünü etkileyen ve neredeyse sadece erkeklerde görülen çok nadir genetik bir hastalıktır. Vücudu gittikçe zayıflatır. Buna rağmen ilerlemesi bireyler arasında farklılık gösterir. Bu hastalığa eksik veya hatalı işlenen bir enzim neden olur. Vücutta yeterli miktarda iduronate 2-sulfatase adlı enzim bulunmaz. Bu enzimin görevi bazı kompleks molekülleri parçalamaktır ve eksikliğinde bu moleküller zararlı maddeler meydana getirir. Sonuç olarak bu zararlı maddelerin yüksek miktarda üretimi dış görünüşü, zihinsel gelişimi, organ fonksiyonlarını ve fiziksel aktiviteleri etkileyen kalıcı ve ilerleyen hasarlara neden olur.  

Semptomlar 

    2 yaş öncesi bebeklerde herhangi bir belirti görülmez. 2-4 yaş arasında hastalarda dudak kalınlaşması, yuvarlak çene yapısı, geniş bir burun ve büyümüş bir dil görülür. Ayrıca boğuk bir sese neden olan ses tellerinde uzama meydana gelir. Üst solunum yolu enfeksiyonlarına ve uyku esnasında kısa duraklamalar (uyku apnesi) meydana gelir. Hastalık ilerledikçe hasta bireyler solunum yolunu açık tutabilmek için medikal desteğe gereksinim duyarlar.  

   Birçok diğer organ ve doku da etkilenir. Hasta bireylerde genellikle büyük bir kafa (makrosefali), beyin sıvında artış (hidrosefali), karaciğer ve dalakta büyüme (hepatosplenomegali) görülür. Genelde esnek olmayan kalın bir deriye sahiptirler. Bazı bireylerde deride çakıltaşı görünümlü karakteristik beyazlıklar oluşur. Boyunda spinal kanalın daralması sonucu omurilikte baskı ve hasar meydana gelir.  

    Hafif ve şiddetli olmak üzere iki tiptir. Şiddetli tipte bireylerde zihinsel gelişimde ciddi bir yavaşlama ve hastalığın seyrinde hızlanma durumu vardır. 6-8li yaşlarda bireyler fonksiyonal becerilerini kaybetmeye başlarlar. Bu bireylerde yaşam süresi 10-20 yıldır. Hafif seyreden MPS2 de bireylerin yaşam süresi kısadır ancak bu bireyler tipik olarak yetişkinliğe kadar yaşarlar. Buna rağmen zeka gelişiminde herhangi bir gerilik görülmez. Her iki hastalık tipi için de kalp ve solunum rahatsızlıkları başlıca ölüm nedenleridir.  

Görülme Sıklığı  

   MPS2 her 100.000 ila 170.000 erkekten birinde görülür. 

Nedenleri  

   IDS genindeki mutasyonlar MPS2 hastalığına neden olur. IDS geni glycosaminoglycans (GAGs) olarak adlandırılan büyük şeker moleküllerinin parçalanmasından sorumlu olan I2S adlı enzimin üretimini sağlar. GAGların orijinal ismi mukopolisakkarittir ve hastalığın ismi de burdan gelir.  IDS genindeki mutasyonlar I2S enziminin aktivitesini düşürür veya tamamen engeller. Bu enzimin eksikliği hücrelerde -özellikle de lizozomlarda-  GAGların birikmesine neden olur. Lizozomlar farklı tip molekülleri parçalayan ve geri dönüştüren hücre elemanlarıdır. Moleküllerin lizozom içinde oluşmasını sağlayan durumlar -MPS2 dahil- lizozomal depo rahatsızlığı olarak adlandırılır. GAGların birikimi lizozomların boyutunun artmasına neden olur ve bu yüzden bu hastalıkta doku ve organlarda büyüme gözlenir. Araştırmacılar ayrıca GAGların lizozom içindeki diğer proteinlerin fonksiyonunu engelleyebileceğini ve hücre içinde moleküllerin haraketini bozabileceğini düşünüyor.  

Kalıtım Paterni  

   Bu hastalık X kromozomuna bağlı çekinik karakterle kalıtılır. Erkeklerde (yalnızca bir tane X kromozomu bulunur) hastalığın ortaya çıkması için her hücrede bu mutant genden bulunması yeterlidir. Kadınlarda (iki tane X kromozomu bulunur) ise her iki genin de muutasyona uğramış olması gerekir. Bundan dolayı bu resesif hastalık erkeklerde kadınlara göre daha sık rastlanır.  

Risk Faktörler 

    Hunter sendromu gelişimi için iki büyük risk faktörü vardır: 

1. Aile geçmişi: MPS2 kusurlu bir kromozom tarafından meydana getirilir. Bir çocuğun bu rahatsızlığa sahip olması için bu kromozomu ebeveynlerinden alması gerekir. Dolayısıyla hasta erkek çocuklarda anne birey taşıyıcıdır. 

1. Cinsiyet:  Hunter sendromu neredeyse tamamen erkek bireyler ortaya çıkar. Kadınlarda bu ihtimal çok düşüktür. Çünkü eğer bir tane bozuk gen olsa bile diğer normal gen fonksiyonların bozulmasına izin vermez. 

Tedavi 

     Enzim Replasman Tedavisi (ERT) 

  Tedavide vücuda damar yoluyla eksik olan enzim enjekte edilir. ERT hastalıkları tamamen tedavi etmez ancak hastalığın ilerleyişini yavaşlatır.  

   Kaynaklar  

1.   https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mucopolysaccharidosis-type-ii# 

1. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/hunter-syndrome/symptoms-causes/syc-20350706 

1. https://mpssociety.org/learn/diseases/mps-ii/ 

Genel Bilgi 

Sandhoff Hastalığı santral sinir sisteminde (beyin ve omurilik) ilerleyici hasarla kendini gösteren, nadir görülen metabolik bir hastalıktır. Lizozomal Heksozaminidaz A ve B enzimlerinin eksikliğine bağlı olarak başta nöronlar (sinir hücreleri) olmak üzere vücuttaki çeşitli dokularda GM2 gangliozid denen lipidler birikir. Bu birikimler nöronlarda işlev bozukluklarına ve nörolojik geriliğe sebep olur. Hastalık hızlı ilerler. Kesin bir tedavisi yoktur, hastalıktan etkilenen bireylere destek tedaviler uygulanır. (1) 

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler 

5. kromozomun uzun kolunda lokalize olan HEXB adlı gendeki mutasyonlar Sandhoff Hastalığına yol açmaktadır. HEXB geni lizozomal Heksozaminidaz A ve B enzimlerinin üretiminden sorumludur. Bu enzimlerin eksikliğinde bazı moleküllerin yıkımı gerçekleşemez. Bu yıkılamayan moleküllerden olan GM2 gangliozidler beyin ve diğer organlarda birikir ve hastalığın klinik bulguları ortaya çıkar. (2) 

Belirti ve Semptomlar 

Sandhoff Hastalığının kliniği Heksozaminidaz enzim aktivite düzeylerine göre çeşitlilik gösterir. Hastalığın süt çocuğu formu en sık görülen ve en ağır seyreden formdur. Bebekler normal gelişimlerini sürdürürken 3-6 ay civarında yüksek seslere karşı aşırı irkilme tepkisi göstermeye başlarlar, bunu kazanılmış becerilerdeki kayıp takip eder (dönme, oturma, emekleme vb). Kaslarda güçsüzlük, hipotoni, spastisite ve nöbetlerle seyreden ilerleyici özellikte mental motor gerilik ortaya çıkar. Fizik muayene bulgusu olarak makulada kiraz kırmızısı leke görülebilir fakat bu hastalığa özgü değildir. Karaciğer ve dalakta büyüme, baş çevresinde artış, kemik anomalileri gibi vücuttaki diğer doku ve organları etkileyen klinik tablo görülebilir. Nöbetler kontrol edilse bile hastalığın seyri kötüdür, yutma fonksiyonundaki bozukluk aspirasyona ve tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarına sebep olur. (3,4) 

Sandhoff hastalığının çocukluk, ergenlik ve yetişkinlik dönemlerinde bulgu veren diğer formları çok nadir görülür ve daha iyi seyirlidir. Kas güçsüzlüğü, ataksi (denge bozukluğu), konuşma problemleri gibi çeşitli semptomlarla ortaya çıkabilir. (2) 

Genetik Görülme Sıklığı 

Sandhoff Hastalığı nadir görülen bir hastalık olduğu için toplumda görülme sıklığıyla ilgili kesin bir sayı vermek güçtür ancak Hacettepe Üniversitesi’nde 1997-2002 yılları arasında yapılan kapsamlı bir çalışmada bu hastalığın Türkiye’deki görülme sıklığının 100.000’de 1 olduğu belirtilmiştir. (6) Bu oran dünyanın farklı bölgelerinde değişiklik gösterir, örneğin hastalık Kanada’nın Saskatchewan bölgesinde yaşayan izole topluluklar gibi bazı etnik gruplarda daha sık görülmektedir. (7) 

Kalıtım Paterni 

Sandhoff Hastalığı diğer birçok metabolik hastalık gibi otozomal resesif kalıtılır. Bu kalıtım paterninde anne-baba mutasyonlu genin birer kopyasını taşır ama hastalık belirtilerini göstermezler. Kişinin hastalıktan etkilenmesi için mutasyonlu genin her iki kopyasını da taşıması gerekir. Etkilenme oranı kadın ve erkek bireyler için aynıdır. Akraba evliliklerinde daha sık ortaya çıkar. 

• 

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler 

Kan örneğinden yapılan enzim çalışmalarında total Heksozaminidaz düşüklüğüyle tanı konur. Tanıyı doğrulamak için gen analizi yapılabilir. (7) 

Sandhoff Hastalığına özgü bir tedavi yoktur, semptomatik ve destek tedaviler uygulanır. Sekresyonların temizlenmesi ve havayolu açıklığının sağlanması önemlidir, bunun için medikal cihazlar tercih edilebilir. Hastaya besin ve sıvı desteği verilir, kliniğe göre beslenme tüpü kullanımı gerekebilir. Nöbetlerin kontrolü için antikonvülzan ilaçlar kullanılabilir. Gen terapisi, kök hücre tedavisi ve kemik iliği nakli gibi tedavilere yönelik araştırmalar devam etmektedir. (9,10) 

Hastalıkla İlişkili Genler 

HEXB geni 

Hastalığın Diğer İsimleri 

Sandhoff-Jatzkewitz Hastalığı 

GM2 Gangliosidosis Tip 2 

Heksozaminidaz A ve B Eksikliği 

Kaynaklar 

1)Muralidharan CG, Tomar RP. Infantile Sandhoff Disease: Unusual presentation. Med J Armed Forces India. 2016;72(Suppl 1):S91–S93. doi:10.1016/j.mjafi.2015.11.008 

2) https://ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease# 

3)Yüksel A, Yalçınkaya C, Işlak C, Gündüz E, Seven M. Neuroimaging findings of four patients with Sandhoff disease. Pediatric Neurology. 1999;21(2):562-565. doi:10.1016/s0887-8994(99)00041-7. 

4)Jain A, Kohli A, Sachan D. Infantile Sandhoff’s Disease With Peripheral Neuropathy. Pediatric Neurology. 2010;42(6):459-461. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2010.02.007. 

5)Zou W, Wang X, Tian G. Fundus autofluorescence and optical coherence tomography of a macular cherry-red spot in a case report of sialidosis. BMC Ophthalmology. 2016;16(1). doi:10.1186/s12886-016-0201-9. 

6)Özkara HA, Topçu M. Sphingolipidoses in Turkey. Brain and Development. 2004;26(6):363-366. doi:10.1016/j.braindev.2003.09.006. 

7)https://rarediseases.org/rare-diseases/sandhoff-disease/ 

8)https://www.bilim.org/genetik-hastaliklar-ve-akraba-evlilikleri/ 

9)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7604/sandhoff-disease#diseaseTreatmentSection 

10) https://www.ntsad.org/index.php/infantile-a-juvenile-support/special-equipment 

Diğer İsimler

Li ve Fraumeni Sarkoma ailesi sendromu; SBLA sendromu (Sarkom, Meme, Lösemi ve Adrenal Bezi); LFS1; Li Fraumeni sendromu

Kategoriler

Konjenital ve Genetik Hastalıklar; Endokrin Hastalıkları; Kalıtsal Kanser Sendromları; Sinir Sistemi Hastalıkları; Nadir Kanserler

Bu hastalık altında gruplandırılmıştır: Ailesel meme kanseri

Genel Bilgi

Li-Fraumeni sendromu (LFS), çeşitli nadir görülen kanser türlerine karşı kalıtsal bir ailevi yatkınlıktır. Bu TP53 olarak bilinen bir tümör baskılayıcı genindeki bir değişiklik (mutasyon) nedeniyledir. Gen tarafından üretilen ortaya çıkan p53 proteini hasar görmüştür (veya başka şekilde işlev görmez hale getirilmiştir) ve kötü huylu tümörlerin gelişmesini önlemeye yardımcı olamamaktadır. Çocuklar ve genç yetişkinler, özellikle yumuşak doku ve kemik sarkomları, meme kanseri, beyin tümörleri, adrenokortikal karsinom ve akut lösemi olmak üzere birçok kansere karşı hassastır. LFS hastalarında görülen diğer kanserler gastrointestinal kanserleri ve akciğer, böbrek, tiroid ve derinin yanı sıra gonadal organlardaki (yumurtalık, testis ve prostat) kanserleri içerir.

TP53 gen mutasyonu olan herkesin mutlaka kanser geliştirmeyeceğini, ancak risklerin genel popülasyonda olduğundan çok daha yüksek olduğunu not etmek önemlidir. LFS tanısı kritik öneme sahiptir, bu nedenle etkilenen ailelerin erken kanser teşhisi için tarama yapmanın yanı sıra uygun genetik danışmanlık alması da mümkündür.

İşaretler ve Belirtiler

Birinin LFS’de öne çıkan kişisel veya aile kanser öyküsü varsa, LFS’den şüphelenilebilir. Ek olarak, klinisyenleri LFS tanısı potansiyeli konusunda uyarması gereken sendromun karakteristik olan bazı nadir kanserleri vardır. Çoklu çocukluk çağı kanserli hastalar veya aileleri veya adrenokortikal veya koroid pleksus karsinoması gibi spesifik nadir kanserler, uygulayıcıları LFS gibi kalıtsal bir kanser sendromu potansiyeli konusunda uyarmalıdır. Her ne kadar kalıtsal bir kanser sendromu olarak tanımlanmasına rağmen, tüm doktorlar LFS teşhisinin farkında değildir.

LFS ile en yakından ilişkili kanserler (çekirdek kanserler):

• Yumuşak doku sarkomu

• Osteosarkom

• Meme kanseri

• Beyin ve CNS tümörleri (glioma, koroid pleksus karsinomu, SHH alt tipi medulloblastom, nöroblastom)

• Adrenokortikal karsinom

• Akut lösemi

Diğer kanserler de görülebilir, ancak riskler çekirdek kanserlere göre daha düşüktür:

• Akciğer adenokarsinomu

• Melanom

• Gastrointestinal tümörler (kolon, pankreas gibi)

• Böbrek

• Tiroid

• Gonadal germ hücreleri (yumurtalık, testis ve prostat gibi)

LFS’li bireyler, 40 yaşına kadar kansere yakalanma oranının yaklaşık % 50’sine ve 60 yaşına kadar yüzde 90’a ulaşma ihtimaline sahipken, kadınlar belirgin bir şekilde artan meme kanseri riskinden dolayı yaşamları boyunca kanser riski % 100’dür. LFS’li birçok kişi yaşamları boyunca iki veya daha fazla primer kanser geliştirir.

Nedenleri

CHEK2 ve TP53 genleri, Li-Fraumeni sendromu ile ilişkilidir.

Li-Fraumeni sendromlu tüm ailelerin yarısından fazlası TP53 geninde mutasyon geçirmiştir. TP53, bir tümör baskılayıcı gendir, yani normalde hücrelerin büyümesini ve bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olduğu anlamına gelir. Bu gendeki mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine ve tümör oluşturmasına izin verebilir. Diğer genetik ve çevresel faktörlerin de TP53 mutasyonu olan kişilerde kanser riskini etkilemesi muhtemeldir.

Li-Fraumeni sendromu ve Li-Fraumeni benzeri sendromu karakteristik kanserli birkaç ailede TP53 mutasyonu yoktur, ancak CHEK2 geninde mutasyon vardır. TP53 geni gibi, CHEK2 de bir tümör baskılayıcı gendir. Araştırmacılar CHEK2 mutasyonlarının gerçekte bu koşullara neden olup olmadığından emin değiller veya yalnızca belirli kanser risklerinin artmasıyla (meme kanseri dahil) ilişkilendirdiler.

Miras

Li-Fraumeni sendromu (LFS), otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Bu, bir kişinin sadece her hücrede sorumlu genin bir kopyasında LFS’ye sahip olması için bir değişikliğe (mutasyona) ihtiyacı olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi etkilenen bir ebeveynin mutasyonunu devralır. Diğer durumlar, gendeki yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanabilir; bu vakalar ailelerinde düzensizlik öyküsü olmayan kişilerde görülür. LFS’li bir kişinin, değiştirilen gen boyunca çocuğuna geçmesiyle her hamilelikte% 50 ihtimal vardır.

Görülme sıklığı

Li-Fraumeni’nin tam prevalansı bilinmemektedir. ABD’deki Li-Fraumeni sendromu hastalarının bir kaydı, 64 aileden yaklaşık 400 kişinin bu rahatsızlığa sahip olduğunu göstermektedir.

Teşhis

Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar. Aşağıdaki kaynaklar bu durum için teşhis ve test ile ilgili bilgi sağlar. Teşhis konması hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanına başvurmalısınız.

Test Kaynakları

Genetik Test Kayıt Defteri (GTR), bu durum için genetik testler hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.

Standart Terapiler

Tedavi

Şu anda, LFS veya germline TP53 gen mutasyonu için standart bir tedavi yoktur. Bazı istisnalar dışında, LFS’li kişilerdeki kanserler, diğer hastalardaki kanserler ile aynı şekilde tedavi edilir, ancak araştırmacılar LFS’de yer alan kanserleri en iyi nasıl yönetebileceği ile ilgili araştırmalara devam eder.

Araştırmalar, LFS’li bireylerin radyasyona bağlı kanserler için yüksek risk olarak göründüğünü, bu nedenle radyoterapinin kullanımına dikkatle yaklaşılması gerektiğini belirtti. Bu nedenle, bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları ve iyonlaştırıcı radyasyonu içeren diğer tanı teknikleri sınırlı olmalıdır. Bununla birlikte, faydalar risklerden ağır basarsa radyasyon terapisinden kaçınılmamalıdır.

LFS ile yaşayanlar, bir dizi farklı kanserin gelişimine duyarlı olduklarından, bireyler güneşten korunma ve tütün ürünlerinden kaçınma gibi sağlıklı bir yaşam tarzı için basit önlemler almalarını sağlamalı.

Erken kanser tespitinin genel sağkalımı büyük ölçüde artırabileceği ve LFS tanısı konan kişilerin önleyici taramaya uyması gerektiği yaygın olarak kabul edilmiştir. LFS araştırmacıları, onkologları ve genetik danışmanlarından oluşan uzman bir panel, Li-Fraumeni sendromunun tanımına uyan hastalar için tüm vücut MRG taramasını kullanan gözetim önerileri yayınladı. Bu, LFS teşhisi konulduktan hemen sonra yapılmalıdır. Kısaca, tarama önerileri şunları içermektedir:

Çocuklar

• Genel değerlendirme

o Her 3-4 ayda bir fiziksel muayeneyi tamamlayın

o Tıbbi kaygılar için birinci basamak hekimi ile hızlı değerlendirme

• Adrenokortikal karsinom

o Her 3-4 ayda bir karın ve pelvis ultrasonu

o Yetersiz ultrason durumunda, her 3-4 ayda bir kan testleri

• Beyin tümörü

o Yıllık beyin MRG (kontrastlı ilk MRG – daha sonra önceki MRG normal ve yeni bir anormallik yoksa kontrastsız)

• Yumuşak doku ve kemik sarkomu

o Yıllık tüm vücut MRG

Yetişkinler

• Genel değerlendirme

o Her 6 ayda bir fiziksel muayeneyi tamamlayın

o Tıbbi kaygılar için birinci basamak hekimi ile hızlı değerlendirme

•Meme kanseri

o Meme farkındalığı (18 yaş ve üstü)

o Yılda iki kez klinik meme muayenesi (20 yaş ve üstü)

o Yıllık meme MRG taraması (20-75 yaş arası) – ideal olarak, yıllık tüm vücut MRG’si ile dönüşümlü olarak (her 6 ayda bir tarama)

o Risk azaltıcı bilateral mastektomi düşünün (Ultrason ve mamografi kullanımının kullanılmadığını unutmayın)

• Beyin tümörü (18 yaş ve üstü)

o Yıllık beyin MRG (kontrastlı ilk MRG – daha önceki MRG normal ise kontrastsız)

• Yumuşak doku ve kemik sarkomu (18 yaş ve üstü)

o Yıllık tüm vücut MRG

o Her 12 ayda bir karın ve pelvis ultrasonu

• Gastrointestinal kanser (25 yaş ve üstü)

o 2-5 yılda bir üst endoskopi ve kolonoskopi)

• Melanom (18 yaş ve üstü)

o Yıllık dermatolojik muayene

Ayrıca, meme kanserinin 20 yaşında veya civarında ortaya çıkmış olduğu aileler için farkındalık ve tarama bilinen en erken başlangıç ​​yaşından 5 ila 10 yıl önce düşünülebilir. Aynısı gastrointestinal kanserler için de önerilmektedir. Ailede gastrointestinal kanserin bilinen en erken başlangıcından 5 yıl önce taramayı düşünün.

 Araştırma Terapileri

İşlevsel olmayan TP53 proteinini yeniden etkinleştirmek veya değiştirmek için küçük moleküllü ilaçları kullanan çok sayıda strateji aktif olarak çalışılmaktadır, ancak henüz LFS hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

Bir Uzman Bulun

Tıbbi yardıma ihtiyacınız olursa, bu hastalıkta deneyimi olan doktorları veya diğer sağlık profesyonellerini arayabilirsiniz. Bu uzmanları savunma kuruluşları, klinik deneyler veya tıbbi dergilerde yayınlanan makaleler aracılığıyla bulabilirsiniz. Ayrıca bölgenizdeki bir üniversite veya üçüncül tıp merkezi ile iletişim kurmak isteyebilirsiniz, çünkü bu merkezler daha karmaşık vakalar görmeye ve en son teknoloji ve tedavilere sahip olma eğilimindedir.

Bölgenizde bir uzman bulamıyorsanız, ulusal veya uluslararası uzmanlarla iletişim kurmayı deneyin. Sizi, bildiği birisine konferanslar veya araştırma çalışmaları yoluyla yönlendirebilirler. Bazı uzmanlar, sizinle ilgilenmek için seyahat edemiyorsanız, telefonla veya e-posta yoluyla sizinle veya yerel doktorlarınızla görüşmek isteyebilir.

Sağlık Kaynakları

Genetik konusunda uzmanlaşmış bir tıp uzmanı bulmak için, doktorunuza sevk isteyebilir veya kendiniz için arama yapabilirsiniz. Çevrimiçi dizinler Amerikan Tıbbi Genetik Koleji ve Ulusal Genetik Danışmanlar Birliği tarafından sağlanmaktadır. Daha fazla yardıma ihtiyacınız olursa, bir GARD Bilgi Uzmanı ile iletişime geçin. Ayrıca Genetik Danışma’dan Genetik danışmalar hakkında daha fazla bilgi edinebilirsiniz.

Kaynaklar

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6902/li-fraumeni-syndrome
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/li-fraumeni-syndrome#
• https://rarediseases.org/rare-diseases/li-fraumeni-syndrome/