Yazar: nhadmin

Genel Bilgi

Weill-Marchesani sendromu (WMS), göz merceğinin anormallikleri, orantılı kısa boy, brakidaktili ve eklem sertliği ile karakterize bağ dokusu hastalığıdır. Tipik olarak çocukluk çağında bilinen oküler problemler arasında mikrospherofakia (küçük küresel mercek), merceğin anormal şekline ikincil miyop, ektopya lentis (merceğin anormal konumu) ve körlüğe yol açabilen glokom bulunur. Yetişkin erkeklerin boyu 142-169 cm; erişkin dişilerin  boyu  130-157 cm’dir. Otozomal resesif ve otozomal dominant WMS, yalnızca klinik bulgular ile ayırt edilemez. Genellikle Weill-Marchesani sendromlu insanlar normal zekaya sahiptir. [2]

Genetik Değişiklikler

Hem otozomal resesif (AR) hem de otozomal dominant (AD) kalıtım modları tanımlanmıştır. AR kalıtım     modu     daha     sık      gözükmektedir    ve ADAMST10 geninde (19p13.3-p13.2) homozigot mutasyonlar bulunmuştur. ADAMTS10 , hücre dışı matris proteaz ailesinin bir üyesidir. Cilt, fetal kondrositler ve fetal ve yetişkin kalplerde ifade  edilir. Elektron mikroskopisi ve WMS hastalarından elde edilen deri fibroblastlarının immünolojik çalışmaları, sendromun, hücre dışı matrisin bozulmasına neden olduğunu ortaya koymaktadır. Dagoneau ve ark.[2004] ADAMTS10’da üç ailede, WMS’nin otozomal resesif formuyla üç ayrı nonesense ve frameshift varyantı bildirmişlerdir.

Şekil 1: Weill-Marchesani sendromlu bir vakanınoküler ve sistemik anomalileri. (A) Objektif, hafif yukarı doğru çıkık ile küçük ve küresel görünüyordu.(B)Süspansiyon ligamentleri yüksek büyütme altında açıkça görülmektedir. (C) Lens, ön segment optik koherens tomografi (OCT) kullanılarak gözlendiğinde, yaklaşık 9 mm çapında ve yaklaşık 8 mm’lik bir ön-koruyucu çaplı, yaklaşık 8 mm’lik birmikrospherofakika (oklar) idi. (D, E) Hasta kısa parmak ve ayak parmakları ile geldi. (F)Fakoemülsifikasyon ve göz içi lens implantasyonu sonrası hasta şeffaf kornea ve ön kamara normal derinliği ile başvurdu.[6]

FBN1 geni (15q21.1) içindeki heterozigot mutasyonlar hastalarda tanımlanmış ve fibrilin-1’in büyük klinik ekspresyonunun bir başka örneğini veren AD şeklinde iletilmektedir [1]. FBN1‘de 24-bp delesyon için heterozigotluk, otozomal dominant Weill-Marchesani sendromlu bir ailede Faivre ve arkadaşları [2003b] tarafından tanımlanmıştır [5].

LTBP2 Haji-Seyed-Javadi ve arkadaşları [2012] , Well Marchesani sendromlu akraba evliliği olan büyük bir ailede , LTBP2‘de patojenik bir missense varyant için homozigotluğu tanımladılar [5].

Belirti ve Semptomlar

Weill-Marchesani sendromu (WMS), kısa boy, brakidaktil, eklem sertliği ve lens anormallikleri ile karakterize nadir görülen bir bağ dokusu bozukluğudur. WMS ilk önce Weill ve Marchesani tarafından tarif edildi. Oküler anormallikler, mikrospherofakia, lens luxation, yüksek miyopi, glokom ve kornea değişikliklerini içerir. Sistemik anormallikler kısa boy, progresif eklem sertliği, brakidaktil, kalın cilt, hafif zeka geriliği ve kardiyak anomalileri içerir. Bir oftalmolog tarafından
yapılan ilk muayenede, WMS hastaları sıklıkla yüksek miyopi veya açı kapanması glokomu olarak yanlış teşhis edilir. [6]

Genetik Görülme Sıklığı

Weill-Marchesani sendromu nadir görülür; 100.000 kişiden 1’i tahmini bir yaygınlığa sahiptir[4].

Kalıtım Deseni

Otozomal dominant veya Otozomal resesif [1] kalıtılır. ADAMTS10- ve LTPBP2 ile ilgili Weill- Marchesani sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır [5]. Otozomal resesif kalıtım, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler [4].

FBN1 ile ilişkili Weill-Marchesani sendromu, otozomal dominant şekilde kalıtsaldır [5]. Otozomal dominant kalıtım, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Çoğu durumda, etkilenen kişi genetik değişikliği tek bir ebeveynden miras alır. Diğer Weill-Marchesani sendromu vakalarında da otozomal dominant patern vardır [4].

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

• Teşhis Yöntemleri

Tanı, öncelikle klinik bulgular ile konur ancak moleküler genetik testler tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilmektedir.

Klinik tanı;

Weill-Marchesani sendromu (WMS) için tanı kriterleri oluşturulmamıştır. WMS’nin klinik tanısı konulurken aşağıdakiler göz önünde bulundurulur:

• Mikrospherofakia ve ectopia lentis dahil göz anomalileri
  • Kısa boy
  • Brakidaktili
  • Eklem sertliği
  • Kalp defektleri (zaman zaman)

Brakidaktili ve eklem sertliği hariç, yukarıdaki özellikleri gösteren bireylerde WMS benzeri bir sendrom tanımlanmıştır [ Morales et al 2009 ].[5]

Moleküler Genetik Test;

Otozomal resesif WMS olduğundan şüphelenilenlerde;

• Önce ADAMTS10’un dizi analizi yapılabilir. ADAMTS10’un dizi analizi, iki patojenik varyant tanımlamıyorsa, LTBP2’nin dizi analizi düşünülebilir.
  • Otozomal dominant WMS olduğundan şüphelenilenlerde;
  • FBN1’in dizi analizi ilk önce takip edilebilir. Herhangi bir patojenik varyant tanımlanmadığında, FBN1’in delesyon/duplikasyon analizi dikkate alınmalıdır.

Bir kalıtım şekli bilinmeyen simpleks durumlarda;

• Önce ADAMTS10’un dizi analizini ardından ADAMTS10’da iki patojenik varyant tanımlanmadığı takdirde LTBPS’nin sekans analizi yapılmalıdır.
  • ADAMTS10 veya LTBPS’de hiçbir patojenik varyant tanımlanmadığında, FBN1’in delesyon/duplikasyon analizinin ardından sekans analizi yapılmalıdır. [5]

Risk altındaki akrabalarının Taşıyıcı testi için otozomal resesif WMS ailede patojenik varyantların önceden belirlenmesini gerektirir. Taşıyıcılar, otozomal resesif WMS için heterozigottur ve bozukluğu geliştirme riski yoktur.

Otozomal resesif WMS riski taşıyan gebeliklerde doğum öncesi tanı(Prenatal Tanı), ailede patojenik varyantların önceden tanımlanmasını gerektirir. [5]

Prenatal Test ve Preimplantasyon Genetik Tanı;

Patojenik varyant(lar) etkilenen bir ailede tanımlandıktan sonra, artmış riskli bir gebelik için doğum öncesi tanı ve Weill-Marchesani sendromu için preimplantasyon genetik tanısı mümkündür.

Tedaviler

Weill-Marchesani sendromunun tedavisi olmasa da, gelişen semptomların çoğunu en aza indirmeye veya düzeltmeye yardımcı olabilecek tedaviler vardır. [3] Bu sendromu olan kişilerin genellikle çocuk doktorları, göz uzmanları (göz doktorları ve optometristler), ortopedistler ve kardiyologlar dahil olmak üzere bir tıbbi uzmanlar ekibine ihtiyacı vardır.

Göz problemlerinin erken teşhisi için düzenli göz muayeneleri önemlidir. Görme kaybının en aza indirilmesi olasılığını artırmak için, gelişen göz problemlerinin zamanında teşhisi ve tedavisi çok önemlidir. Görmeyi iyileştirmek için düzeltici gözlükler, görsel yardımcılar veya göz ameliyatı gerekebilir. Göz içi basıncını kontrol altına almak ve görüşü iyileştirmek için mikrospherofkia’nın çıkarılması önerilir. Göz içindeki artan basınç (glokom) göz damlaları, lazer tedavisi, iris veya lensin cerrahi olarak çıkarılmasıyla tedavi edilebilir.

Anestezi gerekirse eklem sertliği ve kemik anormallikleri komplikasyonlara neden olabilir. Weill-Marchesani sendromu olan bir kişinin anestezi almadan önce doktoruna, cerrahına ve anestezi uzmanına, sendromun havayolu yönetimini etkileyebileceğini söylemesi gerekir.

Bir çocuğa ilk Weill-Marchesani sendromu tanısı konduğunda önerilen değerlendirmeler şunlardır:

Göz doktoru tarafından komple göz muayenesi Tıbbi bir genetik uzmanı tarafından değerlendirme Kardiyak ekokardiyogram [2].

•    Klinik denemede olan tedavi yöntemleri

Travma, cerrahi (örneğin katarakt ameliyatı sırasında), Marfan sendromu, Weill-Marchesani sendromu, psödoeksfoliasyon sendromu, homosistinüri, sülfit oksidaz eksikliği gibi çeşitli nedenlerden nadir fakat ciddi olgu olan Kristal merceğin (ektopia lentis) çıkığı görülebilmektedir. Lensin yerinden çıkması, hipermetropi, miyopi, astigmatizma, monoküler diplopi, parlama ve fonksiyonel afazi gibi semptomlara neden olabilir ve görüşü tehdit edebilir. Kristal mercek çıkıklarının cerrahi tedavisi geleneksel olarak standart 20 gauge vitrektomi sistemi ile yapılsa da, 23 ayar vitrektomi yaygın olarak kabul edildi ve klinik uygulamada kullanıldı [7].

     Hastalıkla İlişkili Genler

ADAMTS10’daki patojenik varyantların otozomal resesif WMS’ye neden olduğu bilinmektedir [ Mégarbané ve ark 2000 , Faivre ve ark 2002 , Dagoneau ve ark 2004 ].

Otozomal dominant WMS’li geniş bir ailede FBN1’de bir varyant bulundu [ Faivre et al 2003b ] ve son zamanlarda ADAMTS10 ve FBN1 protein ürünleri arasında doğrudan bir etkileşim olduğu gösterildi [ Kutz et al 2011 ].

LTBP2’de bir varyant, otozomal resesif WMS’li bir ailede yakın zamanda tanımlanmıştır [ Haji- Seyed-Javadi ve ark 2012 ]. [5].

Hastalığın Diğer İsimleri:

• Sferophakia-brachymorphia sendromu [1]
• WM Syndrome; [2]
• Spherophakia-brachymorphia syndrome; [2]
• Mesodermal dysmorphodystrophy congenital. [2]

Kaynakça

1. Orphanet-Weill-Marchesani syndrome.
2. Raredisease – Weill-Marchesani syndrome.
3. Ekaterini Tsilou, MD and Ian M MacDonald, MDCM,  GeneReviews®  [Internet],  Initial Posting: November 1, 2007; Last Update: February 14, 2013.
4. Genetic Home Reference/NIH – Weill-Marchesani syndrome.
5. Weill-Marchesani Syndrome, Ekaterini Tsilou, MD and Ian M MacDonald, MDCM.
6. Weill-Marchesani syndrome with advanced glaucoma and corneal endothelial dysfunction: a case report and literature review, Hui Guo, Xinyi Wu, Keli Cai, Zhi Qiao, BMC Ophthalmology 2015, PMID: 25053872.
7. Managing dislocated hard lens nuclei: 23-gauge vitrectomy and lens extraction via a corneoscleral limbal incision versus 23-gauge vitrectomy and phacofragmentation, Quan-Yong Yi MD, Jiang Huang MD, Nan Chen MD, Wen-Die Li MS, Li-Shuang Chen MS, Yan-Yan Wang MS,Jun-Liang Wang MS, E. Song MD, Journal of Cataract and Refractive Surgery, Copyright

© 2018 ASCRS and ESCRS.

Genel Bilgi

SCAD eksikliği nadir görülen kalıtsal bir rahatsızlıktır. Bu hastalık vücuttaki belli başlı yağların enerjiye çevrilmesini engeller, özellikle de yemek yenilmediği zamanlarda. Gelişmedeki başarısızlık,hipotoni,gelişimsel gecikme ve ilerici miyopati, mitokondrisel yağ asidi oksidasyonundaki bozuklukla ilgili karakteristiklerdir. Bu işaretler ve semptomlar bebeklik döneminde ya da erken çocuklukta, kusma,düşük kan sekeri, halsizlik, iştahsızlık , kilo alamama, beklenmeyen büyüme şeklinde gözlemlenebilir.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

ACADS geninde meydana gelen mutasyon sonucudur. Bu genin görevi,kısa-zincir yağ asidi denilen bir grubu yıkan SCAD enzimini üretmektir. Yağ asitleri,kalpler ve kaslar için ana enerji kaynağıdır. Ayrıca oruç dönemlerinde,böbrek ve diğer organların enerji ihtiyacının karşılanması acısıdan cok önemlidir.

Gendeki mutasyon sonucunda hücrelerde buluna SCAD enzimleri kısalır. Bu enzimlerin yokluğunda da vücutta yeterli miktarda kısa-zincir yag asitleri metabolizlenemez. Sonuç olarak, yeteri kadar enerji çevrilemez. Bu durum da bazı işaretlere ve semptomlara sebep olur; uyuşukluk, hipoglisemi ve kas güçsüzlüğü. SCAD eksikliği görülen bazı bireylerde neden hiçbir semptom gelişmediği ise hala açık değildir.

SCAD eksikliği, oruç döneminde ya da bazı viral hastalık geçirirerek tetiklenebilir. Bu durumda da bazı işaret ve semptomlar yetişkinlik dönemine kadar ortaya çıkmayabilir. Ancak bazı bireylerde kas zayıflığı ve tükenmişlik gelişebilir. Hatta bazı insanlar zayıf semptomlara sahip olduğu için fark edilmediler bile.

Belirti ve Semptomlar

Gelişmedeki başarısızlık, hipotoni, gelişimsel gecikme ve ilerici miyopati, küçük kafatası mitokondrisel yağ asidi oksidasyonundaki bozuklukla ilgili karakteristiklerdir. Bu işaretler ve semptomlar bebeklik döneminde ya da erken çocuklukta, kusma, düşük kan sekeri, halsizlik, iştahsızlık , kilo alamama, beklenmeyen büyüme şeklinde gözlemlenebilir.

Nadiren de olsa doğuştan SCAD’li  bazı bebeklerin beyinlerinde abnormal sıvı birikimi( beyin ödemi) karaciğer ve dalakta genişleme( hepatosplenomegali) , karaciğerde yağ değişimi, karaciğerden safra akısının baskılanması( kolestaz) , ve/ veya ilerleyici karaciğer fonksiyon kaybı ( fokal hepatoselüler nekroz ).

Genetik Görülme Sıklığı

Bu rahatsızlık 35.000- 50.000’ de 1 yeni doğanda görülmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Otozomal çekinik taşınan bir hastalıktır. Dolayısıyla anne ve babanın bu hastalığı taşıyor olması gerekir ama semptomlar onlarda gözükmez.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

SCAD’nin teşhisinde idrarda yüksek etilmalonik asit (EMA) atılımı temelinde şüphelenilmelidir. Bu bulgular sonucunda hastanın tüm DNA dizisi bulunmalıdır. Eğer bir mutasyon bulunamadıysa ve EMA atımı kalıcıdır, başka bir tanı muhtemel olduğu içinse ek klinik değerlendirmesi garanti edilir. Yaygın polimorfizmlerin varlığı genellikle kas SCAD aktivitesinin normalin% 50-67’sine düşürülmesine neden olur; nadiren, başka tanımlanabilir mutasyonu olmayan hastalar tam aktivite kaybına sahip. Buna rağmen, enzim aktivitesi ölçmek için klinik olanak yoktur ya da cok azdır ve kas biyopsisi SCAD eksikliği teşhisinde önerilmemektedir.

Bazı hastalarda semptom gözlenmez dolayısıyla tedaviye ihtiyaçları olmaz. DCAD eksikliği tedavisi genellikle oruçtan kaçınma ve düşük yağ- yüksek karbonhidrat diyetlerini içerir.Aynı zamanda B₂ vitamini takviyesi de yapılır. Akut krizi sırasında etkilenen çocuklara yardımcı karnitin(yağ yakıcı) desteği önerilebilir.

Akut metabolik asidozis bölümler, %10 glikoz içeren solüsyonlarla intravenöz hidrasyon ile anabolik durumu yeniden düzenlenebilir. Bu da hastanın normal dietine tekrar başlamasıyla devam edebilir. Nöbetler, antikonvülsanlar ile tedavi edilebilir ama valporattan kaçınılmalıdır. Gebelik sırasında akut karaciğer ve preeklampsi gibi komplikasyonlara karşı izlenmelidir. Metabolik bir klinikte takipte kalınarak, düzenli büyüme ve gelişme değerlendirmesi ve hastaların beslenme durumlarının incelenmesi gerekir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Semptomatik SCAD eksikliği acyl-CoA dehidrojenezdeki mutasyonlar sonucu olur. C-2 ila C-3 kısa zincirli ACADS genindeki mutasyonlar ve henüz tanımlanamayan çökeltme faktörleri nedeniyle ortaya çıkar.

Hastalığın Diğer İsimleri

Acyl-CoA dehidrojenez eksikliği,kısa zincir

SCAD eksikliğiyle ilişkili yağ depolama miyopatisi

SCAD eksikliği

SCAD eksikliği, yetişkin başlangıçlı (yerleşik)

SCAD  eksikliği, doğuştan (genellenmiş)

SCADH eksikliği

Kaynaklar

• https://rarediseases.org/rare-diseases/short-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency-scad/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/short-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency#
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=8767&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Short-chain-acyl-CoA-dehydrogenase-deficiency&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Short-chain-acyl-CoA-dehydrogenase-deficiency&title=Short%20chain%20acyl-CoA%20dehydrogenase%20deficiency&search=Disease_Search_Simple
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/4822/short-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency

Genel Bilgiler

Exstrophy ve epispadias kompleksi; pelvis, idrar yolu ve dış genital organların karın içi duvarı ile kaynaşmasıdır. Doğuştan gelir ve cerrahi müdahale gerekir. Böbrek fonksiyonları, cinsel fonksiyon ve morbidite üzerindeki kötü etkisi nedeniyle en ciddi ürolojik doğum kusurlarından biridir. EEC, karın alt duvarının görünür bir kusuru ve diğer problemlerle karakterize edilir. Normal gelişimde, kloak membranı kloakı geçici olarak ürogenital ve anal bölgelere ayırır ve karın kaslarını oluşturacak dokulardan oluşan ürogenital septum olarak bilinen bir yapıyla birleşince kırılır (mezoderm). Kloakal membran ürogenital septum ile doğru bir şekilde kaynaşmazsa, mezodermi oluşturmaz ve bunun sonucunda karın kasları oluşmaz.

Hastalığın Bilinen Diğer İsimleri

• Mesane doğum defekti onarımı;
• Everted mesane onarımı;
• Açık mesane tamiri;
• Mesane exstrophy onarımı

Genetik Değişiklikler

Vakaların %90’ından fazlarında TP63 geni mutasyona uğramıştır. Kalan kısmın ise 7. Kromozomunun farklı bir bölgesindeki mutasyondan kaynaklandığı düşünülür. Genetik Test yapılarak bu durumların hangisi olduğu ortaya çıkarılır.

Belirtiler

Çoğu hastalık için belirtiler kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) adlı bir veri tabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. Exstrophy ve epispadias kompleksi hastalığı için bazı belirtiler şu şekildedir.

• Diş minesinin anormalliği
• Kabarık saç
• Kuru cilt
• Eşitsizlik anormalliği
• Tırnak distrofisi.

Görülme Sıklığı

EEC, etkilenen bir çocuğun etkilenmemiş bir ebeveyni Germline mozaiklemesine sahip olduğunda bazı durumlarda de novo mutasyondan kaynaklanıyor gibi görünebilir. Germline mozaikçilik sadece yumurta ve sperm hücresinin genetik yapısını etkiler. EEC sendromlu bir çocuğun etkilenmemiş ebeveynlerinin, başka bir etkilenen çocuğa sahip olma riskinin% 4 olduğu tahmin edilmektedir. Doğum prevalansı, klasik mesane ekstrofisinde (CEB) için 1 / 30.000 ila kloak (EC) için 1 / 200.000 arasında değişerek 1 / 10.000’de rapor edilir ve toplamda etkilenen erkeklerin oranı daha yüksektir.

Teşhis

Doğum sonrası tanı klinik bulgular esas alınarak yapılır. Ama doğum öncesi yapılan ultrason ile normal miktarda dolu fetal mesanenin tekrarlanan görsel çekimi ile tespit edilebilir. Ebeveynler danışmanlık almalı, ancak olumlu sonuçlar olabildiği için gebeliğin sonlandırılmasına gerek kalmamaktadır.

Genetik Test Kayıt Defteri, EEC sendromu için genetik test yapan laboratuarların isimlerini listeler. Mutasyon ancak durumun belirtilerini göstermeyen ve aile öyküsü EEC sendromu olan bireylerin testi etkilenen aile üyelerindeki mutasyon biliniyorsa mevcut olabilir. Ailede mutasyon biliniyorsa, risk altındaki gebeliklerde doğum öncesi tanı da mümkün olabilir.

Tedavi

EEC ‘de karın duvarını ve ilişkili malformasyonları onarmak için birkaç ameliyatı içerebilir. Ameliyat, çocuk yeni doğduğunda  yapılmadıysa, ameliyat öncesi aşağıdaki testler yaptırılmalı:

• İdrar testi (idrar kültürü ve idrar tahlili) çocuğun idrarını enfeksiyon açısından kontrol etmek ve böbrek fonksiyonlarını test etmek için
• Kan testleri (tam kan sayımı, elektrolitler ve böbrek testleri)
• İdrar çıkışının kaydı
• Pelvis röntgeni
• Böbreklerin ultrasonu

Ameliyattan on gün önce,  aspirin, ibuprofen, warfarin (Coumadin) ve diğer ilaçları almayı bırakmak gerekebilir. Bu ilaçlar kanın pıhtılaşmasını zorlaştırır. Ameliyat öncesi bunun değerlendirilmesi doktor tarafından yapılır.

Ameliyat günü: Genellikle ameliyattan birkaç saat önce yeme veya içmenin durdurulması istenir. Doktorun verdiği ilaçlar küçük bir yudum su ile verilebilir. Pelvik kemik ameliyatından sonra, hastanın 4 ila 6 hafta boyunca alt ekstremitenin alçıda kalması veya vücut askısı kullanımı gerekir. Bu kemiklerin iyileşmesine yardımcı olur. Mesane ameliyatından sonra hastanın mesaneyi mide duvarından (suprapubik kateter) geçiren bir tüpü olur ve süreç 3 – 4 hafta sürebilir. Sonrasında normale yavaş yavaş dönülür. Enfeksiyon riskinin yüksek olması nedeniyle hastanın her ziyaretinde idrar tahlili ve idrar kültürüne bakılır. Hastalığın ilk belirtilerinde bu testler tekrarlanabilir. Bazı hastalarda enfeksiyonu önlemek için düzenli olarak antibiyotik kullanılır.

Kaynaklar

1) https://www.omim.org/

2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Genel Bilgi

Alfa talasemi X’e bağlı zihinsel yetersizlik sendromu (ATR-X)  vücudun çoklu organ sistemlerini etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. ATR-X sendromu zihinsel gerilik, yüze ait karakteristik özellikler, genitoürüner bölgelerde anormaliler ve alfa talasemi ile karakterize edilmiştir.  Kırmızı kan hücrelerinin oksijen taşıyıcı pigmentinin (hemoglobin) üretiminde sıkıntı görülen alfa talasemi hastalığı, her hastada rastlanmaz. Genellikle çoğu bireyde, ek anormaliler de gözlenir.  ^[1]

Genetik Değişiklikler Etken Faktörler

ATR-X sendromu, X’e bağlı resesif kalıtılır. ATRX geni 2 seks kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunan bir gendir. X kromozomunun tek kopyasına sahip olan erkek bireylerde, her hücredeki genin değiştirilmiş bir kopyası bu hastalığa neden olmada yeterlidir. Kadınlarda ise iki X kromozomu olduğundan genellikle ATRX geninin çalışan bir kopyası değişmiş/mutasyona uğramış kopyanın yerini doldurur. Bu sebepten, ATRX geninin mutasyona uğramış tek kopyasını bulunduran kadınlar çoğunlukla ATR-X sendromunun belirtilerini göstermezler. X’e bağlı kalıtımın bir karakteristiği olarak babalar erkek çocuklarına X’e bağlı karakterleri veremezler.^[2]

Belirti ve Semptomlar

Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye göre değişir. Aynı hastalığa sahip insanlar aşağıdaki tabloda listelenmiş her semptoma sahip olmayabilir. Bu bilgiler Human Phenotype Ontology (HPO) adı verilen veri tabanından sağlanmaktadır.

Tıbbi terimler	Diğer isimler	Learn More: HPO ID
Bu hastalığa sahip inşaların %80-99 ‘u bu semptomlara sahiptir
Fontanel (bıngıldak)anomalisi	0011328
Belirgin olmayan üreme organları	Belirgin olmayan eksternal üreme organları	0000062
kriptorşizm	İnmeyen testis	0000028
Dysphasia	0002357
Yassı yüz	Yassı yüz şekli	0012368
Gastroezofagal reflü	Asit reflü	0002020
hipertelorizm	Geniş gözler	0000316
Zihinsel gerilik	Zihinsel yetersizlik	0001249
Erkek psöudohermafrodizm	0000037
Mikrosefali	Anormal küçük baş	0000252
Gelişimsel şiddetli gerilik	0012736

^[4]  

Epidemiyoloji

168 hasta rapor edilmiştir.^[3]

Kalıtım Paterni/Deseni

ATR-X sendromu X kromozomuna bağlı çekinik kalıtılır. ^[2]

Teşhis ve Tedavi

Genetik veya nadir bir hastalığın teşhisi sıklıkla zorlayıcıdır. Profesyonel sağlık çalışanları teşhisi koymak için tipik olarak hastanın medikal hikâyesine, semptomlara, fiziksel testlere ve laboratuvar sonuçlarına bakar^[4].  Hemoglobin H inklüzyon cisimciklerin varlığını tespit eden kan testleri teşhise yardımcı olabilir. Bir diğer teşhis, ATRX genindeki mutasyonları belirleyen moleküler genetik testler ile ATR-X sendromu doğrulanabilir.

Tedavi her bir bireyde görülen spesifik semptomlara yöneliktir. Alanında uzman kişilerin iş birliğini gerektirebilir. Hasta çocukların tedavisi için; pediatristler, cerrahlar,  diş hekimleri,  konuşma patologları, göz uzmanları, ortopedistler ve diğer sağlık çalışanlarının sistematik ve kapsamlı planına ihtiyaç duyulabilir. ^[1]

Hastalıkla İlişkili Genler

X kromozomundaki ATRX geni.(Xq13.3)^[1]

Hastalığın Diğer İsimleri

• ATR-X sendromu
• Carpenter-Waziri sendromu
• cerebrofaciogenital sendromu
• Chudley-Lowry sendromu
• Holmes-Gang sendromu
• XLID-hypotonic yüz sendromu 
• X-linked zihinsel yetersizlik – arch fingerprints- hypotonia sendromu ^[1]

Kaynakça

^[1]  https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-thalassemia-x-linked-intellectual-disability-syndrome/

^[2]   https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alpha-thalassemia-x-linked-intellectual-disability-syndrome#inheritance

^[3] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=847

^[4]  https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5864/alpha-thalassemia-x-linked-intellectual-disability-syndrome

Genel Bilgiler

Apert sendromu primer olarak kafatası eklem yerlerinin erken birleşmesi (kraniyosinostoz), yüzün orta kısmında hipoplazi (yetersiz gelişim) ve el ve ayak parmakların yapışık olması durumu (sindaktili) ile karakterize konjenital (doğuştan) bir bozukluktur. Vakaların çoğu sporadiktir ama dominant kalıtım rapor edilmiştir [1]. Genetik Değişiklikler/Etken Faktörle

FGFR2 genindeki mutasyon (10q25.3-10q26) Apert sendromuna neden olmaktadır. Bu gen fibroblast büyüme faktör reseptörü 2 proteinini üretmektedir. Bu protein birçok fonksiyonunun yanı sıra embriyonik gelişim boyunca olgunlaşmamış (immatur) hücrelerin kemik hücrelerine dönüşmesini sağlayan sinyalini üretir. FGFR2 geninin spesifik kısmındaki mutasyon bu proteini değiştirir ve uzamış sinyale neden olur. Böylece kafatası, el ve ayak kemiklerinin erken kaynaşmasına neden olur [2]. Vakaların çoğunda bulunan de novo mutasyonları ileri baba yaşı ile ilişkilendirilmiştir [3].

Belirti ve Semptomlar

Bu sendromda kemiklere bağlanabilen el ve ayaklarda yapışıklılık ve akrosefali ile karakterize kafatasında şekil bozukluğu mevcuttur [4].

Büyüme: Normal doğum ağırlığına ve uzunluğuna rağmen büyüme hızında azalma kısa boya neden olmaktadır [5].

Baş: Sivri uçlu ama geniş kafatası, kafatasında geniş ve geç kapanan yumuşak bölge (fontanel) [5].

Yüz: Uzun ve geniş alın, düz yüz, çıkıntılı çene, sağ-sol asimetrisi [5].

Kulaklar: Duyma kaybı, kronik kulak enfeksiyonları (orta kulak iltihabı) [5].

Gözler: Yüzeysel göz çukuru, iki göz arasındaki mesafenin geniş olması, aşağıya çekik gözkapağı, göz fırlaklığı, şaşılık [5].

Burun: Düz burun, burun ve boğaz arasındaki açıklık darabilir, nefes alma ve yutma zorlaşabilir [5].

Ağız: Damakta darlık, yarık damak  [5].

Dişler: Isırmada zorluk (Çiğneme sırasında dişlerin kapanamaması), diş gelişiminde gecikme [5].

Kardiyovasküler: Ventriküler duvarda delik/delikler [5].

Solunum: Nefes borusunun kıkırdak yapısında bozukluk, nefes alma ve yutmada zorluk [5].

Batın: Midenin alt kısmı ve ince bağırsağın (duedonum) üst kısmı arasında daralma, özofagusun tıkanması, rektal prolapsus (makat sarkması) [5].

Genitoüriner sistem: İnmemiş testis, kapalı vajina, böbrek genişlemesi [5].

İskelet: Sevikal vertebra birleşmesi (C5 ve C6), kolların iki kemiğinin birleşmesi, bilek kemiklerinin birleşmesi, el ve ayaklardaki kemik ve/veya derinin birleşmesi (sindaktili), baş parmağın son ekleminin kaşıklaşması [5].

Deri: Akne [5].

Nörolojik: Zihinsel gelişimde zorluk, beyin yarım kürelerinin bağlantısını oluşturan fibröz dokunun gelişiminde bozukluk, beyin boşluğunda/kavitesinde genişleme, beyin kavitelerini ayıran membranların gelişiminde bozukluk, limbik sistemde malformasyonlar. [5].

Genetik Görülme Sıklığı

160.000 doğumda 1 görümektedir [2].

Kalıtım Paterni/Deseni

Otozomal dominant geçişlidir. Bu da her bir hücrede mutant genin bir kopyasının bu sendroma neden olması için yeterli olduğu anlamına gelmektedir. Apert sendromu vakalarının hemen hemen tümü, gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür. Bununla birlikte, Apert sendromlu bireyler bu durumu bir sonraki nesle aktarabilirler [7].

Teşhis Yöntemleri

Bazı durumlarda fetoskopi veya ultrason ile doğum öncesi apert sendromunun teşhis edilebilmesi önerilebilmektedir. Fetoskopi boyunca esnek bir alet (endoskop) ile uterusa girilerek direkt olarak fetüs gözlemlenir ve bazı vakalrda fetal kan ve doku örnekleri (DNA analizi için) elde edilebilir. Fetal ultrasonografi noninvazif teşhis yöntemidir, ses dalgalarının yansıtılması ile fetüs gelişimine dair görüntülerin elde edilmesinde kullanılır [5].

Çoğu vakada teşhis klinik değerlendirme (karakteristik fiziksel bulguların teşhisi ve çeşitli testler (ör; moleküler DNA analizi)) ile doğumda veya ilk bebeklik döneminde koyulmakta veya doğrulanmaktadır. Apert sendromu ile ilişkilendirilen anormallikleri (ör; iskeletsel anormallikler, işitme bozuklukları, konjenital kalp bozuklukları vb.) tespit etmek veya karakterize etmek için ileri görüntüleme teknikleri (bilgisayarlı tomografi (BT) taraması veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI) veya diğer teşhis testleri de kullanılabilmektedir [5].

Tedavi

Apert sendromunun tedavisi spesifik semptomlarına ve hastalığın şiddetine göre değişkenlik göstermektedir ama beyin gelişimini korumak ve kafatası kemiklerinin birleşmesini engellemek için cerrahi gerekmektedir [8].   

Kraniyal genişletme veya kraniyosinostoz cerrahisi: Erken dönemde kafatası kemiklerinin birleşmesinin tedavisi için uygulanan cerrahidir. Normal kafa içi basıncına sahip 6-12 aylık bebeklere uygulanmaktadır [9].

Orta yüz bölgesinin düzetilmesi: Yüzde çökük görünüm (orta yüz hipoplazisi), kafatası şeklinde anormallik veya gözlerin konumunda anormallik (orbital distopi) gibi problemler için kafatası ve yüzde düzeltmeler yapılmaktadır. Ameliyatın zamanı çocukların durumuna göre değişkenlik göstermektedir. Okul öncesi (4-8 yaş) yapılan cerrahi çocuğun psikolojik durumunu iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Ancak bu yaşlarda yapılan cerrahi sonrası yüz anormallikleri meydana gelebilmekte ve yetişkinlikte tekrar cerrahi gerekebilmektedir. Bu nedenle bazı cerrahlar bu düzeltme ameliyatını çocuğun yüz gelişimi tamamlandıktan sonra önermektedir [9].

Oküler hipertelorizmin düzeltilmesi: Gözler arasındaki geniş olan mesafe daraltılmaktadır. Gözler arasındaki kemiğin bir kısmı alınır ve göz çukurları yakın olacak şekilde yerleştirilmektedir [9].

Ayrıca Apert sendromlu kişilerin çenelerinin konumu ve şeklini düzeltmek için veya sindaktili veya diğer iskeletsel anormalliklerin tedavisi için başka cerrahiler gerekebilmektedir. Hastanın gelişimi tamamlandığı zaman ortodontik tedaviler gerekebilir. Konuşma, işitme ve psikolojik durumlar ile ilgili problemlerin tedavisinde de ihtiyaç duyulmaktadır [10].

Hastalıkla İlişkili Genler

FGFR2 (10q25.3-10q26).

Hastalığın Diğer İsimleri

Akrosefalosindaktili sendromu, Tip I

ACS1

ACS I

Sindaktili Oksisefali

Kaynaklar

Mantilla-Capacho, J.M., et al., Apert syndrome with preaxial polydactyly showing the typical mutation Ser252Trp in the FGFR2 gene. Genet Couns, 2005. 16(4): p. 403-6.

Blank, C.E., Apert’s syndrome (a type of acrocephalosyndactyly)-observations on a British series of thirty-nine cases. Ann Hum Genet, 1960. 24: p. 151-64.

 ‘‘https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=261&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Apert-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Apert-syndrome&title=Apert%20syndrome&search=Disease_Search_Simple’’ Orphanet. (Erişim Tarihi: 11.03.2019).

Apert, M. E. De l’acrocephalosyndactylie. Bull. Mem. Soc. Med. Hop. Paris 23: 1310-1330, 1906.

 ‘‘https://rarediseases.org/rare-diseases/apert-syndrome/. National Organization for Rare Disorders. (Erişim Tarihi: 11.03.2019).

‘‘https://ghr.nlm.nih.gov/condition/apert-syndrome#sourcesforpage’’. Genetics Home Reference. (Erişim Tarihi: 11.03.2019).

‘‘https://ghr.nlm.nih.gov/condition/apert-syndrome#diagnosis’’. Genetics Home Reference. (Erişim Tarihi: 11.03.2019).

Conrady, C.D., B.C. Patel, and S. Sharma, Apert Syndrome. 2019.

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5833/apert-syndrome#ref_15272. National Center for Advancing Translational Sciences. (Erişim Tarihi: 11.03.2019).

Mathijssen, I.M., Guideline for Care of Patients With the Diagnoses of Craniosynostosis: Working Group on Craniosynostosis. J Craniofac Surg, 2015. 26(6): p. 1735-807.

Genel Bilgi

 Acrocallosal Sendromunun Schinzel tipi nadir görülen genetik bir hastalık olup doğumdan sonra fark edilebilmektedir. Kişiden kişiye, hatta aile içinde hastalığa sahip insanlar arasında dahi hastalığın belirtileri farklılaşmaktadır. Fakat hastalık, gelişmemiş hipoplazi, beyin yarım kürelerini birbirine bağlayan ince sinir liflerinin olmayışı ve orta-ileri düzeyde zekâ geriliği özelliklerini çoğu hastada göstermektedir. Ayrıca bu sendromdan etkilen insanların yüz ve kafatasında şekil bozuklukları, el ve ayak parmaklarında ayırt edilebilir anormallikler görülebilmektedir. Bu karakteristik anormallikler; normalden daha büyük bir kafatası ve çıkık alın, geniş aralıklı gözler, aşağı kıvrımlı göz kapakları, geniş köprülü fakat küçük bir burun ve şekil bozukluğuna uğramış kulaklar olabilmektedir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

  KIF7 geninde oluşan mutasyonların Arocallosal Sendromuna (ACS) yol açtığı bulunmuştur. Ayrıca GLI3 genindeki mutasyonlarda hastalığın belirtilerinin görülmesine yol açmaktadır.Hastalık,GLI3 geninin mutasyonuyla ortaya çıkan bir başka hastalık olan Greig Cephalopolysyndactyly Sendromuyla neredeyse aynı belirti ve semptomları göstermektedir. ACS, Greig Cephalopolysyndactyly Sendromunun daha şiddetli versiyonu olarak da kabul edilmektedir.

   KIF7 ve GLI3 genleri, doğumdan önceki doku ve organ oluşumda önemli rol oynayan proteinlerin üretiminden sorumludur. Bu proteinler Sonic Hedgehog adlı bir kimyasal sinyalizasyon düzeneğinde görev almaktadır. Bu sinyalizasyon hücre büyümesi, hücre özelleşmesi ve beyin ve uzuvların oluşmasını sağlamaktadır. KIF7 ve GLI3 genlerinde oluşan mutasyonların, bu sinyal düzeneğini bozup anne karnındaki bebeğin gelişimini geniş kapsamlı etkilediği düşünülmektedir. Bu genlerin beyin ve uzuvlardaki rolü, mutasyonların neden Korpus Kallosum eksikliği, çok parmaklılık ve hastalığın diğer semptomlarına yol açtığını gösterebilir.

Belirti ve Semptomlar

ACS tanısı koyabilmek için aşağıda verilen 4 semptomdan en az 3’ü görülmelidir:

• Kısmi- Bütün Korpus Kallozum eksikliği
• Kafatası ve yüzde küçük anormallikler
• Zayıflamış kas tonusu ve orta ila şiddetli seviyede psiko-motor geriliği
• Doğuştan çok parmaklılık

Genetik Görülme Sıklığı

Görülme olasılığı 1/1000000 olup 1979’dan beri 50’den az insanda bu hastalığa rastlanmıştır. Bilinen 50 hastadan 6sına Türkiye de rastlanmıştır.

Kalıtım Paterni/Deseni

  Acrocallosal Sendromu KIF7 geninin mutasyona uğraması sonucu ortaya çıkmış ise, hastalık otozomal çekinik gen olarak taşınır. Eğer kişi bu mutasyona uğramış bir alel taşıyor ise hastalığın hiçbir özellik ve semptomunu göstermez. Bu hastalığın tüm etkilerini gösterebilmesi için şahısın iki alelininde mutasyona uğramış olması gerekmektedir.

  Acrocallosal Sendromu GLI3 geninin mutasyona uğraması sonucu ortaya çıkmış ise, hastalık otozomal baskın gen olarak taşınır. Kişinin bu hastalığa ait mutasyona uğramış bir alel taşıması hastalığın tüm etkilerinin görülmesi için yeterlidir. Yumurta veya spermin oluşumu yahut erken embriyonik gelişim sürecinde mutasyon geçiren GLIT3 geni, ailede daha önceden görülmemiş olan Acrocallosal Sendromuna neden olabilir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

  Genetik testler sonucu hastalık teşhis edilebilmektedir. Çocukta hastalığı taşıma gibi bir şüphe (ailede daha önce görüldüğü için) var ise ultrason ve fetoskopi ile anne karnındaki çocukta hastalık belirtileri aranabilir.

  Hastalığın semptomlarını nörolog, kardiyolog, estetik cerrah, ortopedist, göz hastalıları uzmanları eşliğinde hafifletmek yahut ortadan kaldırmak mümkündür. Hidrosefaliye sahip olan hastaların erken müdahale ile fazla üretilen beyin omurilik sıvısı bir tüpe yerleştirilip vücudun başka bir bölgesinde absorbe edilebilir. Belli vakalarda yüz ve kafatasındaki şekil bozuklukları ameliyat edilebilir. Doğuştan kalp bozukluğuna sahip hastalar için ilaç, cerrahi müdahaleler ve bazı diğer önlemler gerekli olabilir. Cerrahi müdahaleler hastanın sahip olduğu anormalliklerin yeri, çeşitliliği bu anormallikler ile diğer semptomların alaka düzeyine göre kişiye özel uygulanmaktadır.

   Bu sendroma sahip bebek ve çocuklarda solunum yolu enfeksiyonları derhal tespit etmeli ve düzenli olarak takip etmelidir. Ek olarak, solunum enfeksiyonlara yatkın olanlar için belirli tedbirler önerilebilir. Solunum enfeksiyonu sıkıntısı artan bebekler için uygun oksijen tedavisi de dahil olmak üzere çeşitli önlemler alınabilir.

  Hastalıkla mücadele kapsamında beslenme güçlüğü çekenler için uygun kalori alımı ve beslenmeye yardımcı terapiler bulunmaktadır. Bazı durumlarda, nöbetleri önlemek, azaltmak yahut kontrol altına almak için bazı antikonvülsan ilaçlarla tedavi önerilebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

  Kinesin KIF7(15q26.1) ve transkripsiyonel aktivatör GLI3(7q14.1) genlerindeki mutasyonlar ACS ‘ye neden olmaktadır. Her iki gende ciliary Sonic Hedgehog dizimininde de rol almakla birlikte, bu genlerdeki mutasyonların embriyonik gelişimin ilk evrelerinde görülen orta hat yapılanmasını etkilediği düşünülmektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• ACLS
• Halluks İkilemesi,Postaxial Polidaktili ve Korpus Kallosum eksikliği
• Schinzel Acrocallosal Sendromu
• Schinzel Sendromu tip 1

Kaynakça

Acrocallosal Syndrome,(2019,Mart 5) Alınan site: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/acrocallosal-syndrome#sourcesforpage

Acrocallosal Syndrome,(Kasım 2011) Alıntılanan site: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=405&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Acrocallosal-Syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Acrocallosal-syndrome&title=Acrocallosal%20syndrome&search=Disease_Search_Simple

Acrocallosal Syndrome,Schinzel Type,( 2011,Şubat 11) Alıntılanan site : https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5721/acrocallosal-syndrome-schinzel-type

Courtens W, Vamos E, Christophe C, Schinzel A. Acrocallosal syndrome in an Algerian boy born to consanguineous parents: review of the literature and further delineation of the syndrome. Am J Med Genet. 1997 Mart 3;69(1):17-22. 

Elson E, Perveen R, Donnai D, Wall S, Black GC. De novo GLI3 mutation in acrocallosal syndrome: broadening the phenotypic spectrum of GLI3 defects and overlap with murine models. J Med Genet. 2002;39(11):804-6.

Gül D, Ulucan H,Unay B, Akin R, Gökçay E.Acrocallosal syndrome: report of five Turkish patients.J Med Genet.Oct 200;13(4):241-6.

Yüksel M, Caliskan M, Oğur G, Ozmen M, Dolunay G, Apak S. The acrocallosal syndrome in a Turkish boy. J Med Genet. 1990;27(1):48-9.

Genel Bilgi

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) yani ilerleyici kalıtsal intrahepatik kolestaz, safra oluşumunda bir çocuksal kalıtsal bozukluktur ve karaciğerin iflasına yol açan nadir bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerin karaciğeri gerekenden daha az safra üretir. Karaciğer hücrelerindeki safra birikimi, bireylerde karaciğer hastalığına yol açar. Belirti ve semptomlar bebeklik çağında başlar. Yetişkinlikten önce, hastalarda genellikle fibrozi (hücre aralarındaki lifli bağdokunun artışı) veya karaciğer iflası görülür. PFIC 1, PFIC 2 ve PFIC 3 olmak üzere üç tane tipi vardır. Her tipin genetik nedenleri farklıdır. PFIC 1 tipine sahip hastalarda kısa boyluluk, ishal, sağırlık, pankreasta inflamasyon ve yağda çözülen vitaminlerin (A, D, E ve K vitaminlerin) düşük derecede olması görülür. PFIC 2 tipindeki bireylerin belirtileri genellikle karaciğer hastalığı belirtileri görülür ama bu belirtiler PFIC 1 tipine sahip hastalardan daha şiddetlidir. PFIC tip 2deki hastaların hayatlarının ilk birkaç yılı içinde karaciğer iflası görülmektedir ve karaciğer kanseri olmaları riski daha fazladır. PFIC 3 tipine sahip bireylerin de belirtileri genellikle karaciğer hastalığı ile ilgilidir ama bu belirtiler PFIC tip 3teki insanlarda geç bebeklik çağı veya erken çocukluk döneminden önce görülmez ve bazen nadir olarak erken yetişkinlik döneminde bu belirtiler ortaya çıkar. PFIC 3’e sahip bireylerde, çocukluk veya yetişkinlik döneminde karaciğer iflas eder.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

ATP8B1 genindeki mutasyon PFIC tip 1e yol açar. ATP8B1 geni, safra asidinin dengesini sağlamaya yardım eden proteinlerin yapımı için gereken talimatları sağlar. Bu gendeki mutasyonlar karaciğer hücrelerindeki safra asidinin birikimine yol açar ve böylece karaciğer hastalığına da. ABCB11 genindeki mutasyonlar PFIC tip 2ye yol açar. ABCB11 geni, BSEP (bile salt export pump) proteinin yapımı için olan talimatları sağlar. Bu protein karaciğerde bulunur ve görevi safra tuzlarını karaciğer hücrelerinden dışarı atmaktır. ABCB11 genindeki mutasyonlar safra tuzlarının karaciğer hücrelerindeki birikimine yol açıp karaciğer hastalığına yol açmaktadır. ABCB4 genindeki mutasyonlar PFIC tip 3e sebep olur. Bu gen, fosfolipid denen yağların hücre zarlarından geçişini sağlayan proteinin yapımını sağlar ve bu fosfolipidler, safra asitlerine bağlanırlar çünkü yüksek sayıda bağlanmamış safra asidi toksik olabilir. ABCB4 genindeki mutasyonlar, safra asidine bağlanması gereken fosfolipidlerin eksikliğine yol açar ve bağlanamayan safra asitleri karaciğer hücrelerine zarar vererek karaciğer hastalığına sebep olur.

Belirti ve Semptomlar

Şiddetli kaşınma, ciltte ve gözün beyaz kısmında sararma (sarılık), kilo alamama ve yetersiz gelişip büyüme, karaciğere kan taşıyan damarlarda yüksek kan basıncı (kapı toplardamarında yüksek tansiyon), karaciğer ve dalakta genişleme.

Genetik Görülme Sıklığı

Görülme sıklığı, 50.000-100.000 kişide 1dir. PFIC tip 1, Grönland’da yaşayan eskimo halkında ve eski yaşlı Amiş (Mennonite dininin Amerikalı mensupları)kişilerinde daha fazla görülebilir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu durum otozamal resesif olarak kalıtılır. Yani her hücredeki genlerin kopyasında mutasyon vardır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler: Orijini bilinmeyen kolestaz (tıkalı safra kanalları) klinik geçmişine sahip çocuklarda, kolestazın diğer ana sebepleri hariç tutulursa PFIC1 şüphelenilebilir. Teşhis için moleküler genetik testi, karaciğer ultrasonografisi ve karaciğer biyopsisi uygulanabilir. ATP8B1 seviyesine bakılmak için karaciğer biyopsisi yapılabilir ve eğer bu seviye az ise bu hastalıktan şüphelenilebilir. Özellikle çocuk karaciğer hastalığıyla ilgilenen doktora teşhis için gidilmelidir. Çocuklarda görülen karaciğer hastalığı belirtileri ve PFIC karıştırılabileceğinden, bireylere kolestaz testi ve beraberinde bilirubine (safra boyası), safra tuzlarına ve karaciğer enzimlerine bakılan tüm testler yapılır. BSEP ve FIC1 eksikliği, kronik kolestaz ve düşük GGT seviyesi varsa şüphelenilebilir (BSEP Ve FIC1 proteinleri eksikliğinde PFIC hastalığından şüphelenilebilir). Eğer anne ve babada mutasyon belirlenmişse, doğum öncesi tedavi uygulanabilir. Testlerin yapımı için laboratuvarlara ‘’GeneTests’’ isminden ulaşabilirsiniz. (Teşhis için gerekli testleri anlatan link: https://www.pfic.org/management)

Hastalıkla İlişkili Genler

ATP8B1, ABCB11 ve ABCB4 genlerindeki mutasyon PFIC hastalığına yol açar.

Hastalığın Diğer İsimleri:               

      PFIC1                                                                                                                                               Cholestasis (kolestaz)                                                                                                                                              Fatal Intrahepatic (ölümcül intrahepatik),                                             

   Severe ATP8B1 deficiency (ATP8B1 geninin şiddetli yetersizliği)       

    BSEP deficiency (BSEP proteinin eksikliği)                                       

     FIC1 deficiency (FIC1 proteinin eksikliği)                                          

   Byler Syndrome (Byler sendromu).

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/progressive-familial-intrahepatic-cholestasis

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9802/progressive-familial-intrahepatic-cholestasis-1

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/9802/progressive-familial-intrahepatic-cholestasis-1/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1297/

[1]

Hastalığın Diğer İsimleri

• Ailesel LPL eksikliği
• Hiperlipoproteinemi tip 1
• Burger ve Grutz sendromu

Özet

Ailesel olarak nesilden nesile aktarılan bir lipoprotein lipaz eksikliği, bir kişinin yağ moleküllerini parçalamak için gerekli bir protein olan lipoprotein lipaz enziminden yoksun kaldığı, genetik bir hastalıktır.

Bu enzimin eksikliği, etkilenen kişilerin belirli yağları sindirmelerini önler. Bu, kandaki şilomikron adı verilen yağ damlacıklarının birikmesine ve trigliseritlerin kan konsantrasyonunda bir artışa neden olur. Belirtileri karın ağrısı, tekrarlayan pankreas iltihabı (pankreatit), karaciğer ve / veya dalağın anormal genişlemesi (hepatosplenomegali) ve erruptif ksantoma olarak bilinen cilt lezyonlarının gelişmesini içerir.

Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği LPL genindeki değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır. Otozomal resesif paternde kalıtsaldır. Tedavi yöntemi olarak, semptomları ve kan trigliserit düzeylerini çok az yağlı bir diyet ile kontrol etmeyi amaçlayan bir yol izlenir. Bireysel semptomların tedavisi (yani pankreatit), belirlenmiş tedavi kılavuz ilkelerinin izlenmesini içerir.

Tanım

Chylomicronemia sendromu semptomlar için genel bir terimdir. Chylomicronemia sendromunun birçok nedeni vardır. Ailesel şilomikronemi terimi bazen lipolizin eş anlamlısı olarak kullanılır. Bununla birlikte, ailesel chylomicronemia’nın farklı nedenleri vardır. Geçmişte, ailesel lipoprotein lipaz eksikliği, 1932’de Drs tarafından hiperlipoproteinemi tipi olarak adlandırılmıştı. Burger ve Grutz sendromu olarak.

 İşaretler ve Belirtiler

Ailevi LPL eksikliği vakalarının çoğu, çocukluk döneminde, genellikle 10 yaşından önce tanımlanır. Vakaların yaklaşık yüzde 25’inde, hastalık yaşamın ilk yılında belirlenir. Bazı vakalar yetişkinliğe kadar tanımlanamayabilir. Örneğin, bazı kadınlara hamile kaldıktan sonra veya kontraseptif ilaç almaya başladığında tanı konulabilir.

Ailesel LPL eksikliğinin ciddiyeti, bir bireyin diyetindeki yağ miktarına bağlı olarak değişen chylomicronemia derecesine bağlı olarak değişir. Başlıca belirtileri karın ağrısı, pankreatit, erüptif ksantomalar ve hepatosplenomegalidir.

Ailesel LPL eksikliğinin en sık semptomu epizodik karın ağrısıdır. Karın ağrısının şiddeti hafif ila şiddetli arasında değişebilir ve bazı durumlarda güçsüz olabilir. Ağrı, karnın üst, orta bölgesinde (epigastrik bölge) yer alabilir ve sırt ağrısına yol açacak şekilde yayılabilir. Bazı durumlarda, ağrı yaygın olabilir (dağınık) ve akut karına (peritonit) potansiyel olarak benzeyebilir. Geçmişte, bu doğru tanı koyulamadığı için gereksiz ameliyat neden oldu.

Ailesel LPL eksikliği olan kişilerde karın ağrısı, tekrarlayan pankreas iltihabı olaylarından (pankreatit) kaynaklanabilir. Pankreas mide arkasında bulunan küçük bir bezdir. Pankreas, sindirim ve vücutta uzmanlaşmış rolleri olan hormonlara yardımcı olmak için bağırsaklara giden enzimleri salgılar. Pankreatitin ana semptomu, bazen yoğun olan ve en sık karın bölgesinin sol üst veya ortasında hissedilen ağrıdır. Pankreatit ayrıca mide bulantısı, terleme, halsizlik, titreme, rutubetli cilt ve cildin veya gözlerin beyazlarının hafif sararmasına neden olabilir (sarılık). Bazı kişiler de potansiyel olarak öldürücü olabilecek akut, tekrarlayan pankreatit geliştirir.

Kronik pankreatit, diyabet, pankreasın kalsiyum tuzlarının birikmesinden dolayı pankreasın sertleşmesi (pankreas kalsifikasyonu) ve aşırı miktarda yağ içeren dışkıları köpüklü, kir kokulu ve yüzdürücü (steatorit) gibi ek komplikasyonlarla ilişkili olabilir. Bununla birlikte, bu komplikasyonlar ailesel LPL eksikliği olan kişilerde olağandışıdır. Tekrarlayan pankreatit atakları olan kişilerde bile, bu tür komplikasyonlar nadiren orta yaşlara kadar gelişir. Nadir olmasına rağmen, LPL eksikliğindeki pankreatit, hayatı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olabilir.

Karaciğer ve dalağın büyümesi (hepatosplenomegali), özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda ortaya çıkabilir. Büyütme derecesi, genellikle diyetteki yağ miktarıyla birlikte değişir. Hepatosplenomegali, özel bir makrofaj türünün birikmesinden kaynaklanır. Makrofajlar yabancı veya zararlı maddeleri yutan beyaz kan hücreleridir. Ailesel LPL eksikliğinde makrofajlar fazla miktarda trigliserit alır ve köpük hücrelerine dönüşür. Köpük hücreleri, vücutta aşırı yağla başa çıkmaya çalışan ve genellikle yağ malzemeleri içeren özel makrofajlardır. Ailesel LPL eksikliği olan bireylerde köpük hücreleri anormal kemik iliği, karaciğer ve dalakta birikir.

Etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 50’si, belirli yağlardan (lipidler) oluşan cilt lezyonları olan erüptif deri ksantomaları geliştirir. Ksantomalar ciltte kabarık, kırmızımsı sarı renkli çarpma veya nodül şeklinde görünebilir. Genellikle kalçalarda, dizlerde ve dış kollarda görülürler. Bireylerin lezyonları yaklaşık 1 milimetre büyüklüğünde ölçebilir, ancak ksantomalar sıklıkla kümelenir ve daha büyük lezyonlar oluşturmak için birlikte büyür (birleşebilir). Eruptif ksantomalar, tekrarlanan travma veya aşınmaya maruz kaldıkları bir bölgede gelişmezlerse, genellikle acı verici veya hassas değildirler. Ksantomalar genellikle plazmada trigliserit seviyeleri artmaya başladıktan birkaç gün sonra ortaya çıkar. Yağlı, sarımsı bir madde ve bazen sütlü bir sıvı içerebilirler. Ksantomalar, plazmadaki trigliserit miktarı azaldıkça haftalar ila aylar arasında kaybolur. Ailesel LPL eksikliği olan bireylerde ksantomaların kalıcı varlığı, trigliserit düzeylerini düşürmek için yetersiz bir tedavi uygulandığını gösterir.

Bazı durumlarda, ailesel LPL eksikliği olan bireylerde, depresyon, hafıza kaybı ve demans dahil olmak üzere çeşitli geri dönüşümlü nöropsikiyatrik bulguları içeren ek semptomlar olabileceği gözlemlenmiştir.

Ailesel LPL eksikliği olan bazı kişiler, potansiyel olarak koroner kalp hastalığına veya periferik vasküler hastalığa neden olan, yağ materyali birikimine bağlı olarak çeşitli kan damarlarının kalınlaşması ve tıkanması ile karakterize erken ateroskleroz geliştirmiştir. Bununla birlikte, çoğu araştırmacı, ailesel LPL eksikliği olan bireylerin, ateroskleroz gelişme riskinde artış olduğuna inanmamaktadır.

Oluşumuna Neden Olduğu Düşünülen Etkenler

Ailesel LPL eksikliğine LPL geninin mutasyonları neden olur. Bu genetik mutasyon, otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, baba ve anneden alınan kromozomlar üzerindeki belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir.

Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar kendini göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

LPL Geni

LPL geni, lipoprotein lipaz olarak bilinen bir enzimi oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir. Bu enzim vücuttaki bazı yağların uygun şekilde parçalanması için esastır. Yağ diyet yoluyla elde edilir ve bağırsaklar tarafından emilir. Şilomikronlar olarak bilinen büyük lipoproteinler tarafından trigliserit şeklinde taşınır. (Trigliseritler, vücut hücreleri tarafından yakıt için kullanılan yağ molekülleridir.) Şilomikronlar kan dolaşımına salındığında, apolipoprotein C2 adı verilen şilomikronlar içindeki bir protein aktive edilir. Bu protein, lipoprotein lipaz enzimi tarafından tanınır ve sonuçta trigliseritin parçalanmasına neden olur. Lipoprotein lipaz yetersiz veya yetersiz olduğunda, plazmada chylomicrons birikir ve bu da sırayla plazmada anormal miktarda trigliserit birikmesine neden olur. Kandaki fazla trigliserit ve şilomikronların birikmesi, ailesel LPL eksikliğinin belirtilerine neden olur.

Bir mutasyona uğramış geni ve bir normal geni (heterozigotlar) miras alan bireylerde ailesel LPL eksikliği gelişmez. Bununla birlikte, bu bireylerin düşük HDL kolesterol düzeyleri ile karışık dislipidemi geliştirme riski biraz artabilir. Heterozigotlar ayrıca ateroskleroz geliştirmeye, özellikle kilo alırlarsa veya yüksek yağlı bir diyette kalırlarsa, taşıyıcı olmayanlardan daha duyarlı olabilirler. [2]

Teşhis

Ailesel LPL eksikliğinin teşhisi, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta öyküsü, ayrıntılı bir klinik değerlendirme ve kan testleri de dahil olmak üzere bazı testlere dayanarak şüphelenilebilir.

Klinik Test ve Çalışma

Kan testleri, heparinin intravenöz olarak uygulanmasının ardından, plazmada lipoprotein lipaz enziminin azalmış aktivitesini ortaya çıkarabilir. Heparin normalde karaciğerde bulunan ve vücutta lipoprotein lipaz salınımını uyaran bir maddedir. Ailesel LPL eksikliğinin teşhisi, LPL genindeki mutasyonlar için moleküler genetik test ile doğrulanabilir. Moleküler genetik testler, ticari ve akademik araştırma laboratuvarları aracılığıyla yapılabilir.

Görülme Sıklığı

Ailesel LPL eksikliği erkekleri ve kadınları eşit sayıda etkiler. Son verilere dayanarak (2013), genel popülasyondaki yaklaşık 250.000 kişiden 1’inde gerçekleştiği tahmin edilmektedir ve tüm yarışlarda tanımlanmıştır. Kurucu etkisinden dolayı, Quebec, Kanada’da yaygınlık çok daha yüksektir. Bir kurucu etki, küçük bir izole edilmiş yerleşimci popülasyonunun (kurucuların), belirli bir genetik özelliğin yüksek prevalansına yol açan birkaç kuşak boyunca genişlemesidir.

https://rarediseases.org/rare-diseases/familial-lipoprotein-lipase-deficiency/

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/12241/familial-lipoprotein-lipase-deficiency

---

[1] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-lipoprotein-lipase-deficiency

[2] https://www.researchgate.net/profile/Toshio_Murase

Genel Bilgi
Brachman de Lange sendromu veya Cornelia de Lange sendromu (CdLS) olarak bilinen hastalık ciddi gelişimsel anomalilere yol açabilen bir genetik bozukluktur.  Bu sendrom 1 / 10.000 ila 1 / 60.000 arasında yenidoğanları etkileyen nadir görülen bir durumdur. İskeletsel ve kraniyofasiyal deformasyonlarla birlikte gastrointestinal ve kalp malformasyonları ile bilinmektedir. Tanı, karakteristik fenotip, özellikle çarpıcı bir yüz görünümü, doğum öncesi ve doğum sonrası büyüme geriliği, çeşitli iskelet anormallikleri, hipertrikoz ve gelişimsel gecikmeye dayanır. Hastalığın tanısı belirleyici fenotip özelliklerine göre yapılmaktadır; özellikle alışılmışın dışında bir yüz görünümü, doğum öncesi ve doğumdan sonra oluşan büyüme geriliği, çeşitli iskeletsel bozukluklar, hipertrikoz ve gelişimsel gecikme [1]. 

Genetik Değişiklikler

Cornelia de Lange sendromunun (CdLS) çoğu vakasında (yaklaşık %60) NIPBL genindeki değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır. Hastalıktan etkilenen kişilerin yaklaşık %10’unda bilinen dört genden birinde (SMC1A, SMC3, HDAC8 ve RAD21) mutasyonlar vardır. CdLS ile ilişkili genlerin çoğu doğumdan önceki insan gelişiminde önemli rol oynayan proteinleri kodlamaktadır. Bu genlerdeki mutasyonlar normal işlevini yerine getiremeyen anormal proteinlere neden olabilir. Bu durumun CdLS’nin birçok belirti ve semptomlarına yol açan erken gelişime müdahale ettiği düşünülmektedir [2,3].

Semptomlar

Cornelia de Lange sendromunun (CdLS) belirti ve semptomları etkilenen insanlar arasında geniş ölçüde değişkenlik gösterir. Nispeten daha hafif semptomlar görülebileceği gibi oldukça şiddetli de olabilir. Sendromdan etkilenen insanların yaşayabileceği semptomlar:

• Doğum öncesi ve sonrası büyümede yavaşlama
• Zihinsel engellilik
• Gelişimsel gecikme
• Otistik ve/veya kendine zarar verme davranışları
• Kollar ve ellerde iskeletsel anormallikler
• Gastointestinal(sindirim) problemler
• Hirsutizm (aşırı kıllanma)
• İşitme kaybı
• Miyopi
• Konjenital kalp defektleri
• Genital anormallikler (yani kriptorşidizm)
• Nöbetler

Etkilenen insanlar tipik olarak, mikrosefali içerebilen ayırt edici kraniyofasiyal özelliklere de sahiptir; Ortada sıklıkla birlikte büyüyen kemerli kaşlar (synophrys); Uzun kirpikler; alçak ayarlanmış kulaklar; küçük, geniş aralıklı dişler; ve küçük, kalkık bir burun [4,5].

Tanı
Aşağıdaki belirti ve semptomlar mevcutsa tanıdan şüphelenilir:

• Baş ve yüz görünümü (>% 95): Çok küçük ve yassı başlı (mikrobrafefal), tek kaş (siforiz) ve yüksek kemerli kaşlar (vakaların% 98’inde), uzun ve kalın kirpikler, kalın yapılı anormal oluşmuş kulaklar (dış kulak eğrisi), kısa önden kolayca görülebilen nartalı burun ucu, eğilmiş burunlar, burun ve üst dudak arasında uzun boşluk, ince gerilmiş dudaklar, yarıkları yüksek ve kavisli damak (vakaların% 30’u), çok küçük çene ( mikrognati) vakaların% 80’inde, çıkıntılar (vakaların% 42’sinde) ve kısa boyunlu.
• Büyüme bozukluğu (>% 95): Bebeğin rahim içinde büyürken başlayan, yaşam boyu çok düşük bir boy ve ağırlığa sebep olan bununla beraber sekonder vezikoüreteral reflüye açığa çıkartan ve beslenme ile ilgili diğer sorunları oluşturur
• Zihinsel engelli (>% 95): İleri derecede gelişimsel gecikme
• Ekstremite anormallikleri (>% 95): Vakaların yaklaşık % 30’unda küçük veya hiç olmayan ön kollar ve eksik parmaklar. Bazı insanlardauzuv eksikliklerine görülmeyebilir ancak mikromelya (küçük eller), anormal oluşmuş baş parmaklar ve beşinci parmağın anormal eğriliği vardır (klinokostik). Önkol kemiklerinin kaynaşması (radyulnar sinostoz) yaygındır ve dirseklerde bir yıpranma ile sonuçlanabilir. Vakaların % 80’inden fazlasında küçük ayaklar ve birleşik ayak parmakları (eş zamanlı olarak) görülebilir.
• Aşırı kıllık: Yüzde, sırt ve kollarda (hirsutizm) vakaların % 80’inden fazlasında.

Daha hafif sendromlu insanlar genellikle karakteristik yüz özelliklerinin çoğuna sahiptir, ancak daha az ciddi bilişsel ve üst ekstremite defektleri ve hafif zihinsel sakatlığı vardır (bazı durumlarda zeka normaldir). SMC3, RAD21, HDAC8 veya SMC1A genlerinde değişkenleri olan kişilerde daha hafif bir sendrom yaygın olarak görülür.

Tedaviler

Cornelia de Lange sendromu (CdLS) vücudun birçok farklı sistemini etkilediğinden, tıbbi yönetim genellikle bir doktor ekibi ve diğer sağlık profesyonelleri tarafından sağlanmaktadır. Bu durumun tedavisi, her insanda bulunan belirti ve semptomlara göre değişir [4,5]:

• Beslenme gereksinimlerini karşılamak ve büyüme gecikmesini iyileştirmek için ilave formüller ve / veya gastrostomi tüpü yerleşimi
• Devam eden fiziksel, mesleki ve konuşma terapileri
• İskelet anormallikleri, gastrointestinal problemler, konjenital kalp defektleri ve diğer sağlık problemlerini tedavi etmek için cerrahi
• Nöbetleri önlemek veya kontrol altına almak için kullanılan ilaçlar

Hastalığın Seyri

Cornelia de Lange sendromlu kişilerde ortalama yaşam süresi göreceli olarak normaldir ve etkilenen çocukların çoğu yetişkinlikte yaşar. Bununla birlikte, özellikle kalp veya boğazdaki ciddi malformasyonlardan etkilenen bazı insanlarda ortlama yaşam süresini azaltabilir [6,7].

Kalıtım Deseni

Mutasyona uğramış gene bağlı olarak, Cornelia de Lange sendromu (CdLS), NIPBL, SMC2 veya RAD21 genlerindeki varyasyonlardan kaynaklandığı zaman otozomal dominant bir şekilde miras alınabildiği gibi, SMC1A veya HDAC8 genlerindeki değişikliklerden kaynaklandığı zaman X’e bağlı bir kalıtım değerine sahip olabilir. Bununla birlikte, çoğu vaka (% 99’dan fazla), yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu da ebeveynlerden miras alınmadığı ve ailesinde bu hastalığın görülmediği kişilerde meydana gelebileceği anlamına gelir [4,5].

Görülme Sıklığı

Tam insidansı bilinmemekle birlikte, Cornelia de Lange sendromu muhtemelen 10.000 ila 30.000’de 1  yenidoğanda görülebilir. Bunun nedeni tanısı konulmayan durumlardan kaynaklanmaktadır çünkü hafif veya nadir özelliklere sahip bireyler Cornelia de Lange sendromuna sahip olarak tanınmayabilir [8].

Hastalığın Diğer İsimleri

• Brachmann de Lange syndrome
• CDLS
• De Lange syndrome
• Typus degenerativus amstelodamensis

Örnek Vaka

Daha önce hiç bildirilmemiş bu vakada mikrognati, gecikmiş erüpsiyon, çürük dişler, eksik dişler ve periodontal problemleri olan 13 yaşında bir hasta gösterilmektedir. Babanın kız çocuğuyla aynı dişlere sahip olduğu da tespit edilmiştir. [1]

Figür 1: Cornelia de lange sendromlu hastanın yüz görünümü [1]

Figür 2: Beşinci parmağın klinodaktili [1]

Figür 3:                Ortopantomograf çoklu tutulan süt dişlerini ve daimi dişlerin eksik olduğunu göstermektedir [1]

Figür 4: Prognatik maksilla ve çıkıntılı maksiller dişleri gösteren lateral sefalometrik radyografi [1]

Kaynaklar

1. Leena Verma, K. (2019). Brachman de Lange syndrome. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3220152/ Accessed 3/3/2019
2. Cornelia de Lange syndrome. Genetics Home Reference (GHR). 2015; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/cornelia-de-lange-syndrome.
3. CdLS Foundation. Genetic Information. http://www.cdlsusa.org/research/genetic-information.htm. Accessed 3/10/2019.
4. Deardorff MA, Clark DM & Krantz ID. Cornelia de Lange Syndrome. GeneReviews. 2016; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1104/#cdls.Diagnosis.
5. Mustafa Tekin, MD. Cornelia De Lange Syndrome. Medscape Reference. April 2015; http://emedicine.medscape.com/article/942792-overview.
6. Frequently Asked Questions: Is life expectancy known?. CdLS Foundation. http://www.cdlsusa.org/what-is-cdls/frequently-asked-questions.htm#life-expectancy. Accessed 3/8/2019.
7. Deardorff MA, Clark DM, Krantz ID. Cornelia de Lange Syndrome. GeneReviews. October 2011; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1104/. Accessed 3/8/2019.
8. Cornelia de Lange syndrome – Genetics Home Reference – NIH. (n.d.). Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cornelia-de-lange-syndrome#statistics Accessed 3/8/2019.

Genel Bilgi

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi, brakiyal pleksus (Brakiyal pleksus, boyun bölgesinden kaynaklanan ve üst uzuvdaki hareketi kontrol eden sinirlerin çoğuna neden olacak şekilde dallanan bir grup sinirdir. Brakiyal pleksusa bağlı yaralanmalar yaygındır ve zayıflatıcı olabilir. Yaralanma şiddetli ise, tüm üst uzuvda güçsüzlüğe veya felce neden olabilir.) adı verilen omuz ve omuzlardaki hareketi kontrol eden sinir grubunu etkileyen bir tür sinir sistemi hastalığıdır. Belirtiler ve semptomlar genellikle 20 yaş civarında başlar ve bir veya iki omuzda veya kolda ciddi ağrı ve kas kaybı bölümleri içerebilir. Bu semptomlar birkaç saat ile birkaç hafta sürebilir. Duygu azalması, anormal duyumlar (örneğin, uyuşma ve karıncalanma), kronik ağrı ve hareket bozukluğu gibi komplikasyonlar fazla mesai yapabilir. Ataklar tesadüfen meydana gelebilir veya tetiklenebilir (örneğin, egzersiz, doğum, cerrahi, enfeksiyon vb.). Bu koşulu olan bazı ailelerde bireyler bazen daha belirgin fiziksel ve yüz özelliklerini paylaşırlar. Kalıtsal nevraljik amyotrofi, SEPT9 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. SEPT9 genindeki mutasyonlar, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Bu durumun tedavisi tipik olarak ağrı tedavisine odaklanır.

Tipik olarak bir saldırı vücudun bir veya iki tarafında şiddetli ağrı ile başlar; sağ taraflı tutulum en yaygın olanıdır. Ağrının ilaçla kontrol edilmesi zor olabilir ve genellikle yaklaşık bir ay sürer. Birkaç saat ile birkaç hafta arasında değişen bir sürede, etkilenen bölgedeki kaslar zayıflamaya ve boşa gitmeye (atrofi) başlar ve hareket zorlaşır. Kas kaybı, duruşta veya omuz, sırt ve kol görünümünde değişikliklere neden olabilir. Özellikle zayıf omuz kasları, omuz bıçaklarının (skapulalar), skapular kanatlanma olarak bilinen ortak bir işaret olan arkadan “yapışmasını” sağlama eğilimindedir. Kalıtsal nevraljik amiyotrofinin ek özellikleri, ciltte uyuşma veya karıncalanma (parestezi) gibi anormal duyumları içerebilir. Omuz ve kol dışındaki alanlar da tutulabilir.
Etkilenen birkaç ailede, kalıtsal nevraljik amiyotrofisi olan bireyler, kısa boylar, boyun ve kollarda fazla deri kıvrımları, ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak), yumuşak bir doku kanadı içinde bölünmüş de dahil olmak üzere olağandışı fiziksel özelliklere sahiptir. Ayrıca, birbirine yakın yerleştirilmiş gözler (oküler hipotelorizm), göz kapaklarının dar bir açılması (kısa palpebral fissürler), gözün iç köşesini kaplayan bir deri kat (epicanthal kat), uzun bir burun köprüsü, dar ağız ve yüzün bir yanı ile diğer (yüz asimetrisi) arasındaki farklar gözlemlenebilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi nadir görülen bir hastalıktır, ancak spesifik prevalansı bilinmemektedir. Dünya çapında hastalıktan etkilenen yaklaşık 200 aile tespit edilmiştir.

Sebepleri

SEPT9 genindeki mutasyonlar kalıtsal nevraljik amyotrofiye neden olur. SEPT9 geni, septin olarak adlandırılan bir protein grubunun parçası olan septin-9 adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Septinler, hücre içindeki sıvı (sitoplazma) iki ayrı hücre oluşturmak için bölündüğünde hücre bölünmesinde adım olan sitokinez adı verilen bir sürece dahil edilir.

SEPT9 geni, vücuttaki hücrelerde açık (aktif) görünmektedir. Bu genden septin-9 proteininin yaklaşık 15 biraz farklı versiyonu (izoform) üretilebilir. Bazı hücre tipleri belirli izoformları yaparken, diğer hücre tipleri diğer izoformları üretir. Bununla birlikte, bu izoformların vücudun dokularındaki spesifik dağılımı iyi anlaşılmamıştır. Septin-9 izoformları, bazı fonksiyonlarını yerine getirmek için diğer septin proteinleri ile etkileşime girer.
SEPT9 genindeki mutasyonlar, bazı septin-9 izoformlarında protein yapı bloklarının (amino asitler) sırasını, fonksiyonlarına müdahale edecek şekilde değiştirebilir. Bu mutasyonlar ayrıca septin-9 izoformlarının dağılımını ve vücut dokularının bazılarında diğer septin proteinleri ile etkileşimlerini de değiştirebilir. Septin proteinlerinin işleyişindeki bu değişiklik özellikle brakial pleksusu etkiliyor gibi görünmektedir, ancak bunun nedeni bilinmemektedir.

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi tetikleyicilerinin çoğu bağışıklık sistemini de etkilediğinden, araştırmacılar otoimmün bir reaksiyonun bu hastalıkta olabileceğine inanmaktadır. Bununla birlikte, SEPT9 mutasyonları ve immün fonksiyon arasındaki ilişki açık değildir. Otoimmün hastalıklar, bağışıklık sistemi vücudun kendi dokularına ve organlarına hatalı davranıp saldırdığında ortaya çıkar. Brakiyal pleksustaki sinirlere otoimmün bir saldırı muhtemelen kalıtsal nevraljik amiyotrofinin belirti ve semptomlarına neden olur.
Kalıtsal nevraljik amyotrofiden etkilenen ailelerin en az yüzde 15’i SEPT9 gen mutasyonlarına sahip değildir. Bu gibi durumlarda, hastalığın tanımlanmamış bir gendeki mutasyonlardan kaynaklandığına inanılmaktadır.

Kalıtım Paterni / Deseni

Bu durum otozomal dominant bir kalıtımla ifade edilir, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Hastalığın Diğer İsimleri

Amyotrofik Nevralji
Brakiyal Nevralji
Brakiyal Nörit
Brakiyal Pleksus Nöriti
Ailesel brakiyal pleksus nörit
Kalıtsal brakial pleksus nöropatisi
Brakiyal pleksus predileksiyonlu heredofamilyal nörit
HNA
NAPB
Nevraljik Amyotrofi
Brakiyal predileksiyonlu nörit
Omuz Kuşak Nöropati

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-neuralgic-amyotrophy#statistics

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3955/hereditary-neuralgic-amyotrophy