Yazar: nhadmin

Genel Bilgi

Kaufman oküloserebrofasiyal sendrom, göz problemleri(okülo), zihinsel engellilik(cerebro) ve belirgin yüz özellikleri (fasiyal) paterni ile karakterize bir hastalıktır. Psikomotor gerilik, mikrosefali, yükselen palpebral fissürler, göz anormallikleri (mikrokornea, şaşılık, miyopi, optik atrofi), yüksek kavisli damak, preauriküler cilt ekleri ve respiratuar solunum sıkıntısı ile karakterizedir. Yaklaşık 10 vakada tarif edilmiştir. Diğer anomaliler de olabilir: uzun ince el ve ayaklar, belirsiz genital organlar, hipertelorizm vb. Otozomal resesif kalıtım şekli en muhtemel görünmektedir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Kaufman oküloserebrofasiyal sendrom, UBE3B genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, ubikuitin proteazom sisteminde rol oynayan ve istenmeyen proteinleri parçalayan,hücre makinesi olan bir proteinin yapımını sağlar. UBE3B proteininin parçalanmasını sağladığı spesifik proteinler bilinmemektedir, ancak araştırmalar, UBE3B’nin sinir sistemi, sindirim sistemi, solunum sistemi ve diğer organ ve dokularda doğumdan yetişkinliğe kadar işlev gördüğünü göstermektedir. Kaufman oküloserebrofasiyal sendromuna neden olan UBE3B gen mutasyonlarının, düzgün çalışamayan veya dengesiz olan ve hızla parçalanan anormal bir UBE3B proteini ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Bu proteinin fonksiyonunun kaybolması muhtemelen hücrelerin bazı gereksiz proteinleri elimine etmesini önler, bu da beynin, gözlerin ve vücudun diğer bölümlerinin gelişimi ve işleviyle ilgili problemlere neden olur.

Belirti ve Semptomlar

Kaufman okuloserebrofasiyal sendromlu bireylerin çoğu, alışılmadık derecede küçük baş boyutuna (mikrosefali) ve yapısal beyin anormalliklerine sahiptir.

Etkilenen bireyler kas tonu zayıflığına(hipotoni) sahiptir ve yürüme gibi motor beceri gelişimleri gecikmiştir. Zihinsel engellilik şiddetli veya derindir. Etkilenen bireylerin çoğu asla konuşma kabiliyeti kazanmaz.

Zihinsel engellilik şiddetli veya derindir. Etkilenen bireylerin çoğu asla konuşma kabiliyeti kazanmaz.

Göz anormallikleri ve görme üzerindeki etkileri, Kaufman oculocerebrofacial sendromlu kişiler arasında değişmektedir.

Hatalığı olan bazı kişiler anormal derecede küçük veya kötü gelişmiş gözler(mikroftalmi), gözü kaplayan açık ön kısmın küçük ve anormal biçimde kavisli olması (mikrokornea), gözü oluşturan yapılarda eksik doku parçaları olması(kolobom), veya gözler ve beyin arasında sinyal taşıyan sinirlerin az gelişmişliği (optik sinir hipoplazisi) gibi bozukluklara sahiptir. Aynı doğrultuya bakmayan gözler(şaşılık), miyop, hipermetrop veya içe doğru dönmüş göz kapağı(entropion) da oluşabilir.

Kaufman oculocerebrofacial sendromlu bireyler tipik olarak yüz özelliklerinin karakteristik bir örneğine sahiptir. Bu özellikler yüksek kavisli kaşlar, gözlerin iç köşeleri arası artmış mesafe(telekantus), göz açıklığında darlık(blefarofimozis), gözün iç kısmında deri kıvrımları, düşük göz kapağı(pitozis)ve gözlerin dış köşelerinin yukarı dönüklüğüdür(yükselen palpebral fissürler).

Küçük loblu ve düşük yerleşimli kulaklar, ciltte veya kulağın ön kısmında ekler(preauricular tags) kulak anormalikleri arasındadır. Burun dar bir köprüye, geniş bir tabana ve aşağı doğru değil öne doğru açılan burun deliklerine sahiptir. Etkilenen kişilerde yanaklar düz olabilir, burun ve üst dudak (philtrum) arasında alışılmadık derecede uzun ve pürüzsüz bir boşluk, dar bir ağız ve anormal küçük bir çene (mikrognati) gözlenir.

Bu bozukluğu olan kişilerde oluşabilecek diğer belirti ve semptomlar arasında kısa boy, işitme kaybı ve kalp, solunum yolu, gastrointestinal sistem, böbrek, cinsel organ veya iskeletin anormallikleri olabilir. Etkilenen bireyler yetişkinliğe kadar yaşayabilir; bununla birlikte, ortalama yaşam süresi, bu hastalığa yakalanan az sayıda insan nedeniyle bilinmemektedir.

Genetik Görülme Sıklığı

Kaufman oküloserebrofasiyal sendromun prevalansı bilinmemektedir. Tıp literatüründe en az 14 etkilenmiş birey tanımlanmıştır.

Prevelans: <1 / 1 000 000

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak onlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Hastalıkla İlişkili Genler

• UBE3B – ubiquitin protein ligase E3B
• Bu genin diğer isimleri:
• BPIDS
• HECT-type ubiquitin transferase E3B
• KOS
• ubiquitin-protein ligase E3B isoform 1
• ubiquitin-protein ligase E3B isoform 3

Hastalığın Diğer İsimleri

• blepharophimosis-ptosis-intellectual disability syndrome
• BPIDS
• KOS
• oculocerebrofacial syndrome, Kaufman type

Kaynaklar

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php

https://ghr.nlm.nih.gov/condition

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases

Genel Bilgi

Hipokondrojenez, nadir görülen ciddi bir kemik büyümesi bozukluğudur. Bu durum küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve omurgada ve pelviste anormal kemik oluşumu (ossifikasyon) ile karakterizedir.

Akondrogenezis terimi ilk kez 1952 yılında Marco Fraccaro adlı bir İtalyan patolog tarafından kullanılmıştır. Akondrogenez terimi Yunanca’dan türetilmiş olup, “kıkırdak üretmemek” anlamına gelir.

Etkilenen bebeklerde kısa kollar ve bacaklar, kısa kaburgaları olan küçük bir göğüs ve az gelişmiş akciğerler vardır. Kafatasındaki kemikler normal olarak gelişir, ancak omurganın (omur) ve pelvisin kemikleri düzgün şekilde sertleşmez (ossifiye olmaz). Yüz düz aralıklı ve oval şekilli, geniş aralıklı gözlerle (Görsel 3), küçük bir çene (Görsel 1) ve bazı durumlarda ağız çatısında yarık damak (Görsel 2) adı verilen bir açıklık gibi görünür. Hipokondrojenezi olan bireylerin karnında genişlemişler ve doğumdan önce vücutta fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir duruma sahip olabilirler.

Bazen Langer-Saldino tipi olarak adlandırılan akonddrogenezi tip 2 olan bebekler kısa kol ve bacaklara, kısa kaburgalı dar bir göğse ve az gelişmiş akciğerlere sahiptir. Bu durum ayrıca omurga ve pelviste ossifikasyon eksikliği ile de ilişkilidir. Belirgin yüz özellikleri arasında belirgin bir alın, küçük bir çene ve bazı durumlarda ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak) bulunur. Karın genişlemekte ve etkilenen bebeklerde genellikle doğumdan önce vücutta fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir durum vardır.

Bu ciddi sağlık sorunlarının bir sonucu olarak, etkilenen bazı fetüsler vade geçemez. Hipokondrojenez ile doğan bebekler genellikle doğumda veya kısa bir süre sonra solunum yetmezliğinden ölür. Yenidoğan dönemini yaşayan bebekler genellikle kemik gelişimini benzer şekilde etkileyen daha hafif bir hastalık olan spondiloepifizeal displazi konjenita olarak sınıflandırılır.

Görsel 1, kaynak: https://elementsofmorphology.nih.gov/index.cgi?tid=8bbf61b4ad7ca2ef

Görsel 2, kaynak: https://www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/cleftlip.html

Görsel 3, kaynak: https://elementsofmorphology.nih.gov/index.cgi?tid=71d9f1be67c7f8b6

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

  Hipokondrojenez, COL2A1 genindeki mutasyonların neden olduğu bir dizi hastalıkta en ağır koşullardan biridir. Bu gen, tip II kollajeni oluşturan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu tür kollajen, en çok göz küresini (vitreus) (Görsel 4) dolduran berrak jelde ve kıkırdakta bulunur. Kıkırdak erken gelişim sırasında iskeletin çoğunu oluşturan sert ve esnek bir dokudur. Kıkırdakların çoğu, kemik uçlarını örtmeye ve korumaya devam eden ve burun ve dış kulaklarda bulunan kıkırdak dışında, daha sonra kemiğe dönüştürülür. Tip II kollajen, vücudun destekleyici çerçevesini oluşturan kemiklerin ve diğer bağ dokularının normal gelişimi için gereklidir. COL2A1 genindeki mutasyonlar, kemiklerin ve diğer bağ dokularının doğru şekilde gelişmesini önleyen tip II kollajen moleküllerinin birleştirilmesine müdahale eder. 

Görsel 4, kaynak: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=7161

Göz anatomisi, göz kapağı, göz bebeği, sklera (göz akı), iris, kornea, mercek, siliyer

cisim, retina, koroid, berrak jel ve optik sinir dahil olmak üzere gözün içini gösterir.

Belirti ve Semptomlar

Hipokondrojenez, nadir görülen ciddi bir kemik büyümesi bozukluğudur. Bu durum küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve omurgada ve pelviste anormal kemik oluşumu (ossifikasyon) ile karakterizedir.

Akondrogenezis’te, kısa ekstremiteler ve dar bir göğüs tüm türler için ortak belirtilerdir. Diğer semptomlar türüne göre değişir ve tam türünü ayırt etmek için genetik tanı gerekebilir.

Tip 2 Belirtileri :

• Kısa kaburga
• Kötü gelişmiş akciğerler
• Yarık dudak (tavşan dudak)
• Küçük çene yapısı
• Büyük alın ve göbek

Genetik Görülme Sıklığı

Hipokondrojenez ve achondrogenez, tip 2 (benzer iskelet bozukluğu) birlikte 40.000 ila 60.000 yenidoğanda 1’i etkiler.

Kalıtım Paterni / Deseni

 Hipokondrojenez, otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede değiştirilen genin bir kopyası, duruma neden olmak için yeterlidir. COL2A1 genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür. Etkilenen bireyler çocuk sahibi olacak kadar uzun yaşayamadıkları için bu durum bir sonraki kuşağa aktarılmaz.

Akonddrogenez tip 2 otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede değiştirilen genin bir kopyası duruma neden olmak için yeterlidir. Neredeyse her zaman COL2A1 genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve tipik olarak ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

 Fiziksel muayene, röntgen (radyografik) bulgular ve doku örneklerinin incelenmesi (histoloji) ile hastalık teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için biyokimyasal testler ve moleküler genetik testler de kullanılabilir. 

Gebeliğin 14-15 haftasından sonra ultrasonla prenatal tanısı mümkündür. Spesifik gen mutasyonları bir aile üyesinde tanımlandıysa koryonik villüs örneklemesi (gebeliğin 10-12.haftası) veya amniyosentez (gebeliğin 15-18.haftası) ile doğum öncesi de tanı mümkündür.

Tedavi : 

Hastalık için hiçbir tedavi yoktur. Uygulanacak tedaviler sadece destekleyicidir. Hastalık ailenizde mevcutsa ve bir bebek düşünülüyorsa, bozukluğun önlenmesi için tek seçenek bir genetik danışmanlığa başvurup gerekli testlerin yaptırılmasıdır. Anormal genden etkilenen ebeveynden hastalığın bebeğe geçme riski her gebelik için %50’dir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• achondrogenesis type II/hypochondrogenesis
• Akondrogenezis Tip 2/ hipokondrogenezis

Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hypochondrogenesis
• https://www.researchgate.net/publication/312403762_Iskelet_displazilerinde_genel_degerlendirme
• https://saglik.wiki/akondrogenezis-nedenleri-belirtileri-tedavisi/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis#synonyms

Genel Bilgi

Isaacs Sendromu (nöromiyotoni-NMT), fonksiyonel olarak sürekli kas lif aktivitesi ile ortaya çıkan periferik sinirlerin hipereksitabilitesi ile karakterize, nadir görülen bir klinik durumdur. Miyokimi (kas seğirmeleri), kas krampları ve katılığı, kontraksiyon sonrası gevşemede gecikme, kas zayıflığı ve terleme artışı ile birliktedir. Serum kreatin kinaz seviyeleri yükselmiş olabilir ve bazı hastalarda insomnia(uykusuzluk), duygu durum değişiklikleri ve halüsinasyonlar gibi santral sinir sistemi bulguları olabilir. Nöromiyotonik sendromlar, Isaacs Sendromu, nöromiyotoni, psödomiyotoni, nörotoni, normokalsemik tetani ve sürekli kas aktivitesi olarak isimlendirilmektedir. Çoğunlukla akkiz veya sporadik olarak gelişmektedir.

Belirti ve Semptomlar

Periferik sinir hipereksitabilitesi (PNH) sendromları, motor sinir liflerinden kaynaklanan ve kasların aktivitesinin artmasına neden olan kendiliğinden boşalmalardan kaynaklanır. Bu artan aktivitenin biyoelektrik sonuçları genellikle elektrofizyolojik olarak kaydedilebilir.

Her ne kadar periferik nöropatilerde ağrı ve parestezi gibi pozitif duyusal semptomlara neden olan duyusal sinirlerde ektopik bir elektriksel aktivite mevcut olsa da, bu duyusal olayların elektrofizyolojik olarak araştırılması daha zordur ve yalnızca PNH olarak sınıflandırılmamaktadır.

PNH sendromları, yapay olarak, birincil ve ikincil sendromlar olarak iki kategoriye ayrılabilir (Tablo 1). Primer PNH sendromları, belirgin periferik sinir hastalığı yokken, yaygın semptom ve bulgulara neden olur. Sinir iletim çalışmaları, primer PNH hastalarının sadece bir kısmında hafif polinöropati ile uyumlu anormallikleri ortaya koymaktadır.

Bu kategorideki bazı hastalarda bozukluklardan sorumlu olan patolojik mekanizmaların, çoğunlukla periferik sinirlerin terminal bölümlerinde yer alan iyon kanallarına yönelik otoimmün işlemlerle başlatıldığı gösterilmiştir. İkincil PNH sendromları ise, periferal sinirleri enflamatuar demiyelinizasyon polinöropatilerde veya foksiyonel olarak tutulan veya radyasyona bağlı nöropatilerde görüldüğü gibi, dağınık bir şekilde ya da periferal sinirleri etkileyebilen bilinen hastalıkların sonuçlarından biridir. Bu ikinci kategorideki PNH sendromlarının semptomları ve belirtileri genellikle hastanın tıbbi yardım istemesine neden olmaz ve genellikle klinik muayene veya elektrofizyolojik çalışma sırasında rastlantısal olarak bulunur. Alternatif olarak, PNH sendromları ayrıca immün aracılı, genetik ve klinik-patolojik ve etiyolojik ilişkilere dayanan diğer çeşitli faktörlerin neden olduğu gibi de sınıflandırılabilir.

Tablo 1 PNH sendromlarının klinikopatolojik ve etiyolojik ilişkilere göre sınıflandırılması.

Bağışıklık aracılı

İzole (primer / idiyopatik)

Paraneoplastik: timmo, küçük hücreli akciğer kanseri, adenokarsinom, lenfoma ve diğer hematolojik maligniteler

Diğer otoimmün hastalıklar (örneğin, miyastenia gravis, kronik enflamatuar demiyelinizan nöropati, romatoid artrit, otoimmün tiroid hastalığı, sistemik lupus eritematozus, penisilinlaminle tedavi ile indüklenen otoimmün koşullar) ile ilişkili

Gen mutasyonları ve kalıtsal hastalıklar

VGKC (KCNA1) mutasyonları Sporadik formlar Ailesel epizodik ataksi tip 1

Kalıtsal nöropatiler (örneğin, periferik miyelin proteini 22 gibi moleküllerin mutasyonları ile ilişkili ve deney hayvanları ve / veya hastalarda tanımlanan histidin triad nükleotit bağlayıcı protein 1’i kodlayan)

Omuriliğe bağlı kas atrofisi

Schwartz-Jampel sendromu

Diğer Nedenler

Toksinler ve ilaçlar: herbisit, böcek ilacı, toluen, alkol, yılan zehiri, altın

İdiyopatik periferik nöropati

Motor nöron hastalığının bir parçası olarak ön boynuz hücre dejenerasyonu

Stafilokok enfeksiyonu, insan papilloma virüsü ve eşek arısı sokmasıyla otoimmün mekanizmalar yoluyla sokulan nöromiyotoni

Halen ‘nöromiyotoni’ olarak bilinen sendrom, ilk olarak 1961’de iki vakayı bildiren Isaacs tarafından tanımlanmıştır. Sürekli kas lifi aktivitesi sendromu olarak adlandırdığı klinik sendroma götüren periferik sinir aktivitesi kaynağını uygun şekilde lokalize etmiştir.

Nöromiyotoninin başlıca belirtileri, genellikle aylar içinde gelişen kas seğirmesi ve sertliğidir. Bu seğirmeler sıklıkla kas liflerinin gruplarının düzensiz asenkron dalgalanmasından oluşur ve cildin altında hareket eden kurtçukların görüntüsünü verir (miyokimi).

Bazen, sık fasikülasyonlar (seğirmeler) da tanınabilir. Seğirmelerin olağan yeri ekstremiteler olmasına rağmen, yüzlerinde ve trunkal (gövde) kaslarda da görülebilirler. Vakaların çoğunda, kas sertliği ve krampları ekstremitelerde ortaya çıkar ve daha az sıklıkla kuşak ve gövde kaslarına yayılır. Kas sertliği o kadar güçlü olabilir ki, elleri ve kolları belli pozisyonlarda neredeyse sabitleyebilir ve onları neredeyse kullanılamaz hale getirebilir. Aynı şekilde, bacaklardaki sertlik de yürüme zorluğuna neden olabilir. Hastalığın en sık görülen klinik sunumunda semptomlar, baskın kas sertliği olan distal ekstremitelerde daha şiddetli iken, miyokimi, daha az şiddetli sertliği taşıyan proksimal kaslarda kolayca gözlenebilir. Aksiyal kasların tutulmasından kaynaklanan hiperlordoz (bel çukurlaşması) ve solunum güçlüğü ve yüz kaslarının katılımının neden olduğu nadir bir sırıtan görünüm görülebilir. İstemli kasılan kasları gevşetmede zorluk bazı durumlarda görülebilir. Bu belirti perküsyon miyotonisi ile ilişkili olmadığı için psödomiyotoni olarak adlandırılır. Deneklerin çoğunda hiperhidroz mevcuttur ve aşırı kas lifi aktivitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, özellikle Morvan sendromunda görülen çeşitli diğer otonomik işaretlerin varlığı göz önüne alındığında makul gözüken bu semptom için otonomik liflerin dahil edilmesi de söz konusudur. Kas lifi hiperaktivitesi ayrıca bazı hastalarda, çoğunlukla baldır ve önkol bölgelerinde kasların hipertrofik görünümüne neden olur.

Bazı nadir hastalarda bildirilen kas zayıflığının kesin nedeni şu ana kadar anlaşılmamıştır. Ayrıca, bazı durumlarda gevşeme zorluğu nedeniyle tendon refleksleri ortaya çıkmayabilir.

Genellikle pozitif fenomen atakları (parestezi veya elektriksel duygular) olarak veya daha az sıklıkla geçici uyuşukluk dönemleri olarak ortaya çıkan duyusal semptomlar, hastaların neredeyse üçte birinde kollarda, vücutta ve boynu içeren çeşitli dağılımlarda görülür. Bu semptomlar kendiliğinden ortaya çıkabilir veya motor aktiviteyle tetiklenebilir. Bazı hastalar Tinel işaretini gösterir ve bazı vakalarda duyusal semptomlar görülebilir, bu nedenle çok hafif polinöropatiyi öne süren elektrofizyolojik bulgular mevcutken polinöropatilerden farklılaşmanın çok zor olabileceği ciddi bir şekilde olabilir.

Son yirmi yılda yapılan araştırmalar, daha önce “birincil” veya “idiyopatik” olarak adlandırılan genelleşmiş nöromiyotoninin genellikle otoimmün bir kökene sahip olduğuna dair güçlü kanıtlar sağlamıştır. Ayrıca, çoğu durumda, bu otoimmün mekanizmanın, voltaj kapılı potasyum kanallarının (VGKC) fonksiyonunu bozarak hastalığa neden olduğu gösterilmiştir.

Nöromiyotoni hastaları genellikle Graves hastalığı, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve myastenia gravis gibi diğer otoimmün hastalıklarla ortaya çıkar. Ayrıca, myastenia gravis gibi çeşitli otoimmün hastalıkları tetiklediği bilinen penisilinlamin tedavisi ayrıca nöromiyotoni semptomlarına neden olabilir.

Bazı nöromiyotoni hastaları, beyin içi omurilik sıvısı immünoglobulin G (IgG) indeks değerleri ve oligoklonal bantlar göstererek, intratekal otoantikor üretimini gösterir. Otoimmün hastalıklar için bir başka karakteristik eşlik eden timoma, nöromiyotoni hastalarının % 20’sinde kabaca tespit edilir ve bu hastaların bazıları myastenia gravis ve asetilkolin reseptör antikorları geliştirir. Küçük hücreli akciğer kanseri gibi diğer tümör tipleri, bu hastalığın paraneoplastik otoimmün kökenini destekleyen nöromiyotoni vakalarında tespit edilebilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Hart ‘ın 2002 yılında yaptığı çalışmada her iki grupta da sayıca fazla kadındı (sırasıyla A ve B gruplarında 1.8: 1 ve 2.6: 1; bkz. Şekil 1A ve B). Ortalama başlangıç yaşı benzerdi (sırasıyla 45.8 yıl ve 47.7 yıl), beşinci on yılda genel olarak tekdüze dağılım gösteren en yüksek dağılımlara sahipti. A grubundaki beş hasta, en küçükleri 9 yaşında olan 30 yaşın altındaydı. B grubundaki hiçbir hastada 30 yaşından önce semptom gelişmedi. Ortalama tanı süresi sırasıyla 4.4 yıl (aralık 0.25–30 yıl) ve 3.0 yıl (aralık 0.25–9 yıl) idi.

Şekil 1A ve 1B: Brain, Volume 125, Issue 8, 01 August 2002, Pages 1887–1895, https://doi.org/10.1093/brain/awf178

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Isaacs sendromunun tanısı genellikle karakteristik belirti ve semptomların varlığına dayanarak şüphelenilir. Ardından teşhisi doğrulamak, ilişkili durumları değerlendirmek (örneğin maligniteler ve otoimmün hastalıklar) ve benzer özelliklere neden olabilecek diğer hastalıkları ekarte etmek için ek testler istenebilir. Bu test şunları içerebilir:

Kan ve / veya idrar üzerine uzmanlaşmış laboratuvar çalışmaları

BT taraması veya MRI taraması gibi görüntüleme çalışmaları

Kasların sağlığını ve onları kontrol eden sinirleri kontrol eden elektromiyografi.

Birkaç farklı tedavi denenmiştir. Fenitoin birçok farklı raporda büyük bir başarı ile kullanılmıştır. Hastaların çoğu zayıflık, tutukluk ve miyokimide belirgin bir iyileşme göstermiştir. Ayrıca, tegretol ve depakot kullanımı ile ilgili benzer faydalara ilişkin raporlar da bulunmaktadır.

Isaacs sendromunun belirti ve semptomları genellikle 15 ila 60 yaşları arasında gelişir ve çoğu insan 40 yaşından önce semptomlar gösterir. Belirtiler değişebilmesine rağmen, etkilenen insanlar yaşayabilir:

Aşamalı sertlik, kramp ve zayıflık

Dalgalanan bir görünüme sahip kas seğirmesi (miyokimi)

Gecikmiş kas gevşemesi

Azalan refleksler

Kas atrofisi

Ataksi (gönüllü hareketleri koordine etmekte zorluk çekme)

Artan terleme

Bu semptomlar genel olarak gün boyunca, hatta uyku sırasında veya genel anestezi altında devam eder. Boğaz kasları etkilenirse konuşma ve solunumu da etkileyebilir. Düz kaslar ve kardiyak (kalp) kasları tipik olarak etkilenmez.

Hastalıkla İlişkili Genler

Nöromiyotonili hastalarda, potasyum kanallarına karşı antikorların oluştuğu görülmüştür. Antikorlar, kanallardan potasyum akışını azaltarak sinir aksiyon potansiyelinin uzamasına neden olmakta ve kas hipereksitabilitesi ile ortaya çıkan, artmış nörotransmitter salınımına yol açmaktadır. KCNA1, KCNA2, KCNA6 genleri tarafından kodlanan nöronal voltaj bağımlı potasyum kanallarına karşı yönlendirilen otoantikorlar etkilenen hastalarda belgelenmiştir.

Daha nadir olarak, nöromiyotoni, bazen diğer klinik özelliklerle birlikte kalıtsaldır. K + kanal alt birimi hKv1.1’i kodlayan KCNA1 mutasyonları, nöromiyotoni, paroksismal ataksi ve dizartri ile karakterize otozomal dominant epizodik ataksi tip 1’de bulunur.

Ayrıca, benign familiyal yenidoğan nöbetlerinde ve miyokimide, voltaj kapılı potasyum M kanal alt ünitesini kodlayan KCNQ2’deki mutasyonlar bulunmuştur. Nöromiyotonili olguların az bir kısmında genetik mutasyonlar (özellikle potasyum kanalı alt birimleri), toksik kimyasallara veya ilaçlara maruz kalma ve edinilmiş veya kalıtsal nöropatilerin ve düşük motor nöron hastalıklarının bir arada bulunup bulunmadığı bildirilmiştir.

Hastalığın Diğer İsimleri

Nöromiyotoni; Isaacs-Mertens sendromu; Sürekli kas lifi aktivite sendromu; Quantal squander sendromu; Isaac sendromu; Isaac-Mertens sendromu; Periferik sinir hipereksitabilitesi

Kaynakça

Benatar M. Neurological potassium channelopathies. QJM 2000;93:787-97.

Falace A, Striano P, Manganelli F, Coppola A, Striano S, Minetti C, et al. Inherited neuromyotonia: a clinical and genetic study of a family. Neuromuscul Disord 2007;17:23-7.

Tuite PJ, Navarette C, Bril V, Lang AE. Idiopathic generalized myokymia (Isaacs’ syndrome) with hand posturing resembling dystonia. Mov Disord 1996;11:448-9.

Erer Özbek S. Otoimmün nörolojik hastalıkların neden olduğu hareket bozuklukları. Uludağ Üniv Tıp Fak Derg 2010;36:127-33.

Preston DC, Shapire BE. Electromyography and neuromuscular disorders. Clinical-Electrophysiologic correlations. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.

Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nevre and Mucle: Principles and Practice. Philadelphia: F.A. Davis Company; 1989.

Ahmed, A., & Simmons, Z. (2015). Isaacs syndrome: A review. Muscle & Nerve, 52(1), 5–12. doi:10.1002/mus.24632

Caress, J.B. and Walker, F.O. (2002). The spectrum of ectopic motor nerve behavior: from fasciculations to neuromyotonia. Neurologist 8, 41–46.

Küçükali C., Kürtüncü M., Akçay H., Tüzün  E., Öge A., Peripheral nerve hyperexcitability syndromes, Rev. Neurosci. 2015; 26(2): 239–251

Hart IK. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002;125:1887–1895.

ÇELİK C., MANDIROĞLU S., UÇAN H., SEVGİ E., Periferik Nöropati ile Isaacs Sendromu (Nöromiyotoni) Birlikteliği, Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2013;59:353-7                                                    DOI: 10.4274/tftr.83435

Ahmed A, Simmons Z., Isaacs syndrome: A review, Muscle Nerve. 2015 Jul;52(1):5-12. doi: 10.1002/mus.24632. Epub 2015 Mar 31. Review. PMID: 25736532

Acquired (Sonradan kazanılmış) lipodistrofinin altbölümleri

• Acquired generalized lipodistrophy ( AGL; Lawrence sendromu)
• Acquired partial lipodistrophy (APL; Barraquer-Simons sendromu)
• High active antiretroviral therapy(HAART) induced lipodistrophy ( LD-HIV)
• Localized lipodistrophy

Genel bilgi

Sonradan kazanılmış lipodistrofi kalıtımsal olmayan daha ziyade hayatın bazı noktalarında sonradan gelişen lipodistrofinin tipleri için kullanılan genel bir terimdir. Sonradan kazanılmış lipodistrofiler direkt olarak genetik nedenlere sahip değildir ancak birçok farklı faktörü içerebilir. Bu hastalığa bazı tedaviler yol açabilir.

Lipodistrofinin sonradan kazanılmış formlarının başlangıcı çocukluk dönemi, ergenlik veya erişkinlik dönemi olabilir. Hasta bireylerde karakteristik olarak vücudun etkilenen bölgesine özel olarak vücutta yağ (adipoz dokusu) kaybı gelişir; özellikle kol, bacak, yüz, boyun, ve göğüs veya torasik bölgeler. Bazı vakalarda, isülin direnci ile ilgili olarak metabolik komplikasyonlar gelişebilir. Bu komplikasyonlar; glukozun yıkımının sağlanamaması( glukoz intoleransı), kandaki trigliserit seviyelerinde artış ve diyabeti içerebilir.

Belirti ve semptomlar

Bu forma sahip bireylerde,  yüz, boyun, kol ve bacaklardaki deri altı yağlarında azalma gözlenir. AGL çok değişkendir ve insandan insana belirgin farklar olabilir. Bazı vakalarda, avuç içlerinde ve ayak tabanındaki yağlarda kayıp görülebilir. Bazı insanlarda, intra-abdominal yağ kaybı görülebilir. Kemik iliğindeki yağların kaybı ise çok nadir meydana gelir. AGL ile ilişkili yağ kaybı çabucak birkaç hafta süresince olabildiği gibi yavaşça birkaç ay veya yıllar süresince bile olabilir.

AGL genelde çocukluk döneminde yada ergenlikte gelişir; herhangi bir yaşta olabilir, belirli bir yaşı yoktur. Çocukluk döneminde etkilenen biraylerde oburluk ve artan büyüme tanımlanmıştır. Etkilenen bireylerde yorgunluk da yaşanabilir.

Bu bireylerde, sıklıkla metabolik komplikasyonların bir çeşidine sebep olan şiddetli insülin direnci gelişir. Etkilenen bireylerde cilt sertleşmesi gelişebilir. Glukoz intoleransı, hipertrigliseridemi ve diyabeti içeren insülin direncinin diğer komplikasyonları meydana gelebilir. Bu semptomların kontrol edilebilmesi çok zordur ve diabet çok şiddetlidir. Diabet sıklıkla lipodistrofinin ardından gelişir ama bazı vakalarda neredeyse eş zamanlı olarak da meydana gelebilir.

Bazı bireylerde karaciğerde anormal büyüme olabilir. Bu hepatik steatoz veya karaciğer yağlanması olarak bilinir. Yine bazı bireylerde, aşırı hipertrigliseridemi ve kilomikronemi yaşanır, plazmadaki kilomikron adı verilen yağ damlacıklarının birikmesiyle karanterize edilmiştir. Bazı vakalarda bu durum pankreasın akut inflamasyonuyla (pankreatitis) sonuçlanmıştır.

Bazı kadınlarda ergenlikten sonra polikistik over sendromu(PCOS) meydana gelebilir. PCOS seks hormonlarının dengesizliğiyle karakterize edilmiştir. Hasta kadınlar çok fazla ,erkeklik hormonu olan androjene sahiptir.

AGL de kendi içinde 3 altbölüme ayrılabilir;  panikulit ilişkili  AGL, otoimmün ilişkili AGL, idiopatik AGL.

• ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY (APL; BARRAQUER-SIMONS SYNDROME)

Bu form genellikle çocukluk sırasında kazanılır. Doğumda ve erken çocukluk döneminde yağ dağılımı normaldir.bununla bereber, çocukluk veya ergenliğin bir noktasından sonra etkilenmiş bireyler yüzlerinin deri altındaki yağlarını kaybederler. Çoğu bireyde 13 yaşında belirgin bir yağ kaybı vardır. Sonunda yağ kaybı kollara,boyna, göğse ve bazen de üst batına doğru genişler. Bacaklar ,kalça ve kalça bölgelerinde genellikle gözlenmez. Bazı kadınlarda ergenlikten sonra kalça ve bacaklarda orantısız biçimde fazla yağ birikimi olabilir. Yağ birikimi sıklıkla kademelidir ve birkaç aydan birkaç yıla kadar meydana gelebilir.

Yaklaşık olarak 4 APL hastasından birinde böbreklere geçerken kanı süzen renal glomerülleri olarak adlandırılan özel bir yapıdaki kan kılcallarının ufak kümelerinin yıkımı ve inflamasyonu ile karakterize edilmiş membranopoliferatif glomerülonefrit olarak bilinen böbrek rahatsızlığı gelişir.

Yaşlanmayla beraber bazı hasta bireylerde gözlerin arkasındaki bir zar olan retinada sarı ve beyaz hücre dışı materyallerin anormal birikimi gelişebilir.

Lipodistrofinin çoğu formu insülin direnci nedeniyle gelişen metabolik komplikasyonlarla ilişkilidir. Bununla beraber, APL’nin çoğu vakasında ne insülin direnci ne de onunla ilişkilş semptomlar meydana gelmez. Nadir vakalarda, insülin direnci gelişir.

• HIGH ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY (HAART) INDUCED LIPODYSTROPHY (LD-HIV)

Lipodistrofinin bu formu, human immunodeficiency virüsü (HIV) taşıyan bireylerde  HIV-1 proteaz inhibitörü içeren HAART olarak bilinen antiretroviral tedavi aldıktan sonra meydana geliyor. Lipodistrofinin gelişimi tedavinin süresi ve yoğunluğuna bağlı. Çoğu bireyde, proteazinhibitörleri ve nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin lipodistrofinin gelişiminde ilişkisi vardır. Çoğu vakada LD-HIV, 2 yıl veya daha fazla süre bu tedaviyi gören bireylerde gelişir.

Yine çoğu vakada, etkilenmiş bireyler kademeli olarak kol, bacak ve yüzlerinin deri altı yağlarını kaybederler. Bazı bireylerde; yüz, boyun, üst sırt ve belde yağ birikimi gelişebilir. Bu da çift çeneye , üst sırtta kamburluğa ve bel çevresinin genişlemesine sebep olabilir. Yağ kaybı HAART tedavisi devam ettikçe giderek kötüleşir ve bu tedavi sonlandığında geri dönmez. Çoğu birey hipertrigliseridemi yaşar. Ayrıca diabet de meydana gelir ama nadirdir. Bireylerde koroner kalp hastalıkları gelişmesi riski artabilir.

• LOCALIZED LIPODYSTROPHY

Lipodistrofinin bu formu vücudun sadece küçük bir kısmında derialtı yağlarının kaybıyla karakterize olmuştur. Localized lipodistrofi ilaç enjeksiyonunun(örneğin insulin) olduğu yerde meydana gelebilir. Etkilenmiş bireylerde,  genellikle etkilenmemiş cildin üzerindeki çukur veya oyuk gibi görünen etkilenmiş bölgelerde derialtı yağı kaybı vardır. Bazı bireyler vücudun geniş komşu bölgelerinde buna sahiptir.

Sebepleri

Kazanılmış lipodistrofiler tedavilerden, otoimmün reaksiyonlardan veya diğer bilinmeyen mekanizmalardan kaynaklanabilir. Direkt olarak genetik bir temele sahip değildir. AGL, enfeksiyon veya otoimmün hastalığı takiben oluşabilir. APL’ nin ise immün sistemin yanlışlıkla yağ hücrelerinin yıkımını getirmesiyle oluştuğuna inanılıyor. Localized lipodistrofi insülin gibi çeşitli ilaçların deri altı dokusuna enjeksiyonu nedeniyle oluşabilir.  HIV taşıyan bireylerde, neden proteaz inhibitörleri ve revers  transkriptaz inhibitörleri ile tedavinin lipodistrofiye yol açtığı henüz anlaşılmış değil.

Etkilenmiş populasyonlar

APL şuana kadar yaklaşık 250 bireyde rapor edildi ve bireylerdeki erkeklerin kadınlara oranı 1:4 . AGL ise yaklaşık 100 bireyde rapor edildi yine erkeklerin kadınlara oranı 1:3. LD-HIV’nin ise ABD’de 100.000 kişiyi etkilediği tahmin ediliyor.

Bağlantılı Hastalıklar

Aşağıdaki rahatsızların semptomlarıyla kazanılmış lipodistrofinin semptomları benzer olabilir.

Ailesel kısmi lipodistrofi (Familial partial lipodistrophy:FPL) vücudun çeşitli bölgelerinde özel ve ilerleyen vücut yağı kaybı ile karakterize edilmiş nadir genetik bir hastalıktır. FPL’ye sahip bireylerde sıklıkla kol, bacak, göğüs ve vücut gövdesindeki derialtı yağlarda azalma vardır.

Parry-Romberg sendromu yavaş ilerleyen yüzün yarısının yumuşak dokusu ve cildin büzüşmesiyle karakterize edilmiş sonradan edinilmiş nadir bir hastalıktır. Nadir durumlarda yüzün iki tarafı da etkilenir.

Cushing sendromu;böbreküstü bezlerinin aşırı kortizol hormonu üretimi ile sonuçlanan nadir endokrin bir rahatsızlıktır.

Sendromik rahatsızlıkların çeşitleri lipodistrofiyle ilişkili olabilir ve/veya benzer semptomlara sahip olabilir; CGL içeren Rabson- Mendenhall sendromu, SHORT sendromu, mandibulakar displazi, Wiedemann-Rautenstrauch sendromu,Huntchinson-Guilford sendromu, Werner sendromu ve leprokonizm.

Teşhis

Kazanılmış(acquired) lipodistrofinin teşhisi karakteristik semptomların belirlenmesi, hasta hikayesinin detaylandırılması, ayrıntılı klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır.

Kazanılmış lipodistrofide yağ kaybının karakteristik modeli tüm vücut MRI ile tespit edilebilir.

Tedavi

Tedavi her bir bireyde gözlenen özel semptomlara yöneliktir.

Alanında uzman bir ekibin koordineli çalışmasını gerektirebilir. Pediatristler, plastik cerrahlar, kardiyologlar, endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık koruma personellerinin hasta çocuğun tedavisi için sistematik ve kapsamlı bir plana ihtiyacı olabilir. 

Kaynakça

https://rarediseases.org/rare-diseases/acquired-lipodystrophy/

Genel Bilgi

Achondrogenesis, kıkırdak ve kemik gelişimini etkileyen bir grup ciddi hastalıktır. Bu durumlar küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve diğer iskelet anomalileriyle karakterize edilir. Ciddi sağlık sorunlarının bir sonucu olarak, akondrogenezi olan bebekler genellikle doğumdan önce ölür, doğar veya doğumdan hemen sonra solunum yetmezliğinden ölür. Bununla birlikte, bazı bebekler yoğun tıbbi destek ile kısa bir süre yaşamıştır.

Araştırmacılar, tip 1A, tip 1B ve tip 2 olarak adlandırılan en az üç akondrogenez formunu tanımlamışlardır. Tipler, belirti ve semptomları, kalıtım şekli ve genetik nedenleri ile ayırt edilir. Bununla birlikte, 1A ve 1B tiplerinin genetik testler olmadan ayrılması genellikle zordur.

Houston-Harris tipi olarak da bilinen Achondrogenesis tip 1A, üç formun en az anlaşılmış halidir. Etkilenen bebeklerde son derece kısa uzuvlar, dar bir göğüs, kolayca kırılan kısa kaburgalar ve kafatasında, omurgada ve pelviste normal kemik oluşumu (ossifikasyon) eksikliği vardır.

Akondrogenezis terimi ilk kez 1952 yılında Marco Fraccaro adlı bir İtalyan patolog tarafından kullanılmıştır. Akondrogenez terimi Yunanca’dan türetilmiş olup, “kıkırdak üretmemek” anlamına gelir.

Parenti-Fraccaro tipi olarak da bilinen Achondrogenesis tip 1B, son derece kısa uzuvlar, dar bir göğüs ve belirgin, yuvarlak bir karınla karakterizedir. Parmaklar ve ayak parmakları kısadır ve ayaklar içe ve yukarıya doğru dönebilir (kulüp ayakları)  (Görsel 1) Etkilenen bebeklerde sıklıkla göbek çevresinde (göbek fıtığı) veya kasık yakınlarında (kasık fıtığı) yumuşak bir kesesi (Görsel 2)vardır.

Görsel 1, kaynak: Credit: Alila Medical Media/Shutterstock.com

Görsel 2, kaynak: Credit: BlueRingMedia/Shutterstock.com

Bazen Langer-Saldino tipi olarak adlandırılan akondrogenezi tip 2 olan bebekler kısa kol ve bacaklara, kısa kaburgalı dar bir göğse ve az gelişmiş akciğerlere sahiptir. Bu durum ayrıca omurga ve pelviste ossifikasyon eksikliği ile de ilişkilidir. Belirgin yüz özellikleri arasında belirgin bir alın, küçük bir çene ve bazı durumlarda ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak) bulunur. Karın genişlemekte ve etkilenen bebeklerde genellikle doğumdan önce vücutta fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir durum vardır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler 

 TRIP11, SLC26A2 ve COL2A1 genlerindeki mutasyonlar sırasıyla sırasıyla 1A, tip 1B ve tip 2 akondrogenezine neden olur.

Achondrogenesis tip 1A’nın genetik nedeni, araştırmacıların bu durumun TRIP11 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabileceğini keşfettiği zamana kadar bilinmiyordu. Bu gen, GMAP-210 adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, yeni üretilen proteinlerin fonksiyonlarını yerine getirebilmeleri için değiştirildiği bir hücre yapısı olan Golgi aparatında kritik bir rol oynar. TRIP11 genindeki mutasyonlar, Golgi aparatının yapısını ve fonksiyonunu değiştiren fonksiyonel GMAP-210 üretimini önler. Araştırmacılar, gelişmekte olan iskelette kondrosit adı verilen hücrelerin bu değişikliklere en duyarlı olabileceğinden şüpheleniyor. Kondrositler, erken gelişim sırasında iskeletin çoğunu oluşturan sert ve esnek bir doku olan kıkırdaklara neden olur. Kıkırdakların çoğu, kemik uçlarını örtmeye ve korumaya devam eden ve burun ve dış kulaklarda bulunan kıkırdak dışında, daha sonra kemiğe dönüştürülür. Golgi aparatının kondrositlerdeki arızası muhtemelen akondrogenez tip 1A’da kemik oluşumuyla ilgili problemlerin altındadır.

Görsel Kaynak : https://saglik.wiki/akondrogenezis-nedenleri-belirtileri-tedavisi/

Akondrogenez tip 1B, SLC26A2 genindeki mutasyonların neden olduğu bir dizi iskelet bozukluğundan en ağır olanıdır. Bu gen, normal kıkırdak gelişimi ve kemiğe dönüşümü için gerekli olan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. SLC26A2 genindeki mutasyonlar, kemiklerin düzgün şekilde oluşmasını önleyen gelişmekte olan kıkırdak yapısını bozarak, akondrogenez tip 1B’nin karakteristik iskelet sorunlarına neden olmaktadır.

Achondrogenesis tip 2, COL2A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanan birkaç iskelet rahatsızlığından biridir. Bu gen, tip II kollajeni oluşturan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu tür kollajen çoğunlukla kıkırdakta ve göz küresini (Görsel 3) dolduran berrak jelde bulunur (vitröz). Vücudun destekleyici çerçevesini oluşturan kemiklerin ve diğer bağ dokularının normal gelişimi için gereklidir. COL2A1 genindeki mutasyonlar, kemiklerin ve diğer bağ dokularının doğru şekilde gelişmesini önleyen tip II kollajen moleküllerinin birleştirilmesine müdahale eder.

Görsel 3, kaynak: https://www.banucosar.net/saglikli-gozler/goz-anatomisi

Belirti ve Semptomlar

Akondrogenezis’te, kısa ekstremiteler ve dar bir göğüs tüm türler için ortak belirtilerdir. Diğer semptomlar türüne göre değişir ve tam türünü ayırt etmek için genetik tanı gerekebilir.

1A Tipi Belirtileri :

• Yumuşak kafatası kemiği
• İyi oluşmamış omurga ve pelvik kemikler
• Kısa ve kolayca kırılabilir kaburgalar

1B Tipi Belirtileri: 

• Yuvarlak göbek
• Göbek yanında torba
• Kısa ayak ve parmaklar
• İçe dönük ayaklar

Tip 2 Belirtileri :

• Kısa kaburga
• Kötü gelişmiş akciğerler
• Yarık dudak (tavşan dudak)
• Küçük çene yapısı
• Büyük alın ve göbek

Genetik Görülme Sıklığı

Akonddrogenez tipleri 1A ve 1B nadir görülen genetik bozukluklardır; görülme sıklığı bilinmemektedir. Kombine, akonddrogenez tip 2 ve hipokondrojenez (benzer bir iskelet bozukluğu) 40.000 ila 60.000 yenidoğandan 1’inde ortaya çıkar. 

Kalıtım Paterni/Deseni

 Achondrogenesis tip 1A ve tip 1B’nin her ikisi de, her hücrede TRIP11 veya SLC26A2 geninin her iki kopyalarının da mutasyonları olduğu anlamına gelen otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir. En sık olarak, otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak durumun belirtileri ve semptomlarını göstermez.

Akonddrogenez tip 2 otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede değiştirilen genin bir kopyası duruma neden olmak için yeterlidir. Neredeyse her zaman COL2A1 genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve tipik olarak ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Fiziksel muayene, röntgen (radyografik) bulgular ve doku örneklerinin incelenmesi (histoloji) ile hastalık teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için biyokimyasal testler ve moleküler genetik testler de kullanılabilir. 

Gebeliğin 14-15 haftasından sonra ultrasonla prenatal tanısı mümkündür. Spesifik gen mutasyonları bir aile üyesinde tanımlandıysa koryonik villüs örneklemesi (gebeliğin 10-12.haftası) veya amniyosentez (gebeliğin 15-18.haftası) ile doğum öncesi de tanı mümkündür.

Tedavi

Hastalık için hiçbir tedavi yoktur. Uygulanacak tedaviler sadece destekleyicidir. Hastalık ailenizde mevcutsa ve bir bebek düşünülüyorsa, bozukluğun önlenmesi için tek seçenek bir genetik danışmanlığa başvurup gerekli testlerin yaptırılmasıdır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Akondrogenez sendromu
• Akondrogenezis sendromu

Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondrogenesis
• https://saglik.wiki/akondrogenezis-nedenleri-belirtileri-tedavisi/
• https://www.researchgate.net/publication/312403762_Iskelet_displazilerinde_genel_degerlendirme
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hypochondrogenesis#synonyms

1.Genel bilgi

Medulloblastom, tüm çocukluk çağı beyin tümörlerinin% 15-20’sini oluşturan en yaygın merkezi sinir sistemi (CNS) embriyonal tümörü ve en yaygın görülen yüksek dereceli çocukluk çağı tümörüdür. Genellikle  üç ile sekiz yaşları arasındaki erkek çocuklarında görülür. Medulloblastomlar  arka fossa denilen beynin bir kısmında gelişir ve bazen beyni saran beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla beynin veya omuriliğin diğer kısımlarına yayılabilir.  [1]. Medulloblastomlar en sık , kafatasının arkasında bulunan beynin alt kısmı olan beyincikte oluşur . Medulloblastom embriyonal nöroepitelyal tümör olarak bilinir, çünkü doğumdan sonra kalan fetal hücrelerde oluşur[2].

   Medulloblastomların hepsi Grade IV tümörler olarak sınıflandırılır; Kötü huylu (kanserli) ve hızlı büyüyen anlamına gelir[2].

Wnt medulloblastom – Tüm medulloblastomların en iyi bilinen alt grubudur ve hastaların % 10-15’inde tanımlanmıştır. Hastalığın ortaya çıkış yaşı ortalama olarak ondur ve kadınlarda daha sık görülür. Bu tümörler, dördüncü ventrikül olarak bilinen arka fossanın ortasındaki sıvı dolu boşluğu kaplar.

SHH medulloblastom – Bu tip medulloblastom hem bebeklerde (3 yaş altı) hem de yetişkinlerde (16 yaş üstü) sıklıkla görülür,  üç ila on altı yaş arası çocuklarda daha az sıklıkta görülür. SHH medulloblastom genel olarak hücrelerin aşırı aktivasyonuna neden olan ve bir tümör oluşumuna yol açan gen mutasyonundan dolayı Gorlin sendromu ile ilişkilidir.

Grup 3 medulloblastom – Bu medulloblastom türü erkeklerde kadınlardan daha sık görülür ve en sık bir ila on yaş arasındaki küçük çocuklarda görülür. Tanıda, bunlar genellikle metastatiktir (Beynin ve omuriliğin diğer kısımlarına yayılması). WNT medulloblastomlara benzer şekilde, tümör genellikle dördüncü ventrikül içinde bulunur.

Grup 4 medulloblastom – Tüm vakaların % 35-40’ını oluşturan en yaygın medulloblastom alt grubudur. Bu tümörler her yaşta ortaya çıkabilir, ancak en sık çocukluk çağında görülür[1].

2.Genetik Değişiklikler

WNT medulloblastom

     WNT medulloblastomların , alt rombik dudaktaki dorsal beyin sapının progenitör hücrelerinden kaynaklandığı ve tipik olarak beta-katenin kodlayan ve alt grup tanımlayan WNT sinyal yolunun aşırı ekspresyonuna yol açan CTNNB1 genindeki somatik mutasyonlarla ortaya çıktığı düşünülür . Kromozom 6’nın monozomisi bu alt grubun karakteristiğidir.  TP53 , DDX3X ve SMARCA4WNT tümörlü hastalarda da mutasyonlar tanımlanır [3].

SHH medulloblastom

  SHH medulloblastomun, dış granül tabakasının serebellar granül öncül hücrelerinden kaynaklandığına dair kanıtlar vardır . SHH sinyal yolunun aşırı aktivasyonu genellikle, bu alt grubunun özelliği olan  tümör baskılayıcı genlerde ( PTCH1 SMO ve Sufu , veya amplifikasyonu GLI2 veya MYCN ) gerçekleşen mutasyonlardan kaynaklanır . TP53 mutasyonları, SHH medulloblastomlu tüm hastaların yaklaşık % 20’sinde bulunabilir ve sonucu kötü olan hastalar “çok yüksek riskli” olarak anılan grubu tanımlayabilir . SHH tümörlü hastaların yaklaşık % 20’si tanı anında metastazlarla kendini gösterir [3].

Grup 3 medulloblastom 

Yaygın olarak aşırı eksprese edilmiş bir yol tanımlanmamıştır, ancak MYC amplifikasyonu ve izokromozom 17q bu tümörlerde sıklıkla gözlenen değişimlerdir. Buna ek olarak, amplifikasyon OTX2 , mutasyonu SMARCA4 ve güçlendirici aktivasyonu GFI1 ve GFI1B tekrarlayan genetik değişiklikler barındırır .Grup 3 tümörlü hastalar en kötü sonucu alırlar ve vakaların % 40-45’inde tanı anında leptomeningeal yayılım gösterirler [3].

Grup 4 medulloblastom 

Bu alt grup en yaygın olmasına rağmen, altta yatan patogenez iyi anlaşılamaz ve köken hücreleri tanımlanamaz. İzokromozom 17q hemen hemen tüm grup 4 tümörlerde bulunabilir, ancak grup 3 medulloblastomlar için tarif edilenin aksine kötü sonuç ile ilişki yoktur . Mutasyonu KDM6A , amplifikasyonu MYCN ve CDK6 , kadın ve tekrarlanmasından kromozom X kaybı SNCAIP de sık sık bu alt grupta ,sitogenetik değişiklikler tespit edilir . Tanı anında metastaz varlığına rağmen, grup 4 medulloblastomlu hastaların genel sonucu orta düzeydedir [3].

3.Belirti ve Semptomlar

Bir medulloblastom ile ilgili semptomlar tümörün konumuna bağlıdır. Beyinciğinde medulloblastom hastalığı gelişen kişilerde yürüme, denge ve / veya iyi motor becerileri ile ilgili sorunlar olabilir. Tümör BOS’u bloke ediyorsa, bu kafatasının içindeki basıncın artmasına neden olabilir. Özellikle sabahları başlayan ani baş ağrıları,mide bulantısı ve / veya kusma,son derece yorgun hissetme,yürüme zorluğuna neden olabilecek denge ve koordinasyon kaybı,anormal göz hareketleri,gözün arkasındaki optik diskin şişmesinden kaynaklanan bulanık görme (papilloedema) gibi semptomlara neden olabilir. Medulloblastom omurgaya yayıldıysa,  kollarda ve / veya bacaklarda zayıflık veya uyuşukluk, normal bağırsak veya mesane alışkanlıklarında  değişiklik/kontrol edememe ve omurilik/sırt  ağrıları olabilir[1,2].

4.Görülme Sıklığı

Medulloblastomçocuk ve gençlerde en sık görülen kötü huylu solid‎ tümördür, tüm çocukluk çağı kötü huylu tümörlerinin %20’sini oluşturur. Bu hastalık nadir de olsa genç yetişkinlerde de görülür. Diyagnoz yani tanı anında hastaların ortalama yaşı beş ila yedi arasındadır. Erkekler bu hastalığa kızlara oranla daha sık yakalanırlar (cinsiyet oranı yaklaşık 1,5:1)[4].

5.Kalıtım Patterni

Medulloblastomlu çocuk hastaların yaklaşık %5’inde genetik bir sendrom olduğu bildirilmiştir . Medulloblastom ile ilişkili en yaygın üç sendrom Gorlin sendromu, Turcot sendromu ve Li Fraumeni sendromudur.Bu sendromların hepsi otozomal dominant kalıtım gösterir. PTCH1 ve SUFU genleri mutasyona uğradıklarında Gorlin sendromu ortaya çıkar. Bu genlerin mutastonunda SHH yolağında artmış aktivasyon görülür. Turcot sendromu ise baskılayıcı bir gen olan APC’nin mutasyonlarında görülür ve bu durumda WNT sinyal yolağının aşırı aktivasyonu görülür . Li Fraumeni sendromu ise TP53 genindeki mutasyonlar sonucu oluşur ve bu sendromda SHH medulloblastomlarına yatkınlık olduğu gözlemlenmiştir [5].

6.Teşhis Yöntemi ve Tedaviler

  Dört alt grupta büyük bir moleküler heterojenite vardır ; bu sınıflandırma sisteminin belirli bir tedaviye yanıtını tahmin etmenin güç olduğu anlamına gelir. Birçok yeni ajan test edilir, daha sonra radyasyon ve kemoterapi ile önemli seçici baskılar uygulanır. Son çalışmalar, primer tümörden genetik sapma gösteren tümör alt klonlarının, metastatik ve tekrarlayan tümör popülasyonlarında var olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, nüks sırasındaki tümör yeniden örneklemesi, kişiselleştirilmiş terapi için hastaları doğru  seçme konusunda gerekli olabilir.

   Medulloblastom için mümkünse ilk tedavi cerrahidir . Ameliyatın amacı, tümör tipini belirlemek için doku elde etmek ve kişiye daha fazla semptom vermeden mümkün olduğunca fazla tümör çıkarmaktır[3].

Medulloblastomlu kişilerin çoğu başka tedaviler alır.Tedavilerde radyasyon , kemoterapi veya klinik deneylerde yer alabilir. Cerrahiyi genellikle beyne radyasyon ve hatta bu omurga ve beyin içinde yayılma eğiliminde olduğundan bile omurga izler. Beyin ve omurga radyasyonu ile ortaya çıkan kemik iliği ve çevre organlardaki problemler nedeniyle, proton ışını radyasyon tedavisi sıklıkla önerilmektedir. Kemoterapi ayrıca, tümörün yaydığı alt tip ve miktara bağlı olarak tedavi planının bir parçası olabilir. Yeni kemoterapi, hedefli tedavi veya immünoterapi ilaçları ile yapılan klinik çalışmalar da mevcut olabilir ve olası bir tedavi seçeneği olabilir. Erişkin medulloblastomdaki tecrübesi olan bir nöro-onkoloğun uzman tavsiyelerini almak önemlidir. Tedaviler hastanın yaşına, ameliyattan sonra kalan tümöre, tümör tipine ve tümör konumuna bağlı olarak hastanın sağlık ekibi tarafından belirlenir [2].

7.Hastalıkla ilişkili genler

Kromozom 17’deki Medulloblastom Lokusu 17

İzokromozom 17q , medulloblastomun sitogenetik çalışmalarında yüksek sıklıkta gözlenir. Kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmlerini kullanan çalışmalar sayesinde, Cogen ve ark.(1990) medulloblastomların % 45’inde 17p dizileri için heterozigotluk kaybı sergiler. Bununla birlikte, denatüre edici gradyan jel elektroforezi ve doğrudan sekanslamanın kullanılması, Cogen ve ark.(1992) tarafından 20 medulloblastom örneğinin sadece 2’sinde p53 mutasyonu tespit edilir. 

Medulloblastomlarda BRCA2 Mutasyonları

Wilms tümörü  ve beyin tümörleri geliştiren 2 erkek kardeşte Reid ve ark.(2005) 2 kısaltılmış BRCA2 mutasyonunu tanımlar. Kardeşlerden birinde tekrarlayan medulloblastom görülür. 

Desmoplastik Medulloblastomlarda ve Geniş Nodülerliği Olan Medulloblastomlarda SUFU Mutasyonları (MBEN)

Bayani ve ark.(2000) meduloblastomlarda 10q24’teki heterozigozite kaybının (LOH) sık olduğunu, bu bölgenin 1 veya daha fazla tümör baskılayıcı gen içerdiğini düşünür. Taylor ve ark. (2002)   medulloblastom hastası çocuklarda  SUFU geninde  germ hattı ve somatik mutasyonların  normal(bilinen) tip allelinin LOH  eşliğinde taşındığını raporlar . Bu mutasyonların çoğu, GLI transkripsiyon faktörünü çekirdekten sitoplazmaya aktarabilen proteinleri kodlar , bu da SHH sinyalinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Taylor ve ark.(2002) SUFU kesme mutasyonları olan 4 medulloblastomun tümünün desmoplastik alt tipte olduğunu belirtir. Desmoplastik tümörler medulloblastomların yaklaşık % 20-30’unu oluşturur, ‘klasik’ medulloblastomdan daha nodüler bir yapıya sahiptir ve daha iyi bir prognoza sahip olabilir. SHH yolağının aktivasyonu, SHH hedef genlerinin GLI, SMOH ve PTCH’nin artmış ekspresyonu ile gösterildiği gibi, desmoplastik medulloblastomlarda özellikle yüksektir . 

Brugieres ve ark.(2010) , medulloblastoma teşhidi konan 3 yaşından küçük birden fazla  hastada inceleme yapar.Akrabalık bağı bulunmayan 2 farklı ailede SUFU mutasyonlarını azaltan germ hattı tanımlanır . 2 ailedeki 25 mutasyon taşıyıcısı arasında, 7’si medulloblastom geliştirir; histolojinin gözden geçirildiği 5 tümörün 3’ü geniş nodülerliği olan (MBEN) medulloblastom ve 2’si tipik desmoplastik / nodüler medulloblastomdur. Beyin MRG yapılan 11 hasta da dahil olmak üzere, incelenen her iki aileden 21 mutasyon taşıyıcısı arasında nevoid bazal hücreli karsinom sendromunun belirgin bir fiziksel stigması bulunmaz. Her aileden 1 tümörün SUFU sekans analizi, tümör DNA’sında sadece mutant alel tespit edildiğini doğrulanır, böylece yabanıl tip allel kaybı görülür ve SUFU için bir tümör baskılayıcı rolünde olduğu desteklenir. 

Medulloblastomlarda Somatik Mutasyonlar

Sporadik hastalığı olan hastalardan elde edilen 46 medulloblastom arasında Huang ve ark.(2000) APC geninde somatik mutasyonlarla 2 ve beta-katenin geninde somatik mutasyonlarla 4 tanımlar. Bu çalışma, APC mutasyonlarının bir sporadik medulloblastom alt grubunda etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar. 

Medulloblastomu tetikleyen mutasyonları tanımlamak için Robinson ve ark.(2012) 37 tümörün tüm genomlarını dizer ve sağlıklı kanla eşleştirir. Bu keşif setinde somatik mutasyonları barındıran yüz otuz altı gen, ilave 56 medulloblastomda dizileme yapılır. Tekrarlayan mutasyonlar, medulloblastomda yer almayan daha önce olmayan 41 gende tespit edilir; epigenetik makinelerin farklı hastalık alt gruplarındaki farklı bileşenleri, örneğin 3 ve 4 alt gruplarındaki histon-3 liz27 (H3K27) ve H3K4 trimetilasyon düzenleyicileri (örneğin, KDM6A ve ZMYM3 ) ve beta-katenin-1 (CTNNB1 ) WNT-alt grup tümörlerinde ilişkili kromatin remodeller (örneğin, SMARCA4) ve CREBBP,  ). WNT alt grup tümörlerini üreten fare alt eşkenar dörtgen dudak progenitörlerinde mutasyonların modellenmesi, bu hücre soyunu koruyan genleri (DDX3X ) ve ayrıca mutant gen başlatıcı genleri (CDH1 ) veya işbirliği yapan (PIK3CA ) genleri tanımlanır . Robinson ve ark.(2012) , verilerinin medulloblastoma alt gruplarının patogenezinde önemli yeni bilgiler sağladığı ve terapötik gelişim için vurgulanan hedefler olduğu sonucuna varır. 

Nortcott ve ark.(2012) 1.087 tekil medulloblastomda somatik kopya numarası sapmalarını bildirir. Bu kopya sayısı varyasyonları medulloblastomda sık görülür ve ağırlıklı olarak alt grup bakımından zenginleştirilmiş haldedir. Fokal kopya sayısı kazancının en yaygın bölgesi, Grup 4-alfa ile sınırlandırılmış olan Parkinson hastalığına  bağlı bir gen olan SNCAIP’nin tandem kopyalanmasıdır .

Jones ve diğ. (2012) , Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (ICGC) PedBrain Tümör Projesi’nin bir parçası olarak yürütülen, 125 tümör normal çiftinin bütünleştirici ayrıntılı şekilde sıralama analizini tarif eder. Tetraploidi ,Grup 3 ve 4 medulloblastomda sık görülen ve erken yaşlarda ortaya çıkan bir olay olarak tanımlanır ve hasta yaşı ile mutasyon oranı arasında pozitif bir korelasyon olduğu gözlemlenir; Genellikle alt gruba özgü modellerde birlikte hem bilinen medulloblastom ile ilgili genlerde (CTNNB1; PTCH1,  MLL2, SMARCA4) hem de daha önce bu tümöre bağlı olmayan genlerde (DDX3X; CTDNEP1, KDM6A, TBR1).  Oluşan değişiklikler RNA dizilimi yapılarak doğrulanır ve ilk medulloblastoma füzyon genlerinin tanımlanmış olduklarını bildiklerini belirtirler. Kromatin değiştiriciler, tüm alt gruplar arasında sık sık değiştirilir. 

92 primer medulloblastom / normal çiftin bütün ekzom dizilimini kullanarak, Pugh ve ark. (2012), genel olarak medulloblastomların, diğer pediatrik tümörlerle düşük mutasyon uyum oranlarına sahip olduğunu,  megabaz başına 0.35 meydan değerinde sessiz olmayan mutasyon bulunduğunu gözlemler. Pugh ve diğ. (2012) , CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4 ve TP53  gibi medulloblastomada önceden bilinen mutasyona uğramış genler dahil olmak üzere, istatistiksel olarak anlamlı frekanslarda mutasyona uğramış 12 gen tanımlar . Tekrarlayan somatik mutasyonlar, sıklıkla CTNNB1 mutasyonları ile eşzamanlı olarak eşleştirilen bir DDC3X RNA tipi HSSaz geninde ve GPS2 , BCOR ve LDB1  nükleer ortak baskılayıcı (N-CoR) kompleks genlerinde tanımlar.Pugh ve diğ. (2012) mutant DDX3X’in bir transkripsiyon faktörü ( TCF4  ) promotörünün transaktivasyonunu ve mutant fakat yabani tip beta-katenin ile kombinasyon halinde arttırılmış hücre yaşayabilirliğini arttırdığını gösterir. Pugh ve diğ. (2012) , çalışmalarının, WNT, SSH, histon metiltransferaz ve N-CoR yollarının medulloblastomalar boyunca ve bu hastalığın spesifik alt tipleri arasında değiştiğini ortaya çıkardığı ve medulloblastomada sinyal veren patojenik beta-katenin bir bileşeni olarak RNA helikaz DDX3X’i aday gösterdiği sonucuna varır. . 

Northcott ve diğ. (2017) tarafından 491 sıralı medulloblastoma numunesinde somatik olarak  ve 1.256 epigenetik olarak analiz edilmiş vakalar arasındaki moleküler heterojenliği analiz edilir ve yeni eyleme geçirilebilir hedefleri içeren alt gruba özgü sürücü değişikliklerini tanımlanır. Grup 3 medulloblastomlu hastalar MYC amplifikasyonları ile karakterize edilir . Yeni moleküler alt tipler , SNCAIP geninde  yüksek oranda tekrarlayan, bilindik tandem kopyaları olan hastalarda (Grup 4)

KBTBD4’ü  hedefleyen  nokta içi yerleştirme olayları ve KBDB6’yı hedefleyen  nokta içi kesilme olaylarını içeren belirli sürücü olayları için farklı şekilde zenginleştirilir.Northcott ve ark. (2017) bir  bütün haldeki genomiğin aplikasyonunda ,  bir çocukluk çağındaki kanser vakasından klinik örnek toplama uygulaması ile elde edilen örnekler sayesinde, medulloblastom hastalarının tedavisi için çekici terapötik hedefleri temsil eden bir dizi kanser genini ve hastalığın biyolojik  alt tip çeşitlerini ortaya çıkarır. 

Medulloblastomdaki DMBT1’deki Silme İşlemleri

Mollenhauer ve ark.(1997), DMBT1 genini medulloblastoma ve glioblastoma multiforme tümör dokusunda ve ayrıca beyin tümörü hücre hatlarında, 10q25.3-q26.1 kromozomunda homozigoz intragenik silmelerin bölgesi olarak tanımlar. 

‘ Hastalıkla ilişkili genler ’ kısmının kaynakçası : [6]

8.Hastalığın Diğer İsimleri

Serebellar primitif nöroektodermal tümör (PNET) olarak da bilinir.[7]

Kaynakçalar

1. https://www.thebraintumourcharity.org/understanding-brain-tumours/types-brain-tumour-children/medulloblastoma/
2. https://www.cancer.gov/nci/rare-brain-spine-tumor/tumors/medulloblastoma
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5957312/
4. https://www.kinderkrebsinfo.de/hastalklar/zns_tuemoerleri/pohpatinfomedullo120080109/pohpatinfopnetkurz120070626/index_tur.html
5. http://norosirurji.dergisi.org/pdf/pdf_TND_1277.pdf
6. https://www.omim.org/entry/155255#phenotypeMap
7. https://www.stjude.org/disease/medulloblastoma.html

Genel Bilgi

Adams-Oliver Sendromu (AOS), cilt gelişimi anormalliği ve ellerin ve ayakların malformasyonları ile karakterize olan son derece nadir kalıtsal bir hastalıktır^[1]. Bu hastalıkla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir^[2]. Birincil özellikleri cilt gelişiminde bir anormallik ve uzuvların malformasyonlarıdır. Adams-Oliver sendromu olan kişilerde çeşitli başka özellikler ortaya çıkabilir^[1].

Adams-Oliver sendromlu birçok insanda, tipik olarak başın üstünde (kafatasının tepe noktasında) meydana gelen cildin eksik bölgelerinin lokalize alanları ile karakterize edilen bir durum olan aplazia kutis konjenita vardır. Bazı durumlarda, derinin altındaki kemik de az gelişmiştir. Bu rahatsızlığı olan kişilerde genellikle yara izi vardır ve etkilenen bölgede saç uzaması olmaz^[1].

Figür1. Aplazia Kutis Konjenita^[3]

A         

B

Figür2. (A) Brakidaktili ve her iki ayağın dorsalinde cutis marmorata telangiectatica. (B) Sağdan 3.ayak tırnağının olmaması^[4].

Adams-Oliver sendromlu kişilerde el ve ayak anormallikleri de yaygındır. Bunlar en sık olarak parmakları ve ayak parmaklarını içerir ve birlikte kaynaşmış anormal tırnakları, parmakları veya ayak parmaklarını (eşzamanlı olarak) ve anormal derecede kısa ya da eksik parmakları veya ayak parmaklarını (brakidaktil ya da oligodaktili) içerebilir. Bazı durumlarda, ellerdeki, ayaklardaki veya alt uzuvlardaki diğer kemikler eksik veya yanlış biçimlendirilmiştir^[1].

Etkilenen bazı bebeklerde görülen kan damarlarının rahatsızlığı olan kutis marmorata telenjiektatika konjenita, ciltte kırmızımsı veya morumsu bir ağ benzeri yapıya neden olur. Ek olarak, Adams-Oliver sendromlu kişiler, kalp ile akciğerler arasındaki kan damarlarında (pulmoner hipertansiyon) yüksek tansiyon geliştirebilir ve bu da yaşamı tehdit edebilir. Etkilenen bireylerde diğer kan damarı sorunları ve kalp defektleri oluşabilir^[1].

Bazı durumlarda, Adams-Oliver sendromlu kişilerde gelişimsel gecikme, öğrenme güçlüğü veya beyin yapısındaki anormallikler gibi nörolojik problemler görülür^[1].

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

AOS bilinen herhangi altı gendeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Genetik nedenlere bağlı olarak, otozomal dominant ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Bazı durumlarda ise, genetik nedenler bilinmez.

Adams-Oliver sendromuna ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ genlerindeki mutasyonlar neden olur. Etkilenen bazı bireylerin bu genlerinden birinde mutasyon olmadığı için, tanımlanmamış diğer genlerin de bu duruma dahil olması muhtemeldir. Bu genlerin her biri embriyonik gelişim sırasında rol oynar ve herhangi birindeki değişimler sık kontrol edilen embriyonik gelişimi bozabilir. Bu durum Adams-Oliver sendromunun semptom ve belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar^[1].

ARHGAP31 ve DOCK6 genlerinden üretilen proteinler, embriyonik gelişimin çeşitli dönemleri için oldukça önemli olan sinyalleri ileten GTPaz adı verilen proteinlerin düzenlenmesinde görev alır. ARHGAP31 ve DOCK6 proteinlerinin uzuv, kafa derisi ve kafatası gelişimi sırasında GTPaz düzenlenmesi için oldukça önemli olduğu görülür. GTPazlar açılıp kapanabildiklerinden dolayı genelde moleküler düğme olarak adlandırılırlar. DOCK6 proteini düğmeyi açar ve ARHGAP31 proteini ise düğmeyi kapatır. DOCK6 genindeki mutasyonlar, aktivitelerini azaltan GTPazı açamayan anormal derecede kısa DOCK6 proteininin üretilmesine yol açar. Ayrıca ARHGAP31 genindeki mutasyonlar, normalde olmadığında GTPazları kapatan, anormal derecede aktif  ARHGAP31 proteininin üretilmesine yol açarak GTPaz aktivitesini azaltır. GTPaz aktivitesindeki bu azalma cilt problemlerine, kemik ve eklemlerde şekil bozukluklarına ve Adams-Oliver sendromunun diğer karakteristik özelliklerine yol açar^[1].

NOTCH1, DLL4 ve RBPJ genlerinden üretilen proteinler, Notch yolağı olarak bilinen bir sinyal yolağının bir parçasıdır. Notch sinyali, kemikleri, kalbi, kasları, sinirleri ve kan damarlarını oluşturanlar da dahil olmak üzere, büyümekte olan embriyoda belirli hücre tiplerinin nasıl geliştiğini kontrol eder. NOTCH1 ve DLL4  proteinleri, kan damarlarının gelişimi için önemli olan Notch yolunun bir bölümünü uyarmak için bir kilit ve anahtarı gibi bir araya gelir. Adams-Oliver sendromunda yer alan NOTCH1 ve DLL4  gen mutasyonları, Adams-Oliver sendromlu bazı kişilerde Notch1 sinyalini bozabilir ve kan damarı ve kalp anormalliklerinin ortaya çıkmasına sebep olur^[1].

Adams-Oliver sendromu (AOS), gen mutasyonuna bağlı olarak otozomal dominant veya otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Adams-Oliver sendromu vakalarının çoğunun otozomal dominant kalıtımı takip ettiği görülmektedir. Dominant genetik bozukluklar, anormal bir genin belirli bir hastalığa neden olması için yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Bu anormal gen, etkilenen bireyde her iki ebeveynden kalıtsal olabilir veya yeni bir mutasyon (gen değişimi) sonucu olabilir. Etkilenen bireyin anormal bir geninin çocuğuna geçmesi her hamilelik için %50 oranında bir risk taşır. Ayrıca bu risk erkekler ve kadınlar için aynıdır^[1].

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını her bir ebeveynden bir tane olacak şekilde almasıyla ortaya çıkar. Bir birey bir normal gen ve hastalık için bir gen alırsa, bu kişi bu hastalık için taşıyıcı olacaktır ancak genellikle hastalık için semptom göstermeyecektir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı % 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır^[1].

Belirti ve Semptomlar

Adams-Oliver sendromuyla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük ölçüde değişiklik gösterir. Bazı vakalar çok hafif olsa da, çoğu vaka ciddi olabilir. Uzuv ve kafa derisi bozuklukları en sık görülen bulgulardır. Adams-Oliver sendromlu bebekler, kafa derisinde bir veya daha fazla tüysüz yaralı cilt bölgesi sergileyebilir. Lezyonların derinliği ve büyüklüğü (çap) durumdan duruma büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Ayrıca bu bebeklerin parmaklarında, ayak parmaklarında, ellerinde ve / veya ayaklarında malformasyonlar görülür. Etkilenen bazı bebeklerde az gelişmişlik (hipoplazi) veya ellerde ve / veya ayaklarda belirli kemiklerin bulunmaması nedeniyle anormal kısa parmaklar ve / veya ayak parmakları olabilir. Ciddi durumlarda bazı bireylerde parmaklar, ayak parmakları, eller, ayaklar ve / veya alt bacaklar kısmen ya da tamamen olmayabilir. Etkilenen bireylerde ayrıca yapışık parmaklılık (sindaktili) ve az gelişmiş (hipoplastik) ayak tırnakları görülebilir. Genelde alt ekstremiteler (yani alt bacaklar, ayaklar, ve ayak parmakları) daha ciddi bir şekilde etkilenir^[2].

Adams-Oliver Semdromlu bebeklerin yaklaşık %20’sinde ventriküler septal defektler (VSD) gibi doğuştan gelen bir hastalık olan ilişkili kalp bozukluğu (doğuştan kalp hastalığı) görülebilir. Normal kalp dört bölmeden oluşur. İki alt bölme karıncık olarak bilinir ve ventriküler septum ile birbirinden ayrılır. VSD ventriküler septumun herhangi bir kısmında meydana gelir. Semptomların şiddetini bu defektin boyutu ve bulunduğu yer belirler. Küçük bir ventriküler septal defekt kendi başına kapanabilir (kendiliğinden) veya çocuk olgunlaştıkça ve büyüdükçe daha az önemli hale gelebilir. Orta büyüklükteki bir kusur, kalbin akciğerlere ve vücudun geri kalanına etkili bir şekilde kan pompalama yeteneğini etkileyebilir (konjestif kalp yetmezliği). Kalp yetmezliği ile ilişkili semptomlar arasında anormal derecede hızlı bir solunum hızı (taşikne), hırıltılılık, alışılmadık derecede hızlı bir kalp atışı (taşikardi), beklenen oranda büyümenin başarısız olması (gelişmemesi) ve / veya başka bulgular olabilir^[2].

AOS, konjenital katarakt, şaşılık ve mikroftalmi (doğuştan aşırı küçük gözlülük), konjenital kalp malformasyonları (Fallot tetralojisi ve pulmoner atrezi dahil) ve hepatoportal skleroz gibi çeşitli fiziksel anomaliler ile ilişkili olabilir. Hidrosefali ana serebral özelliktir ve epilepsi ile ilişkili olabilir. Adams-Oliver Semdromlu insanlarda geniş ölümcül anomaliler mümkündür^[5].

Genetik Görülme Sıklığı

Adams-Oliver sendromu nadir bir hastalıktır ve görülme sıklığı bilinmemektedir^[1].

Kalıtım Paterni/Deseni

Adams-Oliver sendromu farklı kalıtım desenlerine sahip olabilir.  Adam-Oliver sendromu, ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 ya da RBPJ  genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant paternde kalıtsaldır. Otozomal dominant kalıtım, her bir hücrede değişen genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bu bireyler değişen genlerini tipik olarak etkilenen bir ebeveynden alır. NOTCH1 gen mutasyonlarıyla ilişkili bazı durumlar, üreme hücrelerinin oluşumu ya da erken embriyonik gelişimler sırasında ortaya çıkan yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu durumlar, ailelerinde böyle bozukluk öyküsü olmayan insanlarda görülür^[1].

 DOCK6 ya da EOGT genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, Adams-Oliver sendromu bir otozomal resesif paternde kalıtsaldır. Bu kalıtım dizisinin bulunduğu koşullarda, her bir hücredeki genlerin iki kopyası mutasyona sahiptir. Otozomal resesif koşula sahip bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır. Fakat bu bireyler tipik olarak bu koşulun semptomlarını göstermezler^[1].

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Bir bireyde devam eden aşağıdaki belirti ve semptomlar gözlemlendiğinde Adams-Oliver sendromundan şüphelenilmedir.

• Şiddetli olabilen ve kafatasını eksik kafa derisinin altındaki bölgeye dahil eden ya da farklı büyüklükte tüysüz bölge ile karakterize olan aplazia kutis konjenita
• Küçük distal fajanlar, parmak veya ayak parmak uçlarının kısa kemikleri (distal fajanlar), kısa ve perdeli parmaklar (brakizindaktil) veya bazı parmakların bulunmadığı bir durum olan terminal enine uzuv defektleri (TTLD) spektrumu
• Kalp ve damar bozuklukları

Adams-Oliver sendromu tanısı, aşağıdakilerden biri ile konur:

• Hem kafa derisinin aplasia cutis kongenita (ACC) hem de terminal transvers uzuv defektlerinin (TTLD) klinik bulguları
• ACC veya TTLD veya AOS ile tutarlı bulgularla birinci dereceden bir akraba
• ACC veya TTLD veya AOS ile ilişkili bir genin mutasyonu

Adams-Oliver sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, ortopedi ve plastik cerrahlar, kardiyologlar, fizyoterapistler ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik olarak ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Birçok vakada, kafa derisi defektleri yaşamın ilk birkaç ayında tedavi olmadan (kendiliğinden) iyileşebilir. Kafatası kemiklerinin altta yatan kusurlarını gösteren etkilenen bireyler için deri grefti, kranial cerrahi ve / veya diğer cerrahi prosedürler gerekebilir. Ek olarak, doktorlar etkilenen bazı çocukların kafa travmasını ve anormal derecede geniş (dilate) kan damarlarındaki olası hasarı önlemek için kask takmasını önerebilirler.

Parmaklarda, ayak parmaklarında, ellerde, ayaklarda ve / veya alt bacaklarda kısmi veya tam bulunmaması gibi durumlara sahip çocuklar için fizik tedavi, cerrahi ve / veya yapay uzuvların (protezlerin) kullanılması önerilebilir.

Ek olarak, etkilenen çocuklar, bazen bu Adams-Oliver sendromuyla ilişkili kalp (kardiyak) anormallikleri için tam bir tıbbi değerlendirme almalıdır.

Genetik danışma, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olacaktır. Etkilenen bireylerin aile üyeleri de Adams-Oliver sendromuyla potansiyel olarak ilişkili olabilecek semptomları ve fiziksel özellikleri tespit etmek için düzenli klinik değerlendirmeler almalıdır. Bu hastalığın diğer tedavisi semptomatik ve destekleyicidir^[2].

Hastalıkla İlişkili Genler

Hastalıkla ilişkili altı gen vardır:  ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ.

Hastalığın Diğer İsimler

• Adams-Oliver Sendromu
• Uzuv, kafa derisi ve kafatası defekti
• Distal ekstremite anomalileri ile konjenital kafa derisi defektleri^[2]

Kaynaklar

[1] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/adams-oliver-syndrome#inheritance

[2] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5739/adams-oliver-syndrome

[3] https://www.hakanbuzoglu.com/aplazia-kutis-konjenita

[4] Seo, J. K., Kang, J. H., Lee, H. J., Lee, D., Sung, H. S., & Hwang, S. W. (2010). A case of adams-oliver syndrome. Annals of dermatology, 22(1), 96-8.

[5] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1294&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Adams-Oliver-Syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Adams-Oliver-syndrome&title=Adams-Oliver%20syndrome&search=Disease_Search_Simple

Diğer İsimler

Boğucu torasik distrofi; İnfantil torasik distrofi; Torasik pelvik falanks distrofisi; Jeune sendromu; Kondroektodermal displaziye benzer sendrom; ATD

Kategoriler

Konjenital ve Genetik Hastalıklar; Böbrek ve Üriner Hastalıklar; Akciğer Hastalıkları; Kas İskelet Hastalıkları

Tanım

Jeune sendromu olarak da bilinen boğucu torasik distrofi, dar bir göğüs, kısa kaburgalar, kol ve bacaklarda kısaltılmış kemikler, kısa boy ve ekstra parmaklar ve ayak parmakları (polidaktili) ile karakterize kalıtsal bir kemik büyümesi bozukluğudur. Ek iskelet anomalileri, olağandışı şekilli köprücük kemiği (klaviküller), pelvik kemikler ve uzun kolların kol ve bacaklardaki koni biçimli uçlarını içerebilir. Bu rahatsızlığa sahip bebeklerin çoğu, akciğerlerin büyümesini ve genişlemesini kısıtlayabilen, oldukça dar, çan şeklindeki bir göğüsten doğar. Solunumla ilgili hayati tehlike içeren sorunlar ve asfiksiye uğrayan torasik distrofisi olan kişiler yalnızca bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde yaşayabilir. Bununla birlikte, ilk birkaç yılın ötesinde yaşayan insanlarda, dar göğüs ve buna bağlı solunum problemleri yaşla birlikte gelişebilir.

Asfiksiye uğrayan torasik distrofisi olan bazı insanlar daha az şiddetli iskelet anomalileriyle doğarlar ve hızlı nefes alma veya nefes darlığı gibi hafif solunum güçlüğü çekerler. Bu bireyler ergenlik veya yetişkinlik döneminde yaşayabilir. Bebeklikten sonra, bu rahatsızlığı olan kişiler böbreklerin arızalanmasına veya bozulmasına neden olan hayatı tehdit eden böbrek anormallikleri geliştirebilir. Kalp defektleri ve hava yolunun daralması (subglottik darlık) da mümkündür. Asfiksiye uğrayan torasik distrofinin diğer daha az yaygın özellikleri arasında karaciğer hastalığı, pankreastaki sıvı dolu keseler (kistler), diş anormallikleri ve görme kaybına neden olabilecek retinal distrofi denilen göz hastalığı sayılabilir.

Belirtiler

Jeune sendromu öncelikle kemikleri etkileyen nadir bir durumdur. Bu durumdan etkilenen insanlar tipik olarak aşağıdaki gibi iskelet anormallikleri ile doğar:

• Küçük, dar göğüs
• Kısa kaburga
• Kolların ve bacakların kısaltılmış kemikleri
• Alışılmadık şekilli pelvis
• Ekstra parmak ve / veya ayak parmakları

Göğüs ve kaburga anormallikleri nedeniyle (karakteristik bir “çan şeklindeki” göğüs boşluğuna yol açar), Jeune sendromlu bebekler genellikle hayatı tehdit edici solunum güçlüğü geliştirir. Sonuç olarak, etkilenen birçok kişi bebeklik döneminden önce veya erken çocukluk döneminde yaşamaz.

Daha az yaygın olarak, Jeune sendromu ergenlikte veya erken yetişkinlik döneminde hayatta kalmayı sağlayan hafif solunum problemleriyle ilişkilidir. Bununla birlikte, bebeklikten sonra yaşayanlar böbrek ve/veya kalbin ciddi sorunlarını yaşayabilir.

Jeune sendromunun diğer özellikleri arasında yüksek tansiyon, karaciğer hastalığı, pankreas kistleri, diş anormallikleri ve görme kaybına neden olabilecek retinal distrofi denilen göz hastalığı sayılabilir.

Nedenler

11 gendeki mutasyonların ATD’nin bugüne kadar neden olduğu bulunmuştur. Genler şunlardır: CEP120, CSPP1, DYNC2H1, IFT80, IFT140, IFT172, TTC21B, WDR19, WDR34, WDR35 ve WDR60. Etkilenen bireylerin yüzde 70’inin bu 11 genden birinde mutasyon olduğu tahmin edilmektedir. Bu genlerdeki mutasyonlar kemik gelişimini etkileyen anormal kirpik proteinlerine yol açar.

ATD, otozomal resesif genetik hastalık olarak kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin her ikisini de değiştirilmiş geni geçme riski ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma şansı% 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

Etkilenen Nüfuslar

ATD insidansı 100.000 ila 200.000 canlı doğumda yaklaşık 1’dir. Erkekler ve dişiler, çeşitli etnik veya ırksal geçmişe sahip kişiler, eşit sayıda etkilenmiş gibi görünmektedir.

Teşhis

Bazı durumlarda, ultrasonda karakteristik belirtiler ve semptomlar mevcutsa, doğumdan önce bir Jeune sendromu tanısından şüphelenilebilir. Doğumdan sonra Jeune sendromu röntgen bulgularına dayanmaktadır. Bazı ailelerde, tanı genetik testlerle doğrulanabilir.

Test Kaynakları

Genetik Test Kayıt Defteri (GTR) bu durum için genetik testler hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.

Orphanet bu durum için tanısal test sunan uluslararası laboratuvarları listeler.

Tedavi

Jeune sendromunun tedavisi her insanda bulunan belirti ve semptomlara dayanmaktadır. Jeune sendromu olan çoğu kişi, çoklu solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle zaman içinde daha şiddetli hale gelebilecek solunum güçlüğü çekmektedir. Çok ağır vakalarda, doğumdan kısa bir süre sonra mekanik ventilasyon gerekebilir ve cerrahi müdahaleler (örneğin, göğüs rekonstrüksiyonu) önerilebilir. Daha az ciddi şekilde etkilenenlerde, solunum yolu enfeksiyonları, solunum yetmezliğini önlemek veya geciktirmek için agresif bir şekilde yönetilmelidir.

Diyaliz ve böbrek nakli , böbrek sorunu olan insanlar için belirtilebilir.

Prognoz (Hastalığın Seyri)

Jeune sendromu olan insanlar için uzun vadeli görünüm (prognoz) kişiden kişiye önemli ölçüde değişiklik gösterir. Etkilenen insanlar ergenliğe ya da yetişkinliğe kadar yaşayabilir olsa da, çoğu bebeklik döneminde solunum yetmezliği ya da enfeksiyonlara yenik düşer.

Ciddi solunum komplikasyonları riski 2 yaşından sonra azalır. Renal tutulum, bebeklik döneminde ve erken çocukluk döneminde sağ kalan kişilerde ana prognostik faktördür.

Sağlık Kaynakları

Genetik konusunda uzmanlaşmış bir tıp uzmanı bulmak için, doktorunuza sevk isteyebilir veya kendiniz arama yapabilirsiniz. Çevrimiçi dizinler Amerikan Tıbbi Genetik Koleji ve Ulusal Genetik Danışmanlar Birliği tarafından sağlanmaktadır. Daha fazla yardıma ihtiyacınız olursa, bir GARD Bilgi Uzmanı ile iletişime geçin

Kaynakçalar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/asphyxiating-thoracic-dystrophy#synonyms
• https://rarediseases.org/rare-diseases/dystrophy-asphyxiating-thoracic/
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3049/jeune-syndrome

Betül Ayşegül Öztürk

       Farber lipogranülomatoz , vücuttaki yağların parçalanmasını ve kullanımını (lipid metabolizması) içeren nadir görülen kalıtsal bir durumdur .

      Farber lipogranülomatoz hastalığına sahip bireylerde 3 klasik bulgu gözlenir; kısık veya boğuk bir ses , deri altında ve diğer dokularda minik yağ yumruları, şişkin ve acılı eklem bölgeleri*. Ayrıca nefes almada güçlük, dalak ve karaciğer büyümesi, gelişme geriliği gibi bulgular da gözlenebilir.

*Şişkin ve acılı eklem bölgeleri

    Bilim insanları karakteristik özelliklerine Farber Lipogranülomatoz’un 7 farklı tipi olduğunu tanımlamış.

 •Tip 1 , en yaygın veya klasik olan formdur. Doğumdan birkaç ay sonra başlayan klasik ses, cilt ve eklem bulgularıyla ilişkilidir. Gelişme geriliği ve karaciğer problemleri de yaygın olarak gözlenebilir. Tip 1 Farber Lipogranülomatoz ile doğan çocuklar genelde erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 2 ve Tip 3, diğer tiplere göre önemi seviyesi daha düşük ve daha az bulgular ile gözlenir. Hastalığın bu tiplerine sahip bireylerde genelde klasik olan 3 semptom (ses, deri ve eklem) gözlenirken, gelişme geriliği gözlenmez. Tip 2 ve 3 Farber Lİpogranülomatoz’a sahip çocuklar genelde orta-geç çocukluk dönemine kadar yaşamlarını sürdürebilirler.

•Tip 4 ve 5 , ciddi nörolojik problemlerle ilişkili tiplerdir. Tip 4 Farber Lİpogranülomatoz, genellikle karaciğerde, dalakta, akciğerlerde ve bağışıklık sistem dokularındaki katı yağ kütlelerinin birikimi nedeniyle bebeklik döneminde başlayan ve hayatı tehdit eden sağlık sorunlarına neden olur. Bu tip çocuklar genellikle yaşamlarının ilk yıllarının sonuna kadar hayatta kalamazlar. Tip 5, beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) fonksiyonunda, kolların ve bacakların felç edilmesine (kuadripleji), nöbetlere, konuşma kaybına, istemsiz kas gerginliklerine (miyoklonus) ve gelişimsel gecikmeye neden olan bulgular ile karakterizedir. Tip 5 Farber Granülomatoz’a sahip çocuklar erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 6 ve 7 çok nadir görülür ve etkilenen bireyler Farber lipogranülomatoz’a ek olarak başka ilişkili hastalıklara da sahiptir .

Hastalığın Görülme Sıklığı

Farber Lipogranülomatoz nadir görülen bir hastalıktır ve dünya üzerinde yaklaşık 80 vaka bildirilmişitir.

Nedenleri

ASAH1 genindeki mutasyonlar Farber lipogranülomatozise neden olur . ASAH1 geni “asit seramidaz” olarak adlandırılan bir enzim yapmak ile görevli bir gendir. Bu enzim lizozom adı verilen hücre organellerinde bulunur.  Asit seramidaz, seramidler adı verilen yağları, sfingosin adı verilen bir yağ ve bir yağ asidi’ne dönüştürür . Bu iki arıza ürünü, vücudun kullanması için yeni seramidler oluşturmak üzere geri dönüştürülür. Seramidlerin hücreler içerisinde birkaç rolü vardır. Örneğin, sinir hücrelerini izole eden ve koruyan miyelin adı verilen yağlı bir maddenin bir bileşenidir.

ASAH1 genindeki mutasyonlar asit seramidazında, tipik olarak normalin yüzde 10’unun altına kadar ciddi bir azalmaya yol açar. Sonuç olarak, enzim seramidleri düzgün bir şekilde parçalayamaz ve akciğer, karaciğer, kolon, hareket için kullanılan kaslar da dahil olmak üzere çeşitli hücrelerin lizozomlarında birikir . Seramidlerin hücrelerde yağ parçalanmasının azaltılması ile birlikte çoğalması muhtemelen Farber lipogranülomatozisinin belirti ve semptomlarına neden olur . Asit seramidaz aktivitesi seviyesinin hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olup olmadığı tam net değildir.

Kalıtsal Durumu

Bu durum otozomal resesif kalıtsaldır. Yani, her hücrede genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Bilinen Diğer İsimleri

• AC eksikliği
• asit ceramidase eksikliği
• asilsifingosin deacylase eksikliği
• ceramidase eksikliği
• Farber hastalığı
• Farber-Uzman sendromu
• Farber hastalığı
• Farber lipogranülomatozu

Teşhis

Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar.

Kaynakça

•https://ghr.nlm.nih.gov/condition/farber-lipogranulomatosis#resources

•https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29692406

•http://www.pediatricneurosciences.com/viewimage.asp?img=JPediatrNeurosci_2012_7_2_154_102592_f1.jpg

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Konjenital diyafram hernisi (KDH) doğumdan önce diyaframın anormal gelişmesiyle karakteristik bir hastalıktır. Diyafram normalde organları abdomen ve göğüs arasından ayırır. KDH’de diyaframdaki defekt diyaframın bir bölümde incelmiş bir alandan diyaframın tamamen yokluğuna kadar değişebilir. Semptomların ciddiyeti defektin büyüklüğüne bağlıdır. Açılan boşluktan mide ve ince barsaklar göğüs kavitesine hareket edip, herni (fıtık) oluşturup akciğerler ve kalbin sıkışmasına neden olabilir. Bu durum gelişmekte olan akciğerlerde doğumdan itibaren gözlenebilen hayatı tehdit edici bulgulara (pulmoner hipoplazi) yol açabilir. KDH’nın Bochdalek, Morgagni ve santral(septum transversum) tipleri bulunmaktadır. KDH’nın en sık tipi %70-90 sıklıkta görülen posterolateral herni olarak da isimlendirilen Bochdalek tip hernidir. Bochdalek tip herni sıklıkla sol bölgede meydana gelmektedir. Morgagni tip KDH ise ön retrosternal diyaframda bulunan ve daha az sıklıkta gözlenen bir formudur. Santral tip KDH  septum transversumun orta hattında meydana gelmektedir ve vakaların ortalama %1-2sini oluşturmaktadır (1).Diaframın tek taraflı agenezisi konjenital diyafram hernisinin çok nadir görülen aşırı bir  formudur (2).

Hastalığın klinik sonuçları karın içi içeriğin göğüs boşluğuna girmesiyle oluşur .Göğüs boşluğunun hacminin azalması akciğer hipoplazisine neden olur. Akciğer kapasitesindeki bu azalma genellikle yenidoğanda ölümle sonuçlanır .KDH tek başına görülebilmekle birlikte genetik bir sendromun ya da ek doğum defektlerinin bir parçası olabilmektedir. Bazı vakalarda anne karnındaki maruziyetlerle ilişkilendirilse de KDH’nın sebebi halen tam olarak bilinmemektedir. Nadiren kalıtsal görülmektedir. Tedavi seçenekleri defektin şiddetine, tipine bağlıdır ve genellikle ameliyat tercih edilir. Prenetal tanı ve tıbbi ilerlemelerin gelişmesiyle sağkalım oranları artmıştır. Fakat hastalığın çeşitli uzun dönem komplikasyonları sağ kalım oranlarını etkilemektedir (1).

Resim1 Normal diafram anatomisi diagramı ,A Aortik hiatus,B Bochdalek bölgesi,     CT santral tendon,E özefagiel boşluk,IVC Vena Cava boşluğu,            M Morgagni boşluğu,L Larrey alanı,PC Pars kostalis,PL pars lumbaris crura bölgesi,PS pars sternalis (3)(Diaphragmatic Hernias: A Spectrum of Radiographic Appearances Claire K.SandstromMDEric J.SternMD)

 

Resim2 Bockdalek hernisi/sol posteriolateral defekt (en sık form) posterior pleuroperitoneal membranda yetersiz kapanmaya neden olmuş. (4) (Congenital diaphragmatic hernia: an overview of the etiology and current management Gaxiola A.,Varon J,Valladolid G. )

Resim3. Bir yenidoğanda XRayde KDH’nın klasik bulgusu olan sol göğüs boşluğunda kitle görüntüsü (Barsak looplarının sol göğüs boşluğunda hava dolu olması kitle etkisine ve sağ tarafa doğru mediastinel shifte yol açmış.) (5)Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

Resim 4  Konjenital diyafram hernili bir yenidoğanın herninin onarımdan önceki operasyon sırasındaki görüntüsü (5)Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

Belirtileri ve  Semptomları

KDH’nın semptomları kişiden kişiye farklılık göstermektedir .Etkilenen bireylerin %5-10’unda,konjenital diyafram hernisinin belirtileri olan nefes alma problemleri, ya da göğüs kafesinde herniye olan barsak nedeniyle abdominal ağrı gözlenebilmektedir. Vakaların yaklaşık %1’inde belirtiler olmayıp bu kişiler herni medikal görüntüleme sırasında rastlantısal olarak saptanmaktadır (6).

Oskültasyonla karşı tarafa kardiyak yer değiştirme ve etkilenmiş tarafta solunumsal seslerin yokluğu veya  azalması açığa çıkarılabilir. Yetersiz gaz değişimi ve persistan pulmoner hipertansiyon hipoplastik akciğer ile ilişkilidir. Pulmoner hipertansiyon doğum sonrası adaptasyon döneminde meydana gelmektedir.Vakaların üçte birinde kardiyovasküler anomaliler ve daha az sıklıklıkla da  nöral,genitoüriner,gastrointestinal yada diğer defektler eşlik edebilir (7) .

Operasyon sonrası hayatta kalma oranları yaklaşık %70-80 arasındadır. Non sendromik KDH’ların hayatta kalma oranı yaklaşık %90’a yaklaşmaktadır. Sağ taraf herniler daha kötü prognoz göstermektedir. Ve genellikle ECMO (Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu) desteği gerektirebilirler. Onarımdan sonra plevral efüzyon, kronik respiratuar hastalıklar ve gastroözefagiel reflü sık görülmektedir. Nörogelişimsel bozukluklar serabral hipoksi maruziyetiyle ilişkilidir.(7)

KDH’nin uzun dönemdeki prognozu ise birçok faktöre bağlıdır;  defektin büyüklüğü pulmoner hipoplazinin şiddetine ve ölüm oranlarının artışına neden olmaktadır. Sağkalımı azaltan diğer faktörler ise; Prematür doğum, kromozomal anomalisi ya da tek gen hastalığı bulunması, kalp defekti gibi şiddetli doğum defektlerinin varlığı, sağ taraflı ya da bilateral KDH nin varlığı (her iki tarafta) ,karaciğer herniasyonu, düşük fetal akciğer hacmi şeklinde sıralanabilir. KDH cerrahi cerrahi onarımlarının en ciddi komplikasyonu yeni doğanda persistan pulmoner hipertansiyondur. Cerrahiden sonra ise hemoraji, şilotarks ve yara yeri enfeksiyonu meydana gelebilmektedir (1) .

Genetik Görülme Sıklığı

Yenidoğanda  görülme sıklığı 1/2500’den 1/4000’e değişen oranlardadır.

%30dan 60a değişen mortalite oranı bulunmaktadır (8) .

Kalıtım Paterni/Deseni  

KDH tek başına olabileceği sendromların(FRYNS ,Denys-Drash  ve Donnai-Barrow sendromuları) bir parçası olabilmektedir. (7) Tek başına konjenital diyafram hernisi nadiren kalıtımsal olarak gözlenmektedir.Konjenital diyafram hernisi genetik sendrom ya da kromozomal anormalliklerin bir parçası olduğunda hastalığın kalıtım paternine göre aile bireylerinde kümelenebilir (6) .

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Tanı Yöntemleri:Torasik ve abdominal Xray ile herniye organların yerini saptanabilir.

Kan gazı ve Ph analiziyle gaz değişimi yetersizliği yansıtılabilir.

   Kalp usg’si ilişkili malformasyonları dışlamak ,sağ-sol şantın ölçümü  ve pulmoner hipertansiyonun değerlendirilmesi için gereklidir

Antenatal tanı :Ultrasonografiyle herniasyon,polihidroamnioz saptanabilir.

Kromozomal bozukluklar için genetik testler ve sendromik KDH için sendromu gösteren prognostik bulgular kullanılabilir (7) .

Genetik Danışmanlık

Birçokvaka multifaktöriyel ve sporadik gözükmektedir. Vakaların üçte ikisini erkekler oluşturmaktadır. Kardeşlerde tekrarlama olasılığı %2 bulunmuştur. (7)

Tedavi ve Hastalığın yönetimi

Herninin cerrahi olarak onarımı kardiyovasküler ve respiratuar fonksiyonlar kontrol altına alındıktan sonra, iç organların abdomen içine alınıp diyafram boşluğunun  kapatılmasıdır. Defekt kapatılırken yama gerekli olabilir.Kromozomal bozukluk veya sendrom varlığında gestasyonun sonlandırılması tercih edilebilir.Fetendoskopik balon trakeal oklüzyonla özellikle fetuslarda başka tedavi yöntemi uygulanamadığında ortalama %50ye yakın hayatta kalma oranı sağlanabilmektedir.  Gestasyon terme yakın uygun olunan dönemde maternal kortikosteroidler kullanılarak uzatılabilir.Yeni doğanlarda pulmoner fonksiyonlar pre ve post duktal perkütan oksijen satürasyon ölçümleriyle değerlendirilebilir.Spontan ventilasyon yada  yüksek frekanslı düşük basınçlı ventilasyon (<20-25 cm H2O), relaksasyon ve alkalinizasyon olmadan ve en uygun gazometrik hedeflerin  benimsenmesi (pre-duktal satürasyon %80-95,PaO2 60 mmHg,hiperkapni<60 mmHg) standarttır. Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu halen kullanılmaktadır (EKMO) .İnotropik ilaçlar kardiak anomalileri tedavi etmek için kullanılmaktadır(dopamin,dobutamin).(7)

Hastalıkla İlişkili Genler

ZFPM2 geni (8)

1.kromozom q32.3-q42.3.1 da de novo interstisyal delesyon (8)

15.kromozom q24-q26 bölgesinde dengesiz translokasyon (8)

Hastalığın Diğer İsimleri

Konjenital diyafram defekti olarak da isimlendirilmektedir.

Kaynaklar

1.https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1481/congenital-diaphragmatic-hernia

2.https://www.omim.org/entry/142340?search=congenital%20diaphragmatic%20defect&highlight=congenital%20diaphragmatic%20defect#description

3.Diaphragmatic Hernias: A Spectrum of Radiographic Appearances

Claire K.SandstromMDEric J.SternMD)

4. (Congenital diaphragmatic hernia: an overview of the etiology and current management Gaxiola A.,Varon J,Valladolid G. )

5. Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

6.https://ghr.nlm.nih.gov/com.

7.https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=506&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Congenital-diaphragmatic-hernia&Disease

8.https://www.omim.org/entry/610187?search=congenital%20diaphragmatic&highlight=congenital%20diaphragmatic