Genel Bilgi Ailesel porensefali, COL4A1 ile ilişkili bozukluklar olarak adlandırılan bir grup koşulun parçasıdır. Bu gruptaki koşullar, hassas kan damarlarını içeren bir dizi belirti ve semptomlara sahiptir. Ailesel porensefalide, beyinde (porensefalide) fetal gelişim sırasında veya doğumdan hemen sonra sıvı ile dolu kistler gelişir. Bu kistler tipik olarak beynin sadece bir tarafında meydana gelir ve boyutlarına göre değişir. Kistlerin beyindeki kanamanın sonucu olduğu düşünülmektedir (hemorajik inme) (Görsel 1). Beyinde bir arterin yırtılıp kanaması ile hemorajik inme oluşur. Bu durumu olan insanlar, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile görülebilen beyaz madde denilen bir tür beyin dokusunda bir değişiklik olan lökoensefalopatiye de sahiptir.
Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler COL4A1 genindeki mutasyonlar ailesel porensefalise neden olur. COL4A1 geni, tip IV kollajen denilen bir proteinin bir bileşenini yapmak için talimatlar sağlar. Tip IV kollajen molekülleri, karmaşık protein ağları oluşturmak için birbirlerine bağlanır. Bu protein ağları, birçok dokudaki hücreleri ayıran ve destekleyen ince tabaka benzeri yapılar olan bazal membranların ana bileşenleridir. Tip IV kollajen ağları, vücuttaki hemen hemen tüm dokularda, özellikle de vücudun kan damarlarını (vaskülatür) çevreleyen bazal membranlarda bazik zarlarda hemen hemen tüm dokularda önemli bir rol oynar. Ailesel porensefalide neden olan COL4A1 gen mutasyonları, tip IV kollajen yapısını bozan bir proteinin üretilmesine neden olur. Sonuç olarak, tip IV kollajen molekülleri, bazal membranlarda protein ağlarını oluşturmak için birbirlerine bağlanamazlar. Normal tip IV kolajen içermeyen bazal membranlar dengesizdir ve çevreleyen dokuların zayıflamasına neden olur. Ailesel porensefalisi olan kişilerde beyindeki damar yapısı zayıflar ve bu da kan damarı kırılmasına ve hemorajik inmeye neden olabilir. Beyindeki kanamayı, bu durumun karakteristik özelliği olan sıvı dolu kistlerin oluşumu izler. Doğum sırasındaki baştaki baskı ve stresin bu rahatsızlığı olan insanlarda damar kırılmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir; ancak bazı kişilerde beyinde kanama doğumdan önce meydana gelebilir. Belirti ve Semptomlar Bebeklik döneminde, ailesel porensefalisi olan kişiler tipik olarak vücudun bir tarafını etkileyen felçlere sahiptir (infantil hemipleji). Etkilenen bireylerde ayrıca tekrarlayan nöbetler (epilepsi), migren baş ağrıları, konuşma sorunları, zihinsel engelli ve kontrolsüz kas gerginliği (distoni) olabilir. Bazı insanlar ciddi şekilde etkilenir ve bazılarının beyin kistleri ile ilgili hiçbir semptomu olmayabilir.
Genetik Görülme Sıklığı Kesin prevalansı bilinmese de ailesel porensefali nadir görülen bir durumdur. Bilimsel literatürde etkilenen en az sekiz aile tanımlanmıştır. Kalıtım Paterni/ Deseni Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler Hastalık tipik olarak bebeklerde ortaya çıkar. Porensefalinin klinik belirtileri, lezyonun konumuna ve boyutuna bağlıdır. Hemiplejik serebral palsi en sık görülen özelliktir, epilepsi sıklıkla bildirilmektedir. Genellikle serebral arterler tarafından sağlanan bölgelere karşılık gelen yere göre, porensefalinin (şizensefali ve polimikroji gibi), orta gebelikte ortaya çıkan iskemik bir yaralanmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.
Porensefali için spesifik bir tedavi yoktur. Semptomatik tedavi, fizik tedavi, epilepsi varsa anti-epileptik ilaçlar ve hidrosefali tedavisi için şant işlemlerini içerir.
Genitopatellar Sendrom çoğunlukla;
genital organlarda anomaliler, kayıp veya az gelişmiş patella (diz
kapağı) kemiği, zekâ geriliği, mikrosefali, artrogripoza uğramış kalça ve diz
eklemleri ile karakterize olan nadir bir hastalıktır.
Genetik
Değişikler/ Etken Faktörler
Genitopatellar Sendrom, KAT6B geninde meydana gelen bir mutasyon
sonucu oluşmaktadır. KAT6B geni, Histon
Asetil Transferaz Enzimi yapımından sorumludur. Bu enzim, histon proteinine
asetil grubu ekleyerek geni modifiye etmektedir. KAT6B geninin sonuna yakın bir
kısımda meydana gelen mutasyon Histon
Asetil Transferaz Enzimi’ni kısaltmaktadır. Araştırmacılar bu kısalmış
enzimin, erken gelişme döneminde iskelet sistemi ve sinir sisteminde
anomalilere sebep olduğunu düşünmektedirler.
Belirti ve
Semptomlar
Erkek hastalarda Kriptorşitizm (inmemiş testis) ve/veya az
gelişmiş skrotum
Kadın hastalarda Klitromegali (normalden büyük klitoris) ve/veya
küçük labia
Kayıp veya az gelişmiş patella. Çeşitli vakalarda çarpık ayaklar,
deforme olmuş kalça kemiği, köprücük kemikleri, kaburga kemikleri
Gelişme bozuklukları ve zeka geriliği
Mikrosefali, ileri fırlamış yanaklar ve gözler, genişlemiş burun
köprüsü, mikrognati (alışılmışın dışında küçük bir çene) veya prognati (fazla
öne çıkık çene), çökük şakaklar
Corpus collosum agenezi (beynin sağ ve sol kısımlarını bağlayan
bölüm eksikliği)
Genetik
Görülme Sıklığı
1000000’da 1’den az görülmektedir. Medikal literatüre 18 vaka
kaydedilmiştir. Vakalardan biri Türkiye’de kaydedilmiştir.
Kalıtım
Paterni
Hastalık otozomal dominant kalıtılmaktadır. Ancak vakalarda
herhangi bir aile öyküsüne rastlanmamış olduğundan, literatürdeki tüm
hastaların yeni mutasyonlar sonucu bu sendroma sahip oldukları düşünülmektedir.
Teşhis
Yöntemleri/ Tedaviler
Teşhis klinik bulgularla ve heterozigot patojenik KAT6B mutasyonu
tespiti ile mümkündür. KAT6B geninin exon 18 bölgesine yoğunlaşmış bir
sekanslama bu mutasyonu test etmek için uygundur.
Hastalığın kontrolünde konuşma terapilerinden, eklem mobilitesini
arttırmak için fizik tedaviden yararlanılabilir. Ürogenital sistemin rutin
kontrol edilmesi gerekir. Kriptorşitizm mevcutsa rutin protokol uygulanabilir.
Hastalıkla
İlişkili Genler
KAT6B
Hastalığın
Diğer İsimleri
GPS
Patella eksikliği, az gelişmik skrotum, böbrek anomalileri,
dismorfik yüz, ve mental retardasyon
Asperger sendromu çocukluk döneminde başlayan
ve sosyal etkileşimi zorlaştıran bir sorundur. Genel özellikleri itibarı ile
otizme benzer. Tıpkı otizm gibi, asperger sendromu da nedeni tam olarak
bilinmeyen ve ömür boyu bireyi etkileyen bir rahatsızlıktır.
Asperger sendromu, Doktor Hans Asperger tarafından tanımlanmış ve otizmin dışında tutulmuştur. Otizmden farklı olarak dil ve konuşma becerisinde gelişim geriliği yoktur. Asperger sendromuna sahip bireyler ya ortalama zekâ düzeyine sahiptirler ya da ortalamanın üstündedirler. Asperger sendromunun belirtileri, diğer otizm spektrum bozukluklarından farklı olarak genellikle kendini daha büyük çocuklarda göstermektedir.
Görülme Sıklığı
Asperger
sendromunun görülme olasılığı erkek çocuklarda kız çocukların beş katı daha
fazladır. Bütün otistik vakaların içinde asperger sendromu her bin çocuktan
yaklaşık iki tanesinde görülür.
Belirtileri / Semptomları
Asperger sendromunun başlıca özelliği sosyal ilişkilerdeki değişkenliktir.
Aspergerli bireyler sosyal ilişkilerde
kendilerini beceriksiz hissederler.
Konuşabilmelerine rağmen sohbeti başlatma
ve sürdürmede zorluk çekerler.
Karşısındakinin vücut dilini anlamakta
zorluk yaşarlar.
Konuşurken tek bir konuya takılıp
kalabilirler ve sohbet tek taraflı devam edebilir.
Göz temasını sürdüremezler.
Rutini severler ve alışkanlıklarında
değişiklik olmasından hoşlanmazlar.
Çoğunlukla yüksek ses, renkler gibi
uyarıcılara karşı aşırı duyarlı olabilirler.
Şu da unutulmamalıdır ki asperger sendromuna
sahip bireyler ortalamanın üstünde bir zeka seviyesine sahip olabilirler ve
ilgilerini çeken konulara odaklanma konusunda çok iyidirler.ASPERGER SENDROMUNUN OTİZMDEN FARKI
Otizmli bireyler ortalama zeka seviyesinin altında olmalarına rağmen asperger sendromlu bireyler yüksek düzeyde zekaya sahip olabilirler.
Otizm yaşamın ilk 3 yılında ortaya çıkmasına karşın, genellikle Asperger sendromlu çocuklar bebeklik yıllarını diğer bebeklerle aynı sağlıkta geçirir.
Otizmde konuşma geriliği varken genellikle Asperger sendromunda konuşmaya başlama ve konuşma normaldir. Bilişsel ve dil gelişimi açısından otizmden ayrılır.
Otizmli çocuklara göre Asperger sendromlular nispeten daha konuşkan hatta ilgi duyduğu alanlarda aşırı konuşkandırlar. Toplumla uyumlu olmadıklarını bilirler, otizmli çocuk bunun farkında değildir.
Asperger Sendromu Neden Oluşur?
Asperger sendromunun neden oluştuğu henüz tam
olarak anlaşılamamaktadır.Bebeklikteki erken gelişim döneminde oluşur. Rahatsızlığın
gelişiminde genetik ve çevresel faktörler büyük rol oynar. Hamilelik esnasında
görülen teratojenik maddeler ( hamilelikte düşüğe ya da bebekte bazı
rahatsızlıklara neden olan etanol, cıva gibi maddeler) asperger sendromuna
neden olabilir.
Bazı araştırmalar sonucunda, aspergerli çocukların beyin yapısının sağlıklı akranlarıyla karşılaştırıldığında farklı olduğu bulundu. Bu farklılığa anormal sinir hücresi göçlerinin neden olduğu ve göçlerin beynin belirli bölgelerinde fetal gelişim döneminde meydana geldiği anlaşıldı.
Otistik bir bireyin beyni (sol) ile normal bir bireyin
beyni (sağ)
*Görüntü Jason Wolff, Kuzey Caroline Üniversitesi,
tarafından oluşturuldu.
Genetik faktörler de asperger sendromu
dahil otizm spektrum rahatsızlıklarında önemli rol oynar. Bu hastalığın
oluşumunda hasta bireylerin %37’si ile %90’ında kalıtımsal faktörlerin yer
aldığı gözlenmiştir. Bu türdeki vakaların yaklaşık %15’ine mutasyonların neden
olduğu bulunmuştur. Ayrıca ebeveynlerin ilerlemiş yaşı ya da düşük kilolu
doğumlar gibi risk faktörleri de göz önüne alınır.
Asperger Sendromu ve Tedavisi
Asperger sendromu yaşam boyu sürse de uygun ve
etkili tedaviler ile belirtileri büyük oranda azaltılır. Kesin bir tedavisi
olmamasına karşın çocuğun diğer çocuklar ile etkileşimlerini artırma hedefinde
yapılan eğitimler, çocukların kendilerine yetmesini sağlayarak toplumda etkin
bir şekilde rol almasına yardımcı olur. Asperger sendromu için uygulanan
tedavi, sosyal vasıfları ve iletişimi geliştirmek ile davranış yönetimlerinden
oluşmaktadır. Çocuğun gelişimine paralel olarak sürekli ayarlanan eğitim
programı okulda sürdüğü kadar evde de devam ettirilmelidir.
Aspergerli bireylere sosyal becerilerin
öğrenilmesinde, duyguların ve tekrarlayan davranışların oto-kontrolünde yardımcı
olmak için bilişsel-davranışsal terapiler uygulanır. Kişiye ve semptomlara göre
spesifik tedavi yöntemleri kullanılır.
Sonuç olarak; asperger sendromuotizm altında ele alınan bir çeşit rahatsızlıktır. Bu çocuklar genellikle yetişkinler tarafından yaramaz olarak düşünülür. Ancak hastalığın gelişiminin mekanizması ve nedenleri iyi anlaşılmalıdır.
Brankiyootorenal
sendromu (BOR), boyundaki dokuların gelişimini bozarak kulaklarda ve
böbreklerde bozukluklara yol açacak kusurlu oluşumlara yol açan bir durumdur.
Bu
hastalığın semptomları, aynı aile bireylerinde gözlense bile çok
çeşitlidir. Brankiyootik (BO) sendromu
BOR ile birçok özelliği taşır fakat etkilenen bireyler, BOR’daki gibi böbrek
anormallikleri göstermezler. Bunun dışında bu iki sendrom o kadar yakındır ki,
araştırıcılar sıklıkla onları birlikte inceler (BOR/BO sendrom veya
branşiyootorenal spektrum hastalıkları).
Belirti ve Semptomlar
Brankiyo-
eki, ikincil brankiyal kanalı ifade eder, bu kanal embriyo gelişiminde boynun
ön ve yanlarındaki dokuların gelişiminde rol oynayan bir yapıdır. BOR/BO
sendromu taşıyan insanlarda ikincil brankiyal kanalın anormal gelişimi,
brankiyal yarık kistleri denilen anormal yapıların oluşmasına yol açabilir. Bu
bozukluktan etkilenmiş bazı bireylerde boyunda köprücük kemiklerinin üstünde
fistulae denilen anormal delik veya çukurlar görülebilir. Fistulae, ağızda
tonsil yakınından çıkan boyun içine uzanan tüneller oluşturabilir.Brankiyal
yarık kistleri ve fistulae, enfekte olmaları durumunda sağlık sorunları
yaratabileceklerinden genellikle cerrahi işlemlerle alınırlar.
Oto-
ve otik- ekleri kulağı ifade eder. BOR/BO sendromlu insanların çoğu duyma kaybı
ve daha başka kulak anormalliklerine sahiptirler. Duyma kaybı, iç kulaktaki
anormalliklerden (sensorinöral), orta kulaktaki küçük kemiklerdeki değişikliklerden
(kondüktif) veya bu ikisinin karışımından kaynaklanıyor olabilir. Sendromdan
etkilenmiş bazı bireyler kulaklarının hemen ön kısmında derilerinde küçük
delikler veya ekstra doku parçacıklarına sahiptirler. Bunlar “preoriküler
çukurlar ve ekler” olarak adlandırılır.
Renal
kısmı ise böbrekleri ifade eder. BOR sendromu (BO değil) böbrek yapı ve
fonsiyonlarında anormalliklere yol açar. Bu anormallikler ılımlıdan ciddiye
geniş bir aralıktadır. Bazı vakalarda ilerleyen yıllarda son aşama böbrek
hastalığı gelişir. Bu ciddi durum,
böbrekler vücuttan sıvıları ve atık ürünleri efektif olarak süzemediğinde
ortaya çıkar.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
BOR/BO sendromlu hastalarda üç ayrı gende mutasyonlar (EYA1, SIX1 ve SIX5) saptanmıştır. Bu bozukluktan etkilenen hastaların%40’ında EYA1 geninde mutasyon mevcuttur. SIX1 genindeki mutasyonlar çok daha az oranda hastalığa
sebep olur. Araştırıcılar hangi
mutasyonun hastalığa yol açtığını araştırmaya devam etse de SIX5 geni
mutasyonları ise çok küçük bir grup BOR sendromlu hastada gözlenmiştir. SIX5 geni
mutasyonlarına sahip bazı bireylerin EYA1 geni
mutasyonuna da sahip oldukları gözlenmiş, araştırıcılar EYA1 gen
mutasyonunun bu bireylerdeki hastalığın esas sebebi olabileceğinden
şüphelenmişlerdir.
EYA1, SIX1 ve SIX5 genlerinden üretilen
proteinler, doğum öncesi gelişimde önemli rollere sahiptir. EYA1 proteini, SIX1
ve SIX5’in de içinde olduğu birçok diğer proteinle etkileşim halinde
olup embriyonik gelişimin birçok aşamasındaki genleri düzenleyici aktiviteler
içindedir. Araştırmalara göre bu
protein, ikincil brankiyal kanal, kulaklar ve böreklerin de içinde olduğu
birçok doku ve organın normal gelişiminde temel işlev görmektedir. EYA1, SIX1 ve SIX5’teki mutasyonlar, bu proteinlerin birbiriyke etkileşim yeteneğini bozarak
gen aktivitelerinin düzenlenmesini engelliyor olabilir. Bu değişiklikler doğum
öncesi organ ve dokulardaki gelişmeleri etkileyerek BOR/BO
sendromunun karakteristik özelliklerini ortaya çıkarıyor olabilir.
Bazı BOR/BO sendromuna sahip bireylerde, yukarıda listenen
genlerin hiçbirinde mutasyon tanımlanamamış olup bu vakalarda hastalık sebebi
bilinmemektedir.
Genetik Görülme Sıklığı
Araştırmacılar, BOR/BO sendromunun görülme sıklığının 1/40.000 olduğunu
tahmin etmektedirler.
Kalıtım Paterni / Deseni
BOR/BO sendromu otozomal dominant desende kalıtılmakta olup, genin tek
koyasındaki değişiklik hastalığın gözlenmesinde yeterlidir. Vakaların %90’ında
çocuk tek etkilenmiş ebeveynin taşıdığı mutasyonu kalıtmaktadır. Geri kalan
vakalarda ise gendeki yeni mutasyon hastalığa sebep olmakta ve aile geçmişinde
hastalığa rastlanmamaktadır.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Hastalık teşhisi, klinikte tanımlı semptomları takip eden moleküler genetik
testlerle yapılmakta olup birçok kliniğin yenidoğan panelinde bu durumu kontrol
eden parametreler mevcuttur.
Tedavi ve sendrom yönetimi için Hastalığın fiziksel göstergeleri olan yarık
kistleri ve fistulaenin alınması, işitsel uyumluluğun sağlanması ve işitsel
sıkıntılara uygun eğitim programlarının tercih edilmesi uygun olur. Medikal ve
cerrahi müdahale ile vezikoüretral reflünün tedavisi son aşama böbrek
hastalığının gelişmesini engelleyebilir. Son aşama böbrek hastalığı, böbrek
transplantasyonu gerektirebilir.
Kalıtsal
hemokromatoz, vücutta aşırı demir biriktiren otozomal resesif bir demir
metabolizması bozukluğudur. [1]
Kan
dolaşımında demir, transferine bağlanarak diferrik transferrin oluşturur.
Bileşik, hepatositlerin bazolateral yüzeyindeki transferrin reseptörüne
bağlandığında demir, transferinden salınır. HFE proteininin normal olarak
transferrin reseptörüne bağlandığı ve demirin devre dışı bırakılmış transferrin
reseptörü ile birlikte hücreye getirildiği bu konumdadır. HFE proteini ve
transferrin reseptörü arasındaki ilişki, transferrin reseptörünün diferrik
transferrin için afinitesini azaltır, böylece demir-transferrin kompleksinden
demir salınımı azalır. [2, 3]
Vücut demir
depoları ve diyabet riski arasındaki ilişki birkaç prospektif çalışmada
gösterilmiştir. [4] Gattermann
tarafından yapılan araştırma da, çalışma grubundaki serum ferritin
yükselmesinin, hepatik steatoz ve insülin direncine sahip metabolik sendromun
bir belirteci olduğunu ve aşırı demir yükünün değil, doğrudan patojenik
mekanizmaların kesin olmadığını ortaya koymaktadır. [5]
Bu aşırı
demir yüklenmesi, bu durumda biyokimyasal parametreler tarafından teşhis
edildiği gibi diyabet gelişimine yol açan pankreasta da hasar verebilir [Tablo
/ Şekil-1]. Bu tip diyabet, fazla demirin birikmesinden kaynaklanan cildin
grimsi renginden dolayı “Bronz Diyabet” olarak adlandırılır. Bununla birlikte,
hastanın daha koyu tenli olması nedeniyle cilt renginde kayda değer bir
değişiklik görülmedi. Bu hastada ayrıca, tekrarlayan hastaneye yatmayı
gerektiren sık sık hipoglisemi ve hiperglisemi atakları vardı, bu gibi
durumlarda kan glukozunun düzenli izlenmesinin önemini vurguladı.
Demir ve
diyabet arasındaki ilişki ilk olarak kalıtsal hemokromatoz ve transfüzyonel
aşırı demir yükü gibi klinik vakaların çalışmalarında belirginleşmiştir. Bugüne
kadar, transfüzyonel aşırı demir yüküne bağlı en iyi diyabet örneği, talasemi
majör hastalarında olmasına rağmen, tekrarlanan kan transfüzyonunu garanti eden
kemik iliği nakli gibi diğer nedenler de diyabeti komplikasyon olarak
bildirmiştir. [6]
[Tablo / Şekil-1]:
Diyabetik
durumu ve demir depolarını gösteren parametreler
Aşırı demir, çeşitli
organlarda aksaklıklara yol açarak birikir ve siroz, hepatomlar, diyabet,
kardiyomiyopati, artrit ve hipogonadotropik hipogonadizm gibi ciddi
hastalıklara neden olur. Hastalığın ciddi etkileri genellikle on yıllarca
ilerleyen demir yüklenmesinden sonraya kadar ortaya çıkmaz. Terapötik flebotomi
ile aşırı demirin uzaklaştırılması, hastalığın seyri sırasında ortaya çıkarsa
morbidite ve mortaliteyi azaltır. Klasik hemokromatoz (HFE) en sık 6p21.3
kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki mutasyondan kaynaklanır.
Genetik
Değişiklikler/Etken Faktörler
Hemokromatoz
tip 1, HFE genindeki genetik değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik
varyantlar) kaynaklanır. HFE geni vücuda hücre yüzeyinde bulunan bir proteini
yapma talimatlarını sağlar. Bu protein, diyetten ne kadar demir emilmesi
gerektiğini belirlemek için vücuttaki demir miktarını tespit etmeye yardımcı
olur. HFE genindeki patojenik varyantlar, bu proteinlerin vücuda ne kadar demir
emdiğini doğru şekilde söyleyememelerine neden olur. Bu, doku ve organlarda
demir birikmesine neden olur ve bu da organın zarar görmesine neden olabilir.
[8,9]
HFE Geni,
demir emilimine dahil olan bir proteini kodlar ve vücudun yiyecek ve sudan
aşırı demir almasına neden olur. Normal demir metabolizmasında, bu gen
sistemimize ne kadar demir emildiğini kontrol etmeye ve düzenlemeye yardımcı
olur. En sonunda vücuda yeterli miktarda demir almayı durdurmasını söyleyen bir
geri besleme döngüsü vardır.
Bununla
birlikte, hemokromatoz’da HFE mutasyonları, sindirim sistemine sürekli olarak
ve sürekli olarak sindirim sistemimizi yiyeceğimizden demiri emmesini söyleyen
bir sinyale neden olur. Sanki “kapatma düğmesi” yokmuş gibi. Zamanla,
bu gen mutasyonu aşırı demir yüklenmesine neden olur.
Hemokromatoz
geninin “HFE” isimlendirilmesi “Yüksek Demir” anlamına gelmektedir. Fe, Iron’ın
kimyasal sembolüdür, bu yüzden H’yi FE’ye getirdiğinizde… HFE Genini elde
edersiniz. [10]
Belirti ve
Semptomlar
Hemokromatoz,
ciltte renk değişikliği ve buna bağlı olarak pankreas hastalığı nedeniyle
“bronz diyabet” olarak adlandırılmıştır. Durumun klinik bulguları en çok hangi
organ sisteminin etkilendiğine bağlıdır. Genellikle, çoklu sistemler
etkilenmeden tanı konmaz. Neredeyse tüm hastalar şiddetli yorgunluktan şikayet
eder.
Hemokromatozis
ile ilişkili en sık görülen kardiyak semptomlar çarpıntı, hafif baş dönmesi ve
bazen de göğüs ağrısı olan aritmilerdir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri,
hastalık ilerledikçe, ödem, nefes darlığı, ortopne ve paroksismal nokturnal dispne
ile birlikte ortaya çıkar.
Karaciğer
hastalığı, asitli, ödem ve portal hipertansiyonlu sirozdan kaynaklanır, bunun
sonucunda da gastrointestinal kanamada artış görülür.
Hemokromatoz
hastalarında artritik şikayetler sık görülür.
Hemokromatozis
kaynaklı diyabet ile ilişkili semptomlar arasında kilo kaybı, poliüri,
polidipsi ve poliphaji bulunur.[11]
Genetik
Görülme Sıklığı
Rakamlarla, Avrupa’daki
200 kişiden 1’i HFE geninin iki genetik mutasyonuna sahiptir. Bu, C282Y geninin
iki kopyası için homozigot bireyleri ve ayrıca bileşik heterozigot bireyleri
(C282Y + H63D) içerir.
Hemokromatoz
tip 1 otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. [12] Bu, hemokromatoz tip 1
olan kişilerin, vücudun her bir hücresindeki HFE geninin her iki kopyasında da
genetik bir değişikliğe (mutasyon veya patojenik varyant) sahip olduğu anlamına
gelir. Her genin bir kopyasını annemizden diğerini de babamızdan alıyoruz. Mutasyona
uğrayan genin sadece bir kopyasını miras alındıysa, “taşıyıcı” olarak bilinir. Taşıyıcılar
tipik olarak, hemokromatoz tip 1’in belirti veya semptomlarına sahip değildir.
Hemokromatoz
tip 1’in iki taşıyıcısı çocuğa sahip olduğunda, her çocuğun şunlara sahip olması
gerekir:
% 25 hemokromatoz tipine sahip olma şansı
Her anne-baba gibi taşıyıcı olmak için% 50 şans
HFE geninin iki çalışan kopyasına sahip olma
ihtimalinin% 25 olması, yani çocuğun etkilenmemesi ve hemokromatoz tip 1
taşıyıcısı olmaması anlamına gelir
Hemokromatoz
tip 1, aynı zamanda azalmış penetrasyon gösteren bir hastalıktır. Bu, HFE
geninde patojenik değişkenleri olan bazı kişilerin asla hastalık semptomları
göstermediği anlamına gelir. Bununla birlikte, hemokromatozise neden olan
patojenik değişkenleri olan çocuklar veya diğer aile üyeleri hastalığın
semptomlarını gösterebilir. [13] [12]
Hemokromatozisi
olan çoğu kişi, ona sahip olduğunu bilmediğinden bazen “sessiz katil” olarak
adlandırılır. Derin yorgunluk, eklem ağrısı, saç dökülmesi ve karın ağrısı gibi
semptomlar genellikle orta yıllara kadar da yüzeye çıkmaz. [14]
Kalıtım
Paterni/Deseni
Tip 1
kalıtsal hemokromatoz, en sık olarak bir homozigoz gen mutasyonundan veya bir
bileşik heterozigoz gen mutasyonundan kaynaklanır. Bir homozigoz gen aynı alel
için iki mutasyona karşılık gelirken, bir heterozigoz gen bir alelde bir
mutasyon olduğunu gösterir.
Demir
emilimini etkileyen birkaç alel olduğundan (C282Y, H63D veya S65C) başka bir
olasılık aynı anda iki farklı heterozigoz mutasyona sahip olmasıdır. Bu
olduğunda, bir birey bir bileşik heterozigot olarak bilinir.
En yaygın HFE
Gen Mutasyonu modellerinin kısa bir özeti:
C282Y Allelinin 2 “Missense” Kopyası için Homozigot
C282Y ve 1 H63D veya S65C’nin 1 “Missense” kopyası
için bileşik heterozigot
Kuşkusuz, bir
kişinin genetik profili HFE geninin 2 mutasyonuna sahip olduğunda sağlıkları
aşırı demir yükü nedeniyle çok ciddi risk altındadır. En ciddi hemokromatoz
vakaları bu genetiğin sonucudur. [15]
Teşhis
Yöntemleri ve Tedaviler
Hemokromatoz
tip 1 için tedavi, kanın (flebotomi) çıkarılması, demir şelasyon tedavisi,
diyet değişiklikleri ve hastalığın komplikasyonları için tedaviyi azaltmak
suretiyle demir seviyelerinin düşürülmesini içerebilir. Tedavinin amacı,
vücuttaki demir miktarını normal seviyelere düşürmek, fazla demirdeki organ
hasarını önlemek veya geciktirmek ve ömür boyu normal miktarda demir tutmaktır.
[16]
Flebotomi
vücuttaki fazla demirin giderilmesine yardımcı olur. Çoğu insan haftalık
terapötik flebotomi ile tedaviye başlar, ancak bazen demir seviyeleri çok
yüksekse tedavi başlangıçta haftada iki kezdir. Bakım flebotomi genellikle her
2-4 ayda bir tedaviyi içerir. Demir şelasyon tedavisi, bazı sağlık sorunları
varsa, hemokromatoz tip 1 olan bazı insanlara önerilebilir. Bu, ilaçlar
kullanarak aşırı demirin çıkarılmasını içerir.
Hemokromatoz
hastaları için diyet önerileri alkol ve kırmızı etlerden kaçınmayı içerebilir.
Hemokromatozisi olan kişilerin demir veya C vitamini takviyesi almaları
önerilmez. [17]
Hemokromatoz,
serum demiri adı verilen kan testleri ve total demir bağlama kapasitesi (TIBC)
testleri ile teşhis edilir. Serum demiri (kandaki demir), transferrin
doygunluğu adı verilen bir oran vermek üzere TIBC’ye bölünür. (Transferrin
kandaki demiri karaciğer, dalak ve kemik iliğine aktaran bir proteindir.)
Serum demirin
TIBC’ye oranı yüzde 45’in üzerindeyse, serum ferritin testi yapılır. (Ferritin,
demirin depolanma şeklidir ve doğrudan vücutta depolanan demir miktarı ile
ilgilidir.) [18]
Penetrasyona ilişkin tartışmaya
rağmen, risk altındaki hastalara erken organ komplikasyonlarını önlemek için
erken teşhis konması zorunludur. Bu hastalarda hızlı ve agresif tedavi çok
önemlidir ve flebotomi hastalığın başlangıcında erken başlanırsa yaşam
beklentisi normal olabilir. [19, 20] Kan almak, hemoglobin seviyelerini
tüketerek ve tüketilen dolaşımdaki serum demirin yerini alarak, demir
depolarını dokulardan mobilize ederek doğrudan serum demirini düşürür. [21]
Halen, aşırı
demiri azaltmaya çalışan ilaçlar arasında şunlar bulunmaktadır:
Déferoxamine (Desferal)
Eksjade (Deferasirox)
Ferriprox (Deferipron)
Bu ilaçlar,
özellikle terapötik flebotomiye tahammül edemiyorsanız hayatınızı kurtarabilir.
Genetik Mutasyon Testi
HFE lokusunun moleküler
genotiplenmesi, aşırı demir yükünün ikincil nedenleri ekarte edildikten sonra
veya söz konusu risk altındaki aile üyeleri tanımlandığında sorun devam ederse
göz önünde bulundurulmalıdır. Tarihsel olarak, karaciğer biyopsisi
hemokromatozis tanısını doğrulamak için en iyi standarttır, ancak şimdilerde
daha az sıklıkla genotiplenmenin hazır olduğu görülmektedir.
Kalıtsal hemokromatoz için genetik
test, C282Y, H63D veya S65C HFE mutasyonlarını tespit eder. Bununla birlikte,
yukarıda tartışıldığı gibi, genotipik ekspresyonun sıklığı, fenotipik
ekspresyonun sıklığından daha büyük görünmektedir ve pozitif bir genetik test,
mutlaka hastalığın varlığını ima etmemektedir. Test, transferrin doygunluk
seviyelerinin yükseldiği hastalarda izlem değerlendirmesi olarak veya risk
altındaki hastalarda hastalık riskini değerlendirmek için yapılabilir. [22]
Hastalıkla İlişkili Genler
Tip 1
Kalıtsal Hemokromatoz, 6p21.3 kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki
mutasyondan kaynaklanır ve C282Y, H63D veya S65C alelleri içerebilir.
Kalıtsal
hemokromatozda klinik bozukluk genetik bir nedene bağlıdır. HFE genindeki üç
mutasyon eklenmiştir. Birincisi, 845 nükleosidinde bir G → A mutasyonunu içerir, bu da 282 amino asit pozisyonunda
(C282Y) bir sistein tirozin sübstitüsyonuna yol açar. İkinci mutasyon, nükleotid 197’de bir G ° C sübstitüsyonunu içerir, bu,
amino asit pozisyonu 63’te (H63D) bir histidinin aspartik asit sübstitüsyonuna
yol açar. Üçüncü mutasyon, nükleotid 193’teki bir A → T mutasyonunu içerir ve amino asit pozisyonunda 65
(S65C) serin bir sistein ikamesine yol açar.
Bu mutasyonların en penetrantı C282Y defektidir; C282Y homozigotları, kalıtsal hemokromatozis klinik vakalarının% 90’ını oluşturur. Buna karşılık, H63D ve S65C homozigotluğu tipik olarak sadece hafif hastalıklara neden olur veya klinik sonuçlara neden olmaz. [2,7]
Hastalığın
Diğer İsimleri
bronze
diabetes
bronzed
cirrhosis
familial
hemochromatosis
genetic
hemochromatosis
haemochromatosis
HC
hemochromatosis
hereditary
haemochromatosis
HH
HLAH
iron
storage disorder
pigmentary
cirrhosis
primary
hemochromatosis
Troisier-Hanot-Chauffard
syndrome
Von
Recklenhausen-Applebaum disease
[23]
Kaynaklar
Feder,
J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A.,
Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M.,
Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in
patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996.
[PubMed: 8696333]
J Montonen, h
Boeing, A Steffen, R Lehmann, A Fritsche, HC Joost. Body iron stores and risk
of type 2 diabetes: results from the european prospective Investigation into
Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study. Diabetologia. 2012;55(10):2613–21.
R Brudevold,
T Hole, J Hammerstrøm. Hyperferritinemia is associated with insulin resistance
and fatty liver in patients without iron overload. PLoS One. 2008;3(10):e3547.
JA Simcox, DA McClain. Iron and diabetes
risk. Cell Metab. 2013;17(3):329–41.
Holmström
P, Marmur J, Eggertsen G, Gåfvels M, Stål P. Mild iron overload in patients
carrying the HFE S65C gene mutation: a retrospective study in patients with
suspected iron overload and healthy controls. Gut. 2002 Nov.
51(5):723-30.
Amiloidoz, çeşitli tiplerde sınıflandırılmış sistemik bir hastalıktır. Farklı amiloidoz tipleri sistemik veya lokalize olarak sınıflandırılır. AL (tarihsel olarak birincil olarak bilinen immünoglobulin hafif zinciri) amiloidoz en yaygın sistemik amiloidoz türüdür. AL amiloidozu, kemik iliğinde plazma hücreleri adı verilen bir tür beyaz kan hücresindeki bir anormallikten (disrazi) kaynaklanır ve multipl miyelomla yakından ilgilidir. AA (tarihsel olarak ikincil olarak bilinir) amiloidoz, enflamatuar protein serum amiloid A’dan türetilir. AA amiloidozu, romatizmal hastalıklar, ailevi Akdeniz ateşi, kronik enflamatuar barsak hastalığı, tüberküloz veya ampiyem gibi kronik enflamatuar hastalıklarla birlikte ortaya çıkar. Kalıtsal amiloidoz, anormal bir genin neden olduğu nadir görülen bir amiloidoz türüdür. Kalıtsal amiloidoza neden olabilen birkaç anormal gen vardır, ancak en yaygın kalıtsal amiloidoz tipine ATTR denir ve transtiretin (TTR) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Amiloidin vahşi tip (normal) transtiretinden türetildiği yaşa bağlı amiloidoz, yaşlı erkeklerin kalplerini etkileyen ve ATTRwt amiloidozu adı verilen yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Amiloid birikintileri bazen sistemik bir hastalık belirtisi olmadan izolasyonda oluşabilir; izole mesane veya trakeal amiloidoz bu tür en sık görülen sunumlardır. Diyalizle ilgili beta2-mikroglobulin amiloidozu, kanda biriken safsızlıkları veya atıkları mekanik filtrasyonla gidermek için uzun süreli böbrek diyalizi yaşayan kişilerde ortaya çıkabilen bir sistemik amiloidoz türüdür. Aynı zamanda ABM2 (beta-2m proteini ile ilişkili amiloid) olarak da bilinen bu amiloidoz formu, normal olarak işleyen böbreklerde temizlenen bir tür amiloid proteini olan beta2-mikroglobulinin toplanması ile ilişkilidir. Diyalizle ilişkili beta2-mikroglobulin amiloidozu, son evre yakın böbrek hastalığı olan hastalarda ortaya çıkar. Normal veya hafif azalmış böbrek fonksiyonuna sahip bireyleri veya işleyen böbrek nakli olan hastaları etkilemez.
Kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, ilerleyen bir entelektüel işlev kaybına (demans), felce ve yetişkinlikte başlayan diğer nörolojik sorunlara neden olabilecek bir durumdur. Nörolojik düşüşe bağlı olarak, bu durum tipik olarak altmışlı yıllarda ölümcüldür, ancak belirti ve semptomların ciddiyetine bağlı olarak değişkenlik vardır. Etkilenen bireylerin çoğu, belirti ve semptomlar ortaya çıktıktan on yıl sonra ölür, ancak bazı hastalıklar daha uzun süre hayatta kalsa da. Kalıtsal serebral amiloid anjiyopatinin prevalansı bilinmemektedir. Bilimsel literatürde rapor edilen 200’den fazla kişi ile Hollanda tipi en yaygın olanıdır.
Şekil
1: Kalıtsal
serebral amiloid
Hollanda tipi kalıtsal serebral amiloid
anjiyopati en sık görülen şeklidir. İnme sıklıkla Hollanda türünün ilk işaretidir
ve bu duruma sahip kişilerin yaklaşık üçte birinde ölümcüldür. Hayatta kalanlar
genellikle demans geliştirir ve tekrarlayan felç geçirir. Hollanda tipi olan ve
bir veya daha fazla felç geçiren kişilerin yaklaşık yarısında tekrarlayan
nöbetler (epilepsi) olacaktır.
Flaman ve İtalyan kalıtsal serebral
amiloid anjiyopati tipleri olan insanlar tekrarlayan inmelere ve demansa
eğilimlidir. Piedmont tipi olan kişiler bir veya daha fazla kontura sahip
olabilir ve tipik olarak bozulmuş hareketler, uyuşukluk veya karıncalanma
(parestezi), konfüzyon veya konjesyon yaşayabilir.
zlandalı kalıtsal serebral amiloid
anjiyopati tipinin ilk belirtisi tipik olarak bir felç ve bunu izleyen
demektir. İzlanda türüyle ilişkilendirilen felçler, genellikle yirmili veya
otuzlu yıllarda ilk vuruşlarını yaşayan bireylerle, genellikle diğerlerinden
daha erken gerçekleşir.
Arktik tip kalıtsal serebral amiloid anjiyopatisi olan kişilerde inmeler nadir
görülür; buradaki ilk işaret genellikle daha sonra ciddi demansa giden hafıza
kaybıdır. İnme, Iowa tipi olan kişilerde de nadir görülür. Bu tip, hafıza
kaybı, kelime dağarcığı ve konuşma üretimi, kişilik değişiklikleri ve istemsiz
kas seğirmeleri (miyoklonus) ile karakterizedir.
Ailesel İngiliz demansı ve ailevi Danimarka demansı olarak bilinen iki kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, demans ve hareket problemleri ile karakterizedir. Bu tiplerde inmeler nadir görülür. Danimarka türüne sahip kişilerde ayrıca göz merceğinde (kataraktlar) veya sağırlıkta bulanıklaşma olabilir.
Şekil
2 : Danimarka türüne sahip kişilerde katarakt
Belirti Ve Semptomları
Amiloidoz genellikle geniş bir klinik
sunum yelpazesine neden olan multisistemik bir hastalıktır. Sonuç olarak, bir
hasta birçok alt uzmandan birine, en yaygın haliyle bir nefrolog, kardiyolog
veya nöroloğa bulunabilir veya atıfta bulunabilir. Terapideki son gelişmeler,
hastanın tam olarak faydalanması için erken ve kesin tanıyı kritik hale
getirmiştir. Hastaların çoğunda birden fazla organ bulunur ve bu nedenle
aşağıdaki özelliklerden herhangi birinin bir kombinasyonunun bulunması, amiloidoz şüphesini arttırmalıdır.
Böbrek, en yaygın olarak AL amiloidoz ve
AA amiloidozunda rol alan organdır, ancak nadiren hATTR amiloidozunda rol alır.
İdrarda aşırı miktarda protein (proteinüri), böbrek tutulumunun olağan
tezahürüdür ve genellikle nefrotik sendromla sonuçlanan ağırdır. Daha az yaygın olarak,
amiloid, böbrek hastalığının ilk belirtisi olarak kanda fazla miktarda üre ve
diğer azotlu atıklara (ilerleyici azotemi) neden olur. Kalp yetmezliği
olmadığında bacak ve karın şişmesi gibi anormal bir sıvı birikimi (ödem), kanda
aşırı kolesterolün varlığı gibi (hiperkolesterolemi) nefrotik sendromun bir özelliğidir. Böbrekler genellikle küçük,
soluk ve sert hale gelir, ancak amiloidozda büyük böbrekler de yaygın olarak
görülür.
Amiloidoz sıklıkla kalbi içerir. Kalp, genellikle
AL ve ATTRm amiloidozunda rol oynar ve ATTRwt amiloidozunun en yaygın
fenotipidir. Kalbin amiloid infiltrasyonu ventriküler duvar kalınlaşmasına ve
kalp yetersizliğinin gelişmesine neden olur. Kalın ventrikül duvarları ile
hızlı ilerleyen konjestif kalp yetmezliği, AL kardiyak amiloidozun klasik
sunumudur. Kalp kaçınılmaz olarak senil amiloidozda, sıklıkla TTR amiloidozda
ve neredeyse hiç ikincil amiloidozda yer almaz. Kalp tutulumunun yaygın
semptomları arasında: genişlemiş bir kalp (kardiyomegali); düzensiz bir kalp
atışı (aritmi); ve elektrokardiyogramlarda görülen kalp anormallikleri
(örneğin: alçak gerilim). Konjestif kalp yetmezliği, amiloidozun en sık görülen
kardiyak komplikasyonudur. Kalbi saran membranöz kese ve (perikardiyum) ve kalp
odalarının veya kalp kapakçıklarının (endokardiyum) astarında nodüler amiloid
birikimi olabilir.
Böbrek veya kalp tutulumundan daha az
yaygın olmasına rağmen, nöropati amiloidozda önemli bir problem olabilir.
Nadiren, AL amiloidozunun sunumu ve baskın özelliğidir. Kalıtsal amiloidozun
spesifik mutasyonlarında (özellikle ailevi amiloid polinöropati olarak bilinen
V30M), hastalığın temel özelliğidir. Nöropati ağrı genellikle ağrısızdır ve
doğada nöropatik ağrı ara sıra önemli olsa da, sensorimotordur. Bu semptomlar
şunları içerebilir: bacaklara ve nihayetinde üst ekstremitelere ayak uyuşan
ayaklarda uyuşma ve karıncalanma hisleri olan duyusal nöropati; ayaklarda
hareket ve yukarı doğru uzanan hareket kaybı ile motor nöropati. Karpal tünel
sendromu, doğrudan sinir tutulumu nedeniyle değil, median sinir sıkışmasına
neden olan yumuşak doku infiltrasyonu nedeniyle sıklıkla görülür. HATTR
amiloidozunda, periferik nöropatiye, sıklıkla ishal ve ter kalkması
(hipohidroz) miktarında, hasta ayağa kalkarken kan basıncında ani bir düşüş
(postural hipotansiyon) ve erkeklerde erkeklerde görülen bir otonom nöropati
eşlik eder. , erektil disfonksiyon. Postural hipotansiyon derin olabilir ve
tekrarlayan bayılma (senkopal) ataklarla sonuçlanabilir. Sistemik amiloidoz
merkezi sinir sistemini içermez ve Alzheimer hastalığı ile ilgisi yoktur.
Amiloidoz karaciğeri ve dalağı etkileyebilir.
Dalaktaki amiloid tutulumu, o organın kendiliğinden yırtılma riskini arttırır.
AL amiloidozunda bir dereceye kadar hepatik tutulum sık görülür. AA
amiloidozunda da yaygındır, ancak hATTR amiloidozunda görülmez. Çoğu hastada,
hepatik tutulum asemptomatiktir. Büyümüş bir karaciğer (hepatomegali) ve
büyümüş bir dalak (splenomegali) en dikkat çeken işaretlerdir. Genel olarak,
amiloid sızıntısı olan karaciğer çok sert hissediyor ve yüksek karaciğer
enzimleri (özellikle alkalin fosfataz) ve diğer karaciğer fonksiyon
anormallikleri erken tespit edilebilir. Genel olarak, karaciğerin fonksiyonu
hastalığın seyri geç saatlere kadar önemli bir şekilde etkilenmez. Bilirubinin
yükselmesi uğursuz bir işarettir ve hepatik yetmezliği gösterebilir. Hepatik
amiloidoz nadiren izolasyonda ortaya çıkar ve genellikle başka yerlerde organ
tutulumu ile ilişkilidir.
Amiloidoz ayrıca gastrointestinal
(sindirim sistemi) sistemi de etkileyebilir. Gastrointestinal sistemdeki
amiloid birikimi, özofagusta ve ince ve kalın bağırsaklarda hareket eksikliğine
(motilite) neden olabilir. Malabsorpsiyon, ülserasyon, kanama, zayıf gastrik
aktivite, gastrointestinal sistemin yalancı tıkanması, protein kaybı ve diyare
de görülebilir. Tat kaybı ve dil (amroglossia) dilinin amiloid infiltrasyonundan
genişlemesi nedeniyle katı yiyecekler yemede zorluk, kilo kaybına neden
olabilir veya kilo kaybı sistemik hastalığın spesifik olmayan bir tezahürü
olabilir. Otonom nöropatili hastalarda mide boşalması bozulmakta ve erken
doygunluk hissi vermektedir.
Deri sıklıkla primer amiloidozda yer alır.
Dermatolojik tutulum neredeyse sadece AL amiloidozu ile sınırlıdır ve yumuşak
doku, cilt ve vasküler anormalliklerden oluşmaktadır. Periorbital purpura,
kılcal kırılganlığın bir sonucudur ve bir bağırsak hareketi için öksürme,
hapşırma veya süzülmeden sonra ortaya çıkabilir. Seyrek olarak değil, purpurik
lezyonlar göz kapaklarını ovmak gibi basit eylemlerden sonra ortaya çıkabilir.
Yumuşak doku infiltrasyonu, makroglossiye ve ses kısıklığına neden olabilir, ancak
ses tellerinin incelenmesi normal görünebilir. Derinin lezyonları görünebilir
veya o kadar küçük olabilir ki bunlar sadece mikroskopla görülebilir. Balmumu
görünümlü papüler lezyonlar yüz ve boyunda görülebilir. Ayrıca kolların altında
(aksiller bölge), anüs ve kasığın yakınında da oluşabilirler. Etkilenebilecek
diğer alanlar, kulak kanalı veya dil gibi mukoza alanlarıdır. Şişlik alanları,
derinin altındaki kanamalar (purpura), saç dökülmesi (alopesi), dil iltihabı
(glossit) ve ağız kuruluğu (xerostomia) da mevcut olabilir.
Amiloidoz ile ilişkili solunum sistemi ile
ilgili sorunlar genellikle kalp semptomlarına paraleldir. Lokalize amiloidoz
formunda, hava geçişleri ve kanalları, nazal sinüslerdeki, ses kutusundaki
(gırtlak) ve boğazdaki (trakea) ve bronş ağacındaki amiloid birikintileri
tarafından tıkanabilir. Plevral boşlukta sıvı toplanması (plevral efüzyon),
amiloidoz nedeniyle konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda oldukça yaygın
olmakla birlikte, kalp yetmezliği derecesine orantısız olan tekrarlayan büyük
plevral efüzyonlar, plevral amiloidoz olduğunu gösterir.
Eklem anomalileri (artropati),
amiloidozda, eklemlerin astarında (sinoviyal membranlar) amiloid birikimlerinin
birikmesi nedeniyle oluşur. Bu AL amiloidozunda ve bazen de diyalizle ilişkili
amiloidozda ortaya çıkar. Eklem kıkırdağı veya sinovyal membran ve sıvı da
karışabilir. Belirtiler, romatoid artrit ile aynıdır. Kas dokusundaki amiloid
birikintileri kas zayıflığına ve kas değişimlerine (psödomiyopati) neden
olabilir. Amiloidozun belirtileri de kanama bozuklukları ile kendini gösterir.
Bunlar, bazı pıhtılaşma faktörlerinin eksikliğinden veya cilt içindeki kan
damarlarındaki küçük amiloid birikintilerinden kaynaklanabilir.
Diyalizle ilgili beta2-mikroglobulin
amiloidozu genellikle kemikleri ve eklemleri etkiler. İlk semptomlar arasında karpal tünel sendromu, omuz ağrısı ve
ellerin tendon kılıflarının iltihaplanması bulunur. Şiddetli pulmoner
hipertansiyon ve kalp yetmezliği vaka raporları da mevcuttur
Nedenleri
APP genindeki mutasyonlar kalıtsal serebral amiloid anjiyopatinin en sık
nedenidir. APP gen mutasyonları bu durumun Hollandaca, İtalyanca, Kuzey Kutbu,
Iowa, Flamanca ve Piedmont türlerine neden olur. CST3 genindeki mutasyonlar
İzlanda türüne neden olur. Ailesel İngiliz ve Danimarka demansına ITM2B
genindeki mutasyonlar neden olur.
Amiloidoz, bir veya daha fazla vücut
organında, sistemde veya yumuşak dokularda fibril oluşumuna yol açan normal
çözünür proteinlerin anormal katlanmasından kaynaklanır. Bu protein kümelerine,
amiloid birikintileri adı verilir ve amiloid birikintilerinin birikimi,
etkilenen organın ilerleyici işlev bozukluğuna ve nihayetinde başarısızlığa
neden olur. Normal olarak, proteinler üretildikleri ile aynı oranda parçalanır,
ancak bu alışılmadık şekilde stabil
amiloid birikintileri, parçalanabileceklerinden daha hızlı bir şekilde
biriktirilir.
APP geni, amiloid öncü proteini olarak adlandırılan bir protein yapmak için
talimatlar sağlar. Bu protein, beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) dahil
olmak üzere birçok doku ve organda bulunur. Bu proteinin kesin işlevi
bilinmemektedir, ancak araştırmacılar, hücrelerin yüzeyindeki diğer proteinlere
yapışabileceğini (bağlayabildiğini) veya hücrelerin birbirine yapışmasına
yardımcı olabileceğini söylüyor. Beyinde, amiloid öncü proteini, sinir
hücrelerinin (nöronlar) gelişiminde ve korunmasında rol oynar.
CST3 geni, sistatin C olarak adlandırılan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, onları parçalamak için diğer proteinleri parçalayan katepsin adı verilen enzimlerin aktivitesini inhibe eder. Sistatin C, kan gibi biyolojik sıvılarda bulunur. Beyni ve omuriliği çevreleyen ve koruyan sıvıda seviyeleri yüksektir
Şekil
3: BOS
beyinin beslenmesini ve darbelerden korunmasını sağlar
ITM2B geni, tüm dokularda bulunan bir proteinin üretilmesi için talimatlar
sağlar. ITM2B proteininin fonksiyonu belirsizdir. Hücrelerin kendi kendini imha
etmesini (apoptoz) tetikleme ve hücrelerin büyümesini ve bölünmelerini çok
hızlı veya kontrolsüz bir şekilde tutmalarını sağlamada rol oynadığı
düşünülmektedir. Ek olarak, ITM2B proteini amiloid öncü proteininin
işlenmesinde rol oynayabilir APP, CST3 veya ITM2B genindeki mutasyonlar normalden daha az stabil olan ve bir araya toplanma eğiliminde olan proteinlerin (agrega) üretimine yol açar. Bu toplanmış proteinler, beynin belirli bölgelerinde ve kan damarlarında biriken amiloid birikintileri adı verilen protein kümeleri oluşturur. Plak olarak bilinen amiloid birikintileri, beyin hücrelerine zarar verir, sonunda hücre ölümüne neden olur ve beynin çeşitli kısımlarını bozar. Kalıtsal serebral amiloid anjiyopati hastalarında beyin hücre kaybı nöbetlere, hareket anormalliklerine ve diğer nörolojik sorunlara neden olabilir. Kan damarlarında, amiloid plaklar, kas liflerinin ve kan damarlarının esnekliğini sağlayan elastik liflerin yerini alır, bu da zayıf olmalarına ve kırılmaya eğilimli olmalarına neden olur. Beyindeki bir kan damarı kırılması beyinde kanamaya neden olur (hemorajik inme), bu da beyin hasarı ve demansa neden olabilir.
AL amiloidozunun nedeni genellikle anormal
hafif zincir proteininin (bir antikorun bir parçası) üretilmesiyle kemik
iliğinde plazma hücresinin edinilmiş bir anormalliği olan bir plazma hücresi
disrazisidir. Genellikle aşırı miktarda antikor proteini üretilir ve anormal
hafif zincir kısmı veya bütün antikor molekülü, amiloid birikintileri formunda
vücut dokularında birikir.
AA amiloidozu, altta yatan hastalığın bir parçası olan enflamatuar hastalık
sürecinden kaynaklanır. Sekonder amiloidoz hastalarının yaklaşık% 50’sinde
altta yatan hastalık olarak romatoid artrit görülür. Ailesel amiloidoz (hATTR)
bazı özel proteinlerden biri için gendeki anormallikten kaynaklanır. Kalıtsal
amiloidozun en sık görülen şekli, transtiretin için gendeki bir anormallik
(mutasyon) olabilir. Transtiretin genindeki 100’den fazla mutasyon bildirilmiş
ve en yaygın mutasyona V30M adı verilmiştir. Farklı TTR gen mutasyonları,
farklı organ sistemlerini etkileyen amiloidoz ile ilişkilidir. Nadiren,
amiloidoza neden olan proteinlerin genlerindeki mutasyonlar, fibrinojen A alfa
zinciri, apolipoprotein Al ve A2, gelsolin, LECT2 ve sistatin C’dir.
Tüm kalıtsal amiloidler otozomal dominant kalıtımı takip eder. Genetik
hastalıkların çoğu, biri babadan diğeri de anneden alınan bir genin iki
kopyasının durumuna göre belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir
hastalığa neden olmak için anormal bir genin sadece bir kopyasının gerekli
olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, her iki ebeveynden kalıtsal
olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişimi) sonucu
olabilir. Anormal genin etkilenen bir ebeveynden bir çocuğa geçme riski her
hamilelik için% 50’dir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır. Bununla
birlikte, geni alan her insan, nihayetinde amiloidoz ile hastalanmayacaktır.
Diyalize bağlı beta2-mikroglobulin amiloidozunun kesin nedeni tam olarak
anlaşılmamıştır. Normal olarak işleyen bir böbrek beta 2-mikroglobülini
temizleyebilir. Uzun süreli diyalizdeki bazı kişilerde veya sürekli ayaktan
periton diyalizindeki (CAPD) bazı bireylerde, böbreklerin düzgün çalışamaması
beta2-mikroglobulin proteininin anormal tutulmasına ve birikmesine yol açar.
Son evre böbrek yetmezliği olan bazı kişiler de bu amiloidoz formunu
geliştirmiştir. Her ne kadar bu tutulum ve birikimin temel faktör olduğuna
inanılıyor olsa da, bozukluğun gelişmesi için ek faktörlere ihtiyaç
duyulmaktadır, bu nedenle diyalizdeki bireylerin sadece bir yüzdesinin
diyalizle ilişkili beta2-mikroglobuin amiloidozu geliştirmesi gerekir.
Kalıtım
APP, CST3 veya ITM2B genindeki
mutasyonların neden olduğu kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, otozomal
dominant paternde kalıtsaldır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir
kopyasının, hastalığa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir.
Ailelerinde hastalık öyküsü olmayan
insanlarda ortaya çıkan kalıtsal olmayan bir serebral amiloid anjiyopati formu
da vardır. Durumun bu biçiminin nedeni bilinmemektedir. Bu vakalar sporadik
olarak tanımlanmaktadır ve kalıtsal değildir.
Genetik Görülme Sıklığı
Amerika Birleşik Devletleri’nde yıllık
yaklaşık 4000 yeni AL amiloidoz vakası olduğu tahmin edilmektedir, ancak gerçek
insidans yetersiz teşhis sonucu biraz daha yüksek olabilir. İnsidansın erkek ve
kadınlarda eşit olduğu düşünülmekle birlikte, amiloid merkezlerine başvuran
hastaların yaklaşık% 60’ı erkektir. 20 yaşından küçük bireylerde AL amiloidozu
rapor edilmiştir, ancak tipik olarak yaklaşık 50-65 yaşlarında teşhis edilir.
AA amiloidozu riski taşıyan bireyler
arasında romatizmal artrit, psoriatik artrit, kronik genç çocuk artriti,
çocuklarda ankilozan spondilit, enflamatuar barsak hastalığı ve ailevi Akdeniz
ateşi gibi kronik enflamatuar hastalıkları vardır. Tüberküloz, cüzzam,
bronşektazi, kronik osteomiyelit ve kronik piyelonefrit gibi kronik bulaşıcı
hastalıkları olan kişiler de risk altındadır. Sekonder amiloidoz (AA) bu
şartlara sahip bireylerin% 5’inden azında görülür.
Bir transtiretin mutasyonunun neden olduğu
ailesel amiloidoz ABD’de 100,000 Kafkasyalıdan yaklaşık 1’inde ve daha yaygın
olarak Afrika kökenli Amerikalılarda meydana gelir (bu popülasyonda yaklaşık%
4). Bu durum Portekiz, İsveç, Japonya, İrlanda, İspanya, Fransa, Finlandiya,
Almanya ve Yunanistan’da yaygındır. Belirtiler genellikle 40 ila 65 yaş
arasında başlar.
Hem ailevi hem de AA amiloidozu, AL
amiloidozundan daha az yaygın olsa da, ATTRwt amiloidozu muhtemelen daha
yaygındır, ancak oldukça az teşhis edilir.
Bu Hastalık İle İlgili Olan Bozukluklar
Aşağıdaki bozukluklar amiloidoz ile ilişkili
olabilir. Amiloidoz, aşağıdaki bozukluklarla birlikte veya bunun sonucu olarak
ortaya çıkabilir:
Klinik Teşhisi
Özellikle AL amiloidozunda erken tanı, hayatta kalmanın ve yaşam kalitesini
yeniden kazanmanın tedavi sonrası anahtarıdır. Amiloidoz tanısı, ayrıntılı bir
hasta öyküsü ve klinik değerlendirme sonrasında şüphelenir, ancak karın yağ
pedinin aspirasyonunu ve / veya ilgili organın biyopsisini gerektirir.
Hastalığın klinik olarak şüphelenmesi durumunda, ilgili organın biyopsisi en
yüksek verimi verecektir. Biyopsi materyali mikroskopik olarak incelenir ve
amiloid varsa polarize bir mikroskopta bakıldığında yeşil bir renk üreten Kongo
kırmızısı adlı bir boya ile boyanır. Bir doku biyopsisinde amiloidoz teşhisi
konulduğunda, hangi organların etkilendiğini belirlemek için etkilenen kişinin
daha fazla değerlendirilmesi gerekir. Bir doku amiloidoz biyopsisi yapıldıktan
sonra, amiloidoz tipini belirlemek çok önemlidir. AL amiloidozunda, zamanın%
98’inde bir plazma hücresi diskrazisinin tezahürleri bulunur. Vakaların%
2’sinde, bir B hücreli lenfoma, AL amiloidozunun nedeni olarak tanımlanır.
Plazma hücre diskrazisi veya B hücre klonu tanısı için kullanılan spesifik
testler, immünofiksasyon ve kan ve idrarın protein elektroforezi, kappa ve
lambda hafif zincirleri için plazma hücrelerinin immünokimyasal boyaması ve
serumsuz bir kemik iliği biyopsisidir. hafif zincir tahlili. TTR kalıtsal
amiloidoz tanısı, bir kan numunesindeki TTR genindeki mutasyonlar için
moleküler genetik testler yapılarak doğrulanabilir. Transtiretin
mutasyonlarının yokluğunda, çok nadir görülen ailesel amiloidoz formları mevcut
olabilir.
Hasta klinik olarak izole kardiyak
tutulumlu yaşlı bir adamsa, en olası tanı ATTRwt amiloidozu olup, vahşi tip
(normal) transtiretin kalbine bırakıldığı bir durumdur.
Uygun şekilde korunmuş dokuya spesifik
immün boyama (örneğin immünogold elektron mikroskopisi) uzman merkezlerde
mevcuttur ve doğru amiloid tipini belirlemek için yüksek bir özgüllük sunar.
Zorlu teşhis vakalarında, kütle spektrometrisi, amiloid birikintilerinin
moleküler yapısını tam olarak belirleyebiliyor – bu teknik daha sık
kullanılıyor. Radyo-etiketli serum amiloid P (SAP) taraması adı verilen bir
teknik, Avrupa’da amiloidoz konusunda uzmanlaşmış birkaç merkezde mevcuttur. Bu
test, amiloid birikintilerinin birikme derecesini izlemek ve değerlendirmek
için kullanılır.
Uzun süreli diyaliz veya son evre böbrek
yetmezliği olan bireylerde, artan B2M proteini seviyelerini tespit etmek için
kan veya idrar örneklerini analiz edebilen laboratuar testleri yapılabilir.
Tedavisi
Mevcut tedavi tipi, amiloidoz tipine ve
hastanın klinik durumuna göre belirlenir. AL amiloidozunda neden anormal plazma
hücreleridir ve bu hücrelerin yok edilmesini amaçlayan kemoterapi tedavinin
temel taşını oluşturur. Çeşitli rejimler üzerinde çalışılmış, ancak en tarihsel
kanıtlara sahip olanlar oral yoldan verilen melphalan ve deksametazon veya
otolog kök hücre nakli ile intravenöz olarak verilen yüksek doz melphalandır.
Her ikisi de eşit derecede etkilidir ancak tedaviler ve yan etkiler farklıdır.
Kök hücre nakli ile birlikte yüksek doz melphalan, genellikle 2-3 haftalık bir
hastanede kalmayı ve birkaç aylık ek iyileşme süresini içeren ilgili bir tedavi
yöntemidir. Oral melphalanın aylık bazda kullanımı daha az toksiktir, ancak
tedaviyle ilişkili lösemi riski daha yüksektir. Multipl miyelomda aktif olan
yeni ajanların (anormal plazma hücrelerinin başka bir hastalığı), örneğin
bortezomib veya lenalidomid, AL amiloidozunda da çok etkili olduğu ve relaps
hastalığı olan hastalarda bir yarar sağladığı gösterilmiştir. Çoğu zaman, bu
ilaçlar açık tedaviye dahil edilir. Halen, kök hücre destek nakli ile yüksek
doz melphalan alamayan hastaların çoğu, başlangıçta yeni tedaviler almaktadır.
Bortezomib, siklofosfamid ve deksametazonun
kombinasyonu iyi tolere edilebilirlik ve hızlı tepkilerle ilişkilidir. Herhangi
bir bireye özgü tedavi, kendi özel durumlarına göre kişiselleştirilmelidir.
AL ile uzun süreli sağkalımın en önemli
iki belirleyicisi kardiyak tutulumun varlığı ve kapsamı ve tedaviye hematolojik
cevaptır.
Destekleyici tedavi (konjestif kalp yetmezliği tedavisi, beslenmeye dikkat,
otonom nöropati tedavisi vb.) Çok önemli bir eşzamanlı önlemdir. Hastalığın
karmaşıklığı göz önüne alındığında, tedavinin amiloidoz tecrübesi olan bir
merkezde yapılması veya en azından hastanın böyle bir merkezde, yerel toplumda
tedavi sırasında iletişimi devam ettiren ilk bir değerlendirme yapması
gerektiği önerilir.
Genetik TTR amiloidoz, mümkünse, anormal TTR üretiminin kaynağının
uzaklaştırılmasıyla tedavi edilir. Hakim kaynak karaciğer olduğu için,
hastalığı çok fazla ilerlemeyen dikkatlice seçilmiş hastalarda karaciğer nakli
gerçekleştirilir. Tafamidis yakın zamanda Avrupa’da ailesel amiloid
polinöropati (FAP) için onaylanmış bir ilaçtır. Bu ajan, diğer ATTR formları
için devam eden denemelerde test edilmektedir. Patisiran ve Inoteresen, TTR gen
susturucuları ve son zamanlarda periferik nöropatili ATTRm amiloidozu için
onaylanmış FDA’dır.
Genetik danışma kalıtsal amiloidozlu bireyler ve aileleri için önerilmektedir.
ATTRwt amiloidozunda, tedavi destekleyici olmakla birlikte, hem bu hastalık hem
de ATTR için, transtiretin molekülünü stabilize etmeyi ve böylece amiloid
oluşumunu önlemeyi amaçlayan farmakolojik tedaviler aktif olarak
araştırılmaktadır. AA amiloidoz tedavisinin temel dayanağı, altta yatan
hastalığın tedavisidir. AA amiloidozu nedeniyle böbrek nakli için böbrek nakli
başarıyla gerçekleştirilmiştir. Eprodisat, amiloid fibrillerin oluşumunu
engelleyen ve AA amiloidozu olan hastalarda mütevazı bir klinik etkiye sahip görünen
küçük bir moleküldür. 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), diyalize
bağlı beta2-mikroglobulin amiloidozunu tedavi etmek için Lixelle Beta
2-mikroglobulin aferez sütunu adı verilen tıbbi bir cihazın kullanılmasına izin
verdi. Cihaz, beta 2m proteinini kandan alarak çalışır.
Adiposis dolorosa, çok sayıda ağrılı, lipomların
(iyi huylu, yağlı tümörler) büyümesiyle karakterize nadir bir durumdur.
Lipomlar vücudun herhangi bir yerinde oluşabilir ve ciddi ağrıya neden olabilir.
Diğer semptomlar zayıflık, yorgunluk ve hafıza rahatsızlıklarını içerebilir.
Genellikle yetişkinlerde görülür ve kadınlar erkeklerden daha sık etkilenir.
Adiposis dolorosa kroniktir ve ilerici olma eğilimindedir. Kesin nedeni
bilinmiyor. Vakaların çoğu sporadiktir (kalıtsal değildir) ancak otozomal
dominant kalıtımı olan birkaç ailevi vaka bildirilmiştir. Adiposis dolorosa ile
ilişkili ağrının tedavisi zordur. Cerrahi olarak çıkarılması veya liposuction
yardımcı olabilir, ancak lipomlar tekrarlayabilir.
Semptomlar
Adiposis dolorosa, birincil olarak çoklu, ağrılı
lipomların (yağ dokusundan oluşan iyi huylu büyüme) gelişimi ile karakterize
edilir. Bu yağlı büyüme vücutta herhangi bir yerde meydana gelebilir ve
küçükten büyüğe değişebilir. Bu durum çoğunlukla yetişkinlerde görülür ve
kadınlarda erkeklerden daha yaygındır. Adiposis dolorosa’nın semptomları önemli
ölçüde değişebilir ve her insanın tüm semptomları yoktur. Yaygın olarak tarif
edilen belirtiler arasında.
ağrılı
lipomlar
yorgunluk
hafıza
bozuklukları
düşünceleri
oluşturma ve ifade etme zorluğu
hızlı,
açıklanamayan kilo alımı
vasküler
problemler (anjiyoplipomlar)
peteşi
kolay
morarma
yıkama
ağır
veya uzun süreli adet kanaması
İdrarda
açıklanamayan kan (hematüri)
deri
altı yağda erimeyen ödem
gastroözofageal
reflü (GERD)
irritabl
barsak sendromu ve diğer gastrointestinal problemler
migren
dolgunluk
hissi
eklem
ağrısı ve / veya sertliği (özellikle yağ birikintileri olduğunda)
kas
ağrısı ve sertliği
nefes
darlığı
taşikardi
(hızlı kalp hızı)
uyku
bozuklukları (uykusuzluk)
depresyon
ve / veya kaygı
Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip
olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye
değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir.
Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) olarak adlandırılan bir veri tabanından
gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO
düzenli olarak güncellenmektedir.
Adiposis dolorosa’nın altında yatan neden
bilinmemektedir. Olası nedenler öne sürüldü, ancak hiçbiri doğrulanmadı. Bunlar
arasında yüksek doz kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi; endokrin sistem
anomalileri; sinir sistemi disfonksiyonu; sinirler üzerindeki mekanik basınç,
adipoz doku fonksiyon bozukluğu; travma; ve yağ asidi veya karbonhidrat
metabolizmasındaki değişiklikler. Araştırmacılar ayrıca otoimmün bir hastalık
olabileceğini de öne sürdüler.
Böyle bir öngörünün sebebiyse bu genetik bir
bileşendir. Bununla birlikte, spesifik yinede bir gen tanımlanmamıştır.
Durumla ilişkili ağrının kökeni de yeterince
anlaşılmamıştır. Yağ birikintilerinin sinir sıkışmasına, zayıflık ve ağrıya
neden olduğu düşünülmektedir.
Ailesel Etkenler
Adiposis dolorosa vakalarının çoğu sporadiktir
(kalıtsal değildir). Bu, genellikle durumun aile öyküsü olmayan kişilerde
meydana geldiği anlamına gelir. Adiposis dolorosa’nın, nadiren birden fazla
aile üyesinde meydana geldiği bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında,
otozomal dominant şekilde kalıtsal olduğu anlaşılmaktadır.
Bu durumlarda, etkilenen bir kişinin çocuğu olduğu
zaman, her çocuğun duruma neden olan geni devralma riski% 50’dir (1’de 2).
Bununla birlikte, duruma neden olduğu bilinen belirli genler tanımlanmamıştır.
Teşhis
Adipozis dolorosa tanısı, ayrıntılı bir fizik
muayeneden sonra, karakteristik özellikleri tanımlayarak ve diğer koşulları
ekarte ederek yapılabilir. Minimal tanısal kriterler genelleştirilmiş aşırı
kilo veya obezite (en sık) ve adipoz dokuda kronik ağrı (3 aydan fazla bir
süredir) vardır. Ağrılı dokunun cerrahi olarak çıkarılması ve biyopsisi
lipomların mevcut olduğunu doğrulayabilir. Adiposis dolorosa için genetik
testler mevcut değildir.
Ek semptomların varlığı veya yokluğu (veya spesifik
semptomların vücut konumu), bir kişinin aldığı spesifik teşhisi etkileyebilir.
Örneğin:
Ağrılı, genelleştirilmiş aşırı kilolu veya bacak ve
ayak şişmanlığı olanlara sadece lipedema teşhisi konması gerektiği öne
sürülmüştür.
İzole, ağrılı lipomlar veya yağ birikimleri varsa,
teşhis nodüler Dercum hastalığı olmalıdır.
Fibromiyalji kriterlerinin karşılandığı durumlarda
primer tanı fibromiyalji olmalıdır – ve sadece lipomlar varsa da adiposis
dolorosa da konulmalıdır.
Sadece baş, boyun bölgesi ve üst gövde üzerinde
aşırı yağ birikimi olanlara Madelung hastalığı teşhisi konmalıdır.
Kişiyi adiposis dolorosa semptomları ile
değerlendirebilecek doktor türleri arasında internistler, dermatologlar ve
endokrinologlar bulunur. Tanı konduktan sonra, adiposis dolorosa hastasının
bakımında başka tip uzmanlar da olabilir. Bu uzmanlar plastik cerrahları, ağrı
uzmanlarını ve romatologları içerebilir.
Tedavi
Adiposis dolorosa yönetimi zordur. Halen mevcut olan
hiçbir tedavi uzun ömürlü ve tam bir ağrı azalmasına neden olmamıştır.
Özellikle külfetli lezyonların ve / veya liposuction’ın cerrahi olarak
çıkarılması bazı insanlar için yardımcı olabilir. Bununla birlikte, lipomların
aynı bölgede veya yakın bir yerde tekrar meydana geldiği ve hatta sayısının
arttığı bilinmektedir. Kilo azaltma, bazı kişilerde eklem ağrısına yardımcı
olabilir, ancak elde edilmesi zor olduğu ve genel olarak semptomlarda belirgin
bir iyileşme sağlamadığı kanıtlanmıştır.
Şu anda hastalığın seyrini değiştirdiği bilinen bir
ilaç yoktur. Mevcut ilaçlar temel olarak semptomları hafifletmeye odaklanır ve
şunları içerebilir:
ağrı
için prednisone veya intravenöz lidokain
steroid
olmayan antienflamatuar ilaçlar (genellikle etkisiz olan) veya bir opioid
analjezik ile birleştirilmiş asetaminofen gibi geleneksel ağrı kesici ilaçlar
lokalize
ağrı için kortizon / anestezik enjeksiyon
parmak
şişmesi için diüretikler
Bazı etkilenen kişilerde ağrı azalmasına neden olan
diğer tedaviler arasında metotreksat ve infliksimab; interferon a-2b; kalsiyum
kanal modülatörleri; ve hızlı bisiklete binme hipobarik basıncı. Bağımlı
tedaviler, akupunktur, bilişsel davranışçı terapi, hipnoz ve biyolojik geri
bildirim içerebilir.
İstatiksel
Adiposis dolorosa nadirdir ve bildiğimiz kadarıyla
(Amerika Birleşik Devletleri’nde veya dünya çapında) prevalansı tespit
edilmemiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, nadir görülen bir hastalık
genellikle 200.000’den az kişiyi etkileyen bir hastalık olarak kabul edilir.
Bu durum en sık 45 ila 60 yaşları arasında gelişir.
Menopoz sonrası, obez veya fazla kilolu kadınlarda 20 kat daha sık görülür. 45
yaşından küçük kadınlarda ortaya çıkabilir, ancak çocuklarda neredeyse hiç
görülmez.
Schindler hastalığı, öncelikle nörolojik
sorunlara neden olan kalıtsal bir hastalıktır.
Üç tür Schindler hastalığı vardır. Aynı
zamanda infantil tip olarak da adlandırılan Schindler hastalığı tip I en
şiddetli şeklidir. Schindler hastalığı tipi olan bebekler doğumda sağlıklı
görünürler, ancak 8 ila 15 aylıkken yeni beceriler geliştirmeyi bırakır ve
edindikleri becerileri kaybetmeye başlarlar (gelişimsel regresyon). Hastalık
ilerledikçe, etkilenen bireyler körlük ve nöbet geçirir ve sonunda çevreleriyle
ilgili farkındalıklarını kaybeder ve tepkisiz hale gelirler. Hastalığın bu
formu olan insanlar genellikle erken çocukluk döneminden sonra hayatta
kalamazlar.
Kanzaki hastalığı olarak da adlandırılan
Schindler hastalığı tip II, genellikle yetişkinlikte görülen düzensizliğin daha
yumuşak bir şeklidir. Etkilenen bireyler, iç kulağın anormalliklerinden
(duyu-duyucu işitme kaybı) kaynaklanan hafif bilişsel bozulma ve işitme kaybı
gelişebilir. Beyni ve omuriliği kaslara ve duyusal hücrelere (periferik sinir
sistemi) bağlayan sinirlerle ilgili sorunlar nedeniyle zayıflık ve duyu kaybı
yaşayabilirler. Deride küçük, koyu kırmızı lekeler (anjiokeratomlar) oluşturan
genişlemiş kan damarlarının kümeleri, hastalığın bu şeklinin karakteristiğidir.
Schindler hastalığı tip III, tip I ve II
arasındaki ciddiyette orta düzeydedir. Etkilenen bireyler gelişimsel gecikme,
nöbetler, zayıflamış ve genişlemiş bir kalp (kardiyomiyopati) ve genişlemiş
karaciğer (hepatomegali) dahil olmak üzere bebeklik döneminde başlayan belirti
ve semptomlar gösterebilir. Diğer durumlarda, bu bozukluk biçimine sahip
kişiler, otizm spektrum bozukluklarının bazı özellikleri ile erken çocuklukta
başlayan davranış sorunları sergilerler. Otizm spektrum bozuklukları, bozulmuş
iletişim ve sosyalleşme becerileri ile karakterizedir.
Belirti ve Semptomalrı
Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler.
Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan
insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir.
TIBBİ
TERİMLER
DİGER İSİMLERİ
Anormal piramidal işareti
Beyin sapı morfolojisinde anormallik
Beyin sapının anormal şekli
Beyin görme bozukluğu
Gelişimsel regresyon
Gelişimsel kilometre taşlarının kaybı
Genelleştirilmiş amyotrofi
Yaygın iskelet kası kaybı
İnsanların% 80 – 99’u bu belirtilere sahipti.
Nedenleri
Chindler hastalığı tip 1 NAGA genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz enziminin yapılması için talimatlar verir. Bu enzim, lizozomlarda (hücreleri sindiren ve geri dönüştüren bölmelerdeki) lizozomlarda (glikoproteinler ve glikolipitler adı verilen komplekslerin (bazı proteinlere ve yağlara bağlı şeker molekülleri)) parçalanmasına yardımcı olmak için çalışır. Daha spesifik olarak, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz, alfa-N-asetilgalaktozamin denilen bir molekülün bu komplekslerdeki şekerlerden uzaklaştırılmasına yardımcı olur.
Şekil 1:
Hücre Lizozomlarıt
NAGA genindeki mutasyonlar, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz enziminin, glikoproteinleri ve glikolipidleri parçalamadaki rolünü yerine getirme kabiliyetine müdahale etmektedir. Bu maddeler lizozomlarda birikir ve hücrelerin bozulmasına ve sonunda ölmesine neden olur. Sinir sistemindeki ve vücudun diğer doku ve organlarındaki hücre hasarı, Schindler hastalığı tip 1’in belirti ve semptomlarına yol açar.
Kalıtım Ve Görülme Sıklığı
Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Bir özelliğin homozigotlarda tezahür ettiği otosomlardan (yani insan kromozomları 1-22) birinde kodlanan bir gen ile ilgili özellikler için gözlenen bir kalıtım şekli. Tıbbi genetik bağlamında, otozomal resesif bozukluklar homozigotlarda (mutant alelin iki kopyasıyla) veya bileşik heterozigotlarda (bir genin her bir kopyasında ayrı bir mutant aleli bulunur) ortaya çıkar. [HPO: küratörler]
Şekil 2:
Ebeveynlerden çoçuklara kalıtım
Teşhis
Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir.
Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine,
semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar.
Aşağıdaki kaynaklar bu durum için teşhis ve test ile ilgili bilgi sağlar.
Teşhis konması hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanına başvurmalısınız.
Test Kaynakları Genetik Test Kayıt Defteri (GTR) bu durum için genetik testler
hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve
araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve
tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.
Aşğıdaki
linkten daha ayrıntılı teşhis bilgilerine sahip olabilirsiniz .
Tedavi Tıbbi yardım almanız gerekiyorsa, bu hastalığa sahip olan doktorları veya diğer sağlık profesyonellerini arayabilirsiniz. Bu uzmanları savunma kuruluşları, klinik deneyler veya tıbbi dergilerde yayınlanan makaleler aracılığıyla bulabilirsiniz. Ayrıca bölgenizdeki bir üniversite veya üçüncül tıp merkezi ile iletişim kurmak isteyebilirsiniz, çünkü bu merkezler daha karmaşık vakalar görmeye ve en son teknoloji ve tedavilere sahip olma eğilimindedir.
Serebral Palsi kas kontrolü yoksunluğuyla ve hareketlerde
koordinasyonun bozulmasıyla karakterize nörolojik hareket hastalığıdır.Bu
hastalık genellikle uterusta erken gelişim sırasında,doğumda,yada yaşamın ilk
iki yılında beynin yaralanması sonucu oluşur.Hastalık ilerleyici değildir.
İşaret ve Semptomlar
Serebral Palsi infantların kas güçsüzlüğü vardır,kas tonusu
yoksunluğu ve kas kontrolünün yoksunluğu ve sonrasında koordinasyon yoksunluğu
görülür.Yaşamlarının ilk ve 2.yıllarında gelişimde gecikme deneyimler.Serebral
Palsi insanları ılımlı,orta şiddette yada şiddetli olarak etkiler.
Serebral Palsili çocuk büyürken,salya akıtma,konuşma
bozukluğu,el titremeleri,konvulsif nöbetler,mesane ve/veya bağırsak kontrolünde
zorluklar ve objeleri dokunarak tanıyamama gibi diğer semptomlar ortaya
çıkabilir.Bu hastalığa sahip çocuklar görmede diğer çocuklara göre daha çok
bozukluk deneyimlerler.Tipik olarak Serebral Palsili çocuklar ortalama yada
ortalamanın altında zekaya sahiptirler.Yine de bazı hastalarda ılımlı yada
şiddetli şekillerde zihinsel bozulma olabilir.
Serebral Palsi etkilenen uzunlara ve hareketin bozulmasının
karakteristiklerine göre sınıflandırılır.Eğer bacakların ikiside etkilenirse bu
durum dipleji olarak adlandırılır.Eğer kolların ve bacakların ikisinide etkilerse
bu durum kuadripleji olarak isimlendirilir.
Spastik tip Serebral Palsi kollar ve bacaklarda istemsiz konvansiyonlarla
ve sıkıntılı “makas” yürüyüşüyle karakterizedir.Alt bacak içeriye dönüp
bilekte çaprazlaşabilir.Bazı vakalarda bacağın arkasındaki uzun kaslar(ekstansörler)
o kadar sıkı sıkı kontrata olur ki ayaklar ve topuklar zemine basamaz ve çocuk
parmak ucunda yürür.
Atetoid tip Serebral Palsi istemsiz olarak bükülür tarzdaki
hareketleriyle karakterizedir(atetoz).Vücudun bu kas hareketlerine yüzü buruşturma,anormal
dil hareketleri ve/veya salya akıtması eşlik edebilir.Kollarda veya bacaklarda
istemsiz olarak uzuvların zedelenmesi ve/veya aniden olan hareketleri meydana
gelebilir.
Atandık tip Serebral Palside ayaktayken ve/veya ana semptom
yürürken denge ve koordinasyonun yokluğudur.Serebral Pepsinin bu tipine sahip
olan insanlarda ayaktayken sallanabilirler,dengeyi sürdürmekte sıkıntı
yaşayabilirler ve düşmekten kaçmak için ayakları ayrık yürürler.
Sebepleri
Serebral Palsi beynin doğumda,rahimdeki gelişimin erken
basamaklarında yada yaşamın ilk iki yılında hasar almasıyla oluşan nörolojik
hareket hastalığıdır.Yaralanma beynin içindeki kanama,doğum esnasında oksijen
yoksunluğunda yada anneyi ve gelişen fetüsü etkileyen enfeksiyon sonucunda
oluşabilir.Prematüre yada düşük doğum kilosuyla doğan infantlar bu hastalık
için özellikle daha yatkındır.Serebral Palsi ayrıca doğumdan sonra
kazanılabilir(postnatal).Kafa yaralanmaları menenjit gibi enfeksiyonlar ve
beyin hasarının diğer formları ilk aylar yada yıllar içerisinde meydana
gelebilir ve bunlar sonradan kazanılmış Serebral Palsinin ana sebeplerindendir.
Etkilenmiş Popülasyonlar
Serebral Palsi kalıtımsal erkek ve kızları aynı rakamda
etkileyen nadir hastalıktır.ABD ‘de her yıl her 1000 çocuktan 1 veya 3 ü
arasında Serebral Palsi gelişir.Her yıl yaklaşık olarak 9000 tane yeni vaka
kaydedilir.
Standart Terapiler
Serebral Palsili insanların rehabilitasyonunun önemli bir parçasıda
egzersizler ve aktiviteleri içeren iyi bir fizyoterapi programıdır.Terapi her
hasta için sinir sisteminin etkilenmemiş kısımlarının fonksiyonlarını arttırmak
için tasarlanır.
Mesleki Rehabilitasyon Serebral Palsili çocuklara nasıl
giyineceklerini,saçlarını tarayacaklarını,dişlerini temizleyeceklerini ve kalem
yada fincanı tutmalarına yardımcı olabilir.Şiddetli Serebral Palsili
yetişkinler için mesleki terapi nasıl alışveriş yapacaklarını,yemek
yapacaklarını yada evi koruyacaklarını içerir.
Serebral Palsinin komplikasyonlarını tedavi etmek için
belirli ilaçlar yararlıdır.Eğer Serebral Palsili kişi nöbetlerle acı
çekiyorsa(epilepsi),antikonvülsant ilaçlar genellikle reçetelendirilir.Diazepam
ve diğer kas gevşetici ilaçlar bazen spastik kaslarında gerginliğini
rahatlatır.Botox ve Baclofen gibi sinir sistemine etki eden ilaçlar Serebral
Palsili çocuklara yardim edebilir.
Bazı vakalarda,şiddetli kas kontraksiyonlarına sahip
Serebral Palsili hastalarda tendonu uzatmak ve transfer etmek gibi cerrahi
yöntemler uygulanabilir.Bu prosedür el bileklerini,omuzları ve tipiklerinin
arkasını içeren alanlardan yapılabilir.
Serebral Palsili çocuklarda mesanelerinin kontrolsüz
kontraksiyonları nedeniyle üriner kontrolde zorluklar deneyimleler.Bazı ilaçlar
üriner inkontinansa kontrol etmesine yardim edebilir.
Kalıtım Paterni
Otozomal resesiftir.Baş ve boyun bölgesinde başta
mikrosefali görülür.İskelet sisteminde omurga bölgesinde skolyoz
görülür.Uzuvlardaysa kontraktürler görülür.Sinir sistemini etkileyen problemlerse
merkezi sinir sistemi kaynaklıdır.Mental reterdasyon,spastik
dipleji,simetrik,spastik kuadripleji,hiperrefleksi,hipertoni,ekstansör plantar
gibi problemler görülür.Moleküler
temelinde glutamat dekarboksilaz 1 geni(GAD1,605363.0001) vardır.Çeşitli
yönleriyse genetik heterojenlik(heterojenlik),infantil başlangıçlı olmasıdır.
Genel Bilgi Brugada sendromu, kalbin elektriksel sistemini etkileyen bozukluklarla karakterize edilmiş kalıtsal bir nadir hastalıktır. Kalbin alt odacığında görülen ritim bozukluğudur. Eğer tedavi edilmezse ani ölüme sebep olabilir ve yapısal olarak normal kalpleri olan ama bu sendroma sahip bireylerin yüzde 20sinde ani ölüm görülmüştür. Klinik fenotip genelde yetişkin çağında ortaya çıkmaktadır ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Genel semptomlar 40 yaşlarında görülmektedir.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler En yaygın sebep SCN5A genindeki mutasyondur ve hastaların yüzde 30’unda bu genin mutasyonuna rastlanmaktadır. Bu gen, sodyum kanalları için yönerge sağlar ve bu kanallar pozitif şarjlı sodyum iyonlarının kalp kaslarına taşınmasında rol oynar. Bu tarz iyon kanalları, kalbin normal ritminin korunması için önemli bir rol oynarlar. SCN5A genindeki mutasyonlar, iyon kanallarının fonksiyonlarını bozarak sodyum iyonlarının hücrelere girişlerini azaltırlar. Sonuç olarak, iyon kanallarındaki bozulmalar kalbin atış ritmini etkiler ve düzensiz kalp ritmiyle sonuçlanır.
Ayrıca,şu ana kadar 18 farklı gende (SCN5A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN10A, ABCC9, GPD1L, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1, KCND3, KCNE3, KCNE1L -KCNE5-, KCNJ8, HCN4, RANGRF, SLMAP, ve TRPM4) 250 mutasyon bulunmuştur. Genetik olmayan diğer bir sebep ise bazı ilaçlardan, kalsiyum veya potasyum seviyesinin kandaki anormal yüksek oranından veya aşırı düşük potasyum seviyesinden dolayı ortaya çıkmaktadır.
Belirti ve Semptomlar İlk belirtiler genellikle 40 yaşlarında başlamaktadır ama teşhis her yaşta yapılabilir. Semptomlar özellikle uyurken veya dinlenirken ortaya çıkabilir ve genellikle nefes almada zorluk, bayılma, nöbet geçirme ve ani ölüm olabilir.
Genel Belirtiler Düzensiz kalp ritmi, her yaşta görülebilecek ani kalp durmasından dolayı ani ölüm (bu durum ani çocuk ölümlerinin bazılarını açıklar özellikle 1 yaşından küçük bebeklerin uykularında ani ölümlerinin sebebi bu hastalık olabilir).
Genetik Görülme Sıklığı Gerçek görülme sıklığı kesin olarak bilinmese de tahmin edilen sıklık 10 bin kişide 5’tir. Asya kökenli insanlarda özellikle Japonya veya Güney Doğu Asya insanlarında daha sık görülmektedir. Erkeklerde, kadınlardan 8-10 kat daha sık görülmektedir.
Kalıtım Paterni/Deseni Bu hastalık genetiktir ve otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler Teşhis için genetik test yaptırılabilir. Tedavi için implantable cardioverter defibrillator (ICD) kullanılabilir (defibrilatör, normal kalp atisinin düzenini yeniden sağlamak için kalbe elektrik şok gönderilmesini sağlayan bir cihazdır). Hastalıkla İlişkili Genler Genel olarak SCN5A genindeki mutasyon bu hastalığın ana sebebidir ama 18 farklı gende (SCN5A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN10A, ABCC9, GPD1L, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1, KCND3, KCNE3, KCNE1L -KCNE5-, KCNJ8, HCN4, RANGRF, SLMAP, ve TRPM4 ) 250 mutasyon belirlenmiştir.
Hastalığın Diğer İsimleri Bangungut Idiopathic ventricular fibrillation, Brugada type Pokkuri death syndrome Sudden unexpected nocturnal death syndrome Sudden unexplained death syndrome SUDS SUNDS
