Yazar: nhadmin

Genel Bilgi
Kallmann sendromu (KS), gecikmiş veya oluşmamış ergenlik ve bozulmuş bir koku alma hissi ile karakterize bir durumdur. Bu hastalık cinsel gelişmeyi yönlendiren belirli hormonların üretim eksikliğinden
kaynaklanan bir durum olan bir hipogonadotropik hipogonadizm biçimidir. Bu hormonlar normal olarak beynin hipotalamus adı verilen bir kısmında üretilir. Hipogonadotropik hipogonadizm ile doğan erkeklerde genellikle alışılmadık derecede küçük bir penis (micropenis) ve inmemiş testisler (kriptorşidizm) bulunur. Ergenlikte, etkilenen bireylerin çoğu, yüzdeki kılların büyümesi ve erkeklerde sesin derinleşmesi,
kızlarda regl dönemi (adet) ve kadınlarda meme gelişimi ve her iki cinsiyette de büyüme artışı gibi ikincil cinsiyet özellikleri geliştirmez. Tedavi olmadan, etkilenen çoğu erkek ve kadın biyolojik çocuğa sahip olamaz (kısır).
Kallmann sendromunda, koku duyusu ya azalır (hipozmi) ya da tamamen yoktur (anosmi). Bu özellik, Kallmann sendromunu koku duyusunu etkilemeyen diğer birçok hipogonadotropik hipogonadizm türünden ayırır. Kallmann sendromu olan birçok kişi, hastalık test ile keşfedilene kadar kokuları hissedemediklerinin farkında değildir.
Kallmann sendromu çok çeşitli ek belirti ve semptomlara sahip olabilir. Bunlar arasında bir böbreğin gelişmemesi (tek taraflı böbrek agenezisi), parmak veya ayak parmaklarındaki kemik anormallikleri, ağzın çatısında açıklıklı veya açık olmayan bir yarık dudak, anormal göz hareketleri, işitme kaybı sayılabilir. ve diş gelişimi anormallikleri. Etkilenen bazı bireylerin, bir elinin hareketlerinin diğer el tarafından yansıtıldığı “bimanual synkinesis” adı verilen bir özelliği vardır. Bimanual synkinesis, bir müzik aleti çalmak gibi ellerin ayrı hareket
etmesini gerektiren görevlerin yapılmasını zorlaştırabilir.

KS hayatı tehdit edici bir hastalık değildir. Hormonal tedavi ile tüm hastalarda pubertal feminizasyon veya virilizasyon meydana gelir. İstendiğinde, doğurganlık çoğu vakada elde edilir, ancak kriptorşidizm erkeklerde kötü bir prognoza sahiptir.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
20’den fazla gende meydana gelen değişiklikler Kallmann sendromu ile
ilişkilendirilmiştir. En sık karşılaşılan nedenler arasında ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2 veya PROKR2 genindeki mutasyonlar bulunur. Bazı durumlarda, etkilenen bireylerin bu genlerin birden birinde mutasyonları vardır. Ek olarak, araştırmacılar Kallmann sendromunun gelişimine ve özelliklerine katkıda bulunabilecek diğer genlerdeki mutasyonları belirlediler, ancak hastalığa kendi başlarına neden olma ihtimalleri çok düşüktür.
Kallmann sendromu ile ilişkili genler, doğumdan önce beynin belirli bölgelerinin gelişiminde rol oynar. Her ne kadar spesifik fonksiyonlarının bazıları belirsiz olsa da, bu genlerin koku alma duyusunu (koku alma nöronları) işlemek için uzmanlaşmış bir grup sinir hücresinin oluşumunda ve hareketinde (göç) yer aldığı görülüyor.
Çalışmalar, Kallmann sendromu ile ilişkili genlerin de gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) adı verilen bir hormon üreten nöronların göçünde rol oynadığını göstermektedir. GnRH doğum öncesi ve ergenlik döneminde cinsel gelişmeyi yönlendiren birkaç hormonun üretimini kontrol eder. Bu hormonlar, kadınlarda yumurtalıkların normal çalışması ve erkeklerde testis için önemlidir.

Daha önce belirtildiği gibi, ~% 50 IGD denekleri KS’ye sahiptir ve ya anosmi (tam koku eksikliği) ya da hiposmi (koklama yeteneğinin azalması) gösterir. Birçok IGD dengesi ayrıca diğer üreme dışı özelliklerin bir spektrumunu sergiler ve bu özellikler IGD’nin altında yatan genetik etiyolojisine dair ipuçlarını sunabilir (aşağıya bakınız). IGD konularda mevcut olabilecek yaygın olarak bilinen üreme dışı özellikler şunları içerir:
Yarık dudak ve / veya damak gibi orta hat yüz defektleri
· Böbrek agenezisi (Bir böbrek gelişmez)
· Kısa metacarpals (kısa parmaklar, özellikle dördüncü parmak)
·Sağırlık
· Ayna hareketleri (synkinesia)
· Göz hareketi anormallikleri
· Serebellar ataksi nedeniyle zayıf denge
· Skolyoz (bükülmüş omurga

Belirti ve Semptomlar
KS klinik özelliği, ergenliğin başlangıcındaki başarısızlığıdır. Bu pubertal olgunlaşma eksikliği, yani hipogonadizm, her iki cinsiyette de görülür ve seks hormon seviyelerinin (testosteron ve östrojen) kan seviyelerinin azalması, ayrıca gonadotropinler (LH ve FSH) ve kısırlık ile karakterize edilir. Erkek çocuklarda normal pubertal gelişimin başlangıcı, daha sonra penis büyümesi ve kasık kıllarının ortaya çıkması ile testis büyümesiyle haberleşir. Etkilenen erkekler, sekonder cinsel özelliklerin olmamasından (yüz kıllarının uzaması, vücut kıllarının uzaması, kasık kıllarının uzaması ve genital büyümenin azalması) ve akranlarına kıyasla gecikmiş bir büyüme patlamasından şikayet eder. Ek olarak, cinsel ilgi eksikliği (libido) ve zayıf cinsel işlev (ereksiyona erişememe veya devam edememe) de mevcut olabilir. Bu durumun tedavisi sırasında daha tipik olarak ortaya çıkmasına ve genellikle geçici olmasına rağmen, olağandışı meme büyümesi de nadiren görülebilir. KS’de klinik muayeneler, genellikle tamamlanmamış cinsel olgunlaşmayı (örneğin, prepubertal testiküler hacim [<4ml]), eunukoid bir vücut habitusu (boyuna göre orantısız uzun kollar) ve kas kütlesinin azaldığını teyit eder. Ergenlik olgunluğunun
derecesi, bazı ergenlik belirtileri olmayan bazı kişilerde önemli ölçüde değişebilirken, diğerleri normal olarak ilerlemeyen kısmi ergenlik özelliklerine sahip olabilir.

Genetik Görülme Sıklığı
Kallmann sendromu erkeklerde kadınlardan daha sık görülür, tahminen prevalansı erkeklerde 30.000’de 1 ve kadınlarda 120.000’de 1’dir.

Prevalans 1 / 8,000 erkek ve 1 / 40,000 kadın olarak tahmin edilmektedir, ancak muhtemelen hafife alınmaktadır. (2013-Orpha.net)
Bilinen genlerdeki mutasyonlar, Kallmann sendromunun tüm vakalarının yaklaşık yüzde 30’unu oluşturur. Tanımlanan genlerden birinde mutasyon olmayan durumlarda, durumun nedeni bilinmemektedir. Araştırmacılar bu hastalığa neden olabilecek ek genetik değişiklikler aramaktadır.
Genetik danışmanlık, potansiyel kalıtım şekli (AD / AR, X’e bağlı veya muhtemelen oligojenik) ve klinik ifadedeki aynı değişkenlik ve hatta şansa rağmen büyük değişkenlik göz önünde bulundurularak her aileye uyarlanmalıdır.

Kalıtım Paterni/Deseni
Kallmann sendromuna ANOS1 gen mutasyonları neden olduğu zaman, durumun X’e bağlı bir kalıtım kalıbı vardır. ANOS1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunur. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olan), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma getirmek için yeterlidir. Kadınlarda (iki X kromozomu olan), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon bulunması gerekecektir. Tıbbi literatürde iki ANOS1 gen mutasyonu olan hiçbir kadın rapor edilmemiştir. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememeleridir.
Çoğu zaman, bir ANOS1 gen mutasyonundan kaynaklanan Kallmann sendromu olan insanlar, her hücrede genin tek bir değiştirilmiş kopyasını taşıyan annelerinden mutasyon alır (ve genellikle durumun herhangi bir belirtisi veya belirtisi yoktur). Diğer insanlar, ANOS1 genindeki yeni bir mutasyon sonucu Kallmann sendromuna sahiptir.
Kallmann sendromu diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığı zaman, genellikle otozomal dominant kalıtım paternine sahiptir, bu da her hücrede değiştirilmiş bir genin bir kopyasının hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi etkilenen bir anne veya babanın mutasyonunu devralır.
Diğer vakalar, gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar.
Bazı ailelerde, Kallmann sendromu otozomal resesif kalıtım paterni göstermiştir.
Otozomal resesif kalıtım, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.
Kızlarda normal ergenliğin ilk işareti meme tomurcuklanmasının başlangıcıdır (thelarche), ardından bir büyüme hamlesi, kasık kıllarının büyümesinin ortaya çıkması ve daha sonra menstrüel akışın başlangıcı, yani menarş görülür. IGD kadınları tipik olarakmeme gelişimi olmadığını, zayıflatılmış bir büyüme hamlesi, kasık kıllarının azaldığını
ve adetlerin başlamasının gecikmesi (primer amenore) bildirmektedir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Tanı yöntemleri Daha önce belirtildiği gibi, ~% 50 IGD denekleri KS’ye sahiptir ve ya anosmi (tam koku eksikliği) ya da hiposmi (koklama yeteneğinin azalması) gösterir. Birçok IGD dengesi ayrıca diğer üreme dışı özelliklerin bir spektrumunu sergiler ve bu özellikler IGD’nin altında yatan genetik etiyolojisine dair ipuçlarını sunabilir (aşağıya bakınız). IGD
konularda mevcut olabilecek yaygın olarak bilinen üreme dışı özellikler şunları içerir:
Yarık dudak ve / veya damak gibi orta hat yüz defektleri
· Böbrek agenezisi (Bir böbrek gelişmez)
· Kısa metacarpals (kısa parmaklar, özellikle dördüncü parmak)
·Sağırlık
· Ayna hareketleri (synkinesia)
· Göz hareketi anormallikleri
· Serebellar ataksi nedeniyle zayıf denge
· Skolyoz (bükülmüş omurga
Kallmann sendromunun tanısı, geciken cinsel olgunlaşma veya hipogonadizm klinik bulgularına ve Tanner tarafından yapılan fiziksel muayenede eksik olan cinsel olgunlaşmaya dayanmaktadır.
Yönetim : tedavi
Tipik olarak, IGD hastalarında Tanner evrelemesi şunları gösterir:
· Erkeklerde evre I-II genital, kadınlarda evre I-II göğüsler
· Kademe II-III kasık kılları hem erkek hem de kadınlarda, kısmen adrenal
androjenler tarafından kontrol edildiğinden
· Erkeklerde pubertal öncesi testis hacmi (evre I; <4mL.
Koku duyusu tarihçeyle ve Pennsylvania Üniversitesi koku tanıma testi (UPSIT) gibi resmi tanısal koku testleriyle değerlendirilebilir. Bu “çizik ve koklama” testi, bir kişinin 40 tane mikro kapsüllenmiş koku oluşturucu belirleme yeteneğini değerlendirir ve çoğu klinik ortamda kolayca gerçekleştirilebilir. Anosmi, hiposmi veya normosmi tanımlanması, bireyin skoruna, test yaşı ve cinsiyetine dayanır ve UPSIT el kitabında standart bir normogram kullanılarak yorumlanır.
Daha önce de belirtildiği gibi, etkilenen her bir bireyden sorumlu genleri belirlemek için moleküler genetik testler, diğer aile üyelerinin etkilenebileceğini gösterir. Halen KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1 ve TACR3 genlerindeki mutasyonlar için klinik moleküler genetik testler tanıyı doğrulamak için mevcuttur.
Radyografik Testler : Sol El Bileği Radyografisi, Hipofiz Bezi MR, Tüm Abdomen USG (Batın ve Pelvis), Skrotal USG, Kemik Dansitometri
tedavi :
Standart tıbbi tedavi formları, hormon replasman tedavilerini içerir ve bu genellikle hastaların klinik ihtiyacını uyarlar. Tipik olarak, tanı konulduktan sonra, her iki cinsiyette de tedavi, ergenliğin indüklenmesi ve normal hormonal seviyelerin korunmasına yöneliktir. Daha sonra, tedavinin ayrıca hamileliği sağlamak için doğurganlığı teşvik etmesi gerekebilir.
Erkeklerde ergenlik genellikle testosteron tedavisi kullanılarak başlatılır ve bu amaçla çeşitli testosteron formülasyonları mevcuttur. En sık kullanılan tedavi modları arasında, belirli enjeksiyona bağlı olarak her 2 veya 3 haftada bir intramüsküler olarak verilen testosteron enjeksiyonları veya topikal testosteron formülasyonları (yamalar, jeller, sıvılar vb.) bulunur. Ergenlik başladıktan sonra, kandaki biyokimyasal testosteron seviyelerini normalleştirmenin yanı sıra ikincil cinsiyet özelliklerini korumak için testosteron tedavisi devam eder.
Dişilerde östrojen ve progestin tedavisi, sekonder cinsiyet özelliklerini indüklemek için kullanılırken, gonadotropinler veya pulsatil GnRH tedavisi, olgun yumurta hücrelerinin üretimini uyarmak için kullanılabilir (folikülojenez). Eğer normal folikülojenez olmasına rağmen spontan gebelik gerçekleşmezse, yumurtlama döngüsü başına yaklaşık% 30
olduğu bildirilen gebe kalma oranları ile in vitro fertilizasyon düşünülebilir.
Hipogonadizm tedavisine ek olarak, düşük dolaşımdaki seks hormonları
dönemlerinden kaynaklanabilecek kemik sağlığında potansiyel bozulma ele
alınmalıdır. Geçmişe bağlı olarak (ergenliğin zamanlaması, hipogonadizm süresi ve diğer osteoporotik risk faktörleri [örneğin, glukokortikoid fazlalığı, sigara içme] ve kemik mineral yoğunluğu ölçümü, ölçüm, azaltılmış kemik kütlesi için spesifik tedavi düşünülmelidir.
Son olarak, bir tavsiye IGD klinik merkezinde tedavi görmüş erkek hastaların yaklaşık% 10-15’inin hipogonadizminin tersine çevrildiği belirtildiği için, IGD hastalarının bu geri dönüşümün kanıtı için seri olarak değerlendirilmesi gerektiği hatırlatılması gerçekten önemlidir. Tersine dönmenin göstergesi, testosteron tedavisine rağmen testiküler hacim büyümesini ve yeterli hormon replasmanı olmadan testosteron seviyelerinin normalleştirilmesini içerir.

Hastalığın Diğer İsimleri
Kallman’s syndrome
anosmik hipogonadizm
anosmik idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm
anosmi ile hipogonadizm
hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmi
hipogonadotropik hipogonadizm-anosmi sendromu

Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/kallmann-syndrome
• https://rarediseases.org/rare-diseases/kallmann-syndrome/
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=478

Acquired (Sonradan kazanılmış) lipodistrofinin altbölümleri

• Acquired generalized lipodistrophy ( AGL; Lawrence sendromu)
• Acquired partial lipodistrophy (APL; Barraquer-Simons sendromu)
• High active antiretroviral therapy(HAART) induced lipodistrophy ( LD-HIV)
• Localized lipodistrophy

Genel bilgi

Sonradan kazanılmış lipodistrofi kalıtımsal olmayan daha ziyade hayatın bazı noktalarında sonradan gelişen lipodistrofinin tipleri için kullanılan genel bir terimdir. Sonradan kazanılmış lipodistrofiler direkt olarak genetik nedenlere sahip değildir ancak birçok farklı faktörü içerebilir. Bu hastalığa bazı tedaviler yol açabilir.

Lipodistrofinin sonradan kazanılmış formlarının başlangıcı çocukluk dönemi, ergenlik veya erişkinlik dönemi olabilir. Hasta bireylerde karakteristik olarak vücudun etkilenen bölgesine özel olarak vücutta yağ (adipoz dokusu) kaybı gelişir; özellikle kol, bacak, yüz, boyun, ve göğüs veya torasik bölgeler. Bazı vakalarda, isülin direnci ile ilgili olarak metabolik komplikasyonlar gelişebilir. Bu komplikasyonlar; glukozun yıkımının sağlanamaması( glukoz intoleransı), kandaki trigliserit seviyelerinde artış ve diyabeti içerebilir.

Belirti ve semptomlar

Bu forma sahip bireylerde,  yüz, boyun, kol ve bacaklardaki deri altı yağlarında azalma gözlenir. AGL çok değişkendir ve insandan insana belirgin farklar olabilir. Bazı vakalarda, avuç içlerinde ve ayak tabanındaki yağlarda kayıp görülebilir. Bazı insanlarda, intra-abdominal yağ kaybı görülebilir. Kemik iliğindeki yağların kaybı ise çok nadir meydana gelir. AGL ile ilişkili yağ kaybı çabucak birkaç hafta süresince olabildiği gibi yavaşça birkaç ay veya yıllar süresince bile olabilir.

AGL genelde çocukluk döneminde yada ergenlikte gelişir; herhangi bir yaşta olabilir, belirli bir yaşı yoktur. Çocukluk döneminde etkilenen biraylerde oburluk ve artan büyüme tanımlanmıştır. Etkilenen bireylerde yorgunluk da yaşanabilir.

Bu bireylerde, sıklıkla metabolik komplikasyonların bir çeşidine sebep olan şiddetli insülin direnci gelişir. Etkilenen bireylerde cilt sertleşmesi gelişebilir. Glukoz intoleransı, hipertrigliseridemi ve diyabeti içeren insülin direncinin diğer komplikasyonları meydana gelebilir. Bu semptomların kontrol edilebilmesi çok zordur ve diabet çok şiddetlidir. Diabet sıklıkla lipodistrofinin ardından gelişir ama bazı vakalarda neredeyse eş zamanlı olarak da meydana gelebilir.

Bazı bireylerde karaciğerde anormal büyüme olabilir. Bu hepatik steatoz veya karaciğer yağlanması olarak bilinir. Yine bazı bireylerde, aşırı hipertrigliseridemi ve kilomikronemi yaşanır, plazmadaki kilomikron adı verilen yağ damlacıklarının birikmesiyle karanterize edilmiştir. Bazı vakalarda bu durum pankreasın akut inflamasyonuyla (pankreatitis) sonuçlanmıştır.

Bazı kadınlarda ergenlikten sonra polikistik over sendromu(PCOS) meydana gelebilir. PCOS seks hormonlarının dengesizliğiyle karakterize edilmiştir. Hasta kadınlar çok fazla ,erkeklik hormonu olan androjene sahiptir.

AGL de kendi içinde 3 altbölüme ayrılabilir;  panikulit ilişkili  AGL, otoimmün ilişkili AGL, idiopatik AGL.

• EDİLEN KISMİ LİPODİSTROFİ (APL; BARRAQUER-SIMONS SENDROMU)

Bu form genellikle çocukluk sırasında kazanılır. Doğumda ve erken çocukluk döneminde yağ dağılımı normaldir.bununla bereber, çocukluk veya ergenliğin bir noktasından sonra etkilenmiş bireyler yüzlerinin deri altındaki yağlarını kaybederler. Çoğu bireyde 13 yaşında belirgin bir yağ kaybı vardır. Sonunda yağ kaybı kollara,boyna, göğse ve bazen de üst batına doğru genişler. Bacaklar ,kalça ve kalça bölgelerinde genellikle gözlenmez. Bazı kadınlarda ergenlikten sonra kalça ve bacaklarda orantısız biçimde fazla yağ birikimi olabilir. Yağ birikimi sıklıkla kademelidir ve birkaç aydan birkaç yıla kadar meydana gelebilir.

Yaklaşık olarak 4 APL hastasından birinde böbreklere geçerken kanı süzen renal glomerülleri olarak adlandırılan özel bir yapıdaki kan kılcallarının ufak kümelerinin yıkımı ve inflamasyonu ile karakterize edilmiş membranopoliferatif glomerülonefrit olarak bilinen böbrek rahatsızlığı gelişir.

Yaşlanmayla beraber bazı hasta bireylerde gözlerin arkasındaki bir zar olan retinada sarı ve beyaz hücre dışı materyallerin anormal birikimi gelişebilir.

Lipodistrofinin çoğu formu insülin direnci nedeniyle gelişen metabolik komplikasyonlarla ilişkilidir. Bununla beraber, APL’nin çoğu vakasında ne insülin direnci ne de onunla ilişkilş semptomlar meydana gelmez. Nadir vakalarda, insülin direnci gelişir.

• YÜKSEK AKTİF ANTIRETROVİRAL TEDAVİ (HAART) İNDÜKSEL LİPODİSTROFİ (LD-HIV)

Lipodistrofinin bu formu, human immunodeficiency virüsü (HIV) taşıyan bireylerde  HIV-1 proteaz inhibitörü içeren HAART olarak bilinen antiretroviral tedavi aldıktan sonra meydana geliyor. Lipodistrofinin gelişimi tedavinin süresi ve yoğunluğuna bağlı. Çoğu bireyde, proteazinhibitörleri ve nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin lipodistrofinin gelişiminde ilişkisi vardır. Çoğu vakada LD-HIV, 2 yıl veya daha fazla süre bu tedaviyi gören bireylerde gelişir.

Yine çoğu vakada, etkilenmiş bireyler kademeli olarak kol, bacak ve yüzlerinin deri altı yağlarını kaybederler. Bazı bireylerde; yüz, boyun, üst sırt ve belde yağ birikimi gelişebilir. Bu da çift çeneye , üst sırtta kamburluğa ve bel çevresinin genişlemesine sebep olabilir. Yağ kaybı HAART tedavisi devam ettikçe giderek kötüleşir ve bu tedavi sonlandığında geri dönmez. Çoğu birey hipertrigliseridemi yaşar. Ayrıca diabet de meydana gelir ama nadirdir. Bireylerde koroner kalp hastalıkları gelişmesi riski artabilir.

• YERELLEŞTİRİLMİŞ LİPODİSTROFİ

Lipodistrofinin bu formu vücudun sadece küçük bir kısmında derialtı yağlarının kaybıyla karakterize olmuştur. Localized lipodistrofi ilaç enjeksiyonunun(örneğin insulin) olduğu yerde meydana gelebilir. Etkilenmiş bireylerde,  genellikle etkilenmemiş cildin üzerindeki çukur veya oyuk gibi görünen etkilenmiş bölgelerde derialtı yağı kaybı vardır. Bazı bireyler vücudun geniş komşu bölgelerinde buna sahiptir.

Sebepleri

Kazanılmış lipodistrofiler tedavilerden, otoimmün reaksiyonlardan veya diğer bilinmeyen mekanizmalardan kaynaklanabilir. Direkt olarak genetik bir temele sahip değildir. AGL, enfeksiyon veya otoimmün hastalığı takiben oluşabilir. APL’ nin ise immün sistemin yanlışlıkla yağ hücrelerinin yıkımını getirmesiyle oluştuğuna inanılıyor. Localized lipodistrofi insülin gibi çeşitli ilaçların deri altı dokusuna enjeksiyonu nedeniyle oluşabilir.  HIV taşıyan bireylerde, neden proteaz inhibitörleri ve revers  transkriptaz inhibitörleri ile tedavinin lipodistrofiye yol açtığı henüz anlaşılmış değil.

Etkilenmiş Populasyonlar

APL şuana kadar yaklaşık 250 bireyde rapor edildi ve bireylerdeki erkeklerin kadınlara oranı 1:4 . AGL ise yaklaşık 100 bireyde rapor edildi yine erkeklerin kadınlara oranı 1:3. LD-HIV’nin ise ABD’de 100.000 kişiyi etkilediği tahmin ediliyor.

Bağlantılı Hastalıklar

Aşağıdaki rahatsızların semptomlarıyla kazanılmış lipodistrofinin semptomları benzer olabilir.

Ailesel kısmi lipodistrofi (Familial partial lipodistrophy:FPL) vücudun çeşitli bölgelerinde özel ve ilerleyen vücut yağı kaybı ile karakterize edilmiş nadir genetik bir hastalıktır. FPL’ye sahip bireylerde sıklıkla kol, bacak, göğüs ve vücut gövdesindeki derialtı yağlarda azalma vardır.

Parry-Romberg sendromu yavaş ilerleyen yüzün yarısının yumuşak dokusu ve cildin büzüşmesiyle karakterize edilmiş sonradan edinilmiş nadir bir hastalıktır. Nadir durumlarda yüzün iki tarafı da etkilenir.

Cushing sendromu;böbreküstü bezlerinin aşırı kortizol hormonu üretimi ile sonuçlanan nadir endokrin bir rahatsızlıktır.

Sendromik rahatsızlıkların çeşitleri lipodistrofiyle ilişkili olabilir ve/veya benzer semptomlara sahip olabilir; CGL içeren Rabson- Mendenhall sendromu, SHORT sendromu, mandibulakar displazi, Wiedemann-Rautenstrauch sendromu,Huntchinson-Guilford sendromu, Werner sendromu ve leprokonizm.

Teşhis

Kazanılmış(acquired) lipodistrofinin teşhisi karakteristik semptomların belirlenmesi, hasta hikayesinin detaylandırılması, ayrıntılı klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır.

Kazanılmış lipodistrofide yağ kaybının karakteristik modeli tüm vücut MRI ile tespit edilebilir.

Tedavi

Tedavi her bir bireyde gözlenen özel semptomlara yöneliktir.

Alanında uzman bir ekibin koordineli çalışmasını gerektirebilir. Pediatristler, plastik cerrahlar, kardiyologlar, endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık koruma personellerinin hasta çocuğun tedavisi için sistematik ve kapsamlı bir plana ihtiyacı olabilir. 

https://rarediseases.org/rare-diseases/acquired-lipodystrophy/

Genel Bilgi

Aplastik anemi, kemik iliğinin yeterli miktarda yeni kırmızı kan hücrelerini (alyuvar) üretememesinden dolayı oluşan bir kan hastalığıdır. Kemik iliği, kemiğin içinde bulunan kırmızı kan hücrelerine, beyaz kan hücrelerine ve trombositlere dönüşen kök hücrelerini oluşturan süngerimsi bir dokudur. Belirtiler arasında yorgunluk, güçsüzlük, nefes darlığı ve kanama vardır. Bu hastalık kalp ritminin düzensiz olması, kalp büyümesi ve kalp yetmezliği gibi diğer sağlık sorunlarına yol açabilir. Bazı ilaçlara maruz kalmadan, kemoterapiden, bağışıklık sistemini bastırmak için yapılan ilaç tedavilerinden, hamilelikten, radyasyon terapilerinden ya da arsenik gibi toksinlerden kaynaklanabilir. Hastalığın sebebi bilinmiyorken idiyopatik aplastik anemi adıyla anılır. Tüm vakaların yarısının sebebi bulunamamıştır. Akut ya da kronik olabilir. Tedavi sadece destekleyici tedaviden, kan naklinden, bağışıklık sistemini bastırıcı ilaçlardan ya da hematopoetik hücre naklinden oluşabilir.

Belirtiler ve Semptomlar

Aplastik aneminin belirtileri hastalığın ne kadar şiddetli olduğuna ve kan değerlerinin ne kadar düşük olduğuna göre farklılık gösterir.

1. Kırmızı Kan Hücrelerinin Az Sayıda Olması (Anemi): Solgunluğa, baş ağrısına, çarpıntıya, hızlı kalp atışına, nefes alamıyor gibi hissetmeye, yorgunluğa ya da ayakların terlemesine sebep olur.

2. Trombositlerin Az Sayıda Olması (Trombositopeni): Dişeti kanamalarına, burun kanamalarına, iç organların kanamalarına ve deride morarmalar ile sonuçlanırlar.

3. Beyaz Kan Hücrelerinin Az Sayıda Olması (Nötropeni): Enfeksiyonları, tekrarlayan enfeksiyonları ve ağız yaralarını oluşturabilir.

Aşağıdaki tablo bu hastalığa sahip olan insanların semptomlarını göstermektedir. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye göre değişmektedir. Aynı hastalıpa sahip insanlar listelenen tüm belirtileri göstermeyebilirler. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) denilen bir veri tabanından alınmıştır. İnsan Fenotip Ontolojisi, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplayan bir veri tabanıdır. Bu bilgiler düzenli olarak güncellenir.

Tıbbi Terimler	Diğer İsimler
Bu belirtilere sahip insanların %100’ü
Aplastik anemi
Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da bulunmaz.
Kemik iliği hiposellüleri	Kemik iliği bozukluğu

Etken Faktörler

Çoğu aplastik anemi vakası tanımlanan sebeplerden bağımsız ya da bilinmeyen sebeplerden olur. Araştırmacılar bu hastalık vakalarının çoğunun bağışıklık sisteminin yanlışlıkla kemik iliğini hedef almasıyla oluştuğuna inanmaktadırlar. Otoimmün hastalıklar, vücudun yabancı ya da istila edici organizmalara karşı bilinmeyen sebeplerden dolayı sağlıklı dokulara saldırmasından kaynaklanır. Bu hastalığı herhangi bir vakada doğrulamak için test etmek kolaylıkla mümkün değildir ama bu patojenik mekanizmayı desteklemek için kanıtlar mevcuttur.

Kemik iliği hematopoietik kök hücrelerini içerir. Bu kök hücreler bölünebilir, farklılaşabilir ve alyuvarlara, akyuvarlara veya trombositlere dönüşebilirler. Aplastik anemide başlatıcı olayın hematopoietik kök hücrelerinin yıkımının immün sistem aracılı tetiklemesi olduğu varsayılır. Bazı immün sistemi hücrelerinin (T lenfositler), kan hücrelerine ve hematopoietik kök hücrelere dönüşebileceken ilkel hücreleri hedeflediğine ve yok ettiğine inanılmaktadır. Aplastik anemiye sahip bireyler matür kan hücreleri üretmek için yeterli sayıda kök hücreye sahip değildirler. Kemik iliği yağ ile yer değiştirmek için görülebilir. Etkilenen bireylerde zamanla alyuvar, akyuvar veya trombosit eksikliği gözlenir. Geçmişte, aplastik aneminin başta benzen olmak üzere bazı çevresel faktörlere bağlantılıydı. Benzen direkt olarak kemik iliği hücrelerine zararlıdır. Kemik iliği yetersizliğinin pestisit ve böcek ilaçları gibi diğer kimyasallar ile olan ilişkisi daha az anlaşılmıştır. Bazı tıbbi ilaçların kullanımı viral olmayan hepatit gibi aplastik anemi ile nadiren ilişkilidir. Her ikisi de yanlışlıkla hematopoietik kök hücreleri yok eden bağışıklık sistemi tepkisini tetikleyebilir. Ancak, çoğu vakada belirlenmiş çevresel faktör bulunamamıştır.

Genetik Görülme Sıklığı

Aplastik anemi kadınları ve erkekleri yaklaşık olarak eşit oranda etkilemektedir. Çoğu vakada büyük çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler etkilenmektedir. Avrupa’da ve İsrail’de aplastik aneminin etki alanı her yıl neredeyse 1 milyon insan arasında iki yeni vakadır. Görülme oranı Asya’da 2-3 kat daha fazladır. Amerika’daki görülme oranı kesin olarak bilinmemekle birlikte kaynaklar her yıl yaklaşık olarak 500-1000 vaka olduğunu söylemektedir.

Teşhis

Genetik ya da nadir görülen hastalıklara teşhis koymak çoğunlukla zorlayıcı olabilmektedir. Sağlık uzmanları genellikle kişinin sağlık geçmişine, belirtilerine, fiziksel sınavlara ve laboratuvar test sonuçlarına teşhis koymak için bakarlar. Aşağıdaki kaynaklar bu durum için teşhis ve test ile ilgili bilgi içerir.

Test Kaynakları

Genetik Test Kaydı (GTR) bu durum için genetik testlerin hakkında bilgi sağlar. Genetik Test Kaydı için hedeflenen kitle sağlık çalışanları ve araştırmacılardır. Genetik testler hakkında spesifik soruları olan hastalar bir sağlıkçı ya da genetikçi ile irtibat kurmalıdır.

Tedavi

Aplastik aneminin tedavisi hastalığın şiddetine bağlı olarak değişir. Hafif derecede aplastik anemili bazı kişiler için tedavi gerekmeyebilir. Diğerleri için ise tedavi şunları içerir:

-Kan hücrelerini geçerli seviyede tutmak için kan nakli

-Zarar görmüş kök hücrelerin sağlıklı hücrelerle değişimi için kan ve ilik kök hücreleri nakli

-Kemik iliğini uyarmak, bağışıklık sistemini baskılamak, enfeksiyonları önlemek ve tedavi etmek için ilaçlar

Kemik ve ilik kök hücre nakli bazı vakalarda aplastik anemiyi tedavi edebilir. Bu tedavi çocuklarda ve aksi halde sağlığı iyi olan ciddi aplastik anemili genç yetişkinlerde en iyi sonucu verir.

20 yaşın altındaki şiddetli aplastik anemi hastaları ve 20-50 yaşları arasında sağlık durumları iyi olan hastalar için ilk seçenek kardeş mevcut olduğu zaman nakildir. Kardeşten nakil mevcut olmayan hastalar için ilaç eltrombopag veya eltrombopag plus immünsupresyon tedavisi kullanılabilir.

50 yaşın altındaki hastalar için, karar hastanın tüm sağlığına, tercihlerine bağlı olarak verilir ve tedavi eltrombopag veya eltrombopag plus immünsupresyon tedavisini içerebilir. 50 yaşın üstündeki insanlarda nakli kabul etmeme riski daha fazladır ve toksiklik tedavisi ve erken ölüm riski daha fazladır.

Hastalığın Seyri

Aplastik anemiye sahip insanların bir kısmı destek tedavisi ile spontane olarak iyileşebilir. Ancak, bu durum çoğu kişi için durum tanımlanması, altında yatan sebebin tedavisi ya da hastalığın tedavisi yapılamadan kötüleşir.

Kemik iliği nakli çocuklarda ve genç hastalarda hastalığı tedavi edebilir ve yaklaşık olarak %73 oranında 10 yıllık yaşama oranına sahiptir. Çoğu kişi için kemik iliği nakli risklerden ve potansiyel yan etkilerden dolayı bir seçenek değildir.

Hastalığın Diğer İsimleri

-Anemi aplastik

-İdyopatik aplastik anemi

-İkincil aplastik anemi

Kalıtım Paterni

        Hastalık kalıtsal değildir.

Hastalıkla İlişkili Genler

        SBDS, NBN, PRF1 ve IFNG bu hastalıkla ilişkili genlerdir.

Kaynaklar

-https://rarediseases.org/rare-diseases/acquired-aplastic-anemia/

-https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5836/aplastic-anemia

Genel Bilgi

Peutz-Jeghers sendromu (PJS), gastrointestinal sistemdeki çoklu hamartomatous polipleri, mukokutanöz pigmentasyon ve artmış gastrointestinal ve nongastrointestinal kanser riski ile karakterize otozomal dominant bir sendromdur.

Genetik Değişikliler/ Etken Faktörler

Peutz-Jeghers sendromu (PJS), bir kişinin (serine/threonine kinase, 19p13.3) STK11 / LKB1 geninin bir kopyasında değişiklik (mutasyon) geçirmesi sonucu ortaya çıkar. Herkesin STK11 / LKB1 geninin iki kopyası vardır. Mutasyon ile genin kopyası gelecek nesillere aktarılabilir.

STK11 geni, hücre bölünmesinin ve programlanmış hücre ölümünün (apoptoz) düzenlenmesinde rol oynayan bir protein üretir. Aynı zamanda majör tümör baskılama proteini olan p53 ile etkileşime girer. STK11’deki patojenik mutasyonlar gen tarafından protein üretiminin durdurulmasına veya işlevsizliğine ve kontrolsüz hücre büyümesine yol açar, bu da benign poliplerin (hamartomlar) ve kanserin gelişmesine neden olabilir.

Koyu pigmentli lekelerin (melanositik maküllerin), üretildiği hücrelerden (melanositler) derinin en dış tabakasını (keratinositler) oluşturan hücrelere iltihaplanması ve melanin göçünün tıkanmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Belirti ve Semptomlar

Bazı semptomlar küçük yaşta ortaya çıkabileceği gibi, bazıları da yaş ilerledikçe ortadan kaybolabilir.

Vücuttaki karakteristik siyah noktalar (muko-kütanöz pigmentasyon veya melanositik makül) çocukluk çağında ortaya çıkar ve genellikle ergenlikle beraber yok olurlar. Bu noktalara vücudun çeşitli yerlerinde rastlamak mümkün:

Ağız

Dudak

Göz

Burun

Ayak ve el

Anüs

Hamartom poliplerin gelişmesi (kanser olmayan aşırı büyümüş hücreler)

SBO (küçük bağırsak tıkanıklığı)

20 yaşından önce hastaların %50 sinden fazlası SBO şikayetlerinin olduğunu belirtmiştir.

Gastrointestinal system kanamaları

Anemi

Mide ağrısı

İnce bağırsağın intususepsiyonu (ince bağırsağın kendi içine katlanması durumudur.

Epidemolojisi

Yaygınlık tahminleri Amerika Birleşik Devletleri’nde 1 / 25.000 ila 1 / 300.000 doğum arasında değişmektedir. Kadınlar ve erkekler eşit olarak etkilenir. Cinsiyet hastalık için risk faktörü değildir.

Kalıtım deseni

PJS, STK11 / LKB1 genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant genetik bir durumdur. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin sadece bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, her iki ebeveynden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (de novo) sonucu olabilir.

STK11 geninde mutasyon olan 132 PJS kanserli hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, ATP bağlanması ve katalizine katılan genin bölümündeki mutasyonların nadiren kanser ile ilişkili olduğunu, oysa substrat tanımada yer alan genin bölümündeki mutasyonların maligniteler ile daha sık ilişkili olduğunu bulmuştur. Meme kanserli PJS hastalarında ağırlıklı olarak kesik mutasyonlar vardı. (Schumacher, 2005)

Teşhis yöntemleri ve tedavileri

Tanı klinik bulgulara dayanır ve aşağıdaki belirtilerden birini sunan bir hastada yapılabilir:

• İki veya daha fazla histolojik olarak onaylanmış PJ polipleri, herhangi bir sayıda PJ polipleri ve PJS familyası öyküsü
• Karakteristik mukokutanöz pigmentasyon ve aile öyküsü veya karakteristik mukokutanöz pigmentasyonla ilişkili PJ poliplerinin sayısı.
• STK11 geninin moleküler genetik testi tanıyı doğrular ve klinik olarak kullanılabilir.

Ayırıcı tanılar, çocuk polipozis sendromu, kalıtsal karma polipozis sendromu, PTEN hamartoma tümör sendromları ve Carney kompleksidir.

            Polip rezeksiyonu, intussusepsiyon ve maligniteler için rutin tedavi yöntemleri kullanılmalıdır. Genel olarak önerilmesine rağmen, PJS hastalarında sürveyans stratejilerinin değeri hakkında kontrol verileri yoktur. Sürveyansın amacı, genç hastalarda poliple ilişkili komplikasyonları azaltmak ve yaşlı hastalarda maligniteleri izlemektir.

Alakalı hastalıklar

Juvenil polipozis sendromu, bir genç polip olarak adlandırılan spesifik bir tür hamartomatous polipiyle karakterize otozomal dominant genetik bir hastalıktır. Poliplerin çoğu iyi huyludur ancak etkilenen bireyler kolon ve diğer kanserler için yüksek risk altındadır.

Tırtıklı polipoz sendromu, kolorektumda bulunan tırtıklı (testere dişi) polip olarak adlandırılan spesifik bir polip tipi ile karakterize otozomal dominant bir genetik hastalıktır. Poliplerin çoğu iyi huyludur ancak tırtıklı polipoz, artmış kişisel ve ailede kolorektal kanser öyküsü ile ilişkilidir.

Ailesel adenomatoz polipozis (FAP), yüzlerce ila binlerce prekanser kolorektal polip (adenomatous polipleri) ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir kanser yatkınlık sendromudur. Eğer tedavi edilmezse, etkilenen bireyler kaçınılmaz olarak nispeten genç yaşta kolon ve / veya rektum kanseri geliştirir. FAP otozomal dominant olarak kalıtsaldır ve APC genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Turcot sendromu, gastrointestinal sistemin mukoza astarında iyi huylu büyümelerin (adenomatous polipleri) merkezi sinir sistemi tümörleri ile ilişkisi ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Polip oluşumuyla ilişkili semptomlar arasında diyare, kalın bağırsağın (rektum) uç kısmından kanama, halsizlik, karın ağrısı ve kilo kaybı sayılabilir. Etkilenen bireyler, ilişkili beyin tümörünün türüne, boyutuna ve konumuna bağlı olarak nörolojik semptomlar da yaşayabilir. Araştırmacılar, Turcot sendromunun ailesel adenomatoz polipozis veya Lynch sendromunun (kalıtsal polipozis olmayan kolorektal kanser) bir varyantı olduğuna inanmaktadır.

Kalıtsal karma polipozis sendromu, gastrointestinal sistemde çok sayıda polip (atipik genç polip, hiperplastik polip, sessile tırtıklı adenom ve adenomatop polip) gelişimi ile karakterize otozomal dominant genetik bir hastalıktır. Etkilenen bireyler kolorektal kanser için yüksek risk altındadır.

PTEN hamartoma tümör sendromu (PHTS), PTEN tümör baskılayıcı genindeki mutasyonların neden olduğu bir hastalık spektrumudur. Bu bozukluklar, vücudun çeşitli bölgelerini etkileyebilen çoklu hamartomlarla karakterize edilir. PHTS’deki bulgular ayrıca belirli kanser türleri ve nörogelişimsel bozukluklar için artan risk içerir. PHTS belirtileri kişiden kişiye büyük ölçüde değişir ve her yaşta gelişebilir.

Cronkhite-Canada sendromu (CCS), çeşitli bağırsak polipleri, tat kaybı, saç dökülmesi ve tırnak büyümesi sorunları ile karakterize oldukça nadir görülen bir hastalıktır. CCS öncelikle yaşlı popülasyonda görülür (ortalama yaş 59) ve ağırlıklı olarak erkeklerde görülür. Kalıtımsal değil, edinsel bir hastalık olarak kabul edilir.

Çoklu endokrin neoplazisi tip 2 (MEN2), endokrin sistemin ek bezlerini etkileyen spesifik bir tiroid kanseri (medüller tiroid karsinomu) ve benign tümörleri geliştirme riski ile karakterize nadir bir genetik hastalıktır. MEN2B olarak adlandırılan sendromun belirli bir tipine sahip bireyler, ganglion hücreleri (ganglioneuromatosis) adı verilen sinir hücrelerinden kaynaklanan iyi huylu büyümeler geliştirebilirler. Bu büyümeler gastrointestinal kanalda meydana gelir ve karın, ishal, kabızlık ve anormal şekilde genişlemiş bir kolonun (megacolon) şişmesine neden olabilir. Etkilenen bebekler sıklıkla kilo alamaz ve yaş ve cinsiyet için beklenen oranda büyür (gelişemez).

Carney kompleksi, kalp, cilt ve endokrin sistemi en çok etkileyen, iyi huylu tümörlerle (çoklu neoplazi) ve cilt rengindeki (pigment) anormallikleri etkilenen alanların cildinde lekeli bir görünüme yol açan nadir bir genetik hastalıktır. Bağ dokusunun iyi huylu tümörleri (miksomalar), Carney kompleksi olan kişilerde yaygındır ve en sık olarak, inme, kapak tıkanıklığı veya kalp yetmezliği gibi ciddi, hayatı tehdit edici komplikasyonlara neden olabilecekleri kalpte bulunur. Carney kompleksinde, çeşitli bezleri etkileyen çok çeşitli endokrin anormallikleri ortaya çıkabilir. Ek tümörler, cildi etkileyen miksomları ve sinir kılıfı tümörlerini (schwannomlar) içerir. Deri pigment anormallikleri arasında minik düz (çil benzeri) siyah veya kahverengi lekeler (çoklu mercimek) ve küçük, mavi veya mavimsi siyah lekeler (mavi nevüs) bulunur.

Hastalığın diğer isimleri

bağırsak polipoz-kutanöz pigmentasyon sendromu

lentiginosis, perioral

periorifatik lentiginoz sendromu

Peutz-Jeghers polyposis

PJS

polipoz, hamartomatous bağırsak

polyposis, intestinal, II

polipler ve lekeler sendromu

Kaynakçalar

• Schumacher, V., Vogel, T., Leube, B., Driemel, C., Goecke, T., Moslein, G., Royer-Pokora, B.STK11 genotyping and cancer risk in Peutz-Jeghers syndrome. J. Med. Genet. 42: 428-435, 2005. 
• https://www.uptodate.com/contents/peutz-jeghers-syndrome-epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis#H2
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=2869
• https://www.cancer.net/cancer-types/peutz-jeghers-syndrome
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/peutz-jeghers-syndrome
• Latchford AR, Phillips RK. Gastrointestinal polyps and cancer in Peutz-Jeghers syndrome: clinical aspects. Fam Cancer. 2011 Sep;10(3):455-61. doi: 10.1007/s10689-011-9442-1. Review
• Hernan I, Roig I, Martin B, Gamundi MJ, Martinez-Gimeno M, Carballo M. De novo germline mutation in the serine-threonine kinase STK11/LKB1 gene associated with Peutz-Jeghers syndrome. Clin Genet. 2004 Jul;66(1):58-62
• Merg A, Lynch HT, Lynch JF, Howe JR. Hereditary colorectal cancer-part II. Curr Probl Surg. 2005 May;42(5):267-333. Review.

Genel Bilgi

Pompe hastalığı glikojen denilen kompleks şekerin vücut hücrelerinde çoğalması sebebiyle olan kalıtsal hastalıktır.Glikojenin belli organlarda ve dokularda birikmesi,özellikle kaslarda,genellikle onların fonksiyon yeteneğini bozar.Araştırmacılar Pompe hastalığının şiddetine ve yaştaki farklılık göstererek ortaya çıkan üç tipini tanımladı.Bu tipler klasik-infantil(süt çocukluğu) başlangıçlı,klasik olmayan infantil başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak bilinirler.

Pompe hastalığının klasik infantil başlangıçlı formu doğumdan birkaç ay sonra başlar.Hastalığa sahip infantlar tipik olarak kas güçsüzlüğü(miyopati),zayıf kas tonusu(hipotoni) ve büyümüş karaciğer(hepatomegali) ve kalp defektleri deneyimlerler.Etkilenmiş infantlar ayrıca kilo almada ve beklenen oranda büyümede başarısız olurlar.Eğer tedavi edilmezse,Pompe hastalığının bu formu ilk yılda kalp yetmezliğinden ölüme götürebilir.

Pompe hastalığının klasik olmayan infant başlangıçlı formuda sıklıkla bir yaşında ortaya çıkar.Motor becerilerde gecikme(oturma ve yuvarlanma gibi) ve ilerleyici kas güçsüzlüğüyle karakterizedir.Belki kalp anormal büyüklükte olabilir(kardiomegali) ama etkilenmiş bireylerde genellikle kalp yetmezliği tecrübe edilmez.Bu hastalıktaki kas güçsüzlüğü ciddi solunum problemlerine yönlendirebilir ve klasik olmayan infantil başlangıçlı hastaların çoğu erken çocukluk dönemine kadar yaşarlar.

Geç başlangıçlı Pompe hastalığı çocukluğa,adölesan yada yetişkinliğe kadar görülmeyebilir.Geç başlangıçlı Pompe hastalığı  genellikle infantil başlangıçlı formlarından daha ılımlıdır ve kalbi kapsaması daha az muhtemeldir.Çoğu geç başlangıçlı Pompe hastası özellikle bacaklar ve gövdede ilerleyici kas güçsüzlüğü deneyimler ve özellikle solunum kaslarını etkiler.Hastalığın ilerlemesiyle solunum problemleri solunum yetmezliğine yönlendirebilir.

Ayrıca infantil formlarında görülen tiplerinde hastalık hızlı,ölümcüldür ve çocuklarda yavaş ilerleyici kas hastalığı şeklinde seyreder.Geç başlangıçlı formu daha iyi bir prognoza sahiptir.

Belirti ve Semptomlar

• Baş ve boyun bölgesinde kulaklarda duyma kaybı,ağızda dilin büyümesi(makroglosi)
• Kardiovasküler sistemde kardiomegali,EKG’de P-R aralığında kısalma,çok büyük QRS kompleksleri,Wolf-Parkinson-White Sendromu Vaskülerde serebral arter anevrizması
• Solunumda kas güçsüzlüğüne bağlı solunum güçsüzlüğü,dispne,solunum enfeksiyonları
• Kaburgalar,göğüs kafesi,köprücük kemikleri ve kürek kemiklerini kapsayan göğüs bölgesinde diyafragmatik paralizi
• Karın bölgesinde karaciğer büyümesi(hepatomegali),dalak büyümesi(splenomegali)
• Kas ve yumuşak dokularda güçsüzlük,proksimal kas güçsüzlüğü,EMG’de miyopatik patern,sert kaslar
• Nörolojik olarak merkezi sinir sisteminde hipotoni,anormal beyin miyelinizasyonu,periferal sinir sistemi kaynaklı olarakta derin tendon reflesklerinin kaybı
• Metabolik özelliklerden merkezden kökenli ateş
• Laboratuar anormalileri serum kreatin kinazda yükseliş,yükselmiş AST ve LDH özellikle infantil başlangıçlı tiplerinde,kas biyopsisinde  görülmesi

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

GAA geni asit alfa-glikosidaz(ayrıca asit maltaz olarak bilinir) denilen enzimin üretimi için talimatları sağlar.Bu enzim lizozomlarda aktiftir,hücrelerde geri dönüşüm merkezi gibi görev yapan yapılardır.Enzim normalde glikojeni glikoz denen basit şekere parçalar,ki glikoz çoğu hücrenin ana enerji kaynağıdır.GAA genindeki mutasyonlar glikojenin etkili bir şekilde parçalanarak asit alfa glikosidazı oluşturmasını önler,ki bu şeker lizozomlardaki toksik seviyesinin yükselmesine izin verir.Bu yükselme vücut boyunca organlar ve dokulara zarar verir.Alfa-1,4-glikosidaz gen(GAA,606800.0002)’de mutasyon sebebiyle olur.

      Genetik Görülme Sıklığı

Pompe hastalığı,ABD’de yaklaşık 40,000 kişide 1 kişiyi etkiler.Bu hastalığın insidansı farklı etnik gruplara göre değişiklik gösterir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Bu durum otozomal resesif patern kalıtımındadır,her hücredeki genin kopyalarının mutasyon olması demektir.Otozomal resesif durumda hastanın ebeveynleri mutasyonlu genin bir kopyasını taşır ama onlar tipik olarak durumun işaret ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Asit maltaz eksikliği
• Asit maltaz eksikliği hastalığı
• Alfa-1,4-glikosidaz eksikliği
• AMD
• Alfa glikosidazın eksikliği
• GAA eksikliği
• Glikojen depolama hastalığı tip 2
• Glikojenesis tip 2
• GSD 2
• Pompe’nin hastalığı

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Genetik yada nadir bir hastalığın teşhisini koymak genellikle zorlu olabilir.Sağlık çalışanları tipik olarak kişinin tıbbi hikayesine,semptomlara,fiziksel muayeneye ve laboratuvar testlerinin sonuçlarına bakarak teşhisi koyarlar.

Glikojen depolama hastalığı tip 2’ye sahip bireyler hastalıkla alakalı bilgi sahibi olan uzmanlardan oluşturulmuş bir grupla(kardiyolog,nörolog ve solunum terapisti gibi) en iyi şekilde tedavi edilebilirler.Bu hastalığın tedavisi destekleyici ve semptomatik tedavi şeklindedir.GAA geninin keşfiyle GAA enziminin özellikleri ve biyolojik mekanizmasının anlaşılması hızlı bir şekilde ilerleyiş  göstermiştir.Sonuç olarak,enzim replasman(birşeyin yerine başka bir şey koymak) tedavisi infantil başlangıçlı hastalarda geliştirilip gösterilmiştir,kalp boyutunu küçültmek,kalbin normal fonksiyonunu sürdürmek,kas fonksiyonunu,tonusunu ve kuvvetini geliştirmek ve glikojen birikimini azaltmak bu tedavinin amaçlarındandır.Miyoenzim denilen bir ilaç hastalığın tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır.      Miyoenzim GAA’nın bir formudur bu durumda yok olan yada azalan enzimdir.Bu ilaç genellikle her diğer hafta intravenöz yolla verilir.Miyoenzim kardiak kas harabiyetinin geri dönüşümü ve infantil formda hastalığa sahip olanların yaşam beklentisini geliştirmek için dikkat çekecek derecede başarılı olmuştur.

Hastalıkla İlişkili Genler

Hastalıkla ilişkili gen Alfa-1,4-glikosidazdır.

Kaynakça

https://www.omim.org/entry/232300?search=pompe%20disease&highlight=pompe%20disease

https://ghr.nlm.nih.gov/condition

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5714/glycogen-storage-disease-type-2

Genel Bilgi

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi, brakiyal pleksus (Brakiyal pleksus, boyun bölgesinden kaynaklanan ve üst uzuvdaki hareketi kontrol eden sinirlerin çoğuna neden olacak şekilde dallanan bir grup sinirdir. Brakiyal pleksusa bağlı yaralanmalar yaygındır ve zayıflatıcı olabilir. Yaralanma şiddetli ise, tüm üst uzuvda güçsüzlüğe veya felce neden olabilir.) adı verilen omuz ve omuzlardaki hareketi kontrol eden sinir grubunu etkileyen bir tür sinir sistemi hastalığıdır. Belirtiler ve semptomlar genellikle 20 yaş civarında başlar ve bir veya iki omuzda veya kolda ciddi ağrı ve kas kaybı bölümleri içerebilir. Bu semptomlar birkaç saat ile birkaç hafta sürebilir. Duygu azalması, anormal duyumlar (örneğin, uyuşma ve karıncalanma), kronik ağrı ve hareket bozukluğu gibi komplikasyonlar fazla mesai yapabilir. Ataklar tesadüfen meydana gelebilir veya tetiklenebilir (örneğin, egzersiz, doğum, cerrahi, enfeksiyon vb.). Bu koşulu olan bazı ailelerde bireyler bazen daha belirgin fiziksel ve yüz özelliklerini paylaşırlar. Kalıtsal nevraljik amyotrofi, SEPT9 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. SEPT9 genindeki mutasyonlar, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Bu durumun tedavisi tipik olarak ağrı tedavisine odaklanır.

Tipik olarak bir saldırı vücudun bir veya iki tarafında şiddetli ağrı ile başlar; sağ taraflı tutulum en yaygın olanıdır. Ağrının ilaçla kontrol edilmesi zor olabilir ve genellikle yaklaşık bir ay sürer. Birkaç saat ile birkaç hafta arasında değişen bir sürede, etkilenen bölgedeki kaslar zayıflamaya ve boşa gitmeye (atrofi) başlar ve hareket zorlaşır. Kas kaybı, duruşta veya omuz, sırt ve kol görünümünde değişikliklere neden olabilir. Özellikle zayıf omuz kasları, omuz bıçaklarının (skapulalar), skapular kanatlanma olarak bilinen ortak bir işaret olan arkadan “yapışmasını” sağlama eğilimindedir. Kalıtsal nevraljik amiyotrofinin ek özellikleri, ciltte uyuşma veya karıncalanma (parestezi) gibi anormal duyumları içerebilir. Omuz ve kol dışındaki alanlar da tutulabilir.
Etkilenen birkaç ailede, kalıtsal nevraljik amiyotrofisi olan bireyler, kısa boylar, boyun ve kollarda fazla deri kıvrımları, ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak), yumuşak bir doku kanadı içinde bölünmüş de dahil olmak üzere olağandışı fiziksel özelliklere sahiptir. Ayrıca, birbirine yakın yerleştirilmiş gözler (oküler hipotelorizm), göz kapaklarının dar bir açılması (kısa palpebral fissürler), gözün iç köşesini kaplayan bir deri kat (epicanthal kat), uzun bir burun köprüsü, dar ağız ve yüzün bir yanı ile diğer (yüz asimetrisi) arasındaki farklar gözlemlenebilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi nadir görülen bir hastalıktır, ancak spesifik prevalansı bilinmemektedir. Dünya çapında hastalıktan etkilenen yaklaşık 200 aile tespit edilmiştir.

Sebepleri

SEPT9 genindeki mutasyonlar kalıtsal nevraljik amyotrofiye neden olur. SEPT9 geni, septin olarak adlandırılan bir protein grubunun parçası olan septin-9 adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Septinler, hücre içindeki sıvı (sitoplazma) iki ayrı hücre oluşturmak için bölündüğünde hücre bölünmesinde adım olan sitokinez adı verilen bir sürece dahil edilir.

SEPT9 geni, vücuttaki hücrelerde açık (aktif) görünmektedir. Bu genden septin-9 proteininin yaklaşık 15 biraz farklı versiyonu (izoform) üretilebilir. Bazı hücre tipleri belirli izoformları yaparken, diğer hücre tipleri diğer izoformları üretir. Bununla birlikte, bu izoformların vücudun dokularındaki spesifik dağılımı iyi anlaşılmamıştır. Septin-9 izoformları, bazı fonksiyonlarını yerine getirmek için diğer septin proteinleri ile etkileşime girer.

SEPT9 genindeki mutasyonlar, bazı septin-9 izoformlarında protein yapı bloklarının (amino asitler) sırasını, fonksiyonlarına müdahale edecek şekilde değiştirebilir. Bu mutasyonlar ayrıca septin-9 izoformlarının dağılımını ve vücut dokularının bazılarında diğer septin proteinleri ile etkileşimlerini de değiştirebilir. Septin proteinlerinin işleyişindeki bu değişiklik özellikle brakial pleksusu etkiliyor gibi görünmektedir, ancak bunun nedeni bilinmemektedir.

Kalıtsal nevraljik amiyotrofi tetikleyicilerinin çoğu bağışıklık sistemini de etkilediğinden, araştırmacılar otoimmün bir reaksiyonun bu hastalıkta olabileceğine inanmaktadır. Bununla birlikte, SEPT9 mutasyonları ve immün fonksiyon arasındaki ilişki açık değildir. Otoimmün hastalıklar, bağışıklık sistemi vücudun kendi dokularına ve organlarına hatalı davranıp saldırdığında ortaya çıkar. Brakiyal pleksustaki sinirlere otoimmün bir saldırı muhtemelen kalıtsal nevraljik amiyotrofinin belirti ve semptomlarına neden olur.
Kalıtsal nevraljik amyotrofiden etkilenen ailelerin en az yüzde 15’i SEPT9 gen mutasyonlarına sahip değildir. Bu gibi durumlarda, hastalığın tanımlanmamış bir gendeki mutasyonlardan kaynaklandığına inanılmaktadır.

Kalıtım Paterni / Deseni

Bu durum otozomal dominant bir kalıtımla ifade edilir, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Hastalığın Diğer İsimleri

Amyotrofik Nevralji
Brakiyal Nevralji
Brakiyal Nörit
Brakiyal Pleksus Nöriti
Ailesel brakiyal pleksus nörit
Kalıtsal brakial pleksus nöropatisi
Brakiyal pleksus predileksiyonlu heredofamilyal nörit
HNA
NAPB
Nevraljik Amyotrofi
Brakiyal predileksiyonlu nörit
Omuz Kuşak Nöropati

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-neuralgic-amyotrophy#statistics

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3955/hereditary-neuralgic-amyotrophy

Genel Bilgiler

Bohring-Opitz sendromu, vücudun birçok bölümünün gelişimini etkileyen nadir görülen bir durumdur.

Bohring-Opitz sendromu olan bireylerin çoğunda, ciddi zihinsel engellilik, gelişimsel gecikmeler ve şiddetli nöbetler görülmektedir. Etkilenen bireylerin çoğu, beyin anomalileri olmayan normal bir kafa şekline ve boyutuna sahiptir, ancak bazı bireylerde anormal kafa gelişimi görülmektedir. Anormal gelişim küçük bir baş büyüklüğüne (mikrosefali) ve alnına sivri bir görünüm veren trigonofefal olarak adlandırılan bir kafatası anormalliğine yol açabilir. Yapısal beyin anormallikleri, kafa anormallikleri olan veya olmayanlarda oluşabilir.  Örneğin, beynin merkezine (ventriküller) yakın sıvı dolu alanlar genellikle büyük olabilir (ventrikülomegali) veya beynin sol ve sağ yarısını (korpus kallosum) bağlayan doku anormal derecede ince olabilir.

Görme kabiliyetlerini etkileyebilecek göz problemleri, Bohring-Opitz sendromu olan kişilerde de görülebilir. Bu bozukluğu olan kişilerde çıkıntılı gözler (egzoftalmi), aynı yöne işaret etmeyen gözler (şaşılık), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) veya yukarı doğru bakan gözlerin dış köşeleri (çarpık palpebral fissürler) olabilir. Etkilenen bireyler, gözün arkasındaki ışığa duyarlı dokuda (retina) veya gözlerden beyne (optik sinirler) bilgi taşıyan sinirlerde ciddi yakın görme (yüksek miyopi) veya anormalliklere sahip olabilir.

Ek olarak Bohring-Opitz sendromu ile ilişkilendrilen yüz farklılıkları içerebilir; düz bir burun köprüsü, aşağı doğru yerine öne doğru açılan burun delikleri( anteverted burun delikleri), yüksek bir kemer veya ağzın çatısında bir delik (yüksek kemerli veya yarık damak), yarık bir üstdudak (yarık dudak), küçük bir alt çene (mikrognati), arkaya doğru dönen düşük yerleşikli kulaklar, yüzünde kırmızı bir doğum lekesi (nevüs simpleks) (genellikle alın), düşük ön saç çizgisi ve beraberinde birleşik kaş (synophrys), yaşla birlikte artan aşırı vücut ve yüz kılları (hirsutizm).

Bohring-Opitz sendromu olan bazı kişilerde doğumdan önce zayıf büyüme rastlanır (intrauterin büyüme geriliği). Bebeklik döneminde yavaş kilo alma ve büyüme, ayrıca tekrarlayan kusmayla birlikte şiddetli beslenme zorluğu görülür.
Bu hastalığa sahip kişiler genellikle Bohring-Opitz sendromu duruşu olarak bilinen karakteristik vücut pozisyonlarına sahiptir. Bu duruş eğimli omuzlardan, bükülmüş dirsek ve bileklerden, bileklere yapışık bulunan ellerden veya dışa beşinci parmağa doğru açı yapan parmaklardan (ulnar sapma),bununla birlikte genellikle düz olarak uzamış bacaklardan oluşur. Etkilenen bireyler genellikle Bohring-Opitz sendromunun duruşunu yaşlandıkça sergilemeyi bırakır. Diğer anormallikler, dizlerde, kalçalarda veya diğer eklemlerde ve anormal kas tonusunda doğumda belirgin olan eklem deformitelerini (kontraktürler) içerir. Etkilenen kişilerde tekrarlayan enfeksiyonlar ve kalp, böbrek veya genital anormallikler olabilir. Nadir durumlarda, Wilms tümörü olarak bilinen bir çocukluk böbrek kanseri formu gelişebilir.

Bohring-Opitz sendromu olan bazı kişiler erken çocukluk döneminden sonra hayatta kalamaz, bazıları ise ergenlik çağına veya erken yetişkinlik dönemine kadar yaşar. En sık ölüm nedenleri kalp sorunları, boğazdaki anormallikler ve solunumda duraklamalara neden olan solunum yolları (obstrüktif apne) ve akciğer enfeksiyonlarıdır.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler
Bohring-Opitz sendromuna, ASXL1 genindeki mutasyonlar neden olur. ASXL1, kromatinin yeniden yapılandırma(remodeling) olarak bilinen bir süreçte yer alan bir proteini oluşturulması için ilgili kodları sağlar. Kromatinler, DNA ve proteinlerden oluşan ve DNA’yı kromozomlara paketleyen kompleks yapılardır. Kromatinin yapısı, DNA’nın ne kadar sıkı bir şekilde paketlendiğine göre değişebilir (yeniden yapılandırılabilir). Kromatin yeniden yapılanmasındaki rolü sayesinde ASXL1 geni, doğum öncesi gelişimde önemli rol oynayan HOX genleri olarak bilinen bir grup gen de dahil olmak üzere birçok genin aktivitesini (ekspresyonunu) düzenler. ASXL1 proteini gerektiğinde bağlı olarak HOX genlerini açabilir (aktive edebilir) veya kapatabilir (bastırabilir).

ASXL1 gen mutasyonları, gelişim sırasında HOX genlerinin ve diğer genlerin aktivetisini sağlayan regülasyonu bozarak mevcut fonksiyonel ASXL1 proteini miktarını azaltır. Bu genlerin değişmiş aktivitesi muhtemelen bu hastalığın nörolojik ve fiziksel bozukluklarına yol açmaktadır.

Kalıtım Deseni

Bohring-Opitz sendromu otozomal dominant bir durum olarak kabul edilmektedir, yani her hücrede bozulmuş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Hastalığın çoğu vakası, üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken embriyonik gelişimde ortaya çıkan gendeki yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanır. Bu da ebeveynlerden miras alınmadığı ve ailesinde bu hastalığın görülmediği kişilerde meydana gelebileceği anlamına gelir. Bohring-Opitz sendromu olan kimsenin çocuk sahibi olduğu bilinmiyor.

Çok nadir olarak, Bohring-Opitz sendromu olan bireyler, hastalığın genini yumurta hücreleri de dahil olmak üzere sadece bazı hücrelerde mutasyona sahip olan, diğerlerinde olmayan, hastalığın ortaya çıkmadığı (etkilenmemiş) annelerinden miras alırlar. Bu durum mosaisizm olarak bilinir.

Görülme Sıklığı

Kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, Bohring-Opitz sendromunun nadir görülen bir durum olduğu düşünülmektedir. Bilimsel literatürde 40’tan fazla etkilenmiş birey tanımlanmıştır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Opitz triganosefali benzeri sendrom (Opitz trigonocephaly-like syndrome)
• Bohring sendromu (Bohring syndrome)
• BOS sendromu (BOS syndrome)
• C benzeri sendrom (C-like syndrome)
• BOPS
• Oberklaid-Danks sendromu (Oberklaid-Danks syndrome)

Hastalığın Kategorileri

• Konjenital ve Genetik Hastalıklar
• Sinir Sistemi Hastalıkları

Kaynaklar

• Bedoukian E, Copenheaver D, Bale S, Deardorff M. Bohring-Opitz syndrome caused by an ASXL1 mutation inherited from a germline mosaic mother. Am J Med Genet A. 2018 May;176(5):1249-1252. doi: 10.1002/ajmg.a.38686. Citation on PubMed
• Bohring A, Oudesluijs GG, Grange DK, Zampino G, Thierry P. New cases of Bohring-Opitz syndrome, update, and critical review of the literature. Am J Med Genet A. 2006 Jun 15;140(12):1257-63. Review. Citation on PubMed
• Hoischen A, van Bon BW, Rodríguez-Santiago B, Gilissen C, Vissers LE, de Vries P, Janssen I, van Lier B, Hastings R, Smithson SF, Newbury-Ecob R, Kjaergaard S, Goodship J, McGowan R, Bartholdi D, Rauch A, Peippo M, Cobben JM, Wieczorek D, Gillessen-Kaesbach G, Veltman JA, Brunner HG, de Vries BB. De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome. Nat Genet. 2011 Jun 26;43(8):729-31. doi: 10.1038/ng.868. Citation on PubMed
• Magini P, Della Monica M, Uzielli ML, Mongelli P, Scarselli G, Gambineri E, Scarano G, Seri M. Two novel patients with Bohring-Opitz syndrome caused by de novo ASXL1 mutations. Am J Med Genet A. 2012 Apr;158A(4):917-21. doi: 10.1002/ajmg.a.35265. Epub 2012 Mar 14. Citation on PubMed
• Russell B, Johnston JJ, Biesecker LG, Kramer N, Pickart A, Rhead W, Tan WH, Brownstein CA, Kate Clarkson L, Dobson A, Rosenberg AZ, Vergano SA, Helm BM, Harrison RE, Graham JM Jr. Clinical management of patients with ASXL1 mutations and Bohring-Opitz syndrome, emphasizing the need for Wilms tumor surveillance. Am J Med Genet A. 2015 Sep;167A(9):2122-31. doi: 10.1002/ajmg.a.37131. Epub 2015 Apr 29. Citation on PubMed or Free article on PubMed Central

                         

       Farber lipogranülomatoz , vücuttaki yağların parçalanmasını ve kullanımını (lipid metabolizması) içeren nadir görülen kalıtsal bir durumdur .

      Farber lipogranülomatoz hastalığına sahip bireylerde 3 klasik bulgu gözlenir; kısık veya boğuk bir ses , deri altında ve diğer dokularda minik yağ yumruları, şişkin ve acılı eklem bölgeleri*. Ayrıca nefes almada güçlük, dalak ve karaciğer büyümesi, gelişme geriliği gibi bulgular da gözlenebilir.

    Bilim insanları karakteristik özelliklerine Farber Lipogranülomatoz’un 7 farklı tipi olduğunu tanımlamış.

 •Tip 1 , en yaygın veya klasik olan formdur. Doğumdan birkaç ay sonra başlayan klasik ses, cilt ve eklem bulgularıyla ilişkilidir. Gelişme geriliği ve karaciğer problemleri de yaygın olarak gözlenebilir. Tip 1 Farber Lipogranülomatoz ile doğan çocuklar genelde erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 2 ve Tip 3, diğer tiplere göre önemi seviyesi daha düşük ve daha az bulgular ile gözlenir. Hastalığın bu tiplerine sahip bireylerde genelde klasik olan 3 semptom (ses, deri ve eklem) gözlenirken, gelişme geriliği gözlenmez. Tip 2 ve 3 Farber Lİpogranülomatoz’a sahip çocuklar genelde orta-geç çocukluk dönemine kadar yaşamlarını sürdürebilirler.

•Tip 4 ve 5 , ciddi nörolojik problemlerle ilişkili tiplerdir. Tip 4 Farber Lİpogranülomatoz, genellikle karaciğerde, dalakta, akciğerlerde ve bağışıklık sistem dokularındaki katı yağ kütlelerinin birikimi nedeniyle bebeklik döneminde başlayan ve hayatı tehdit eden sağlık sorunlarına neden olur. Bu tip çocuklar genellikle yaşamlarının ilk yıllarının sonuna kadar hayatta kalamazlar. Tip 5, beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) fonksiyonunda, kolların ve bacakların felç edilmesine (kuadripleji), nöbetlere, konuşma kaybına, istemsiz kas gerginliklerine (miyoklonus) ve gelişimsel gecikmeye neden olan bulgular ile karakterizedir. Tip 5 Farber Granülomatoz’a sahip çocuklar erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 6 ve 7 çok nadir görülür ve etkilenen bireyler Farber lipogranülomatoz’a ek olarak başka ilişkili hastalıklara da sahiptir .
Hastalığın Görülme Sıklığı

Farber Lipogranülomatoz nadir görülen bir hastalıktır ve dünya üzerinde yaklaşık 80 vaka bildirilmişitir.

Nedenleri

ASAH1 genindeki mutasyonlar Farber lipogranülomatozise neden olur . ASAH1 geni “asit seramidaz” olarak adlandırılan bir enzim yapmak ile görevli bir gendir. Bu enzim lizozom adı verilen hücre organellerinde bulunur.  Asit seramidaz, seramidler adı verilen yağları, sfingosin adı verilen bir yağ ve bir yağ asidi’ne dönüştürür . Bu iki arıza ürünü, vücudun kullanması için yeni seramidler oluşturmak üzere geri dönüştürülür. Seramidlerin hücreler içerisinde birkaç rolü vardır. Örneğin, sinir hücrelerini izole eden ve koruyan miyelin adı verilen yağlı bir maddenin bir bileşenidir.

ASAH1 genindeki mutasyonlar asit seramidazında, tipik olarak normalin yüzde 10’unun altına kadar ciddi bir azalmaya yol açar. Sonuç olarak, enzim seramidleri düzgün bir şekilde parçalayamaz ve akciğer, karaciğer, kolon, hareket için kullanılan kaslar da dahil olmak üzere çeşitli hücrelerin lizozomlarında birikir . Seramidlerin hücrelerde yağ parçalanmasının azaltılması ile birlikte çoğalması muhtemelen Farber lipogranülomatozisinin belirti ve semptomlarına neden olur . Asit seramidaz aktivitesi seviyesinin hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olup olmadığı tam net değildir.

Kalıtsal Durum

Bu durum otozomal resesif kalıtsaldır. Yani, her hücrede genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Bilinen Diğer İsimleri

• AC eksikliği
• asit ceramidase eksikliği
• asilsifingosin deacylase eksikliği
• ceramidase eksikliği
• Farber hastalığı
• Farber-Uzman sendromu
• Farber hastalığı
• Farber lipogranülomatozu

Teşhis
Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar.

Kaynakça

•https://ghr.nlm.nih.gov/condition/farber-lipogranulomatosis#resources

•https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29692406

•http://www.pediatricneurosciences.com/viewimage.asp?img=JPediatrNeurosci_2012_7_2_154_102592_f1.jpg

Genel Bilgi

Akut aralıklı porfiri (AIP), karaciğer (hepatik) porfirilerden biridir. AIP, genellikle hidroksimetilbilan sentaz da denilen bir enzim olan düşük seviyelerde porfobilinojen deaminaz (PBGD) ‘den kaynaklanır. Düşük PBGD seviyeleri genellikle belirtilere neden olmak için yeterli değildir; Ancak, hormonlar, ilaçlar ve diyet değişiklikleri gibi aktive edici faktörler semptomları tetikleyebilir. AIP’li bireylerin çoğu hiçbir zaman semptom geliştirmese de, semptomatik bireyler tipik olarak mide bulantısı ile birlikte karın ağrısı görülür. Tedavi semptomlara bağlıdır. [1]

Semptomlar

AIP için geni alan bazı insanlar asla semptom geliştirmez ve “gizli” AIP’ye sahip oldukları söylenir. Semptomlarla ortaya çıkan bireyler genellikle ergenlikten sonra, muhtemelen hormonal etkilerden dolayı bunu yapar, bununla birlikte diğer aktifleştirici faktörler şunları içerir: alkol, ilaçlar (örneğin, barbitüratlar, steroidler, sülfa içeren antibiyotikler), kimyasallar, sigara, düşük kalorili alım, stres, ve seyahat. Belirtiler genellikle birkaç gün sürer, ancak derhal alınmayan tedaviler haftalar veya aylar sürebilir. [2]

Bulantı ile ilişkili olan ve şiddetli olabilen karın ağrısı en sık görülen semptomdur ve genellikle bir atağın ilk belirtisidir. [1] [2]

Diğer semptomlar;

• Gastrointestinal sorunlar (örneğin, bulantı, kusma, kabızlık, ishal, abdominal distansiyon, ileus)
• İdrar yolu sorunları (örneğin, idrar retansiyonu, idrar tutamama veya dizüri)
• Nörolojik sorunlar (örneğin, kol veya bacaklardaki kas zayıflığı, felç)
• Psikiyatrik sorunlar (örneğin, uykusuzluk, histeri, anksiyete, ilgisizlik veya depresyon, fobiler, psikoz, ajitasyon, deliryum, uyku hali veya koma)

içerebilir. [1] [2]

AIP’li kişilerde hepatoselüler karsinom gelişme riski daha yüksektir; Bazıları böbrek yetmezliği geliştirir. [2]

Aşağıda bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtiler listelenmiştir. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) olarak adlandırılan bir veri tabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir. Bir semptom hakkında daha ayrıntılı bilgilere erişmek için HPO ID’yi kullanın.

İnsanların % 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir:

• Karın ağrısı
• Anormal idrar rengi
• Anoreksi
• Kaygı
• Aşırı, sürekli endişe ve korku
• Depresyon
• Uykusuzluk hastalığı
• Kas ağrısı
• Mide bulantısı ve kusma
• Nöbetler
• İdrar tutma

İnsanların %30 -%79’u bu belirtilere sahiptir:

• Anormal kalp hızı
• Kabızlık
• Asiri terleme
• Hipertansif kriz
• İğnelenme hissi

İnsanların %5 -%29’unda bu semptomlar vardır:

• Eklem ağrısı
• Kranial sinir felci
• Felçli diyafram
• Halüsinasyonlar
• Hepatosellüler kanser
• Hiperlipidemi
• Düşük kan sodyum seviyeleri
• Uyuşukluk
• Bacakların kısmi felci
• Böbrek yetmezliği
• Kilo kaybı

Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da bulunmaz:

• Nöropatik semptomların akut atakları
• Otozomal dominant kalıtım
• İshal
• Ağrılı veya zor idrara çıkma
• Yükseltilmiş üriner delta-aminolevulinik asit
• Hipertansiyon
• Kas kaybı
• Mide bulantısı
• Paralitik ileus
• Psikotik ataklar
• Solunum felci
• Hızlı kalp hızı
• İdrarını tutamama
• Kusma

Nedeni

AIP, aynı zamanda hidroksimetilbilan sentaz (HMBS) olarak da bilinen ve daha önce üroporfirinojen I-sentaz olarak da bilinen porfobilinojen deaminaz (PBGD) adlı bir enzimin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. [1] PBGD’nin eksikliği, HMBS genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. HMBS geni, AIP ile ilişkili olduğu bilinen tek gendir. [2] Ancak, yalnızca PBGD’nin eksikliği AIP’ye neden olmak için yeterli değildir. Diğer aktive edici faktörler (örneğin hormonlar, ilaçlar, diyet değişiklikleri) de mevcut olmalıdır. [1]

Kalıtım

AIP otozomal dominant bir şekilde kalıtılır, bu da iki HMBS geninden sadece birinin hastalığa neden olan bir mutasyona sahip olması enzim aktivitesini azalmasına ve semptomlara neden olur. [2]

Teşhis

Açıklanamayan ciddi, akut karın ağrısı olan kişilerde fiziksel belirtileri olmayan AİP tanısı şüphelidir. [2] İdrarda artan delta-aminolevulinik asit (ALA) ve porfobilinojen (PBG) seviyelerinin bulunması, akut porfirilerden birinin mevcut olduğunu ortaya koymaktadır. Normal kırmızı kan hücrelerinde PBGD eksikliği varsa, AIP tanısı konulur. [1] Tanı, eritrosit hidroksimetilbilan sentaz enzimini kodlayan AIP ile ilişkili olduğu bilinen tek gen olan HMBS geninde hastalığa neden olan bir mutasyona sahip kişilerde doğrulanır. HMBS geninin moleküler genetik testi, etkilenen bireylerin %98’inden fazlasını saptar ve klinik laboratuvarlarda bulunur. [2]

Tedavi

AIP tedavisi, saldırının tetikleyicisi ve mevcut semptomlara bağlı olarak değişebilir. Tedavi, semptomlara neden olan veya daha da kötüleşen ilaçları durdurmak, mevcut olabilecek enfeksiyonları tedavi etmek, ağrı kesici ilaçların verilmesi, sıvı dengesinin izlenmesi ve / veya elektrolit bozukluklarının düzeltilmesi, nörolojik durumun izlenmesi ve solunum desteğinin uygulanmasını içerebilir. Hafif ataklar artan kalori alımı ve sıvı replasmanı ile tedavi edilebilir. Tekrarlayan akut ataklar bir porfirya uzmanı tarafından yönetilmelidir. [2] Hastanede yatmak sıklıkla gereklidir. [1] Hem eksikliğini gidermek için kullanılan bir intravenöz ilaç olan Panhematin de reçete edilebilir. [3]

Kaynakça

1. Acute Intermittent Porphyria (AIP). American Porphyria Foundation. 2015; http://www.porphyriafoundation.com/about-porphyria/types-of-porphyria/AIP.
2. Whatley SD, Badminton MN. Acute Intermittent Porphyria. GeneReviews. February 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1193/.
3. Treatment Options. American Porphyria Foundation. 2015; http://www.porphyriafoundation.com/treatment.

Diğer İsimler

SCA,

Kategoriler

Sinir Sistemi Hastalıkları

Alt türler

Otozomal dominant serebellar ataksi, sağırlık ve narkolepsi; Dentatorubral-pallidoluysian atrofisi; Bazal ganglionlar ve beyincik atrofisi ile hipomiyelinizasyon; Spinoserebellar ataksi 1; Spinoserebellar ataksi 10; Spinoserebellar ataksi 11; Spinoserebellar ataksi 12; Spinoserebellar ataksi 13; Spinoserebellar ataksi 14; Spinoserebellar ataksi 15; Spinoserebellar ataksi 17; Spinoserebellar ataksi 18; Spinoserebellar ataksi 19 ve 22; Spinoserebellar ataksi 2; Spinoserebellar ataksi 20; Spinoserebellar ataksi 21; Spinoserebellar ataksi 23; Spinoserebellar ataksi 25; Spinoserebellar ataksi 26; Spinoserebellar ataksi 27; Spinoserebellar ataksi 28; Spinoserebellar ataksi 29; Spinoserebellar ataksi 3; Spinoserebellar ataksi 30; Spinoserebellar ataksi 31; Spinoserebellar ataksi 34; Spinoserebellar ataksi 35; Spinoserebellar ataksi 36; Spinoserebellar ataksi 37; Spinoserebellar ataksi 38; Spinoserebellar ataksi 4; Spinoserebellar ataksi 40; Spinoserebellar ataksi 5; Spinoserebellar ataksi 7; Spinoserebellar ataksi 8; Spinoserebellar ataksi 9; Spinocerebellar ataxia type 6

Genel Bilgi

Spinoserebellar ataksi (SCA), hareket kontrolü (beyincik) ve bazen omurilikte beyin ile ilgili kısımda dejeneratif değişiklikler ile karakterize edilen bir kalıtsal ataksi grubuna atıfta bulunan bir terimdir. Pek çok farklı SCA tipi vardır ve bunlar özel SCA tipinden sorumlu mutasyona uğramış (değiştirilmiş) gene göre sınıflandırılır. Tipler, “SCA” ve ardından bir dizi tarafından tanımlanma sırasına göre tanımlanır: SCA1 – SCA40 (ve sayı artmaya devam eder). Belirti ve semptomlar türe göre değişebilir ancak benzerdir ve koordinasyonsuz bir yürüyüş , el-göz koordinasyonu kötü ve anormal konuşma (dizartri) içerebilir. SCA, otozomal dominant şekilde kalıtsaldır. Bununla birlikte, “spinocerebellar” terimi, otozomal resesif spinocerebellar ataksi (SCAR) gibi diğer hastalıklarda bulunabilir. Tedavi destekleyicidir ve SCA olan kişide mevcut olan belirti ve semptomlara dayanır.

Belirtiler

Birçok farklı spinoserebellar ataksi (SCA) tipi vardır ve her birinin kendine özgü belirti ve semptomları olabilir. Bununla birlikte, genel olarak, farklı türler arasında ayrım yapmak zordur ve hepsi zamanla daha kötüye gitme eğiliminde olan hareket sorunları ile karakterize edilir. Etkilenen insanlar aşağıdakileri yaşayabilir:

• Koordinasyon ve denge ile ilgili sorunlar (ataksi)
• Koordinatsız yürüyüş
• Zayıf el-göz koordinasyonu
• Anormal konuşma (dizartri)
• İstemsiz göz hareketi
• Görüş problemleri
• Zorluk işleme, öğrenme ve bilgileri hatırlama

SCA tipine bağlı olarak, çocukluktan geç erişkinliğe kadar herhangi bir zamanda belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir.  Aynı zamanda Machado-Joseph hastalığı olarak da bilinen SCA3, en yaygın SCA türüdür. SCA 9 ila 36 tipleri nadirdir ve daha az iyi karakterize edilir.

İnsandaki çevrimiçi Mendeliyen Kalıtım (OMIM), insan genleri ve genetik bozuklukların çevrimiçi bir kataloğu SCA’nın alt tiplerinin güncellenmiş bir listesine sahiptir.

Bu sınıflandırmaya dahil olmayan diğer hastalıklar “spinocerebellar” terimini kullanırlar ve otozomal resesif kalıtım gösterirler:

• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 10 (SCAR10)
• İnfantil başlangıçlı spinocerebellar ataksi (IOSCA)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 20 (SCAR20)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 9 (SCAR9)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi16 (SCAR16)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 18 (SCAR18)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 13 (SCAR1)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 15 (SCAR15)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 2 (SCAR2)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 14 (SCAR14)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 11 (SCAR11)
• Aksonal nöropatili spinocerebellar ataksi (SCAN1)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 7 (SCAR7)
• Otozomal resesif spinoserebellar ataksi 12 (SCAR12).

Etken faktörler

Birçok farklı gendeki mutasyonların, farklı tiplerde spinoserebellar ataksi (SCA) oluşturduğu bilinmektedir. Bazı türlerde, neden olduğu bilinen gen tanımlanırken, bazılarında genetik neden hala bilinmemektedir (vakaların yaklaşık% 40 ila% 25’i).

Otozomal dominant şekilde kalıtılan bazı SCA tipleri, trinükleotit tekrar genişlemelerine neden olur.  Bir trinükleotit tekrarı, birkaç kez tekrarlanan bir DNA parçasıdır. Bu tekrarların olması normaldir ve genellikle herhangi bir soruna neden olmaz. Bununla birlikte, normalden daha fazla sayıda tekrar, genin fonksiyonuna müdahale ederek genetik bir duruma neden olabilir. Trinucleotide tekrarları kararsız ve ebeveynden çocuğa geçtiğinde uzunluğu değişebilir. Artan sayıda tekrarlama çoğu zaman erken yaşta daha da ağır hastalıklara neden olur.

Kalıtım

Spinoserebellar ataksi otozomal dominant şekilde kalıtsal olabilir.

Otozomal dominant koşullarda, her hücrede sorumlu genin mutasyona uğramış bir kopyası, durumun belirtilerine veya semptomlarına neden olmak için yeterlidir. Otozomal dominant hastalığı olan bir insan çocuğa sahip olduğunda, her çocuğun genin mutasyona uğramış kopyasını etkilenen ebeveynden devralma riski % 50 (2’de 1’i) vardır.

Teşhis

Spinoserebellar ataksiye (SCA) yol açtığı bilinen birçok farklı gen için genetik test kullanılabilir. Ailede hastalığa neden olan mutasyonlar biliniyorsa, risk altındaki akrabalar için taşıyıcı testi ve doğum öncesi testi mümkündür.

Bazı SCA tipleri için genetik neden hala bilinmemektedir. Bu SCA tipine sahip aileler için genetik test mevcut değildir.

Genetik Test Kayıt Defteri (GTR), genetik testler hakkında bilgi için merkezi bir çevrimiçi kaynaktır. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir

Spinoserebellar ataksi tanısı (SCA), kötü koordine edilmiş yürüme ve koordinasyonsuz el / parmak hareketleri gibi bazı belirti ve semptomların mevcut olması durumunda sıklıkla şüphelidir. Genetik test, SCA’yı onaylamanın ve belirli tipini, özellikle de bir insanda benzer özelliklere sahip aile üyeleri varsa, tanımlamanın en iyi yoludur. Bununla birlikte, bu yalnızca, belirli bir SCA tipi için hastalığa neden olan gen tanımlanmışsa bir seçenektir. Şu anda, bazı türlerin genetik nedeni şu anda bilinmemektedir; Bu durumlarda, bilgisayarlı tomografi (BT taraması) ve / veya manyetik rezonans görüntüleme (MRI taraması) gibi görüntüleme çalışmaları bir tanı koymak için gerekli olabilir. BT taraması, vücudun enine kesit resimlerini oluşturmak için x ışınlarını kullanan bir görüntüleme yöntemidir, MRI taraması ise beyin ve çevresindeki sinir dokularının resimlerini oluşturmak için güçlü mıknatıslar ve radyo dalgaları kullanır. Bu görüntüleme yöntemlerinin her ikisi de SCA’lı kişilerde bulunan beyin anormalliklerini tanımlamak için kullanılabilir.

Test Kaynakları

Genetik Test Kayıt Defteri (GTR) bu durum için genetik testler hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.

Tedavi

Spinoserebellar ataksi (SCA) için bilinen bir tedavi yoktur. SCA için en iyi tedavi seçenekleri türe göre değişir ve genellikle her insanda bulunan belirti ve semptomlara bağlıdır. SCA’nın en yaygın semptomu ataksidir (koordinasyon ve dengenin etkilendiği bir durum). Fiziksel terapi kasları güçlendirmeye yardımcı olurken, özel cihazlar (örneğin, baston, koltuk değneği, yürüteç veya tekerlekli sandalye) mobilite ve günlük yaşamın diğer aktivitelerinde yardımcı olabilir. SCA’lı birçok kişi titreme, sertlik, kas spazmları ve uyku bozuklukları gibi ataksiye ek olarak başka semptomlara da sahiptir; bu semptomların bazıları için ilaçlar veya başka tedaviler önerilebilir. Bir raporda, SCA tip 2’ye sahip beş aileden dördünde 10 mg zolpidem semptomlarında bir iyileşme olduğu ve SCA3’lü 20 hastanın bir çalışmasında vareniklin bazı semptomlarda iyileşme sağladığını, ancak tüm semptomların iyileşmediği ortaya çıktı.

Prognoz (hastalığın seyri):

Spinoserebellar ataksi (SCA) olan insanlar için uzun vadeli görünüm (prognoz) değişmektedir. Hastalığın ilerlemesi ve şiddeti genellikle SCA tipine bağlıdır.

SCA’nın prognozu ile ilgili en fazla bilgi, en yaygın dört türe dayanır: SCA1, SCA2, SCA3 ve SCA6. Bu tip SCA’lardan birinden etkilenen insanlar genellikle semptomların başlamasından 10-15 yıl sonra tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyarlar. Birçoğu sonunda günlük görevleri yerine getirmek için yardıma ihtiyaç duyacaktır.

Kaynakça:

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10748/spinocerebellar-ataxia