Yazar: nhadmin

Genel Bilgi
Weyers tipi akrofasiyal dizostozis; diş, tırnak ve kemiklerin gelişimini etkileyen bir hastalıktır. Diş anormallikleri küçük, çivi şeklinde dişler olarak görülebilirken; sağlıklı bireylerin aksine normalden daha az diş bulunması (hipodonti) ve ön dişte iki yerine tek maksiller bir merkezi kesici diş olması şeklinde durumlar meydana gelir.

Bunlara ek olarak alt çene anormal biçimde şekillenebilir. Bu hastalıktan muzdarip olanların çoğunda kısa ya da ekstra el ve ayak parmakları görülür . Weyers tipi akrofasiyal dizostozis özellikleri bakımından daha şiddetli görülen Ellis-van Creveld sendromu ile örtüşür. Diş ve tırnak anormalliklerine ek olarak bu sendroma sahip kişiler kısa boyludur ve çoğu kez doğuştan kalp bozukluklarıyla doğar. Bu iki hastalık aynı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
Weyers vakalarının çoğunda EVC2 geninde yaşanan mutasyonlar neden olmaktadır. Ayrıca görülen bozukluğunun karakteristik özelliklerine sahip kişilerde benzer bir gende de (EVC geni) mutasyon saptanmıştır. EVC ve EVC2 genlerinin hücre-hücre sinyalleşmesinde önemli rolleri olsa da asıl görevleri tam olarak bilinmemektedir. Bu genlerden üretilen proteinlerin Hedgehog sinyal yolağını düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülmektedir. Bu yolak hücre büyümesi ve vücudun birçok bölümünün normal şekillenmesinde rol oynar. Weyers akrofasiyal dizostozis hastalığına neden olan mutasyonlar sonucu EVC ve EVC2 geninde anormal protein üretimi meydana gelir. Bunun sonucu olarak Hedgehog sinyalleşmesinde bozukluklar oluşarak anormal diş, tırnak ve kemik oluşumu ve büyümesi gözlenir.

Belirti ve Semptonlar

Baş veya boyun anormalliği,
Ekstremite anormalliği,
Kulağın anormalliği,
Göz anormallik,
Entegrasyonun anormalliği,
İskelet sistemi anormalliği,
Büyüme anormalliği,

Görülme Sıklığı
Weyers akrofasiyal dizostozis nadir görülen bir hastalıktır. Dünya çapında sadece etkilenen birkaç ailede tespit edilmiştir.

Kalıtım Paterni / Deseni
Weyers akrofasiyal dizostozis otozomal dominant kalıtım gösterir. Hücrede değişime uğramış EVC veya EVC2 geninin bulunması hastalığın görülmesi için yeterlidir.

Teşhis Yöntemleri
Yapılacak olan gen testleri ile genomda meydana gelen mutasyonlar incelenerek teşhis işlemi sağlanabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler
EVC ve EVC2 geni işlevi tam olarak belirlenmiş protein sentezinde görevlidir. Büyüme, gelişme için özellikle de diş ve kemik gelişiminde önemli rol oynadıkları düşünülmektedir. Bu genler hücre ve hücreler arasında iletişimi sağlayan sinyal yolaklarında yer alır. EVC ve EVC2 geni 4. kromozom üzerinde birbirine çok yakın yerleştirilmiştir ve iki genin koordineli şekilde çalıştığı düşünülmektedir.

EVC geni;
Sitogenetik Bölgesi: 4p16.2, 4. kromozomun 16.2. kısa kolunda (p).
Moleküler Bölge: 4. kromozomun 5,711,197 ila 5,829,043 baz çiftleri arasında.

EVC2 geni;
Sitogenetik Bölgesi: 4p16.2, 4. kromozomun 16.2. kısa kolunda (p).
Moleküler Bölge: 4. kromozomun 5,562,408 ila 5,709,548 baz çiftleri arasında.

Hastalığın Diğer İsimleri:
Weyers’ın akrodental disostozu,
Curry-Hall sendromu,
Weyers akrodental dysostosis,

Kaynakça:
https://www.omim.org/entry/193530?search=Acrofacial%20Dysostosis%2C%20Weyers%20Type&highlight=dysostosi%20acrofacial%20type%20weyer
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/weyers-acrofacial-dysostosis#synonyms

Genel Bilgi
Hastalık 1983 yılında Gregersen ve arkadaşları tarafından hipoketotik hipoglisemik bir hastada ilk olarak gösterilmiştir. Aynı yıl Stanley ve ark.’da benzer şikayetleri olan birkaç çocukta hastalığı tanımlamışlardır.
Hastalık özellikle açlık süresi boyunca vücudun bazı yağları enerjiye çevrilmesinin engellenmesiyle karakterize kalıtsal metabolik bir bozukluktur. Hastalar orta zincirli yağ asitleri diye tanımlanan yağların bir grubunu metabolize edebilmek için zorunlu olan bir enzime yeterli miktarda sahip değillerdir. Bulgular ve semptomlar genellikle erken çocukluk döneminden itibaren başlar ve hastalarda kusma, enerji eksikliği ve düşük kan şekeri (hipoglisemi) görülebilir. Semptomları hastalık veya açlık dönemleri tetikleyebilir.

Hastalığa ACADM (acyl-coA dehydrogenase medium chain) genindeki mutasyon neden olur ve otozomal resesif kalıtım gösterir. Tedavi, sıkı açlıktan ve diyette orta zincirli trigliseridlerden kaçınmayı içerir. Eğer tedavi edilmez ise, hasta bireyler ani ölüm de dahil ciddi komplikasyonlar için risk altındadır.

Hastalık Tanımı
MCADD, acil medikal müdahalenin yokluğunda öldürebilen sıklıkla hipoketotik hipoglisemi, letarji, kusma, felç ve komanın görüldüğü hızlı ilerleyen metabolik krizle karakterize mitokondriyal yağ asit oksidasyonunda hatanın olduğu otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır.

Epidemiyoloji
Kuzey Avrupa kökenli bireylerde yüksek görüldüğü doğum prevalansının 1/4,900 ile 1/27,000 aralığında olduğu düşünülmektedir. ABD’de her 8500 canlı doğumda 1 görülmektedir. Dünya genelinde 8 milyonu aşkın bebek arasında ortalama insidans oranı 14.600 canlı doğumda 1’dir. Bu oran 1/13.500 ile 1/15.900 arasında değişmektedir. Tüm tanı almış vakaların %50’den fazlasında tek bir mutasyon vardır.

Semptomlar
Klinik genellikle doğumdan sonraki 3 ile 24 ayları arasında ortaya çıkar.
Başlangıçtaki semptomlar tipik bir şekilde infant veya erken çocukluk süresinde ortaya çıkar. Kusma, enerji eksikliği (letarji), düşük kan şekeri (hipoglisemi), görülebilir. Nadir vakalarda, ilk belirtiler ergenlikte görülebilir. Özellikle yeme azaltıldığında, Açlık periyotları veya viral enfeksiyonlar gibi hastalıklar semptomları tetiklenebilir. Hastalar felç, nefes zorlukları, karaciğer problemleri, beyin hasarı, hipoglisemik hipoketotik koma ve ani- beklenmedik ölüm gibi ciddi komplikasyonlar açısından risk altındadırlar.

Neden
Hastalığın nedeni ACADM genindeki mutasyondur. Bu gen vücutta acyl-CoA dehidrogenaz enziminin üretilmesinden sorumludur. Orta zincirli yağ asitleri besinlerde ve vücut dokularında bulunur. Onlar kalp, kas, karaciğer ve diğer dokular için önemli bir enerji kaynağıdır. Bu gendeki mutasyonlar enzim seviyesinin düşüklüğüne neden olur. Orta zincirli yağ asitleri düzgün bir şekilde yıkılamaz, vücutta enerjiye çevrilemezler ve sonuç olarak bu durum semptomlarının ortaya çıkmasına neden olur.

Kalıtım
Otozomal resesif kalıtımlı bir bozukluktur. Bunun anlamı, hasta bir kişide her bir hücredeki sorumlu genin ikisinde de mutasyon olmalıdır.
Hastalar ebeveynlerinden her birinin bir mutasyonunu miras alırlar. Bir mutasyona sahip bireyler taşıyıcı diye adlandırılır. Otozomal resesif bir bozukluk taşıyıcılarında tipik bir şekilde hastalığın herhangi bir bulgu ve semptomu görülmez. Otozomal resesif taşıyıcı olan iki birey çocuk sahibi olduğunda, her bir çocuk için:

• %25 hastalığa sahip olur
• %50 ebeveynleri gibi hastalıktan etkilenmemiş taşıyıcı olur
• %25 etkilenme ve taşıyıcılık olmaz.

Tanı

Hastalığın tanısı birkaç testin uygulaması yanında bireyin semptomlarının değerlendirilmesini gerektirir. Başlangıç testi olarak;
• Plasma açilkarnitin
• İdrar organik asit
• İdrar açilglisin kullanılabilir.

Prenatal Tanıda ACADM geninin moleküler genetik testi veya biyokimyasal genetik test kullanılabilir.
Bernett ve arkadaşları (1987) tarafından yapılan çalışmada amniyotik hücrelerde oktanoat oksidasyonunda belirgin azalmanın gösterilmesi prenatal tanıda başarılı bir şekilde kullanılmıştır.

Serum elektrolit seviyesi ölçümünde baskılanmış bikarbonat ve anyon açığı ortaya çıkabilir.
Asemptomatik hastalarda da serum glikoz seviyesi düşüktür. Kan amonyak seviyesi orta derecede yüksek olabilir.
İdrar analizi ketonüriyi yönetmede yardımcıdır. Organik asit profili ve açilkarnitin atılım paterni için idrar gönderilmelidir.

Tedavi
Uzamış açlıktan katı bir şekilde kaçınma birincil hedeftir. 6 aydan küçük infantlar için 4-5 saatten fazla, 6-12 arasındaki infantlar için 8 saatten fazla, 12-24 aylık çocuklar için 10 saatten fazla açlıktan kaçınılmalıdır.
Ana biyokimyasal problem yağ asitleri oksidasyonunda olduğu için, karbonhidrat ve proteinlerden yoğun yüksek kalorili diyet önerilir. Ancak yağlar minimize edilmelidir.

Kan karnitin seviyesi düşük olan hastalarda düşük doz karnitin takviyesi tartışmalıdır.
Roe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada (1986), L-karnitinli erken tedavi prognoz açısından önemli olduğu belirtilmiştir. Treem ve ark. çalışmasında (1989) ise karnitin takviyesinin prognoz açısından bir etkinliğinin olmadığı belirtilmiştir.

Semptomatik hastalarda, Kan glikoz seviyesi 5 mmol/L’nin (90 mg/dL) üzerinde kalana kadar basit karbonhidratlar oral (glikoz tablet) veya intravenöz yolla verilir. Enfeksiyonlar süresince bir acil diyet programı kullanılmalıdır.
Yapay tatlandırıcılardan kaçınılmalıdır. Anne sütü koruyucu olabilmektedir.

Prognoz
Hastaların önemli bir kısmı hayat boyu asemptomatik kalabilir. Açlıktan kaçınan ve eklenen hastalıklar veya metabolik krizleri uygun bir şekilde yönetilen tanı almış hastalarda prognoz iyidir.
Erken tanı hastalığın prognozunu önemli derecede etkilemektedir. Tanı almamış hastaların %25’inden daha fazlasında ciddi mortalite ve morbiditeler görülmektedir.

Kaynaklar

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/540/medium-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency
• www.omim.org
• www.orpha.net
• Medscape: https://emedicine.medscape.com/article/946755-overview

Klinik Özellikler

Piridoksine bağlı epilepsi, antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen ancak klinik ve elektrografik olarak günlük olarak büyük piridoksinin takviyesine (B6 vitamini) yanıt veren, yaşamın ilk haftalarından aylara kadar sürebilen nöbetlerle karakterizedir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde çok sayıda klinik kriz bildirilmiştir. Uzamış nöbetler ve tekrarlayan epileptik atak dönemlerinden oluşan dramatik olaylar tipiktir; kısmi nöbetler, jeneralize nöbetler, atonik nöbetler, miyoklonik olaylar ve infantil spazmlar dahil olmak üzere tekrarlayan kendi kendine sınırlı olaylar da ortaya çıkar. Etkilenen bireyler klinik korelasyon olmaksızın elektrografik nöbetlere sahip olabilir. Klasik yenidoğan sunumlu bebekler doğumdan hemen sonra nöbet geçirmeye başlar. Atipik özellikler şunlardır: geç başlangıçlı nöbetler (geç bebeklikten 3 yaşına kadar başlayan nöbetler); antiepileptik ilaçlara başlangıçta yanıt veren ve daha sonra inatçı hale gelen nöbetler; erken yaşamda, piridoksine cevap vermeyen ancak birkaç ay sonra piridoksin ile kontrol edilen nöbetler; ve piridoksinin kesilmesinden sonra ortaya çıkan uzun süreli nöbetsiz aralıklar (≤5.5 ay). Zihinsel engel yaygındır.
İdrar ve plazmada α-aminoadipik semialdehid (a-AASA) ‘nın yüksek konsantrasyonları, bozukluğun güçlü bir biyobelirteğidir; Pipekolik asit ayrıca plazma ve beyin omurilik sıvısında yükselebilir.

Tanı / Test

Piridoksine bağlı epilepsi teşhisi bir probandda kurulur: (a) piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt göstermesi, ardından biyomarkin testlerinin varlığını gösteren biyokimyasal testler; ve / veya (b) ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla. EEG, oksijen satürasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen, status epileptikus veya tekrarlayan klinik nöbetler yaşayan bireylerde klinik teşhis yapılabilir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikadan fazladır. Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır. EEG’de buna karşılık gelen bir değişiklik gözlemlenmelidir, ancak birkaç saat gecikebilir. Alternatif olarak, sık antiepileptik ilaca dirençli kendi kendini sınırlayan nöbet geçiren çocuklarda, 30 mg / kg / gün dozunda oral piridoksin başlayabilir. Piridoksin bağımlı olan çocukların, klinik nöbetlerinin üç ila yedi gün içinde bir çözümü olmalıdır.

Yönetimi
Belirtilerin tedavisi: Piridoksine bağlı epilepsi başlangıçta günlük olarak piridoksin takviyesi ile kontrol edilir; Daha sonra, etkilenen bireylerin çoğunda tüm antiepileptik ilaçlar geri çekilebilir ve nöbet kontrolü farmakolojik dozlarda günlük piridoksin monoterapisiyle devam eder. Akut bir hastalık sırasında klinik nöbet ve / veya ensefalopatinin alevlenmesini önlemek için, günlük piridoksin dozu birkaç gün için iki katına çıkabilir. Etkilenen bireylere özel eğitim programları sunulmaktadır.

İkincil komplikasyonların önlenmesi: Piridoksinin aşırı kullanımı, geri dönüşlü bir duyusal nöropatiye neden olabilir.

Gözlem: Bir duyusal nöropatinin klinik belirtilerinin gelişmesi ve zihinsel işlevlerin düzenli olarak değerlendirilmesi.

Akrabaların risk altında değerlendirilmesi: Ailenin patojenik varyantları biliniyorsa, morbidite ve mortaliteyi azaltmak için erken tanı ve tedavi için bir probandın risk altındaki yenidoğan bebeklerinin moleküler genetik testi.
Ailenin patojenik varyantları bilinmemekte ve risk altında olan sib klinik nöbetler veya ansefalopatiye maruz kalıyorsa, tanı ve tedavi amaçlı olarak piridoksinin akut (EEG takibi altında) uygulanması.

Hamilelik yönetimi: Hamileliğin son yarısında ve doğumdan sonra günde 50-100 mg’lık bir dozda ek olarak maternal piridoksin, eğer fetusun etkilendiği biliniyorsa veya tanı prenatal testi yapılmıyorsa, risk fetüs ve yenidoğan kadar tanı ekarte edilmiştir.

Genetik Danışmanlık

Piridoksin bağımlı epilepsi otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Kavramsal olarak, etkilenen bireyin her birinin% 25’i etkilenme şansı,% 50’si asemptomatik bir taşıyıcı olma şansı,% 25’i ise bir taşıyıcıdan etkilenmeme şansına sahiptir. Risk altındaki akrabalar için taşıyıcı testi ve yüksek riskli gebelikler için prenatal tanı, bir ailede her iki patojen varyantın bilinmesi durumunda mümkündür.

Teşhis

Önerisel Bulgular: Piridoksin bağımlı epilepsi aşağıdaki klinik, aile öyküsü, ve destekleyici laboratuar bulguları olan bireylerde akla gelmelidir.

Klinik özellikler:
• Epilepsi nedeni olarak belirgin bir beyin malformasyonu olmayan bir yaşın altındaki herhangi bir çocukta nöbetler
• Anormal gestasyonel veya perinatal öyküsü olmayan daha önceden normal bir bebekte kriptojenik nöbetler
• Hipoksik iskemik ansefalopatiyi ve kontrol edilmesi güç olan nöbetleri düşündüren fenotipi olan yenidoğanlar
• Genellikle bilincin kısmi korunması ile uzun süreli fokal veya tek taraflı nöbetlerin oluşumu
• Özellikle gelişimsel gecikme ve zihinsel engelle ilişkili ise antiepileptik ilaçlara kısmen yanıt veren nöbet geçiren bebekler ve çocuklar
• Gerçek nöbetler öncesinde sinirlilik, huzursuzluk, ağlama ve kusma
• Piridoksine nöbetlerin geçici veya belirsiz cevabı olan bireyler
• Folinik aside cevap veren nöbet öyküsü olan bebekler ve çocuklar

Aile geçmişi:
• Bir kardeşte şiddetli bir konvulsif bozukluk, sıklıkla status epileptikus sırasında ölüme yol açma
• Ebeveyn akrabalığı

Destekleyici laboratuvar bulguları:
• Yüksek plazma ve idrar alfa-aminoadipik semialdehid (α-AASA)
• Plazma ve serebral omurilik sıvısında artmış pipoik asit konsantrasyonları
Not: Pipokolik asit konsantrasyonları yıllarca tedaviden sonra normalleşebilir [Plecko ve ark. 2005].
• HPLC ile beyin omurilik sıvısı monoamin metabolitlerinin analizini gösteren elektrokimyasal algılama:
o Piridoksine bağlı epilepsinin, iki kimliği bilinmeyen iki zirveleri içeren bir örüntü özelliği [Gallagher et al 2009];
o Folinik aside cevap veren nöbetlerin karakteristik kromatografik paterni [Hyland ve ark 1995, Torres ve ark 1999, Nicolai ve ark 2006].
• Yenidoğan taraması. Biomarker AASA’nın, daha sonra piridoksine bağlı epilepsi tanısı konan yenidoğanların kan örneklerinde (yenidoğan kan lekeleri) mevcut olduğu gösterilmiştir [Jung ve ark. 2013]. Bununla birlikte, piridoksine bağlı epilepsi için yeni doğan taraması şu anda klinik olarak mevcut değildir.

Teşhis Kurulması: Piridoksine bağlı epilepsi tanısı, piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt veren bir probandda, ardından biyomarkerlerin varlığını gösteren biyokimyasal testlerle ve / veya ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla konur.

Bir klinik teşhis yapılabilir;
• EEG, oksijen saturasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla klinik kriz geçiren bireylerde akut olarak [Baxter 2001, Stockler ve ark. 2011]:
o Piridoksine bağlı epilepsili kişilerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikalık bir süre boyunca durur.
o Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır.
o EEG’de karşılık gelen bir değişiklik gözlenmelidir; Bazı durumlarda, değişiklik birkaç saat gecikebilir.
o Piridoksine bağlı epilepsili bazı bireylerde, bu nörolojik ve kardiyorespiratuar depresyon, bu çalışmayı takip ederek yakın sistemik izlemeyi gerekli kılmaktadır.
• Oral olarak 30 mg / kg / gün piridoksin uygulanarak. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler üç ila beş gün içinde sona ermelidir [Baxter 2001, Gospe 2006, Stockler ve ark. 2011].
Not: Geçmişte, piridoksine bağlı epilepsinin klinik tanısı antiepileptik ilaçların geri çekilmesi, ardından günlük piridoksin takviyesinin çekilmesi ve ardından nöbetlerin pri- koksin ile nüksetmesinin başarıyla tedavi edilmesiyle doğrulanmıştır. Şimdi, piridoksine bağlı epilepsi teşhisini destekleyen biyobelirteçlerin ölçümü klinik olarak mevcuttur, bu terapötik değişiklikler dizisi gerekli değildir. Piridoksine bağlı epilepsiyi düşündüren klinik fenotipi olan bir bireyde biyomarker testi devam ederken günlük piridoksin takviyesi devam etmelidir.

Moleküler genetik test yaklaşımları tek gen testi ve multigene panel kullanımı içerebilir:
• Tek gen testi. ALDH7A1’in sekans analizi önce yapılır ve sadece bir veya daha fazla patojenik varyant bulunursa gen hedefli silme / duplikasyon analizi takip eder.
• ALDH7A1 ve diğer ilgi çekici genleri içeren bir multigen paneli de (bkz. Ayırıcı Tanı) düşünülebilir. Not: (1) Panele dahil edilen genler ve her gen için kullanılan testlerin tanısal duyarlılığı, laboratuvara göre ve zamanla değişebilir. (2) Bazı multigene paneller, bu Gen İnceleme’de ele alınan durumla ilişkili olmayan genleri içerebilir; Bu nedenle, klinisyenler, hangi çokgenli panelin, durumun genetik sebebini en uygun maliyetle belirleyeceğini belirlerken, altta yatan fenotipi açıklamayan genlerdeki belirsiz öneme sahip varyantların ve patojenik varyantların tanımlanmasının sınırlandırılması gerektiğine karar vermelidir. (3) Bazı laboratuvarlarda, panel seçenekleri, klinisyen tarafından belirtilen genleri içeren özel laboratuvar tasarımlı panel ve / veya özel fenotip odaklı exome analizi içerebilir (4) Bir panelde kullanılan yöntemler, dizi analizi, silme / çoğaltma analizi içerebilir. ve / veya diğer sekans bazlı olmayan testler.

Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1486/

Tanım

Bradyopsia görme duyusunu etkileyen nadir bir hastalıktır. Bradyopsia terim olarak Yunancaya ait bir kelime olup, yavaş görüş anlamına gelmektedir. Etkilenen bireylerin gözleri ışık değişimine karşı normalden daha yavaş bir uyum gösterirler. Örneğin; bu rahatsızlığa sahip insanlar karanlık ortamdan aydınlık ortama geçtiklerinde birkaç saniyeliğine körlük yaşarlar. Mesela, karanlık olan tiyatrodan gün ışığına çıkmak gibi… Aynı zamanda aydınlıktan karanlık ortama geçildiğinde de uyum sorunu oluşur: güneşli bir günde yolculuk yaparken tünele girmek gibi…

Bradyopsia’lı insanlar aynı zamanda hareket eden nesneleri, özellikle de parlak bir arka plana karşı olan nesnelerin hareketlerini görmekte zorlanırlar. Bundan dolayı futbol veya tenis gibi top ile oynanan sporları izlemek ya da bu sporlara dahil olmak genellikle sorun oluşturur. Bradyopsia’ya sahip insanlar, görüşlerindeki netliği(keskinliği) azaltabilirler ancak keskinlik görüşün test edildiği koşullara göre değişiklik gösterebilir. Görüş netliği eğer parlak ışık altında test edilirse ciddi bir şekilde etkilenebilir ama eğer bulanık bir ortamda test edilirse normale yakın olur. Her ikisinde de renkleri görmek ve ayırt etmek normal derecededir.

Bradyopsia’dan kaynaklı görme problemleri erken çocukluk döneminde belirginleşir. Genellikle stabildirler, zaman geçtikçe daha kötüye gitmezler.

Görülme Sıklığı

Bradyopsia nadir görülen bir hastalıktır. Tıp literatürüne göre sadece birkaç kişide tanımlanmıştır.

Nedenleri

Bradyopsia RGS9 veya RGS9BP(R9AP diye de bilinir) genlerinin mutasyona uğramaları sebebiyle meydana gelir. Bu genler normal görme için gerekli olan proteinlerin yapımı için talimat sağlarlar. Proteinler, göz içindeki ışık algılama hücrelerinde(fotoreseptörler) bulunurlar. Işık göze girdiği zaman bu hücrelerdeki özelleşmiş pigmentleri uyarır Bir dizi kimyasal reaksiyonla oluşan uyarıcı tetikler elektriksel bir sinyal üretirler ve beyin bu sinyali görme olarak yorumlar. Fotoreseptörler ışık tarafından bir defa uyarılırlar ve tekrar uyarılmadan önce dinlenme haline geçmek zorundadırlar. RGS9 ve RGS9BP proteinleri fotoreseptörlerin ışığa maruz kalmalarından sonra hızlıca tekrar dinlenme haline geçmelerinde önemli bir rol oynar.

RGS9 veya RGS9BP genindeki mutasyon fotoreseptörlerin ışık uyarısından sonra hızlıca eski hallerine dönmelerini engeller. Normalde bir saniyeden çok daha kısa bir sürede dinlenme durumuna geri dönüş gerçekleşir ancak bu genlerden birinde mutasyon olan insanlarda bu süre 10 saniye ve daha fazla olmaktadır. Bu zaman süresince fotoreseptörler ışığa tepki veremezler. Bu gecikme ışık koşullarının değişimiyle geçici körlüğe ve hareket halindeki küçük nesneleri görüntüsünde parazit oluşmasına sebep olur.
Bazı Bradyopsia’lı insanlarda RGS9 veya RGS9BP genlerinde herhangibir mutasyon bulunanamamıştır. Bu insanlardaki rahatsızlığın sebebi bilinmemektedir.

RGS9 Geni:

RGS9 geni RGS9 proteininin üretimi için 2 yönerge sağlar, bunlar RGS9-1 ve RGS9-2 olarak bilinir. Sinir sisteminin farklı bölmlerinde bulunurlar ve farklı işlevlere sahiptirler.
RGS9-1, gözün arkasında bulunani ışığı ve renkleri algılayan özelleşmiş dokuda yani retinada üretilir. RGS9-1 retinadaki fotoreseptör olarak anılan ışık algılayıcı hücrelerle ilişkilidir. Işık göze girdiğinde bu hücrelerdeki özelleşmiş pigmentleri uyarır. Bu uyarı bir dizi kimyasal reaksiyonu tetikler ve oluşturulan elektriksel sinyal beyinde görüntü olarak algılanır. (Bu işlem fototransdüksiyon olarak bilinir.) Fotoreseptörler ışık tarafından uyarıldıklarında, tekrar uyarılmadan dinlenme hallerine geçmiş olmaları gerekir. RGS9-1 de bulunan bir kimyasal reaksiyon fotoreseptörlerin tekrar -hızlıca- dinlenme hallerine dönmelerine yardımcı olur.
RGS9-2 ise öncelikle striatum olarak bilinen beynin derin bir bölgesinde bulunur. Asıl rolü bilinmemesine rağmen, RGS9-2 dopamin (kimyasal taşıyıcı, nörotransmitter madde) içeren sinyalin parçası olarak bulunur. Bu olay hareketin planlanması ve koordine edilmesi için önemlidir. Yapılan çalışmaların önermesine göre; RGS9-2, beynin opioid ilaçlara(morfin, kokain gibi…) verdiği tepkilerde de rol oynar.

kromozomsal konum:
Sitogenetik konum: 17q24.1
(q: uzun kol)
17. kromozomun uzun kolunun, 24.1 pozisyonu
Moleküler konum: 17. kromozomdaki 65,137,338 to 65,227,703 bazları (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI)

Genin Diğer İsimleri:
■ MGC111763
■ MGC26458
■regulator of G-protein signaling 9-binding protein

■regulator of G-protein signaling 9 binding protein

■ RGS9L

RGS9BP Geni

RGS9BP geni(R9AP olarak da bilinir), RGS9 bağlayıcı protein olarak adlandırılan bir proteinin yapılması için talimatlar sağlar. Bu protein retinada bulunur, gözün arkasındaki ışık ve rengi tespit eden özel dokudur. Protein, retina içindeki ışık tespit eden hücreler(fotoreseptörler) ile ilişkilidir. Adından da anlaşılacağı gibi, RGS9 bağlayıcı protein RGS9 olarak adlandırılan bir protein ile etkileşime girer(RGS9 geninden üretilir). RGS9 proteinini fotoreseptörlere tutturur ve RGS9’un aktivitesini uyarır. Işık göze girdiğinde, fotoreseptör hücrelerindeki özel pigmentleri uyarır. Bu uyarı, elektrik sinyali üreten bir dizi kimyasal reaksiyonu tetikleyerek beyin tarafından görüntü olarak yorumlanır(Bu süreç fototransdüksiyon olarak bilinir). Fotoreseptörler ışık tarafından uyarıldıklarında, tekrar uyarılmadan önce kendi dinlenme durumlarına geri dönmelidirler. RGS9 ve RGS9 bağlayıcı proteinleri, ışığa maruz bırakıldıktan sonra fotoreseptörlerin dinlenme durumuna hızlı bir şekilde dönmelerine yardımcı olan bir kimyasal reaksiyonda yer alırlar.

kromozomsal konum:
Sitogenetik konum: 19q13.11
(q:uzun kol)
19. kromozomun uzun kolunun, 13.11 pozisyonu
Moleküler konum: 19. kromozomdaki 32,675,407 to 32,678,300 bazları (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI)

Genin Diğer İsimleri:
■ FLJ45744
■ R9AP
■ regulator of G-protein signaling 9-binding protein
■ regulator of G-protein signaling 9 binding protein
■ RGS9 anchor protein
■ RGS9-anchoring protein

Kalıtsal Dizi:
Bu durum otozomal resesif bir kalıba ayrılır; bu da her bir hücredeki genin kopyalarının mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif rahatsızlığı olan bir bireyin anne-babalarının her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Tanı ve Yönetim

Genetik test nedir?
Genetik testler, kromozom, gen veya proteinlerdeki değişiklikleri tanımlayan bir tür tıbbi testtir. Bir genetik testin sonucu, şüpheli bir genetik durumu doğrulayabilir veya yok edebilir veya bir kişinin genetik bir bozukluğu geliştirme veya geçme şansını belirlemeye yardımcı olabilir. Şu anda 1.000’den fazla genetik test kullanılıyor ve daha fazlası geliştiriliyor.

genetik test için bir çok yöntem kullanılabilir:

■ Moleküler genetik testler (veya gen testleri), genetik bir bozukluğa yol açan varyasyonları veya mutasyonları tanımlamak için tekli genleri veya kısa DNA uzunluklarını inceler.
■ Kromozomal genetik testler, genetik bir duruma neden olan, bir kromozomun fazladan kopyası gibi büyük genetik değişikliklerin olup olmadığını görmek için tüm kromozomları veya DNA uzunluğunu analiz eder.
■ Biyokimyasal genetik testler proteinlerin miktarını veya aktivite seviyesini inceler; buradaki anormallikler, genetik bir bozukluk ile sonuçlanan DNA değişikliklerini gösterebilir.
Genetik test gönüllüdür. Testler, sınırlamalar ve risklerin yanı sıra faydaları olduğu için, test edilip edilmeyeceğine dair karar kişisel ve karmaşıktır. Bir genetikçi veya genetik danışman testin artıları ve eksileri hakkında bilgi sağlayarak ve testin sosyal ve duygusal yönlerini tartışarak yardımcı olabilir.

Diğer İsimleri
■ PERRS
■ prolonged electroretinal response suppression

Kaynakça
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bradyopsia#sourcesforpage

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1842073/

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RGS9BP#sourcesforpage

https://ghr.nlm.nih.gov/primer/testing/genetictesting

Genel Bakış

Greig sefalopolisindaktili sendromu (GCPS), el ve ayak parmaklarında, baş ve yüz (kraniofasiyal) bölgesinde fiziksel anomalilerle karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Karakteristik parmak özelliği aynı anda veya ayrı ayrı olarak el veya ayak parmakları arasında kutanöz veya osseöz perde (webbing) veya bitişik parmaklar yada ek parmak anomalileri bulunmasıdır. Bu bozuklukla ilişkili kraniyofasiyal malformasyonların bulguları ise büyük veya alışılmadık şekilli kafatası; metopik sinostoz; yüksek, belirgin bir alın (frontal bossing**) ; anormal derecede geniş bir burun köprüsü(nasal bridge***); geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm); veya başka fiziksel anormallikler olarak sayılabilir. Semptomların aralığı ve şiddeti etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Çoğu vakada GCPS, otozomal dominant bir modelde kalıtılır.

Bulgu ve Belirtiler(Semptomlar)

Doğuştan gelen (konjenital) nadir bir genetik bozukluk olan GCPS, parmak ve ayak parmağının (parmaklarının) , baş ve yüz (kraniyofasiyal) alanın anormallikleri ile karakterizedir. Semptomların aralığı ve şiddeti, bireyden bireye farklı olmak üzere özellikle görünüm karakteristiği bazı bireylerde çok ince(az) değişir.

Bu bozukluğu olan bebekler, ekstra parmaklar(süpernümer) veya ayak parmakları (polidaktili) dahil olmak üzere çeşitli dijital malformasyonlar sergiler; el parmaklarının veya ayak parmaklarının (kutanöz veya osseöz sindaktili) webbing veya füzyonu; anormal genişlikte başparmak veya büyük ayak parmakları (halüsler); ayak ve el başparmaklarında (yada terminal falankslarda) ikiye ayrılan yapılar(bifid) yapılarıda görülebilir. Defektli infantlarda(bebeklerde) fazla parmaklı olanlarda genellikle elin “serçe parmak” tarafına (postaksial polidaktili) ve ayağın baş parmağı tarafına (preaksiyal polidaktili) doğru ek paramak bulunur. Ek parmak, tam bir parmak veya fonksiyonel olmayan tamamlanmamış bir parmak olabilir. Dijital füzyonun derecesi parmak ucuna kadar olan kısımda derinin(skin)
katılmasıyla değişebilir. Bazı vakalarda sadece yumuşak doku kaynaşırken diğer vakalarda kemik veya eklem birleşir.
Etkilenen infantlarda anormal derecede büyük bir kafa (makrosefali) dahil olmak üzere kraniyofasiyal malformasyonlar da olabilir; yüksek, belirgin veya çıkıntılı bir alın (frontal bossing); yüksek ön saç çizgisi; geniş bir burun köprüsü; geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm). Bazı durumlarda, kafatasındaki belirli kemikler arasındaki fibröz eklemler (suturlar) anormal derecede geniş olabilir ve gelişimde olağandışı geç kapanabilir; diğer yandan, nadir kişilerde, bazı kranial sütürler erken kapanabilir (kraniosinositoz). Sütürlerin bu şekilde düzensiz kapatılması, başın alışılmadık şekilde (skafosefali, trigonensefali veya plagiosefali) görünmesine neden olabilir.
GCPS’li birçok bireyde ek anormallikler mevcut olabilir. Bunlar arasında, kalıcı bükük eğik parmaklar (kamptodaktili), kalça çıkığı, kalın bağırsağın bir kısmının alt karın boşluğunu hizasında kas duvarındaki anormal bir açıklıktan çıkması (kasık fıtığı) veya başka fiziksel anormallikler olabilir. Nadiren (etkilenen bireylerin% 10’undan az ), gelişimsel gerilik,
entelektüel yetersizlik, nöbet, kafatası içindeki sıvının birikmesini (hidrosefali) ve beynin iki beyin yarıküresini birbirine bağlayan sinir liflerini (corpus callosum) etkileyen anormallikler mevcut olabilir. Şiddetli form bozukluğu olan çoğu kişide, GLI3 geninin tümüyle silinmesi neden olur. GLI3 genini kapsayan silme ne kadar büyük olursa (300 kb’den büyük), birey bu nadir belirtileri o kadar çok gösterecektir. (2)

(* webbing: Bitişik yapılar normalde böyle bir dereceye kadar mevcut olmayan geniş bir doku bandı ile
birleştirildiğinde ortaya çıkan konjenital durum.
** frontal bossing: çeşitli nedenlerle bebeğin frontal ve parietal kemiklerinin dışa doğru kabarık olması.
*** nasal bridge: burun kemikleri üzerinde bulunan insan burnunun üst, kemikli kısmıdır.)

A: Postaksiyel polidaktili sağ el tip a

B: Postaksiyel polidaktili sağ el
Not: A ve B resimlerinde aynı parmaksı çıkıntı vardır, hastaya özgü değildir.

A: Preaksiyel polidaktili sağ ayak;bu çıkıntı nerdeyse parmak olmuş
B: Preaksiyel polidaktili sağ ayak; bu hastada aynı bulguya sahip ancak ekparmağı daha ayrık.

Çoğu hastalık için, semptomlar kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığa sahip kişiler listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi, İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) adı verilen bir veritabanından
gelmektedir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir. Bir semptomla ilgili daha ayrıntılı bilgilere erişmek için HPO ID’yi kullanabilirsiniz. (3)

Genetik Değişiklikler

GLI3 genindeki mutasyonlar Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olur. Bu gen, gen ekspresyonunu kontrol eden bir proteinin yapılmasına yönelik uyarımı sağlar; bu, genlerin belirli hücrelerde açılıp kapanmasını düzenleyen bir işlemdir. Gelişim sırasında belirli zamanlarda belirli genler ile etkileşime girerek, GLI3 proteini, doğumdan önce birçok organ ve dokunun normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) bir rol oynar. GLI3 genini içeren farklı genetik değişiklikler Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olabilir. Bazı vakalarda durum kromozomal anomalilerden – genetik materyalin büyük bir kısmının silinmesi veya yeniden düzenlenmesi gibi- GLI3 genini içeren kromozom 7 bölgesinden kaynaklanır. Diğer vakalarda, GLI3 genindeki bir mutasyon, bozukluğun kendisinden sorumludur. Bu genetik değişiklikler her biri, etkilediği hücredeki genin fonksiyonel protein üretmesini önler. Bu proteinin azalması erken gelişim dönemini nasıl bozduğu ve greig sefalopolisindaktilisindeki karakteristik özelliklere sebep olduğu açık
değildir.(2)

Kalıtım Modeli

Bu hastalık(condition) otozomal dominant olarak kalıtılır, yani GLI3 genin kopyalanmasında bir değişim veya kayıp yeterlidir. Bazı vakalarda etkilenen kişi, etkilenen bir ebeveynden gen mutasyonu veya kromozomal anormalliği kalıtımla alır. Diğer vakalarda, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür. (4)

GLI3 geni (GLI çinko parmak ailesi 3)
Normal fonksiyon:

GLI3 geni, doğumdan önceki gelişimin erken aşamalarında birçok doku ve organın normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) yer alan bir gen ailesine aittir. Bu rolü yerine getirmek için, GLI ailesindeki genlerden üretilen proteinler, DNA’nın belirli bölgelerine bağlanır ve belirli genlerin açık ya da kapalı (gen ifadesi) olup olmadığını kontrol etmeye yardımcı olur. GLI proteinlerinin bu etkisi transkripsiyon faktörleri temel etkisi olarak adlandırılır. GLI familyasındaki proteinler, Sonic Hedgehog* adındaki bir protein ile aynı moleküler yolakda çalışır. Bu yol erken gelişim için gereklidir. Hücre büyümesinde, hücre özelleşmesinde; beyin ve uzuvlar gibi yapıların paterninde rol oynar. Sonic Hedgehog’dan gelen sinyallere bağlı olarak, GLI3 proteini diğer genleri açabilir (aktive edebilir) veya kapatır (bastırır). Araştırmacılar, gelişme sırasında GLI3 proteini tarafından hedeflenen genleri tanımlamak için çalışıyorlar.
Sitogenetik Yer: 7p14.1, 14.1 pozisyonunda, kromozom 7’nin kısa (p) koludur. Moleküler Lokasyon: baz çiftleri 41,960,949 ila 42,237,019 ila kromozom 7 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI) (5)

(*Patterning: Bir formun, stilin veya yöntemin tasarım, yapı veya yapılandırması.)

Epidemioloji:

Nadirdir, ancak ortaya çıkma belirsiz olduğundan (tahmini aralık 1-9 / 1,000,000), insidansın kesin tahminlerini belirlemek zordur.(7)

Tanı kriterleri:

Klinik belirtilerle GCPS’yi kesin olarak tanımlamak zordur çünkü majör belirtiler diğer bozukluklarla büyük ölçüde örtüşür. Bu nedenle, kombine klinik-moleküler bir tanımlama önerilir. Hastanın, en az bir ekstremite, hipertelorizm ve makrosefali ile kutanöz sindaktili klasik preaksiyal polidaktili triad’ı varsa, GCPS’nin öntanısı alabilir. Öngörülen kriterler, GLI3’ün moleküler analiziyle tespit edilecek hastalar için kullanışlı olur. GCPS ve GLI3 mutasyonu ile tutarlı bir fenotipe sahip hastalar GCPS ile kesin olarak teşhis edilebilir. Ek olarak, kesin tanı konmuş bir aile üyesi ile ilişkili bir GCPS-tutarlı fenotipi olan kişiler, otozomal dominant kalıtım ile uyumlu bir paternde de kesin olarak teşhis edilebilir.(8)

(*SHH: vertebraların organizasyonu gibi işlerden mesul.)

Tanı yöntemleri

GLI3 kodlama eksonlarının dizilimi veya denatüre edilen yüksek performanslı sıvı kromatografisi (DHPLC), tek iplikli konformasyon polimorfizmi (SSCP) veya diğer konformasyon tespit yöntemleri ile tarama, tipik GCPS’li hastalar için uygun bir ilk taramadır. Bozukluğun subklinik formları olan hastalar için, bu aynı yaklaşımı kullanmak makul olabilir, ancak verim daha düşüktür (Biesecker ve arkadaşları, yayınlanmamış veriler).
Sitogenetik analiz ilk test olarak ya da GCPS’si olan ancak sekanslama ile mutasyon saptanmayan tüm hastalarda yapılmalıdır. Bunun nedeni, 7p’yi içeren translokasyonların, GCPS’li hastaların küçük bir kısmında mutasyon neden olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyonların saptanması önemlidir çünkü dengeli translokasyonları olan bireyler, GCPS’li bir çocuğa sahip olma riskine ek olarak dengesiz translokasyonlara sahip çocuk doğurma riski taşırlar. GCPS’nin neden olabileceği geniş yelpazedeki insersiyonlar ve delesyonlar, teknik olarak tespit edilmesi zordur. Bu bozukluğa neden olduğu gösterilen tüm delesyon ve insersiyonlar (duplikasyon) sonuçlarını değerlendirmek için herhangi bir güncel teknoloji bulunmamaktadır. Sıralama ve konformasyon analizi, bu tekniklerde kullanılan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplikonlarından önemli ölçüde daha küçük olan sapmaların saptanması için yararlıdır. Floresan in situ hibridizasyon (FISH), Southern lekeleme, polimorfik belirteçlerin heterozigotluk (LOH) analizi, kantitatif PCR ve dizi karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH), çeşitli başarılarla (ve değişken pratiklikleriyle) duplikasyonları ve delesyonları tespit etmek için kullanılmıştır. FISH, testte kullanılan probların yaklaşık % 50’si veya daha fazlasında olan delesyonlar ve duplikasyonları iyi belirler. Bununla birlikte, delesyonların boyutlandırılması prognoz için önemli olduğundan, bunun FISH ile (tedious: Uzunluk, yavaşlık veya donukluk nedeniyle yorucu; sıkıcı)uzunlukların belirlenmesinde can sıkıcı olabilir. GLI3 bölgesindeki delesyonları ve insersiyonları tespit etmek için özel olarak tasarlanmış bir dizi CGH yazılımı geliştirildi ve bu platform 10 kb ve daha büyük olan hataları kolayca değerlendirebiliyor. Bu teknolojileri bağlayan bir mutasyon tespit yazılımına hala ihtiyaç duyulmaktadır ve tabii ki, yakın gelecekte hiç olmamasına rağmen, her türlü sapmayı algılayabilen tek bir yazılıma sahip olmak istenmektedir. (8)

Ayırıcı tanı

Polidaktili ayırıcı tanı çok geniştir ve 100’den fazla bozukluğu içerir. Bu nedenle, polidaktili bir hastanın çoğu zaman ince dismorfik özelliklerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, doğru bir tanı koymanın anahtarıdır. GCPS’nin spektrumu, preaksiyal polidaktili tip 4 gibi non- sendromik preaksiyal polidaktililer ile örtüşür. Birkaç bozukluğun GCPS ile büyük ölçüde örtüşmesi vardır. Acrocallosal sendromu, preaksiyal polisindaktili, makrosefali, korpus kallozum agenezi, mental retardasyon, nöbetler ve fıtıklardan oluşur. Otozomal resesif bir kalıba alınır; bununla birlikte, bu gerçek simpleks bir olgunun ayırıcı tanısında çok az kullanılmaktadır. Acrocallosal sendromu olan iki komplike durum daha vardır. İlk olarak, bir p.A934P GLI3 mutasyonuna sahip olan acrocallosal sendromdan ayırt edilemeyen fenotipi olan bir hastanın bir olgusu vardır. İkincisi, GCPS-CGS’li hastalarda, acrocallosal sendromu ile belirgin fenotipik örtüşme var. Bu durumlarda, doğru tanıya ulaşmak için moleküler teşhis gereklidir. Teebi hipertelorizm sendromu, GCPS ile kraniyofasiyal manifestasyonları paylaşmaktadır, ancak polidaktili tipik olarak preaksiyal değildir. Marangoz sendromu, mental retardasyonu olan polisindaktili ve kraniosinositozu gösterir ve yakın zamanda RAB23 genindeki mutasyonların neden olduğu gösterilmiştir. Gorlin sendromu (nevoid bazal hücreli karsinom sendromu) ayrıca makrosefali gösterir ve bazen hipertelorizm ve polidaktili olarak kendini gösterir. Gorlin sendromu, GLI-SHH yolundaki bir başka gen olan PTCH1’deki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.(8)

Tedavi

GCPS tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gereken uzmanlardan oluşan bir ekibin çalışmasını gerektirebilir. Bu uzmanlar arasında pediyatri uzmanları, iskelet bozuklukları için cerrahlar (ortopedist), ortopedi ve plastik cerrahları, fiziksel ve mesleki terapistleri veya diğer sağlık profesyonelleri* bulunabilir. GCPS için kranyofasiyal rekonstrüktif cerrahi yeterli seviyede göz aralığı veya çok şiddetli makrosefali olmadığı sürece uygun değildir. Başparmak / ayak başparmağındaki ekstra basamaklar için ameliyat normal olarak serçe parmağa yakın ekstra parmak üzerinde, kavramanın ve dengelemenin önemi nedeniyle önceliklendirilir. Bu bozukluğun tedavisi için spesifik terapiler semptomatik ve destekleyicidir. Bazı hastalarda, dijital ve / veya kraniofasiyal anormallikleri düzeltmek için cerrahi yapılabilir. Etkilenen
bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. (9)

Araştırma Terapileri

Güncel klinik çalışmalarla ilgili bilgiler internette http://www.clinicaltrials.gov adresinde
yayınlanmaktadır. ABD hükümeti tarafından finanse edilen ve bazıları özel sektör tarafından desteklenen bazı çalışmalar, bu hükümet web sitesinde yayınlanmaktadır.
Bethesda, MD’deki NIH Klinik Merkezinde yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için, NIH Hasta İstihdam Bürosuyla temasa geçin:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email: [email protected]

Bazı güncel klinik deneyler de NORD web sitesinde aşağıdaki sayfada yer almaktadır:
https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/info-clinical-trials- and-research-studies/

Özel kaynakların sponsor olduğu klinik deneyler hakkında bilgi için: www.centerwatch.com
Avrupa’da yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için: https://www.clinicaltrialsregister.eu/(9)

(*Sağlık çalışanı ya da sağlık hizmeti sağlayıcısı (health care professionals : bazen sadece “sağlayıcı”), insanlara, ailelere ya da topluluklara sistematik bir şekilde koruyucu, iyileştirici, tanıtım ya da rehabilite edici sağlık
hizmetleri sunan bir kişidir.)

Greig Cephalopolysyndactyly Syndrome Eş Anlamlı İsimleri
• frontodigital sendromu (eskiden kullanılan)
• GCPS
• Hootnick-Holmes sendromu (eskiden kullanılan)
• polisindaktili dismorfik kraniofasiler, Greig tipi
• Sefalopolisindaktili sendromu
• Greig sendromu(1)

Kaynakça
1)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
2)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
3)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6550/index
4)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#genes
5)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#resources
6)https://www.orpha.net
7)https://www.orpha.net
8)https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-3-10
9)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/

Genel Bilgi

Alexander hastalığı, sinir sisteminin nadir görülen bir rahatsızlığıdır.Alexander hastalığı, merkezi sinir sisteminin orta beyinlerini ve beyinciklerini etkileyen genetik bir hastalıktır Normalde sinir lifleri, miyelin adı verilen yağlı bir tabaka ile kaplanır. Miyelin sinir liflerini korur ve dürtü iletmelerine yardımcı olur. Alexander hastalığında, miyelin tahrip olmuştur. Bu, sinir uyarılarının iletiminin ve sinir sistemi işlevlerinin bozulduğu anlamına gelir.

En sık görülen Alexander hastalığı tipi, yaşamın ilk iki yılında başlayan bebeklik şeklidir. Belirtiler zihinsel ve fiziksel gelişimsel gecikmeleri, bunu takiben gelişimsel kilometre taşlarının kaybı, kafa büyüklüğünde anormal bir artış ve nöbetleri içerir. Alexander hastalığının genç formu, iki ila on üç yaşları arasında bir başlangıcı vardır. Bu çocuklar aşırı kusma, yutma ve konuşma zorluğu, zayıf koordinasyon ve motor kontrol kaybı yaşayabilir. Yetişkinlerde Alexander hastalığı daha az yaygındır.

Semptomlar bazen Parkinson hastalığı veya multiple skleroz hastalığını taklit eder veya temel olarak psikiyatrik bir bozukluk olarak ortaya çıkabilir.

Hastalık hem erkek hem kadınlarda görülür ve dağılımında etnik, ırksal, coğrafi ya da kültürel / ekonomik farklılıklar yoktur. Alexander hastalığı ilerleyici ve sıklıkla ölümcül bir hastalıktır.

Belirti ve Semptomlar:

Alexander hastalığının belirtileri değişmekle birlikte, büyük ölçüde başlangıç yaşına bağlıdır.

• Spazmlar
• Öğrenme güçlüğü
• Beslenme problemleri
• Genişletilmiş kafa boyutu
• Genişlemiş beyin
• Gecikmiş gelişme
• Nöbetler
• Engelli hareketlilik
• Konuşma problemleri
• Zihinsel gerileme
• Yutma zorluğu
• Öksürük yetersizliği
• Uyku bozuklukları

Tedavisi

Alexander hastalığı için henüz özel bir terapi mevcut değildir. Mevcut spesifik belirti ve semptomlara bağlı olarak fiziksel ve mesleki terapi ve konuşma terapisi önerilebilmekle beraber, destekleyici olmak tedavinin en büyük yardımcısıdır.

Görülme Sıklığı

Yaygınlığı kesin olarak bilinmemekle birlikte, 1949’da ilk kez tanımlanmasından bu yana yaklaşık 500 vaka bildirilmiştir.

Diğer İsimleri

• ALX
• AxD
• demiyelinojenik lökodistrofi
• dismiyelinojenik lökodistrofi
• astrositlerin fibrinoid dejenerasyonu
• Rosenthal lifleri ile lökodistrofi

Kaynaklar  z< ca

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/alexander-disease#sourcesforpage

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5774/alexander-disease

https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Alexander-Disease-Information-Page

https://www.healthline.com/health/Alexander-disease

Genel Bilgi

Aseruloplazminemi, bir demir metabolizması bozukluğudur. Bu bozukluk vücutta demir birikmesine neden olur. Belirti ve bulgular yetişkinlikte başlar. Bu bozukluğu olan insanlar 20’li yaşlarında anemi[1] ve diyabet geliştirme eğilimindedir. Durum ilerledikçe, titreme, korea[2], ataksi[3], göz kapağı seğirmesi ve gibi hareket problemleri yaygındır. Bazıları 40 ve 50 yaşlarında psikiyatrik problemler ve bunama yaşar. Göz muayenesi retinadaki değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Aseruloplazminemi, CP genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtımsal olarak alınır.

Hastalığın Bilinen Diğer İsimleri

• Ferroksidaz eksikliği
• Ailesel aposeruloplasmin eksikliği
• Kalıtsal seruloplazmin eksikliği
• Hiposeruloplasminemia
• Aseruloplazminemiye bağlı sistemik hemosideroz

Genetik Değişiklikler

Aseruloplazminemi, seruloplazmin (CP) geninin homozigot mutasyonundan (3q23-q24) kaynaklanan seruloplazmin ferroksidaz aktivitesinin tamamen yokluğundan kaynaklanır.

Belirti ve Semptomlar

Bir kişi aşağıdaki semptomlardan birden fazlasına sahipse bu hastalıktan şüphelenilmelidir:

• Şeker hastalığı
• Retina dejenerasyonu
• Anemi
• Hareket bozukluğu

Tanı MR ve vücutta demir birikimini gösteren patoloji sonuçları ile daha da desteklenebilir. Aseruloplazminemilı insanlar düşük serum bakır (<10 ug / dL), düşük serum demiri (<45 ug / dL), yüksek serum ferritin (850-4000 ng / mL) ve serum seruloplazmin yokluğuna sahip olma eğilimindedir. Hastalar ayrıca değişmiş serum seruloplazmin ferroksidaz aktivitesi gösterme eğilimindedir. Genetik testler araştırma bazında mevcuttur.

Görülme Sıklığı

Aseruloplazminemi dünya çapında görülmüştür, ancak genel prevalansı bilinmemektedir. Japonya’da yapılan çalışmalar, bu popülasyondaki yaklaşık 2 milyon yetişkinin 1’inin etkilendiğini tahmin ediyor.

Kalıtım Paterni

Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla[4] ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Teşhis

Teşhis serum seruloplazmin yokluğuna ve düşük serum bakır konsantrasyonu, düşük serum demir konsantrasyonu, yüksek serum ferritin konsantrasyonu ve hepatik aşırı demir yükünün bir kombinasyonuna dayanır. T1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde beyin üzerinde demir birikimini (striatum, talamus, dentat nükleus) ve karaciğeri yansıtan anormal düşük yoğunluklu karakteristik MR bulguları güçlü bir şekilde desteklenmektedir. Genetik testler tanıyı doğrulayabilir.

Resim 1: Aceruloplasminemialı bir bireyin BT ve T1 ve T2 ağırlıklı MR’ları BT (A, D), T2- (B, E) ve T1- (C) beynin ve karın aksial görüntüleri ağırlıklı. Beyin ve karın BT, bazal ganglionlarda ve karaciğerde anormal yüksek yoğunluklu alanlar göstermektedir.

Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1493/bin/acp-Image001.jpg

Tedavi

Tedavi, diyabet ve nörolojik semptomlarda iyileşme ile ilişkili olan intravenöz ve oral demir şelatörlerine (deferipron veya deferasiroks) dayanmaktadır. Kombine IV desferrioksamin ve taze donmuş insan plazması (FFP), karaciğerdeki demir içeriğini azaltmada etkilidir. E vitamini ve oral çinko uygulaması gibi antioksidanlar doku hasarını önleyebilir.

PROGNOZ

Prognoz kardiyak aşırı demir yükü nedeniyle kalp yetmezliğini içerebilir. Bugüne kadar, aceruloplasminemialı beş hastanın, altmışlı yaşlarında muhtemelen aşırı demir yükü nedeniyle kalp yetmezliğinden öldüğü bilinmektedir. Kalp yetmezliği yokluğunda ve diyabetin iyi tedavisi ile prognoz iyidir.

Kaynakça

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/aceruloplasminemia#inheritance
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9499/aceruloplasminemia#ref_4041
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=48818
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15365174

[1] Anemi: Kanın vücutta oksijen taşımak için yeterli kırmızı kan hücresine sahip olmadığı durum.

[2] Korea hastalığı:Yüzde, kollarda ve bacaklarda tikler meydana getiren bir çocuk hastalığı.

[3] Ataksi:Vücut faaliyetlerinde düzensizlik veya hareketlerde karışıklık

[4] https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/autorecessive.jpeg

Genel Bilgi

Akromatopsi, kısmen veya tamamen renkli görme eksikliği ile karakterize bir durumdur. Tam akromatopsi olan insanlar hiçbir renk algılayamaz; sadece siyah, beyaz ve gri tonlarını görürler. Eksik akromatopsi, bazı renklerin algılanmasını sağlayan durumun daha hafif bir şeklidir.

Akromatopsi ayrıca ışığa ve parlamaya duyarlılığın artması (fotofobi), istem dışı ileri geri göz hareketleri (nystagmus) ve ileri derecede azalmış görme keskinliği (düşük görme keskinliği) dahil olmak üzere görme ile ilgili diğer problemleri de içerir. Etkilenen bireyler ayrıca uzak görme problemine (hipermetrop) veya daha az yaygın olarak yakın görme problemine (miyop) sahip olabilir. Bu görme sorunları yaşamın ilk birkaç ayında gelişir.

Akromatopsi, insanların rengi algılayabildiği, ancak kırmızı ve yeşil gibi belirli renkleri ayırt etmekte zorlandıkları, renk körlüğünün daha yaygın biçimlerinden farklıdır.

Credit: National Eye Institute/National Institutes of Health

Credit: National Eye Institute/National Institutes of Health

Genetik Görülme Sıklığı

Akromatopsi, dünya çapında yaklaşık 30.000 kişiden 1’ini etkiler. Tam akromatopsi, eksik akromatopsi ‘den daha yaygındır.

Nedenler

Akromatopsi, retina (gözün arkasındaki ışığa duyarlı doku) bozukluğudur. Retina, çubuklar ve koniler adı verilen iki tip ışık reseptörü hücresi içerir. Bu hücreler, fototransdüksiyon adı verilen bir işlemle gözden beyine görsel sinyaller iletir. Çubuklar düşük ışıkta görüş sağlar (gece görüşü). Koniler, renkli görme dahil parlak ışıkta (gün ışığı görüşü) görüş sağlar.

Aşağıdaki başlıkta listelenen herhangi bir gendeki mutasyonlar, konilerin fototranstasyonu engelleyen ışığa uygun şekilde reaksiyona girmesini önler. Tam akromatopsili kişilerde, koniler işlevsel değildir ve görme tamamen çubukların etkinliğine bağlıdır. Koni fonksiyonunun kaybı, tam renk görme eksikliğine ve diğer görme problemlerine neden olur. Eksik akromatopsi hastaları bazı koni fonksiyonlarını korurlar. Bu bireylerin sınırlı renkli görüşü vardır ve diğer görme sorunları daha az ciddi olma eğilimindedir.

Akromatopsili bazı insanlarda bilinen genlerin hiçbirinde mutasyon tanımlamamışlardır. Bu kişilerde, hastalığın nedeni bilinmemektedir. Tanımlanmamış diğer genetik faktörler de bu duruma katkıda bulunur.

Hastalıkla İlişkili Genler

Akromatopsi, CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C ve PDE6H genlerinden birindeki veya birkaçındaki bozuklukla ilişkilidir.

Kalıtım Paterni

Bu durum otozomal resesif bir kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Spesifik bir tedavi yok. Yönetim semptomatiktir ve düzenli oftalmolojik takip muayenesini içerir. Hastalara, fotofobiyi azaltmak ve kontrast duyarlılığını arttırmak için filtreleme gözlükleri veya kontakt lensler (kırmızı renkli veya kahverengi) kullanma olasılığı hakkında bilgi verilmelidir. Düşük görüşlü yardımlar, okuma için yüksek güçlü büyüteçleri içerir.

Hastalığın Diğer İsimleri

. Akromatism

. Çubuk (Rod) Monokromatizmi

.Tam Renk Körlüğü

Kaynaklar

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achromatopsia#
2. https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=49382

Genel Bilgi 

Globozoospermi, sadece erkekleri etkileyen, Anormal spermlerle karakterize olup ve babaların biyolojik olarak çocuk sahibi olmasına yetersizliğe (kısırlığa) sebep olan bir durumdur.

Normal sperm hücrelerinde, akrozom adı verilen kapak benzeri bir örtü ile oval şekilli bir kafa bulunur. Akrozom, bir yumurta hücresinin dış zarını parçalayan ve spermin yumurtayı döllenmesine izin veren enzimler içerir. Bununla birlikte, globozoospermili erkeklerin sperm hücreleri yuvarlak başlı ve akrozomlu değildir. Anormal sperm, bir yumurta hücresini dölleyemez ve kısırlığa yol açar.

*Normal sperm hücresi görünümüdür ;

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler 

DPY19L2 geni, gelişmekte olan sperm hücrelerinde bulunan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. DPY19L2 proteini, sperm hücresinin olgunlaşmasında ayrılmaz basamaklar olan akrozomun gelişimine ve sperm başının uzamasına katkıda bulunur. DPY19L2 genindeki mutasyonlar, fonksiyonel DPY19L2 proteini kaybına neden olur. Sonuç olarak, sperm hücrelerinin hiçbir akrozomu yoktur ve doğru şekilde uzamazlar. Bir akrozom olmadan, anormal sperm, bir yumurta hücresinin dış zarından döllenmek için geçemez, bu da etkilenen erkeklerde kısırlığa yol açar. Araştırmacılar, bir yumurta hücresinin döllenmesini zorlaştıran anormal sperm hücrelerinin diğer özelliklerini tanımlamışlardır, ancak DPY19L2 genindeki değişikliklerin bu özelliklerin gelişiminde nasıl rol oynadığı açık değildir.

Belirti ve Semptomlar

Kısırlığa sebep olabilecek belirli bir hastalık yoksa genelde erkeklerde kısırlık belirti vermemektedir. Kısırlık belirtileri aslında erkeğin doğal yoldan baba olamamasıdır.
Birçok faktör spermiogenezi (sperm hücrelerinin üretimi ve olgunlaşması) olumsuz yönde etkileyebilir. Nadiren semenin içinde sperme zarar verebilecek antikorlar bulunabilir. Bu durum genellikle ameliyat geçirilmiş travma veya enfeksiyonlara bağlı olarak gelişebilir. Çocuk isteği ile başvuran çiftlerde erkeğin değerlendirmesi ilk olarak ayrıntılı hikaye alınması ve sperm incelemesi ile başlar. İlk değerlendirmede hikayesinde bir problem varsa veya sperm incelemesi sonuçları normal değilse tam medikal ve üreme hikayesi alınması, fizik muayene ve cinsel organlarının muayenesi ve diğer tetkiklerinin yapılması için üroloji uzmanına yönlendirilir. Üroloji uzmanı cinsel ilişki sıklığı ve zamanlaması, kısırlık süresi ve varsa önceki eşinin doğurganlık öyküsü, çocukluk dönemi hastalıkları ve gelişimsel hikaye, diğer hastalıkları (diabet, üst solunum sistemi hastalıkları), geçirilmiş ameliyatlar, ilaç kullanımı ve alerjiler, çevresel ve kimyasal toksinler ve ısı, cinsel hikaye-cinsel yolla bulaşan hastalıklar dahil, genel sağlık durumu: Diyet, egzersiz, vb. ve doğumsal kusurlar yönünden ayrıntılı hikaye alır, muayene eder ve gerekli testleri yapar. Tedavi semen analizindeki bozukluğun nedenine ve derecesine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.

Genetik Görülme Sıklığı

Globozoosperminin 65.000 erkekten 1’ini etkilediği tahmin edilen nadir bir durumdur. Kuzey Afrika’da en yaygın olanıdır, burada 100 erkekte 1 erkek kısırlığı vakası görülür.

Kalıtım Paterni/ Deseni

Globozoospermiye en çok DPY19L2 genindeki mutasyonlar neden olur, bu durum bu durumdaki erkeklerin yaklaşık yüzde 70’inde bulunur. Diğer genlerdeki mutasyonlar da muhtemelen globozoospermiye neden olur. Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Teşhis Yöntemleri/Tedavileri

⁃ Genetik Test
⁃ Semen Analizi ( Spermiyogram)

Bu hastalık tespit edildiyse, erkek hastanın baba olabilmesi için kısırlık tedavilerinin bazıları uygulanır.

Örneğin ;

Yardımcı üreme teknolojisi (ART) kısırlığı tedavi etmek için kullanılır. Hem kadının yumurtasını hem de erkeğin spermini işleyen doğurganlık tedavileri içerir. Bir kadının vücudundan yumurta çıkartarak çalışır. Yumurtalar daha sonra embriyo yapmak için sperm ile karıştırılır. Embriyolar daha sonra kadının vücuduna geri konur. İn vitro fertilizasyon (Tüp bebek) (IVF) en yaygın ve etkili yardımcı üreme tedavi türüdür. Erkek kısırlığı tedavisinde özellikle son yıllarda büyük aşamalar kaydedilmiş ve önceleri çocuk sahibi olamaz denilen çiftlere çocuk sahibi olma imkanı tanınmıştır.

Hastalıkla İlişkili Genler

DPY19L2 geni, gelişmekte olan sperm hücrelerinde bulunan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. DPY19L2 proteini, sperm hücrelerinin başındaki başlık benzeri bir yapı olan akrozomun gelişiminde rol oynar. Akrozom, yumurta hücrelerinin dış zarını parçalayan ve spermin bir yumurtayı döllemesi için izin veren enzimler içerir.

Gelişen akrozom hücrenin çekirdeğine bağlanır. Çekirdeğin zarında bulunan DPY19L2 proteini, oluşturucu akrozomun nükleer membrana bağlanmasına yardımcı olur. Akrozom geliştikçe ve sperm hücresi olgunlaştıkça, akrozom, spermin başının ucuna hareket eder ve bu, kafanın oval bir şekilde uzamasına yardımcı olur.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Yuvarlak başlı akrozomsuz sperm nedeniyle erkek kısırlığı
• Globozoospermiaacrosome malformation of spermatozoa
• yuvarlak başlı spermatozoa
• spermatogenic failure 9

Kaynaklar 

⁃ https://ghr.nlm.nih.gov/condition/globozoospermia#genes

⁃ https://m.mynet.com/erkeklerde-kisirligin-10-nedeni-kadin-1220876

Genel Bilgi

Genelleştirilmiş (yaygın) püstüler psoriasis (GPP), psoriasis adı verilen ciddi bir cilt hastalığı olup, sedef hastalığının nadir şeklidir, GPP ve diğer sedef hastalıkları anormal enflamasyondan kaynaklanır. Püstüler Psoriasis Püstüler [PUHS-choo-lar] psoriazis, kırmızı deri ile çevrili beyaz püstüller (bulaşıcı olmayan irin kabarcıkları) ile karakterizedir. İrin beyaz kan hücrelerinden oluşur. Bu bir enfeksiyon olmayıp, bulaşıcı değildir. Vücudun belirli bölgeleriyle sınırlı olabilir – örneğin el ve ayaklar. Genelleştirilmiş (yaygın) püstüler sedef hastalığı da (GPP) vücudun çoğunu kapsayabilir. Derinin kızarması, ardından püstüller ve ölçeklendirilmesi ile birlikte bir döngüye girme eğilimindedir.

Enflamasyon, yaralanma ve yabancı istilacılara (bakteri gibi) verilen normal bir bağışıklık sistemi tepkisidir. Ancak, iltihap anormal ve kontrolsüz olduğunda, vücudun dokularına ve organlarına zarar verebilir. GPP’li bireylerde art arda cilt bölgelerinin kızardığı ve iltihaplandığı ve irin dolu kabarcıklar (püstüller) geliştirdiği bölümler vardır. Deri sorunlarına ateş, bazen ağrı, aşırı yorgunluk (yorgunluk), kas güçsüzlüğü, artan sayıda beyaz kan hücresi ve vücuttaki diğer iltihap belirtileri (sistemik iltihaplanma) eşlik eder.

Enflamasyon sorunları azalır ve sıklıkla tekrarlar. Tetikleme çoğu zaman bilinmese de, bölümler enfeksiyon, bazı ilaçlara maruz kalma, menstrüasyon veya hamilelik ile tetiklenebilir. GPP, tedavi edilmezse yaşamı tehdit edici olabilir. Psoriasis vulgaris, sedef hastalığının en sık karşılaşılan formudur. Lezyonlar çoğunlukla diz, dirsek, saçlı deri gibi bölgelerde görülür. Sedef tırnaklarda da yerleşebilir ve hatta yalnızca tırnakta da görülebilir. İnvers psoriasis tipi sedefler; koltuk altı, kasık, göğüs altı gibi kıvrım yerlerinde sınırlı kalmaktadır. Bu bölgeler nemli olma özelliğine sahip olduğu için sedeflerin kepeklenme olmaksızın, kızarıklık ve kabarıklıklara yol açtığı görülür. Mantar enfeksiyonları, sedefin bu tipini tetikleyebilmektedir.

Yalnız birçok GPP (yalnızca GPP) olsa da, bazıları, GPP görünmeden önce veya sonra psoriasis vulgaris (PV) olarak adlandırılan başka bir cilt durumunun özelliklerini geliştirir. Psoriasisin en yaygın şekli olan PV, vücudun bazı bölgelerinde kırmızı, pullu cilt lekeleri (plaklar) ile karakterizedir. HIV / AIDS’li insanlar da dahil olmak üzere bağışıklık sistemi zayıf olan kişilerde sedef hastalığı daha kötü olabilir. Sedef hastalığı olan bazı insanlarda artrit (psoriatik artrit) olup, Eğer psoriatik artrite dökülmeler eşlik ediyorsa tanısı kolay bir şekilde koyulabilir. Tek başına eklem tutulumun görüldüğü hastalardaysa tanı koymak daha güçtür. Ek olarak, sedef hastalığı olan kişilerde yağlı karaciğer hastalığı, kalp hastalığı ve felç gibi kardiyovasküler bozukluklar riski daha yüksektir.

Bazı tipteki sedef hastalığına sahip kişilerin depresyon belirtileri göstermesi oldukça sık rastlanan bir durumdur. Bunun sebebi ise yaraların çirkin görünümünün diğer insanların dikkatini çekmesi ve bu durumun da kişinin öz saygısını zedelemesidir.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

IL36RN ve CARD14 dahil olmak üzere birçok gendeki mutasyonlar, GPP gelişme riskini arttırır. Bu iki gen, özellikle derideki iltihaplanmanın düzenlenmesinde rol oynayan proteinlerin yapılmasına yönelik talimatlar sağlar.

IL36RN geninden üretilen IL-36Ra proteini, cilt iltihabını teşvik etmek için sinyal yollarını tetikleyen spesifik proteinlerin aktivitesini bloke eder. GPP’ye dahil olan IL36RN gen mutasyonları, ciltteki IL-36Ra proteini miktarını azaltır. IL-36Ra tarafından kontrol edilmediğinde, iltihaplanmayı teşvik eden sinyal yolları aşırı aktiftir.

Tersine, CARD14 proteini normal olarak iltihap sinyalini açar. GPP ile ilişkili CARD14 gen mutasyonları, CARD14 proteininin aktivitesini artırarak ciltteki kontrolsüz iltihaplanma sinyallerine yol açar. Bu sinyal yolaklarının güçlendirilmesi, cilt problemlerine ve GPP’nin sistemik enflamasyon özelliklerine katkıda bulunan anormal enflamatuar reaksiyonlarla sonuçlanır.

IL36RN gen mutasyonları en sık tek başına GPP ile ilişkilidir ve sadece PV (psoriasis vulgaris) olan kişilerde de nadiren bulunur. Bu gendeki mutasyonlar, sadece GPP için en yaygın genetik risk faktörü olarak görünmektedir. CARD14 gen mutasyonları hem GPP hem de PV’li kişilerde daha sık bulunur, ancak bu gende değişiklikler sadece GPP’li kişilerde de bulunmuştur.

GPP’li birçok insan, IL36RN veya CARD14 geninde bir mutasyona sahip değildir. Bazıları tanımlanmamış diğer genlerdeki mutasyonlar da durumla ilişkilendirilebilir. İlişkili genlerden birinde bir gen mutasyonuna sahip olmak, bir bireyin GPP’ye sahip olacağı anlamına gelmez. Araştırmacılar çevresel veya diğer genetik faktörlerin bir bireyin durumu geliştirip geliştirmeyeceğini belirlemede yardımcı olduğundan şüpheleniyor.

Belirti ve Semptomlar

Sedef hastalığı ciltte kızarıklık, gümüş rengi ölçekler ve tahrişe neden olan bir cilt hastalığıdır. Psoriasis hastalarının çoğunda lapa lapa, gümüş-beyaz pullu kalın, kırmızı, iyi tanımlanmış cilt lekeleri bulunur. Cilt parlak pullarla kaplı kırmızı yumru şeklinde lekeli hale gelir. Buna plak sedef hastalığı denir.

Sedef hastalığı yaygındır, ancak en sık 15 ila 35 yaşları arasında veya insanlar yaşlandıkça başlar.

Sedef hastalığının sebepleri halen tam olarak bilinememektedir.  Sağlıklı bir kişide deri hücreleri 28-30 günde olgunlaşmaktadır. Sedef hastalarında ise bu süre 3-4 güne kadar inebilmektedir. Hızlı çoğalan hücreler deri üstünde birikerek kepeklenmelerin (parlak pullu plakların) oluşmasına sebep olur.

Aşağıdakiler sedef kriz (alevlenmeye) neden olabilir veya tedaviyi zorlaştırır:

⁃ Boğaz ve üst solunum yolu enfeksiyonları dahil olmak üzere bakteri veya virüs enfeksiyonlarının sebep olduğu deri enfeksiyonları,
⁃ Kuru hava veya kuru cilt
⁃ Kesikler, yanıklar, böcek ısırıkları ve diğer deri döküntüleri dahil ciltte yaralanma
⁃ Antimalaria ilaçlar, beta blokerler ve lityum dahil olmak üzere bazı ilaçlar
⁃ Stres, sigara ve aşırı alkol tüketimi,
⁃ Çok az güneş ışığı
⁃ Çok fazla güneş ışığı (güneş yanığı)

Sedefin bazı çeşitleri çok ağır gelişen şekildedir :

Eritrodermik sedef hastalığı, vücuttaki tüm cildin kırmızı ve pullu olmasına neden olur. Bu sedef hastalığı şekli ciddi tehlikelidir, çünkü bir yanık gibi cildin yaralanma ve enfeksiyonlara karşı koruyucu bir engel görevi görmesini ortadan kaldırır. En az rastlanan çeşididir.

Püstüler psoriasis, sedef hastalığının nadir görülen başka bir şeklidir. Bu formda, iri ve küçük irin dolu kabarcıklar (püstüller) vücuda geniş bir şekilde yayılır.

Palmoplantar sedef hastalığı, püstüllerin öncelikli olarak ellerde ve ayaklarda meydana geldiği bir sivilce sedef hastalığı şeklidir. Bazen avuç içi ve tabanların palmoplantar sedef hastalığı olarak da adlandırılır.

Akropustüloz (Hallopeau’nun Acrodermatitis Devamlılığı), parmak uçlarında ve bazen ayak parmaklarında cilt lezyonlarıyla karakterize nadir görülen bir psoriasis türüdür. Erüpsiyon bazen cilt veya enfeksiyonun yaralanmasından sonra başlar. Lezyonlar ağrılı ve sakatlayıcı olabilir ve tırnakların deformitesine neden olabilir. Bazen kemik değişiklikleri ciddi vakalarda görülür.

Von Zumbusch ciltte aniden ortaya çıkabilir. Ağrılı ve hassas hale gelen kızarık ciltlerin yaygın bölgeleri ile karakterizedir. Saatler içinde püstüller belirir. 24 – 48 saat sonra püstüller kuruyarak cildi sırlı ve pürüzsüz bir görünümde bırakır. Çocuklar nadiren Von Zumbusch püstüler sedef hastalığını geliştirir, ancak bu gerçekleştiğinde genellikle ilk sedef parlaması olur ve yetişkinlerden daha iyi bir sonucu olabilir.

Bu form hayatı tehdit edici olabilir ve acil tıbbi bakım gerektirir. Von Zumbusch püstüler psoriasis hastaları genellikle rehidrasyon için hastaneye yatırılmalı ve tipik olarak antibiyotik içeren topikal ve sistemik tedaviye başlanmalıdır. Von Zumbusch ateş, titreme, şiddetli kaşıntı, dehidratasyon, hızlı nabız, halsizlik, anemi, kilo kaybı ve kas güçsüzlüğü ile ilişkilidir.

Genetik Görülme Sıklığı

GPP, sedef hastalığının nadir şeklidir. Dünya genelinde GPP prevalansı bilinmemekle birlikte, durumun Avrupa’da milyon başına 2 kişiyi etkilediği tahmin edilmektedir. Aynı zamanda Japonya’da her yıl yaklaşık 600bin insanda görülür. Dünya nüfusunun yaklaşık %2’sinde görülür. Her yaşta belirebilen bu hastalık, beklenmedik bir şekilde ortaya çıkıp kaybolabilir. Sedef hastalığı; bazı hastalarda birkaç ay veya birkaç yıl sürerken, bazı hastalarda ise ömür boyu aralıklı bir şekilde seyredebilir.

Sedef hastalığı için gösterilen en önemli risk faktörü genetik etkilerdir. Aile hikâyesinde sedef hastalığı bulunan kişilerin bu hastalığa çok daha fazla yatkın olduğu belirlenmiştir.

Genelleştirilmiş püstüler sedef hastalığı, hayatı tehdit edebilen ve vücudun çeşitli bölgelerinde steril kutanöz püstül oluşumları ve nötrofil lökositoz oluşumu ile tekrarlayan yüksek ateş, yorgunluk, epizodik eritematöz deri erüpsiyon dönemleri ile karakterize ağır bir enflamatuar cilt hastalığıdır.

Kalıtım Paterni/Deseni

IL36RN gen mutasyonları ile ilişkilendirildiğinde, GPP riski tipik olarak bir otozomal resesif modelde kalıtılır, yani her bir hücrede genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır.

CARD14 gen mutasyonları ile ilişkilendirildiğinde, GPP riski, otozomal dominant paternde kalıtsaldır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının, bozukluk riskini arttırmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi mutasyonu bir ebeveyne devralır. Diğer durumlar, gendeki yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.

IL36RN veya CARD14 geninde mutasyon olan kişiler, koşulun kendisinde değil, artan bir GPP riski miras alır. Bu rahatsızlığı olan her insan bu genlerden birinde mutasyonlara sahip değildir ve bu genlerden birinde mutasyonu olan tüm insanlar bozukluğu geliştirmez.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

⁃ Bazen cilt biyopsisi

⁃ Doktorlar psoriazis tanısını, derinin yüzeyinin ve plakların nasıl göründüğü ve vücutta nerede göründüğü üzerine dayanarak tanımlarlar.

⁃ Bazen doktorlar bir deri dokusu örneği alır ve diğer hastalıkları (cilt kanseri gibi) öngörebilmek için mikroskop altında inceler.

Tedavi Çeşitleri

Topikal ilaçlar, Fototerapi, İmmünosupresanlar ve Diğer ilaçlar.

Sedef hastalığını tedavi etmek için birçok ilaç vardır. Çoğu zaman, kişinin semptomlarının şiddetine ve derecesine bağlı olarak bir ilaç kombinasyonu kullanılır. Son dönemde uygulanan yeni bir yöntem olarak ; Sedef hastalığında lokal ışık tedavisi kullanılır. Sadece sedefli bölgeye uygulanır ve böylece diğer deri bölgelerinde oluşacak yan etkilerin ortadan kaldırılması amaçlanır. Hastaların bir çoğu tedaviye direnç gösterir fakat az sayıda sedefi vardır. Bu hastalarda kullanılan ışık, ultraviole B’dir. Bu sistem bir çok hastada etkilidir ve başarılı sonuçlar alınır. İlaç ya da krem tedavisi uygulanıp bırakıldığında hastalık tekrar kendini gösterir.

Yaygın püstüler sedef hastalığında, Tedavinin amacı enfeksiyon ve sıvı kaybını önlemek, vücudun ısısını dengelemek ve cildin kimyasal dengesini sağlamaktır. Asitretin, siklosporin, metotreksat, oral PUVA (ışığı hassaslaştırıcı ilaç psoralen artı ultraviyole ışığı A) ve infliximab gibi TNF-alfa blokerleri reçete edilir.Lokal ışık tedavisinde sedefli bölgeye bir kaç dakika ultraviole B verilir. İlaç kullanmaya gerek olmayan bir yöntemdir fakat iyileşmeyi hızlandırmak için bazen kremler veya ağız yolundan alınan ilaçlarla birlikte uygulanır. Seans sayısı kişiden kişiye değişmekle birlikte yaklaşık 8-10 kere uygulanır. Tedaviden sonra uygulama yerlerinde kızarıklık görülse de hasta normal yaşamına devam eder. Son yıllarda avrupada da yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir.

 Sedef Hastalarının Tedavi Sırasında Dikkat Etmesi Gerekenler:

• Sedef hastalığına sahip kişilerin öncelikle psikolojik tetikleyicilerden kurtulmaları gerekir. Stres, üzüntü, kaygı gibi olumsuz duygulardan uzaklaşıp; kendilerini daha iyi hissettirecek şeylere yönelmeleri tedavi için olumlu bir gelişme olacaktır.
• Deriyi kaşımak, ovmak, kabukları koparmak yeni döküntülere yol açabileceğinden bunlardan olabildiğince uzak durmak gerekir.
• Güneşin ve denizin sedef hastalığını azaltıcı etkisi vardır. Güneşe maruz kalma süresinin olabildiğince kontrollü yapılması gerekmektedir. Yanacak kadar güneşlenmek sedef döküntülerini arttırabilmektedir.
• Kış aylarında derinin nem oranı azalır ve daha kuru hale gelmesine sebep olur. Kuru cilt sedef hastalarında daha fazla kaşıntıya sebep olacağı için nemlendirici krem ve losyonların kış aylarında daha özenli kullanılması gerekir.
• Her gün banyo yapmak, cildinizin yatıştırılmasında yardımcı olacaktır.HASTALIĞIN DİĞER İSİMLERİ :• Akut jeneralize püstüler sedef hastalığı
  ⁃ Akut genelleşmiş püstüler sedef hastalığı
  • İnterlökin-36 reseptör antagonisti eksikliği
  ⁃ İnterlökin-36 reseptör antagonistinin eksikliği
  • DITRA
  • Generalized pustular psoriasis of von Zumbusch
  ⁃ Von Zumbusch’un genelleşmiş püstüler sedef hastalığı
  • GPP
  • Von Zumbusch sedef hastalığı
  •
• Kaynaklar :
• ⁃ https://ghr.nlm.nih.gov/condition/generalized-pustular-psoriasis#synonyms

⁃ https://medlineplus.gov/ency/article/000434.htm

⁃ https://www.merckmanuals.com/home/skin-disorders/psoriasis-and-scaling-disorders/psoriasis#v6685091

⁃ https://gskpro.com/tr-tr/tedavi-alanlari/tr/dermatoloji/sedef-psoriasis-nedir/

⁃ https://blog.podolojiturkiye.org/2016/05/palmoplantar-psoriasis-nedir.html

⁃http://www.bursed.org/index.php?option=com_content&view=article&id=61&catid=13&Itemid=335

⁃ https://www.gophastanesi.com.tr/saglik-rehberi/guncel-saglik/guzellik-estetik-ve-kozmotoloji/sedef-hastaligi/

⁃ https://www.psoriasis.org/about-psoriasis/types/pustular

⁃ https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=247353

Fotoğrafların bazıları internet üzerinden farklı sayfalardan derlenmiştir.