Yazar: nhadmin

Genel Bilgi

Oküler albinizm tip I (OA1) veya X’e bağlı oküler albinizm, oküler albinizmin en yaygın şeklidir. İlk kez 1909’da Nettleship tarafından tanımlanmıştır. Oküler albinizm, X’e bağlı resesif bir genetik hastalık olarak kalıtsaldır. X’e bağlı olduğu için hastalık büyük çoğunlukla erkeklerde görülür ve görme bozuklukları ile karakterize genetik bir hastalıktır. Görme bozuklukları doğumda mevcuttur yani konjenitaldir ve zamanla daha şiddetli hale gelmez. Oküler albinizm, öncelikle gözdeki pigment üretimini etkiler. Sinirlerde retinadan beyne giden anormal bağlantılar, gözlerin birlikte hareket etmesini, izlemesini önler ve derinlik algısını azaltır. Gözler istemsiz bir şekilde ileri geri hareket edebilir.

[1,3]

Belirti ve Semptomlar,

Oküler albinizm öncelikle gözdeki pigment üretimini etkiler. Oküler albinizmde gözlerin ileri geri hareketi (nistagmus), görme bozukluğu, bazı kişilerde yarı saydamlıkla birlikte gelişen  iris pigmentinin azalması (hipopigmentasyon), retina pigmentinin azalması, albinotik fundus, maküler hipoplazi, fovea gelişiminin olmaması (foveal hipoplazi) dahil olmak üzere çeşitli görme sorunları ortaya çıkabilir. Hastalarda derinlik algısında azalma meydana gelebilir. Gözlerin birlikte hareketi ve izlemesi azalabilir. Çapraz gözler (şaşılık) ve ışığa duyarlılık (fotofobi) de yaygındır.  X’e bağlı konjenital nistagmus 6, oküler albinizm ile birlikte gelişebilen bir allelik hastalıktır. Etkilenen bireyler, görüş netliğini artırmak için genellikle başlarını çevirir veya sallar. Görme bozuklukları doğumda mevcuttur ve zamanla daha şiddetli hale gelmez. Etkilenen bireyler genellikle normal cilt ve saç pigmentasyonuna sahiptir.

İlerleyen zamanlarda yapılan çalışmalar ve araştırmalar ile oküler albinizmin yalnızca gözleri değil melanozomlar (melanin içeren organel) üzerinde de olumsuz bir durum oluşturabileceği gösterilmiştir. X’e bağlı oküler albinizmi olan Kafkaslar ve siyah tenliler ile yapılan histopatolojik bazı çalışmalar ile, hasta erkeklerin ve heterozigot dişilerin, epidermis melanositlerinde ve keratinositlerinde dev melanozomların varlığı belirlenmiştir (O’Donnell ve ark., 1976; O’Donnell ve ark., 1978; Garner ve Jay, 1980). Etkilenen erkekler bazen ciltlerinde hafif bir hipopigmentasyon gösterir ve sıklıkla vücutlarında konjenital hipopigmente maküller (leke, lezyon) ve bölgeler vardır.

              X’e bağlı kalıtılar bir hastalık olduğundan, hastalığın sonuçları, semptomları heterozigot veya homozigot olma durumuna göre ve kadın veya erkek olma durumuna göre değişiklik göstermektedir.

              Etkilenen erkekler görüş keskinliğinde azalma, yarı saydam irisler, konjenital nistagmus, fotofobi, foveal refleksleri olmayan fundusun hipopigmentasyonu ve yüksek şaşılık insidansına sahiptir. Renk körlüğü etkilenen bazı erkeklerde belirtilmiş olsa da (Forsius and Erkisson,1964), çoğunlukla renk görmede bir sorun meydana gelmemektedir.

              X’e bağlı oküler albinizm için heterozigot olan dişiler yani taşıyıcılar, normal görsel fonksiyonlarına rağmen, genellikle funduslarında (göz yuvarlağının arkasındaki alan) karakteristik ve sıklıkla çarpıcı değişikliklere sahiptir. Bu değişiklikler normal veya hiperpigmente retinanın bölgeleri arasına serpiştirilmiş periyotta hipopigmentasyon alanlarından oluşurken, arka kutuplar genellikle pigment epitelinde bir beneklenme gösterir. Normal fundus durumları da heterozigotlukta gösterilmiştir. Aynı zamanda heterozigot dişilerin irisleri sıklıkla yarı saydamlık göstermektedir.

(Şekil 1) [3]

X’e bağlı resesif oküler albinizmde, heterozigot durumda meydana gelen yarı saydam iris gösterilmiştir.

(Şekil 2) [3]

Heterozigot bir bireyin epidermisinin bazal laminası elektron mikroskopu gösterimiştir. Makromelanozom ok ile işaret edilmiştir (x 5.400).

(Şekil 3) [5]

Üç farklı yaştaki erkek hastanın retinal kalınlığı, OCT haritası (optik koherens tomografi), fundus görüntüsü ve multifokal elektroretinografi (ERG) sonuçları verilmiştir. Bir tane de heterozigot taşıyıcı sonuçları da karşılaştırma yapılması açısından eklenmiştir.

[1, 2, 3, 5]

Genetik

Oküler albinizm, X’e bağlı resesif bir genetik hastalık olarak kalıtsaldır. Hastalığın insidansı 20.000 erkek çocuk doğumunda 1’dir.

404 amino asitlik bir proteini kodlayan, X kromozomu üzerindeki (Xp22)  G proteinine bağlı reseptör 143 (GPR143) genindeki mutasyonlar, oküler albinizm ile ilişkilendirilirler. Bu protein, göz ve melanositlerin retinal pigment epitelinde (RPE) eksprese edilir. GPR143, melanin pigment oluşumunun düzenlenmesinde rol oynayan premelanozomal protein MART1 ile etkileşime girer. MART1, GPR143 için bir şaperon proteini olarak işlev görebilir. GPR143’teki mutasyonlar, anormal fibril oluşumuna eşlik eden genişlemiş anormal premelanozomlara neden olur. Premelanozom, pigment hücresindeki melanin pigment üretiminin hücre içi konumudur. Premelanozomlarda melanin pigment sentezinde de bir azalma vardır. Derideki melanozomlarında bozukluklar da mevcuttur, ancak cilt ve saç pigmentinin miktarını azalttığı görülmemektedir.

GPR143’ün, melanin pigment yolunda bir ara metabolit olan L-DOPA (L-3,4-dihidroksifenilalanin) için bir reseptör olduğu düşünülür ve retinada hücre içi sinyalleşmeye katılıyor olabilir. OA1 ile ilişkili mutasyonların çoğu eksik anlatım ile ilgili (missense) mutasyonlardır, fakat anlamsız (nonsense), çerçeve kayması ve splice bölgesi mutasyonları (splice site mutations) da rapor edilmiştir. Bir veya daha fazla ekson dahil olmak üzere birkaç büyük delesyon da bildirilmiştir.

Bazı durumlarda SHROOM2 gibi flanking genler de dahil edilebilir, ancak bu ilave genlerin pigmentasyondaki değişikliklerle ilişkili olmadığı, ancak oküler albinizm tip 1 sendromunda yer alabileceği gösterilmiştir.

Dişilerin iki X kromozomu vardır, ancak X kromozomlarından biri “kapatılır” ve bu kromozom üzerindeki genlerin çoğu inaktive edilir. X kromozomlarından birinde mevcut bir hastalık geni olan dişiler bu hastalığın taşıyıcılarıdır. Taşıyıcı dişiler genellikle bozukluğun belirtilerini göstermez, çünkü X kromozomunun inaktivasyonu rastgeledir ve genellikle gözdeki hücrelerin yarısında normal X kromozomu aktifleşir ve normal görme ile sonuçlanır.

(Şekil 4) [6]

X’e bağlı resesif bir hastalık olduğundan erkekler çoğunlukla hasta olurken kadınlar taşıyıcı olabilirler. Baba hasta, anne hasta ise ise kız çocuk da %100 oranda hasta olur. Kız çocuğa heterozigot bir şekilde geldi ise taşıyıcı olur. Anne taşıyıcı ise erkek çocuklar %50 hasta, hasta ise %100 hasta olur.

Bazı GPR143 mutasyonlarının erkeklerde X’e bağlı konjenital nistagmus ile sonuçlandığına dair kanıtlar vardır.

Tanı

Oküler albinizm tanısı karakteristik göz bulgularına dayanmaktadır.

-Erkekler için:

Oftalmolojik testler yapılır.  İnfantil nistagmus, irisin hipopigmentasyonu, oküler fundusun hipopigmentasyonu, foveal hipoplazi. azaltılmış görme keskinliği, anormal optik yol görüntüleri açısından incelemeler yapılır.

               İnfatil nistagmus, genellikle yaşamın ilk üç ayında gelişir ve yaşamın ilerleyen döneminde semptom bir düşüş gösterse de nadiren tamamen düzelir. Genellikle yakın mesafeden görüş, uzak mesafeden görüşe göre daha iyidir. İris pigment epitelinin (IPE) hipopigmentasyonu, iris transillüminasyonuna sebep olur. İris pigment epiteli, irisin arka tabakasındadır. Oküler fundusun hipopigmentasyonu, retinal pigment epitelinde (RPE) azalmış pigment konsantrasyonundan kaynaklanır. Foveal hipoplazi, foveal çukurun (umbo) ve halka şeklindeki foveal refleksin azalması veya yokluğu ile karakterizedir. XLOA ilerleyici olmayan bir hastalıktır ve görme keskinliği tipik olarak gençliğin ortasına veya biraz daha sonuna kadar yavaşça ilerler ve daha sonra yaşam boyunca stabil kalır. Çeşitli albinizm formlarında MR görüntülemesi, optik kiazmanın boyut ve konfigürasyonunda normal kontrollere göre farklılıklar bulmuştur.

Dermatolojik olarak, saçta ve deride hipopigmentasyo görülür. Deri renk spektrumu geniştir ve diğer albinizm formlarının tüm spektrumlarını aşar.

-Heterozigot dişiler için:

              Genel etnik ve ırka özgü deri ve adneksiyal pigmentasyona bağlı olarak, heterozigot dişiler iris transillüminasyonunu ve vasküler arcade dışında daha dramatik hale gelen retina pigment epitelinin kalın lekeli hipo ve hiperpigmentasyonu gösterebilir. Bazı taşıyıcılar, izole edilmiş hipopigmente cilt lekelerine sahiptir. Nadiren, infantil nistagmus, foveal hipoplazi, azalmış görme keskinliği ve oküler yapıların dağınık hipopigmentasyonunu gösteren heterozigot dişiler belirtilmiştir.

-Hastalığın moleküler tanısı:

Hastalığın moleküler test ile tanısının konulması ve kesin bir şekilde kanıtlanması mümkün olabilmektedir.

GPR143 geni için moleküler genetik test, etkilenen erkeklerin yaklaşık %90’ındaki mutasyonları tespit eder ve tanıyı doğrulamak için kullanılabilir. XLOA tanısı, GPR143’te patojenik bir varyant tanımlaması ile bir probanda konulur. Moleküler test mevcut değilse, cilt biyopsisinde makromelanozomların bulunması da tanıyı koyacaktır.

Moleküler test yaklaşımları, tek gen testini ve bir multigen panelinin kullanımını içermektedir. Tek gen testinde GPR143’ün önce sekans analizi yapılır, ardından patojenik bir değişken bulunmazsa gen hedefli delesyon/dublikasyon analizi yapılır. Multigen panelde ise GPR143 ve diğer ilgili genleri içeren çokgenli bir panel uygulanır. Panele dahil edilen genler ve her bir gen için kullanılan testlerin tanısal duyarlılığı laboratuara göre değişir ve zaman içinde değişmesi muhtemeldir. Panelde kullanılan yöntemler sekans analizi, delesyon/dublikasyon analizi ve/veya sekanslama tabanlı olmayan diğer testleri içerebilir.

Tedavi

              Oküler albinizm tanısı konulan bireyler hastalığın gidişatını, kapsamını belirlemek için düzenli olarak muayeneye devam etmektedirler.

Gözlük veya kontakt lensler görüşü büyük ölçüde arttırmaktadır. Güneş gözlüğü kullanımı veya göze siper olucak kenarı olan şapkalar (snapback şapka gibi) güneş hassasiyetinin azaltılmasına yardımcı olabilir. Gözde ışığın kırılması ile ilgili problemler, erkenden uygun gözlük kullanımına başlanmasıyla düzeltilebilir. Nistagmus sebepli anormal baş duruşunu düzeltmek için prizmatik gözlük önerilmektedir. Şaşılık için cerrahi operasyon şart değildir ancak estetik bakımdan istenirse yapılabilmektedir.

Yaşa uygun güneş koruyucu losyonlar ve giysiler için dermatolojik danışma verilmektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

Oküler albinizm tip I (OA1)     ,

X’e bağlı oküler albinizm (XLOA),

Nettleship-Falls ocular albinism

Kaynaklar

1. https://rarediseases.org/rare-diseases/ocular-albinism/

• https://omim.org/entry/300500

• JAEGER, C., JAY, B., 1981, X-Linked  Ocular  Albinism, Hum Genet, 56, 299-304.

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1343/

• NUSINOWITZ, S., SARRAF, D., 2008, Retinal Function in X-linked Ocular Albinism (OA1), Current Eye Research, 33, 789–803.

• https://tr.qwe.wiki/wiki/X-linked_recessive_inheritance

Genel Bilgi

Osteopetrozis, kemiklerin anormal şekilde yoğunlaşması ve kırılmaya yatkın olmasına neden olan nadir, kalıtsal bir iskelet hastalığıdır. Semptomlar ve şiddetleri çok değişken olabilir. Yenidoğanda ortaya çıkan, hayati tehlikesi olan belirtileri (kemik iliği yetersizliği vb.) olabildiği gibi, tesadüfi olarak röntgende bulunarak da teşhis konabilir. Semptomların şiddetine ve ortaya çıkma yaşına bağlı olarak bireyde kemik kırıkları, kısa boy, kompresif nöropati (sinirlerde baskı), tetanik kasılmaya eşlik eden hipokalsemi ve yaşamı tehdit eden pansitopeni (kan hücrelerinin eksikliği) görülebilir. Nadir vakalarda nörolojik bozulma ya da diğer vücut sistemlerinde de sorunlar görülebilir. Osteopetrozisin otozomal dominant (baskın), otozomal resesif (çekinik) veya X’e bağlı olarak kalıtılan tipleri vardır. Otozomal Dominant Osteopetrozis (Albers Schöngen Hastalığı), genelde hastalığın en hafif tipidir. Etkilenen bireylerin bazılarında hiç belirti görülmez. Belirti gösteren hastalarda ise kemik kırıkları, omurga eğriliği (skolyoz) ya da diğer omurga anomalileri, kalçada eklem iltihabı (artrit) ve kemik iltihabı (osteomiyelit) bulunabilir. Bu problemler genelde çocukluk çağının sonlarında ya da ergenlikte belli olur. Tedavi yaklaşımları semptomlara ve belirtilerin şiddetine göre değişiklik gösterir.

Belirti ve Semptomlar

Belirtiler kişiden kişiye birçok farklılık gösterebilir. Başlıca belirtiler şunlardır:

• Kemiklerde şekil anomalileri
• Kemiği besleyen damarlarda kan akımının azalması sonucu doku ölümü (avasküler nekroz)
• Kemik ağrıları
• Yüz felci (Bell paralizi)
• Eklem çıkıkları
• Kafatasının normalden büyük olması (makrosefali)

Görülme Sıklığı

Albers Schöngen Hastalığı, osteopetrozis tipleri arasında en sık görülenidir. 20,000 kişiden 1’ini etkiler. Otozomal dominant kalıtım gösterdiği için bireyde genin bir anormal kopyasının bulunması hastalığın oluşması için yeterlidir. Genelde mutasyonlu gen, hastalığa sahip ebeveynden aktarılır.

Kaynak: http://www.eurogentest.org/index.php?id=268

Genetik Değişiklikler

En az 9 gende meydana gelen mutasyonların, farklı tiplerdeki osteopetrozise neden olabildiği bilinmektedir. CLCN7 genindeki mutasyonlar, Otozomal Dominant Osteopetrozis vakalarının yaklaşık %75’inden sorumludur. Diğer genlerdeki mutasyonlar daha az yaygındır. Osteopetrozis vakalarının %30’unda hastalığın nedeni bilinmemektedir.

Osteopetrozisle ilişkili genler, osteoklast denen özelleşmiş hücrelerin yapımından, gelişiminden ve fonksiyonunun düzenlenmesinden sorumludurlar. Osteoklast hücreleri, kemik yapım-yıkım döngüsünde (remodelasyon) kemik dokusunun yıkımından sorumludur. Bu, eski kemik dokusunun yıkılıp onun yerine yeni kemik oluşumunun gerçekleştiği normal bir döngüdür. Kemik remodelasyonu, kemiğin sağlıklı ve güçlü kalmasını sağlamak amacıyla çok sıkı bir şekilde kontrol edilir. Osteopetrozise neden olan genlerdeki mutasyonlar, osteoklast hücrelerinin kaybına veya anormal hücrelerin oluşumuna yol açar. Düzgün işlev göremeyen osteoklastlar, yeni kemik oluşurken eski kemiğin yıkımını sağlayamaz. Sonuç olarak kemikler yoğun/ kalın bir hal alır. Ayrıca yapıları da bozuk olan kemikler kırılmaya yatkın olurlar.

Teşhis Yöntemleri

Tanı, klinik bulgulara ve çoğu zaman iskeletin radyografik görüntülenmesine dayanır. Hastalığın kesin tanısı için ise genetik testler uygulanabilmektedir.

Kaynak: https://www.aboutkidshealth.ca/Article?contentid=873&language=English

Tedavi Yöntemleri

Günümüzde osteopetrozise karşı etkili bir tedavi yöntemi yoktur. Uygulanan destekleyici tedaviler belirtileri azaltmaya yöneliktir.

Hastalığın Diğer İsimleri

Otozomal Dominant Osteopetrozis Tip 2, OPTA2

Kaynakça

Hastalığın Diğer İsimleri

• Alagille-Watson sendromu
• arteriohepatik displazi
• periferik pulmoner darlığı olan kolestaz
• sendromik safra kanalı azlığı

Genel Tanı

Alagille sendromu, genellikle 5 ana klinik anormallik ile birlikte kolestaz, kalp hastalığı, iskelet anormallikleri, oküler anormallikler ve karakteristik bir yüz fenotipi ile tanımlanmış otozomal dominant bir hastalıktır. Kolestaz, safra kanallarındaki bazı rahatsızlıkların doğrudan bir sonucudur. Hastaların yaklaşık% 39’unda böbrek rahatsızlığı görülür, özellikle renal displazi vardır. Ek semptomlar arasında kalp üfürümleri, konjenital kalp kusurları, vertebral (sırt kemiği) farklılıkları, normalde gözdeki korneayı (arka embriyotokson) hizalayan halkanın kalınlaşması ve ayırt edici yüz özellikleri bulunur. Alagille sendromlu çoğu insanda JAG1 geninin bir kopyasında mutasyonlar vardır. Hastaların küçük bir yüzdesi (yüzde 1’den az) NOTCH2 geninde mutasyonlara sahiptir. Bu mutasyonlar otozomal dominant özellikler olarak miras alınır, ancak vakaların yaklaşık yarısında mutasyon bireyde yeni bir değişiklik (“de novo”) olarak ortaya çıkar ve bir ebeveynden miras alınmaz. ALGS’nin şu anki tahmini insidansı cinsiyet açısından hiçbir fark olmaksızın 1: 30.000 ile 1: 45.000 arasındadır.

Hastalığın Semptonları

Alagille sendromunun semptomları ve şiddeti, aynı ailenin üyeleri arasında bile bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Bazı bireyler, neredeyse fark edilmeyecek hafif bir bozukluğa sahip olabilir; diğer bireylerde potansiyel olarak hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olabilecek ciddi bir hastalık şekli olabilir. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan semptomların hepsine sahip olmayabileceğini belirtmek önemlidir. Etkilenen bireyler, özel vakaları, ilişkili semptomları ve genel prognozu hakkında doktorları ve tıbbi ekipleriyle konuşmalıdır. Alagille sendromu, karaciğer, kalp, gözler, iskelet, böbrekler ve vücudun diğer organ sistemlerindeki anormalliklerle ilişkili olabilir. Alagille sendromunun ana bulgusu, yaşamın ilk üç ayında sıklıkla ortaya çıkan karaciğer hastalığıdır. Bununla birlikte, hafif karaciğer tutulumu olan bireylerde, daha sonraki yaşamda tanı konulamayabilir. Alagille sendromunda karaciğer hastalığı, varsa, sarılık veya hafif kolestazdan şiddetli, potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine neden olabilecek ciddi, ilerleyici karaciğer hastalığına kadar değişebilir. Safra kanallarının sayısının azalması nedeniyle, Alagille sendromlu bireyler genellikle yaşamın ilk dört ayında sarılık ve kolestaz geliştirebilir. Kolestaz, karaciğerden safra akışının azalması veya engellenmesi anlamına gelir. Kolestaz, cildin ve gözlerin beyazlarının sararmasına (sarılık), cildin yüzeyinin hemen altında yoğun, soluk renkli dışkılar, koyu renkli idrar, yağlı yaralar veya şişliklere (ksantomlar) neden olabilir ve anormal genişlemiş karaciğer (hepatomegali) ve / veya genişlemiş dalak (splenomegali). Vücut yağları ve yağda çözünen vitaminleri (A, D, E ve K vitaminleri) düzgün bir şekilde ememediği için, etkilenen çocuklar da büyüme eksiklikleri ve gelişmede yetersizlik yaşayabilir. Yaşamsal besin maddelerinin malabsorpsiyonu ayrıca raşitizm, yumuşatılmış, zayıflamış kemikler (D vitamini eksikliği), görme sorunları (A vitamini eksikliği), zayıf koordinasyon ve gelişimsel gecikmelere (E vitamini eksikliği) ve kan pıhtılaşma sorunlarına (K vitamini eksikliği) yol açabilir.

Genetik Etkenler

Alagille sendromuna, iki genden biri olan JAG1 geni veya NOTCH2 geni mutasyonlarından kaynaklanır. JAG1 geninin mutasyonları, vakaların yüzde 88’inden fazlasında tanımlanmıştır. NOTCH2 genindeki mutasyonlar vakaların yüzde 1’inden azını oluşturmaktadır. Bu mutasyonlar otozomal dominant özellikler olarak kalıtılır. Bazı durumlarda, mutasyonlar kendiliğinden genetik değişiklik (yani yeni mutasyon) nedeniyle rastgele oluşur.

Araştırmacılar, Alagille sendromu vakalarının çoğunun, kromozom 20’nin (20p12) kısa kolunda (9) bulunan JAG1 geninin mutasyonları nedeniyle ortaya çıktığını belirlediler. Alagille sendromu vakalarının yaklaşık yüzde 6-7’sinde, bireylerin JAG1 geninin tamamen silinmesi veya kaybı vardır. Bu bireyler, silinmenin ne kadar büyük olduğuna ve kromozom 20 üzerindeki diğer genlerin ne olduğuna bağlı olarak daha ciddi bir Alagille sendromu formuna sahip olabilir. Araştırmacılar, NOTCH2 geninin kromozom 1’in (1p13-p11) kısa kolunda bulunduğunu belirlediler.

Hastalığın Görülme Sıklığı

Alagille sendromu erkekleri ve kadınları eşit sayıda etkiler. Alagille sendromu insidansının genel popülasyondaki 30.000-45.000 kişide yaklaşık 1 olduğu tahmin edilmektedir. Bazı Alagille sendromu vakaları teşhis edilmemiş veya yanlış teşhis edilmiş olabilir, bu da genel popülasyonda Alagille sendromunun gerçek sıklığını belirlemeyi zorlaştırır.

Hastalığın Standart Tedavileri

Alagille sendromunun tedavisi, her bir kişide belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, gastroenterologlar, kardiyologlar, göz doktorları ve diğer sağlık uzmanlarının, çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir. Alagille sendromlu bireylerin kalp, karın ve böbrek anomalilerini taramak için karın ultrasonu ve bir tarama gözü (oftalmoloji) muayenesi için temel bir ekokardiyogram (kalbin ultrasonu) olması gerekir. Spesifik semptomlar, anestezi veya sedasyona gerek kalmadan çalışma boyunca oturabilecek kadar yaşlı çocuklar için başın kan damarlarının (MRI / MRA) bir tarama görüntüleme çalışması önerilir. Malabsorbsiyonu olan bireyler için vitamin ve besinlerle tamamlayıcı tedavi şarttır. Bu tedavi A, D, E ve K vitaminlerini geri yüklemeyi içerebilir. Küçük çocuklara orta zincirli trigliseritlerle formül verilebilir, çünkü bu yağ formu kolestaz olan Alagille sendromlu kişiler tarafından daha iyi emilir. Bazı durumlarda, etkilenen çocukların burundan mideye giden bir tüpten (nazogastrik tüp) veya karın duvarındaki ve midedeki küçük bir insizyonla (gastrostomi tüpü) doğrudan mideye yerleştirilen bir tüp yoluyla ekstra kalori alması gerekebilir.

Kaynakça

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Yenidoğan adrenolökodistrofi (NALD), adrenal bezler(böbrek üstü bezleri) ve beynin ak maddesi dahil olmak üzere çoklu organları etkileyen kalıtsal bir hastalıktır.

Figür 1:NALD,beyin ak maddesine zarar verir ve böbrek üstü bezlerinin işleyişini bozar.

Kaynak: https://medlineplus.gov/ency/imagepages/17277.htm

NALD; Peroksizomların biyogenezindeki  ve/veya işleyişindeki kusurlardan kaynaklanan ve peroksizom biyogenez bozuklukları(PBD) olarak adlandırılan bir bozukluk ailesinin üyesi olan otozomal resesif bir bozukluktur.

Peroksizomlar, neredeyse tüm ökaryotik hücrelerde bulunan lizozomlara benzer tek membranlı organellerdir. Peroksizom, çok uzun zincirli yağ asitlerinin β-oksidasyonu, yağ asitlerinin α-oksidasyonu ve eter-lipitlerin sentezi dahil olmak üzere çeşitli metabolik işlemlerde yer alan 50’den fazla enzimi içeren özel bir enzim “fabrikası” dır. Doğru peroksizom biyogenezinde yer alan ve gerekli olan proteinlere peroksin denir(PEX). İnsanlarda en az 15 PEX geni tanımlanmıştır. PBD-ZSS, peroksin kodlayan 13 PEX geninden birindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genlerdeki mutasyonlar, anormal peroksizom biyogenezisine yol açar.

NALD’ın klinik seyri oldukça hızlı olabilir. Doğumdan sonra psikomotor gelişimin olmaması ve ardından ölüm ile ilişkilidir. Bazı hastalarda ise, daha az ciddi bir kalıtım gösterir ve hastalar gençliğinin ortalarına kadar hayatta kalırlar. Bununla birlikte bu hasalarda sensörinöral sağırlık ve retinopatiye bağlı körlük görülür. Hayatta kalan hastaların zihinsel gerilik görülür. Gelişimsel gerileme ise, lökodistrofinin  başlaması nedeniyle 3 ila 5 yaşlarında ortaya çıkar.

Belirti ve Semptomlar

NALD doğumla ya da erken bebeklik dönemlerinde başlar ancak bazen semptomlar geç bebeklik ya da erken çovukluk dönemlerie kadar teşhis edilemeyecek kadar hafiftir. Hipotoni( gevşek bebek sendromu, kasın harekete karşı gösterdiği direnç oldukça düşüktür.), nöbetler, yaygın beyin hasarları, sensörinöral işitme kaybı, periferik nöropati(el ve ayaklarda zayıflık uyuşukluk), karaciğer anormalliği, hafif yüz dismorfizmi, gelişememe ve ciddi ölçüde gecikmiş psikomotor gelişim ile karakterizedir. 

Genetik Görülme Sıklığı

PBD-ZSS (Peroksizom biyogenez bozuklukları) için tahmini doğum yaygınlığı Kuzey Amerika’da 1 / 50.000 ve Japonya’da 1 / 500.000’dir. PBD-ZSS’li hastaların yarısından fazlasında NALD-IRD formları vardır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Yenidoğan Adrenolökodistrofi, otozomal resesif bir bozukluktur. Otozomal resesif bozuklukların kalıtım paterni figürde gösterilmiştir.

Figür: Otozomal resesif kalıtım paterni

Kaynak: https://molekulce.com/distoni-16/

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

NALD’nin fizik muayenede olduğundan şüphelenilir ve biyokimyasal değerlendirme ile doğrulanır. Plazma çok uzun zincirli yağ asidi (VLCFA) konsantrasyonunun analiziyle tespit edilir.

Amniyon sıvıdan alınan örnek ile doğum öncesi tanı mükündür.

NALD için bir tedavi yoktur ve tedavi semptomatiktir. Katarakt erken bebeklik döneminde çıkarılmalı ve vizyonu iyileştirmek için gözlük kullanılmalıdır.İşitme bozukluğu için işitme cihazı kullanılması gerekebilir. Karaciğer anormalliği için Kvitamini takviyesi yapılabilir ve Primer safra asidi tedavisi ile karaciğer fonksiyonu düzelebilir. Yeterli kalori alımını sağlamak için bir gastronomi tüpü gerekebilir. Nöbetler için standart epileptik ilaçlar kullanılır. İşitme, görme ve karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikleri izlemek için yaşam boyu takip gereklidir.

Hastalıkla İlişkili Genler

NALD, peroksizom biyogenezinde yer alan çeşitli genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir (peroksin adı verilen proteinleri kodlayan PEX genleri). Bu genler :

• Kromozom 7q21.2 üzerinde PEX1 geni,
• Kromozom 12p13.31 üzerinde PEX5 geni,
• Kromozom 1p36.32 üzerindeki PEX10 geni,
• Kromozom 2p15 üzerindeki PEX13 geni,
• Kromozom 22q11.21 üzerindeki PEX26 geni

Hastalığın Diğer İsimleri

• NALD

Kaynakça

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/559/neonatal-adrenoleukodystrophy
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=44
• themedicalbiochemistrypage.org/nald.php
• https://medlineplus.gov/ency/imagepages/17277.htm

Genel Bilgi

Akrokeratoelastoidoz, (AKE), otozomal dominant kalıtılan nadir bir hastalıktır ve ilk kez 1952 yılında Brezilyalı dermatolog Oswaldo Costa tarafından tanımlanmıştır. 1973 yılında Jung, ciddi derecede etkilenmiş bir aile ile önemli çalışmalar yapmıştır. 1977’de Matthews ve Harman, anneleri de etkilenmiş iki erkek kardeş üzerinde çalışmalar yapmışlardır. Hastalık, ellerin ve ayakların iç ve dış kenarlarında meydana gelen ten rengi lezyonlar, papüller ile karakterizedir. Esas olarak palmoplantar bölgelerinin yan kısmını etkileyen bir tür marjinal keratodermadır. Otozomal dominant kalıtımının yanı sıra sporadik vakalar da bildirilmiştir. Hastalık tipik olarak çocukluk çağında başlar ancak başlangıcı ergenliğe kadar da gecikebilir, bazı erişkin vakalar da bildirilmiştir. Yaşam süresi üzerine herhangi bir olumsuz etkisi olmadığından hastalık, estetik kaygının dışında iyi bir prognoza sahiptir denilebilir.

 [1, 2, 3, 6]

Belirti ve Semptomlar

Ellerin ve ayakların kenarlarında meydana gelen ten rengi küçük 2-4 mm’lik lezyonlar ile karakterize olmasının yanı sıra hastalıkta eklem üzerleri, tırnak kenarları, diz, bacağın ön yüzü, ayak ve el bileği ve üst kısımları da etkilenebilir (Şekil 1,2). 1998’de Fiallo ve arkadaşları elastoreksinin lezyonların bir özelliği olduğunu bulmuşlardır. Bu küçük papüller gün geçtikçe bir araya gelerek plaklar oluşturabilir. Lezyonlar, çoğu zaman asemptomatiktir. Sistematik bir göstergesi belirtilmemiştir. Hiperkeratoz, akantoz, hiyalinize ve homojen kollajen yapısı, elastik liflerde parçalanma ve azalma hastalığın histolojik özellikleridir. Etkilenen bölgede hafif kaşıntı, ağrı ve yanma hissi olabilir.

Güneşe maruz kalma veya travma hikayesi lezyonların ortaya çıkışını teşvik edebildiği biliniyor, özellikle sporadik vakalarda bu maruz kalmalar veya travmalar dikkate alınmaktadır. El yıkama alışkanlıkları, kıyafetler, ayakkabı sebepli tahriş gibi durumların AKE’ye sebebiyet verebileceği bilindiğinden hastalara mutlaka bunlar sorulmaktadır. Zamanla sayıda artış meydana gelebildiği belirtilmiştir. Hastalığın patogenezi hala tam olarak bilinmemektedir. Hastalık, ırk ve cinsiyet ayrımı göstermez. Hamilelik sırasında lezyonların hızlı ilerlediğine dair raporlar olsa da genellikle ilk birkaç hafta ila ay içerisinde durum stabil hale gelmektedir.

Hastalık, bilateral oluşumlu (yani iki elde de iki ayakta da gibi) olsa da unilateral, tek taraftaki organda meydana gelmiş vakalar da bildirilmiştir. Bu durumun, mosaisizm kaynaklı olabileceği öngörülmüştür.

[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

(Şekil 1) [2]                                                (Şekil 2) [3]

Hastalığın Genetiği

              Sporadik vakaların olmasına rağmen Akrokeratoelastoidoz’un, birincil olarak otozomal dominant geçiş gösteren genodermatoz olduğu kabul edilmektedir (Bazı vakaların otozomal resesif geçişli olduğu da görülmüştür). Stevens ve arkadaşları 1996’da hastalığın otozomal dominant kalıtıldığını belirtmişlerdir. Palmoplantar keratodermalar (PPK) sınıflandırılırken akrokeratoelastoidoz (AKE), kalıtsal punktat palmoplanter keratoderma tip III (PPKP3) grubuna dahil edilir. AKE, PPKP’nin benign yani iyi huylu formudur.

              Jung (1973) ve Greiner (1983) önderliğinde yapılan genetik haritalandırma çalışmalarında, AKE’nin ACP1 (Asit fosfataz 1), JK (Kiddi kan grubu) ve IGKC (İmmunoglobulin kappa hafif zincir sabir bölgesi) genleri ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Bu üç belirteç gen 2. kromozomun p kolunda (2p) yer alır. Bu sebeple hastalığın lokusunun 2p olduğu düşünülmektedir. Kromozom 2’yi içeren bu genetik anormallik ile genden eksprese olan protein kompleksinde meydana gelen değişikliğin hastalığın sebebi olabileceği ileri sürülmüştür. Yine de bunun hakkında fazla çalışma bulunmamaktadır.

(Şekil 3) [11]

              Otozomal dominant kalıtımda (Şekil 3) ebeveynlerden bir tanesi bile hasta ise çocuklarında %50 veya %100 oranında etkilenme olasılığı vardır (Hasta ebeveynin heterozigot veya homozigot oluşuna bağlı olarak). Resesifteki gibi taşıyıcı olma durumu yoktur. Sporadik vakalarda ise ailede, ebeveynlerde hastalık olmasa bile kişide görülebilir.

[1, 6, 11]

Tanı

Sporadik veya kalıtsal AKE formları arasında mikroskobik ve klinik farklar yoktur. Nadir bir hastalık olduğundan mevcut elektron mikroskop görüntüleri sınırlıdır. Elektron mikroskopisi, elastik liflerin mikrofibriler fragmantasyon ile ayrışmasını gösterir.

(Şekil 4) [5]

Elektron mikroskopisi inceliği azalan elastik fiberleri kolaylıkla gösterebilir.

Şekil 4’te bir hastanın transmisyon elektron mikroskopi (TEM) ve taramalı elektron mikroskopi (SEM) görüntüleri mevcuttur. Buna göre a, b ve c TEM; d ve e SEM görüntüleridir.

• Normal kollajen demeti olan ince elastik fiber (CB: collagen bundle) (x 20.000)
• Yüzey girintileri olan ince elastik fiber, oklarla gösterilmiş (x 30.000)
• Parçalanmış elastik fiberler, granüler bozulmalar (x 20.000)
• Parçalanmış elastik fiberler (x 1.800)
• Horoz tepesine benzeyen girintili elastik fiberler, oklarla gösterilmiş (x 3.700)

Hastalığın klinik olarak teşhisinde daha önce belirtildiği gibi el ve ayakların iç ve dış kenarlarında mevcut ten rengi veya sarı renkli lezyonlar baz alınır. Hiperkeratoz, akantoz, hiyalinize ve homojen kollajen yapısı, elastik liflerde parçalanma ve azalma hastalığın histolojik özellikleridir. Etkilenen bölgede hafif kaşıntı, ağrı ve yanma hissi olabilir.

AKE , diğer papüller akrokeratoderma, ksantomlar, düz siğiller, piezojenik pedal papülleri vb gibi olgulara da benzediğinden tanısının konulması çok kolay olmayabilir. [5, 7, 10]

Tedavi

Lezyonlar genellikle asemptomatik olduğundan tedavi ertelenebilir. Ancak hastalarda özellikle estetik açıdan kaygılar mevcuttur. Hasta, durumun doğası ve sınırlı tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir.

Salisilik asit, üre, sülfür, katran ve tretinoin gibi topikal keratolitikler yani deri üzerinden uygulanan tedaviler önerilebilir. Prednizolon, antibiyotikler, izotretinoin, dapson, metotreksat ve asitretin gibi oral yolla alınan immünsupresifler ile sistemik tedavi de hastalıkta uygulanabilir. Bu tedavi yaklaşımları başarı sağlamaktadır.

Kriyocerrahi, hastalıkta denenmiştir ama yıkıcı etkilerinden dolayı tavsiye edilen bir yöntem olmamıştır.

Nelson-Adesokan ve arkadaşları, 50 mg/gün oral etretinat ile geçici bir klinik yanıt elde ederek lezyonların giderilmesini sağlamışlar ancak ilaç kullanımı kesildikten sonra lezyonların geri geldiği görülmüştür.

Erbium: YAG lazer operasyonunun tedavide kullanımı denenmiştir [10]. Bölgesel anestezi ile uygulanan bir yöntemdir. Lazer sonrası oluşan yaralar ağrısız ve herhangi bir komplikasyon olmadan iyileşmektedir. Lezyonların hafif şekilde giderildiği ve düzleştiği görülmüştür. Altı ay boyunca yapılan takipte nüks etmediği görülmüştür. Hastalığın kısmi şekilde giderilmesi ile önerilen bir tedavi olmaktadır ama tamamen bir iyileşme beklenmez.

AKE’nin tedavisi hala tartışma konusudur.

[1, 8, 9]

Hastalığın Diğer İsimleri

Acrokeratoelastoidosis (AKE) Of Oswaldo Costa,

Inverse Papular Acrokeratosis,

Collagenous Plaques Of Hand And Feet,

Palmoplantar Keratoderma, Punktat Tip III; PPKP3

Lichenoid Akrokeratoelastoidosis

Kaynaklar

1. SONTHALIA, S., ABOOBACKER, S., 2019, Acrokeratoelastoidosis, Stat Pearls.

• MU, E.W., MIR, A., MEEHAN, S.A., NGUYEN, N., 2015, Acrokeratoelastoidois, Dermatology Online Journal, 21(12).

• YÜKSEK, J., SEZER, E., KÖSEOĞLU, D., MALKOÇ, F., 2010, Akrokeratoelastoidozis: Bir Olgunun Sunumu, Türkderm, 44(4), 229-231.

• MARQUES, L., TROPE, B.M., PINA, J.C., CUZZI, T., SILVA, M.R., 2010, Inverse Papular Acrokeratosis of Oswaldo Costa, The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 3(6), 51-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2921753/

5.LOPES, J.F., DE ALMEIDA, H.L., DA CUNHA FILHO, R.R., VIGANO LATTMAN, B., SUITA LE CASTRO, L.A., 2018,  Ultrastructure of Acrokeratoelastoidosis, J Eur Acad Dermatol Venereol,32(5), 165-167.

• PALMOPLANTAR KERATODERMA, PUNCTATE TYPE III; PPKP3

7.      HU, W., COOK, T.F., VICKI, G.J., GLASER, D.A., 2002, Acrokeratoelastoidosis, Pediatric Drmatology, 19(4), 320-322.

• RAMBHIA, K.D., KHOPKAR, U.S.,2015, Acrokeratoelastoidosis, Indian Dermatology Online Journal, 6(6), 460-461.

• ERBİL, A.H., SEZER, E., KOÇ, E., TUNCA, M., TAŞTAN, H.B., DEMİRİZ, M., 2007, Acrokeratoelastoidosis treated with the erbium: YAG laser, Clinical and Experimental Dermatology, 33(1), 30-31.

10.  URIBE, P., ORTIZ, E., WORTSMAN, X., GONZALEZ, S., 2018, Acrokeratoelastoidosis of the Foot With Clinical, Dermoscopic, Ultrasonographic, and Histopathologic Correlation, J Am Podiatr Med Assoc, 108(2), 178-181. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634304/?from_term=Acrokeratoelastoidosis+diagnosis&from_pos=5

Genel Bilgi

 Genetik temelli lokalize leke oluşumu ile karakterize cilt hastalıkları geniş bir spektrumu barındırmaktadır. Ciltte kabarmaya neden olan ve olmayan dispigmentasyonun en önemli nedenleri keratin 5. veya 14. genlerdeki mutasyonlarla ilişkilendirilir. Bu hastalıkların büyük bir çoğunluğu çok az vaka görüldüğünden yeterince tanımlanmamıştır. Acromelanosis ilk olarak 1964 yılında Siemens tarafından tanımlanmıştır. 

Belirti ve Bulgular

 Akromelanosis, genellikle parmak ve ayak parmaklarının uç bölgelerinde bulunan artmış cilt pigmentasyonu ile karakterize bir hastalıktır. Parmak eklemlerinin ve daha büyük eklemlerin katlanma bölgelerinde pigmentasyon artabilir.Çoğunlukla yenidoğanlarda veya yaşamın ilk yıllarında görülür. Bu vakaların bazılarında, deri lezyonları cilt yüzeyinin büyük kısımlarına yayılır. Diğer iyi huylu ve kötü huylu hastalıklarla olası bir ilişki tanımlanmamıştır. . Ayırıcı tanı olarak, maküler hiperpigmentasyonun akral dağılımına sahip dermatozlar olmak üzere çok çeşitli sistemik ve dermatolojik durumlar değerlendirilmelidir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler/Görülme Sıklığı

 Henüz akromelanozis altında yatan gen defekti tam olarak bilinmemektedir. Hem güneş korumalı hem de güneşe maruz kalan alanların katılımı, ultraviyole ışığın bu hastalıkta hipo ve hiperpigmentasyona neden olmada önemli bir rol oynamadığını düşündürmektedir. Bugüne dek yalnızca birkaç vaka tanımlanmıştır. 

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Akral pigmentasyon ile karakterize olan tüm koşullardan sadece akromelanoz, histolojik olarak artan sayıda melanosit ile karakterizedir.

Referanslar

• Weidman AI. Acropigmentation (acromelanosis). Cutis 1969;5: 1119-20.
• http://www.pigmentinternational.com
• González JR, Vázquez Botet M. Acromelanosis. J Am Acad Dermatol 1980;2:128-31.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15927127
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12628102

Genel Bilgi

Kalıtsal Orotik Asidüri, son derece nadir görülen bir genetik bozukluktur. Tedavi edilmediğinde, etkilenen bebekler, megaloblastik anemi adı verilen bir kan (hematolojik) bozukluğunun yanı sıra gelişmede gerilik, enfeksiyona yatkınlık ve idrarda orotik asit kristalleri (idrarda orotik asit atılımı nedeniyle) gelişebilir. Bozulmuş nörolojik gelişme gözlenmiştir, ancak her zaman, özellikle bir tedavi mevcut olduğundan beri.

Bu bozukluk ile çok az sayıda birey tanımlandığından, kalıtsal orotik asidüri hakkında çok fazla şey tam olarak anlaşılamamıştır. Bozukluğa UMPS genindeki varyasyonlar neden olur. 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), bu bozukluk için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı.

Rogers and Porter (1968) homozigotların veya heterozigotların saptanmasında etkili olan orotik asidüri için bir tarama testi geliştirmiştir.

Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler

Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir. Resesif bir paternde kalıtsal bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı varyant geni miras aldığında oluşur. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için bir taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Her hamilelikte ebeveyn gibi taşıyıcı olan bir çocuk sahibi olma riski% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kalıtsal orotik asidüri, the uridine monophosphate synthetase (UMPS) genindeki varyasyonlardan kaynaklanır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinler oluşturmak için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz, yok veya fazla üretilebilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

UMPS geni, ididin 5′-monofosfat sentaz adı verilen özel bir protein (enzim) üretir (kodlar). Bu enzim iki işlevlidir, yani ardışık iki metabolik reaksiyona neden olma (katalizleme) kapasitesine sahiptir. Bu durumda, de novo pirimidin biyosentez yolunun son iki aşamasını katalize eder. Bir yol, belirli maddelerin parçalandığı veya yaratıldığı bir dizi biyokimyasal süreçtir. Bu yol, ididin monofosfat adı verilen bir tür pirimidin oluşturur. Pirimidinler, deoksiribonükleik asit (DNA), ribonükleik asit (RNA) ve vücuttaki bazı moleküllerde bulunan bileşiklerdir. Bu son iki adımdan biri, orotik asidi başka bir kimyasal maddeye dönüştürmektir. UMPS genindeki bir varyasyon nedeniyle, etkilenen bireyler orotik asidi parçalamak için gerekli olan enzimin çok düşük seviyelerine sahiptir. Bu vücutta orotik asit birikmesine neden olur. Bu aşırı orotik asidin bir kısmı idrardan geçirilir. Pirimidin biyosentez yolunda parçalanmaya ek olarak, orotik asidin folik asit ve B12 vitamininin metabolizmasını geliştirdiğine inanılmaktadır ve genetik bilginin DNA’dan kopyalanma süreci olan gen transkripsiyonunda rol oynayabilir. Belirli bir protein gibi yararlı bir ürün oluşturmak için RNA.

Belirti ve Semptomlar

Etkilenen bazı bebekler, kemik iliğinin alışılmadık derecede büyük, yapısal olarak anormal, olgunlaşmamış kırmızı kan hücreleri (megaloblastlar) ürettiği bir durum olan megaloblastik anemi geliştirir. Megaloblastik anemi genellikle yaşamın ilk birkaç ayında belirginleşir.

Bazı bebeklerde ve çocuklarda nörolojik problemler olabilir. Hafif zihinsel engellilik de dahil olmak üzere normal gelişim ile ilgili gecikmeler veya sorunlar da olabilir. Bazı kişilerde nöbetler (epilepsi) bildirilmiştir. Bazı bebekler normalde yaşları ve cinsiyetleri gibi kilo almadan büyür (gelişememe), ancak diğerleri normaldir. Tüm çocuklar yaşları ilerledikçe, boy ve kilo normal aralığa düşer.

Bazen, kalıtsal orotik asidürisi olan kişilerin idrarı, orotik asit kristallerinin (kristalüri) varlığı nedeniyle bulanıktır. Bu kristaller ayrıca oluşabilecek obstrüktif üropati ataklarında da rol oynayabilir. Obstrüktif üropati, idrarın yedeklenmesine, idrarda (hematüri) kanın ve diğer komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilecek bir tür idrar yolunun tıkanması olduğu bir durumdur.

Bir veya iki kişide başka semptomlar bildirilmiştir, ancak araştırmacılar bozukluğun özellikleri olup olmadığından veya başka nedenlerle ortaya çıkıp çıkmadıklarından veya tesadüfi bulgular olup olmadığından emin değildir. Bu belirtiler arasında ishal, konjenital malformasyonlar, ağız ve dudak iltihabı (stomatit) ve gözlerin yanlış hizalanması (şaşılık) bulunur. Etkilenen bazı bebeklerde septal defektler dahil olmak üzere konjenital kalp hastalığı vardı. Septal kusurlar, duvardaki (septum) kalbin alt odalarını (ventriküller) veya kalbin üst odalarını (atriyum) ayıran anormalliklerdir.

UMPS geninde bir varyasyonu olan, ancak sadece önemli sonuçlara neden olmayan çok hafif semptomlar geliştiren bireylerin tıbbi literatüründe raporlar vardır. Orotik asit birikmesi ve üridin monofosfat sentaz eksikliğinin nihayetinde bu bozuklukla ilişkili belirti ve semptomlara yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır.

Aşağıdaki bozuklukların semptomları kalıtsal orotik asidüri semptomlarına benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir.

• Üre döngüsü bozuklukları, azotun üre haline dönüştürüldüğü ve idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırıldığı bir dizi biyokimyasal süreç olan üre döngüsünü etkileyen bir grup nadir bozukluktur. Azot, protein metabolizmasının bir atık ürünüdür. Azotun parçalanmaması, kanda amonyak şeklinde anormal azot birikimi ile sonuçlanır. Üre döngüsü bozuklukları ayrıca idrarda yüksek orotik yardım seviyelerine sahip olabilir.
• Mitokondriyal hastalıklar bir grup nadir genetik bozukluktur. Vücudun hemen hemen her hücresinde yüzlerce kişi tarafından bulunan mitokondri, genellikle hücrenin güç merkezleri olarak tanımlanır. Enerji birçok doku fonksiyonu için gerekli olduğundan, mitokondriyal hastalıklar tipik olarak vücudun birden fazla organını etkiler.
• Lizinurik protein intoleransı, Rett sendromu, bazı karaciğer hastalığı formları, belirli kanser formları ve bazı ilaçların kullanımına ikincil olarak idrarda yüksek seviyeler veya orotik asit de görülmüştür. Diğer bazı durumlar megaloblastik anemiye neden olabilir, çeşitli lösemi formları, Lesch-Nyhan hastalığı ve kobalamin (B12 vitamini) veya folat (B9 vitamini) eksiklikleri içerir.

Genetik Görülme Sıklığı

Kalıtsal orotik asidüri hem erkekleri hem de kadınları etkileyen oldukça nadir bir hastalıktır. Tıbbi literatürde sadece bu bozukluğu olan yaklaşık 20 kişi bildirilmiştir. Toplam canlı doğum sayısına göre bozukluğu olan bebek sayısı olan doğum prevalansının, 1.000.000 canlı doğumda 1’den az olduğu tahmin edilmektedir. Nadir hastalıklar sıklıkla yanlış tanı konur veya teşhis konmaz, genel popülasyonda gerçek sıklıklarını belirlemek son derece zordur.

Kalıtım Paterni / Deseni

Kromozom 3q13’e lokalizedir. Otozomal resesif bir nadir bozukluktur.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Teşhis

Kalıtsal orotik asidüri tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve idrarın incelenmesine dayanır.

Klinik Test ve Çalışma

İdrarın (idrar tahlili) incelenmesi, yüksek seviyelerde orotik asit ortaya çıkarabilir. Üre çevrimi bozuklukları gibi diğer durumlar da yüksek seviyelerde orotik aside neden olabilir. Bununla birlikte, bu bozukluklar aynı zamanda kanda yüksek amonyak seviyelerine neden olurken, kalıtsal orotik asidüri yoktur.

En çok etkilenen bireylerin tanısı moleküler genetik testlerle doğrulanmıştır. Moleküler genetik testler, UMPS genindeki bozukluğa neden olduğu bilinen varyasyonları tespit edebilir, ancak sadece uzmanlaşmış laboratuvarlarda bir teşhis yöntemi olarak mevcuttur.

Tedavi

2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), kalıtsal orotik asidüri için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı. Bu ilaç, üridin monofosfat (bazen sadece ididin olarak da adlandırılır) adı verilen kimyasal bileşiği geri yükler. Altta yatan genetik kusur nedeniyle, etkilenen bireyler kendi başlarına yeterli miktarda üridin monofosfat oluşturamaz (sentezleyemez). Bu ilacı araştıran klinik çalışmalar, anemide iyileşme ve megaloblastozun kaybolması ve idrarda orotik asit düzeylerinde bir azalma olduğunu gösterdi. Etkilenen bireyler ayrıca kilo veya boy büyümesinde iyileşme gösterdi veya sabit kaldı. Araştırmacılar, orotik asit seviyelerinin düşmesini sağlamak için etkilenen bireylerin yaşamları boyunca bu tedavide kalmaları gerektiğine inanmaktadır.

Her ne kadar az sayıda insana kalıtsal orotik asidüri tanısı konmuş olsa da, tedavi gören etkilenen bazı kişiler okula gitmiş, evlenmiş, çocuk sahibi olmuş ve nispeten etkilenmemiş bir yaşam tarzı yaşamıştır. Araştırmacılar kalıtsal orotik asidürinin uzun süreli komplikasyonlara neden olup olamayacağını bilmiyorlar.

Herhangi bir ek tedavi, her bir bireyde mevcut olan spesifik semptomlara doğrudan yönelik olacaktır. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için yararlı olabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• kalıtsal orotik asidüri
• orotik asidüri tip 1
• OA tip 1
• orotidilik pirofosforilaz ve orotidilik dekarboksilaz eksikliği
• UMPS eksikliği
• üridin monofosfat sentaz eksikliği

Kaynak

• https://rarediseases.org/rare-diseases/hereditary-orotic-aciduria/
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=30
• https://www.omim.org/entry/258900
• https://ghr.nlm.nih.gov/gene/UMPS

Genel Tanım

            B12 Vitamini duyarlı metimalonik Asidemi, vücudun belirli proteinleri ve yağları parçalayamadığı kalıtsal bir durumu ifade eder. Bu durumun sonucu olarak vücutta toksik maddelerin birikmesi, dekompasyon (tıpta bir organın vücut ihtiyaçlarını karşılayamaması anlamına gelir) oluşmasına veya ciddi hastalık nöbetlerine yol açar. Genellikle bebeklik döneminde ortaya çıkar ve etkileri çok hafiften hayati dereceye kadar uzanabilir. Uzun süreli komplikasyonlar arasında büyüme gecikmesi, zihinsel yetersizlik, böbrek hastalığı ve pankreatit sayılabilir. Metimalonik asidemi, birkaç farklı gendeki değişikliklerden kaynaklanır ve otozomal resesif olarak kalıtsaldır. Tedavisi için düşük proteinli bir diyet, ilaçlar, antibiyotikler ve bazı durumlarda karaciğer ve böbrek nakli içerir. Tedavisi olmazsa, bazı durumlarda komaya ve ölüme yol açabilir.

Klinik Tanım

Metilmalonik asidemiler, dört amino asidin (metiyonin, treonin, izolösin ve valin) metabolizmasında enzimatik bir kusurun neden olduğu organik asidemilerdir. Hastalarda genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde uyuşukluk, gelişim bozukluğu, tekrarlayan kusmalar, dehidrasyon, solunum sıkıntısı, kas hipotonisi (kasın harekete karşı gösterdiği direnç), hepatomegali(karaciğer büyümesi) ve koma gibi özellikler gözlenir. Ayrıca beyin sapını etkileyen metabolik inme ile birlikte anemi (megaloblastik değil) belirtileri gösterebilir, potansiyel olarak hayatı tehdit eden ketoasidoz ve / veya hiperammonemi(kanda amonyak düzeyinin artması) ve gelişimsel gecikme ve entelektüel eksiklik(zeka geriliği) gösterebilirler. Metilmalonik asidemi sıklıkla ergenlik veya yetişkinlik nedeniyle son dönem böbrek yetmezliğine yol açar.

Bozukluğa metilmalonil CoA mutaz, metilmalonil rasemaz veya adenosilkobalamin sentetik enzimlerin bir veya daha fazlasının eksikliği neden olabilir. İdrarda bir amino asit metabolizması ürünü olan metilmalonatın atılımı anormal derecede yüksektir ve bu nedenle bozukluğun bir belirtecidir.

              Ayrıca B12 vitaminine duyarlı metilmalonik asidemi, adenosilcobalamin (AdoCbl) sentezindeki kusurlardan kaynaklanır. Üç farklı çeşidi vardır ve bunlar kobalamin A (cblA), kobalamin B (cblB) ve kobalamin Dv2 (cblDv2)’dir. CblB hastaları genellikle, cblA hastalarından daha ciddi şekilde etkilenir.

Kobalamin A

MMAA geninde mutasyonu olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. Metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %25’ini bu grup oluşturur. mut- ‘e benzer klinik görülür ve B12 tedavisine yanıt verir.

Kobalamin B

              MMAB geninde mutasyon olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. İzole metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %12’sini bu grup oluşturur. Klinik tablo mut0 fenotipine benzer ve B12 tedavisine yanıt verebilir.

Nedenleri – Bu Hastalık Nasıl Oluşur? – Etoloji

              MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC ve MCEE genlerindeki mutasyonlarla metimalonik asidemi ortaya çıkmaktadır. Bu genlerden hangisinin mutasyona uğradığı ve uğradığı mutasyonun etkisine göre hastalığın uzun vadeli etkileri değişebilmektedir.

              MMUT  genindeki mutasyon metimalonik asidemi hastalığına yol açan mutasyonlar arasında %60 oranda gözükmektedir. Bu genin görevi CoA(mutaz) adı verilen bir enzimin yapılması için talimat vermektir. Bu enzim ise bazı protein yapıtaşlarını (amino asitleri), belirli lipitleri ve kolestrolü parçalamak için B12 vitamini kullanır. MMUT genindeki mutasyonlar, enzimin yapısını değiştirir veya bu moleküllerin düzgün bir şekilde parçalanmasını sağlayan enzim miktarını azaltır. Sonuç olarak, metilmalonil CoA adı verilen bir madde ve diğer potansiyel olarak toksik bileşikler vücudun organlarında ve dokularında birikerek metilmalonik asideminin belirti ve semptomlarına neden olabilir.

              MMUT genindeki mutasyonlar herhangi bir enzimin üretimini önlüyorsa bu durum mut0 olarak adlandırlır ve bu durum metilmalonik asideminin en şiddetli şeklidir ve en kötü sonuca sahiptir. Diğer bir durum ise Metilmalonil CoA mutaz yapısını değiştiren ancak aktivitesini ortadan kaldırmayan mutasyonlardır ve mut- olarak belirtilir. Bu durum tipik olarak mut0 formundan daha değişken ve az şiddetli semptomlara sahiptir.

              Belirtildiği gibi bazı diğer genler (MMAA, MMAB, ve ya MMADHC) de mutasyona neden olur. MMAA, MMAB ve MMADHC genlerinden üretilen proteinler, metilmalonil CoA mutazın düzgün çalışması için gereklidir. Bu üç genden üretilen proteinleri etkileyen mutasyonlar, metilmalonil CoA mutaz aktivitesini bozarak metilmalonik asidemiye yol açabilir.

              Birkaç başka metilmalonik asidemi vakasına MCEE genindeki mutasyonlar neden olur. Bu genin görevi meilmalonil CoA epimeraz adı verilen enzimin üretilmesi için talimat verilmesidir. Bu enzimde tıpkı Metilmalonil CoA Mutaz gibi bazı amino asitlerin, lipitlerin ve kolestrolün parçalanmasında rol oynar. Metilmalonil CoA epimerazının işlevindeki bozulma, hafif bir metilmalonik asidemi formuna yol açar.

Bu durum otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC veya MCEE geninin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Çoğu zaman, otozomal resesif durumu olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır, ancak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.    

Semptomlar

              Metilmalonik asidemi, kanda toksik maddelerin birikmesinden kaynaklanan dekompasyon olayları olarak adlandırılan bazı hastalık ataklarına neden olur. Dekompansasyon olaylarının tedavisinde gecikilirse beyin hasarına yol açabilir. Bir dekompansasyon olayının belirtileri doğumdan birkaç gün sonra ortaya çıkar ve şunları içerebilir; yetersiz beslenme ve iştahsızlık, kusma, zayıf kas tonusu (hipotoni), uyuşukluk (enerji eksikliği), nöbetler, koma ve ciddi diğer komplikasyonlar genişlemiş karaciğer, entelektüel ve motor sakatlık, kötü büyüme, böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği ayrıca görüş problemlerini de içerebilir. Metilmalonik asideminin bazı alt tiplerinde spesifik semptomlar görülebilir. Bunlara bir örnek olarak homosistinüri ile birlikte metilmalonik asidemi alışılmadık derecede küçük bir kafa olmasına neden olabilir.

Epidemeyolojisi

            Dünyada yaklaşık 1/80,000 – 1/100,000 bebek metilmalonik asidemi ile doğar. Amerika Birleşik Devletleri’nde bir çalışma, yaklaşık 1/90.000 bebeğin metilmalonik asidemi ile doğduğunu tahmin etmiştir.

              Resimden de görüldüğü üzere taşıyıcı anne ve babanın her çocuğunda ¼ oranda gözükme olasılığı bulunmaktadır.

Teşhis

            Metilmalonik asidemi yeni doğan taraması ile teşhis edilebilir. Ayrıca tanı, kan ve idrardaki artmış metilmalonik aside dayanır. Kurutulmuş kan lekelerinde tandem kütle spektrometrisi (MS / MS) ile propionilkarnitin ve / veya artan propionilkarnitin-asetilkarnitin oranı için yenidoğan taraması yaygın hale gelmiştir, ancak metilmalonik asidin spesifik tanımlanması önemini korumaktadır.

              Ayırıcı tanılar arasında, megaloblastik anemi veya homosistinüri olmadan B12-tepkisiz metilmalonik asidemi vitamini varlığı ile ayırt edilebilen, cblC, D ve F’deki kusurların neden olduğu homosistinüri ile metilmalonik asidemi bulunur. Benzer semptomlarla yaşamın erken dönemlerinde (<1 ila 4 hafta) görülür. Tamamlama analizi, etkilenen geni tanımlamak için ilgili grubu veya nedensel genlerin dizilimini tanımlamak için kullanılabilir.

              Doğum öncesi tanı, amniyotik sıvıdaki metilmalonat ve trimester ortalarında maternal idrar ölçümü ve kültürlenmiş amniyotik sıvı hücrelerinde fonksiyonel mutaz aktivitesi ve kobalamin metabolizması çalışmaları ile mümkündür. Etkilenen gen ve ailedeki mutasyon (lar) biliniyorsa moleküler tanı mümkündür.

Tedavi ve izlem

            Tedavi, ketoasidoz veya hiperammonemi gibi yaşamı tehdit eden belirtiler çözüldüğünde ve karnitinle veya karnitinsiz (çoğunlukla cblA’da etkilidir) B12 vitamini kas içi enjeksiyonları yapılması gereken protein kısıtlı bir diyet içerir. Çoğu cblA hastasında ve neredeyse yarım cblB hastasında kobalamin takviyesine iyi bir yanıt bildirilmiştir. Oral antibiyotikler bağırsak florasından propionik asidi azaltmak için de yararlı olabilir.

              Hastaların hayatın ilk yıllarında haftada bir değerlendirilmeli böbrek ve diğer organ fonksiyonları incelenmelidir. Dekompanzasyon önlenmeli ve protein alımı azaltılan hastaların diyetleri ailesiyle birlikte incelenmeli ve uygulanmalıdır. Hastalara acil durumlar için bileklik edinilebilir.

              Ayrıca hastalığın seyrinde oluşabilecek sorunlara alakalı hasta fizyoterapist, psikiyatrist, çocuk nöroloğu ve gerekli diğer uzmanlar ile iş birliği içerisinde olmalıdır.

Prognoz

            Prognoz, kompleman sistemine göre değişir, en uygun prognoza sahip cblA hastaları (30 yaşına kadar çoğu hasta iyi) ve cblB hastaları daha az elverişlidir. Hasta sayısı az olmasına rağmen, cblDv2, cblA’ya benzer görünür. Uzun süreli hayatta kalan hastalarda bir komplikasyon kronik böbrek yetmezliğidir.

Hastalığın diğer adları

– Adenosilkobalamin eksikliği

– Vitamin B12’ye duyarlı metilmalonik asitüri

• kalıtsallık: otozomal çekinik 
• hastalığın başlangıç zamanı: çocukluk
• ICD-10: E71.1
• OMIM: 251100  251110  277410
• UMLS: –
• MeSH: –
• GARD: 12623
• MedDRA: –

Kaynaklar

1-https://www.omim.org/entry/251100?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

2- https://www.omim.org/entry/251000?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3579/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria

4- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=20731&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=methylmalonic-acidemia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Combined-malonic-and-methylmalonic-acidemia&title=Combined%20malonic%20and%20methylmalonic%20acidemia&search=Disease_Search_Simple

5- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/methylmalonic-acidemia

6- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMAA

7- https://rarediseases.org/rare-diseases/acidemia-methylmalonic/

8- http://www.openaccess.hacettepe.edu.tr:8080/xmlui/bitstream/handle/11655/4932/TEZ%20YASEM%C4%B0N%20ERASLAN.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Glutarik asidüri tip I, bir mitokondriyel enzim olan Glutaril-CoA dihidrojenaz(GCDH)’ın eksikliği ile oluşan nadir bir kalıtsal metabolik hastalıktır. Serebral organik asidemiler olarak bilinen bir hastalık grubundandır. Bu hastalığa sahip olan bireylerde, lizin metabolizmasında rol oynayan GCDH enziminin eksikliği ya da yokluğu görülür. GCDH eksikliği; vücut dokularında ve özellikle beyinde bulunan potansiyel nörotoksik metabolitler, glutarik asit(GA), 3-hidroksi glutarik asit(3-OH-GA) ve glutakonik asitin konsatrasyonunun artması ile sonuçlanır. İdrardaki GA miktarına bağlı olarak, iki biyokimyasal alt tür tanımlanmıştır; yüksek ve düşük salgılamalar. Yeni doğanlar, kas elastikiyetinde düşüş olan hipotoni ya da baş çevresinde genişleme olan makrosefali gibi spesifik olmayan klinik belirtiler gösterebilir. Hasta olan çoğu çocuk, tedavi olmadan, ateşli hastalık dönemleri ya da bilateral striatal yaralanma ve sonuç olarak distonik hareket bozukluğu ile sonuçlanan diğer yıkımsal durumlar akabinde akut anselopatik kriz ortaya çıkarır. İdrak etmeye ilişkin sonuçlar sistemli olarak çalışılmamıştır fakat şiddetli zihinsel fonksiyon bozukluğu nadir olarak görülür. Bazen, GA1 hastası bebeklerde, subdural ve/veya retinal kanamalar olmasından ötürü istismara uğradığına dair yanılmalar olabilir. Erken müdahale için gerekli olan, bir çok ülkede yapılan yeni doğanlarda tarama paneline GA1 de dahil edilir. Önemli olarak, düşük salgı fenotipli hastalar yeni doğan taramasında gözden kaçabilir.

Belirti ve Semptomlar

GA1 hastası bebekler sağlıklı doğar ve doğumda makrosefali benzeri, spesifik olmayan belirtiler gösterebilirler. Makrosefali GA1’in en erken belirtilerinden biridir bu yüzden genişlemiş bir baş çevresi olan yeni doğanlar GA1 açısından değerlendirilmelidir. 3 aylık – 3 yaş arası başta olmak üzere, hasta çocuklar ateşli enfeksiyonlar, ameliyata ya da aşıya ateş reaksiyonları gibi katabolik durumlar ile tetiklenen şiddetli bir ansefalopatik kriz geçirilmesi ile cevap verirler. Bu krizler, striyatal hasar ve kompleks, çoğunlukla distonik, ciddi ve geri döndürülemez, yüksek ölüm ve hastalık oranı ile ilişkili olan hareket bozuklukları ile sonuçlanır. Bu bebekler, serebral palsinin benzeri olan çeşitli bulgular geçirir, örneğin bozulmuş kas gücü(distoni) sebebiyle sık sık rastlanan, tuhaf sanılan pozisyonlar, istemsiz ve durmayan yavaş, kavisli, burulma(atetoik), ya da sarsıntılı bacak ve gövde hareketleri. El, kol, ayak, bacak, kafa ve boyun hareketlerinin kontrolü çok zor olabilir ve kas spazmı oluşabilir. Vücutta tekrar eden stres(ateş ve enfeksiyon gibi) daha kötü bulgulara sebep olabilir, fakat bazı çocuklarda, ateş olmadan da beyin hasarı oluşabilir. Hafif dereceden orta dereceye kadar olan zihinsel yetersizlikler de bu bulguları da beraberinde getirebilir, ama bazı çalışmalar GA1 hastası kişilerinde zihinsel kabiliyetlerin, tedavi edilmese bile, hafif olarak etkilendiğini ya da etkilenmediğini gösteriyor.

Son yıllarda, kronik böbrek hastalığı gibi diğer nörolojik hastalıkların bildirileri de rapor edildi.

GA1 hastası kişilerin %80-90’ı için, motor belirtilerin gelişimi önlenebilir bulgular, fakat bu yeni doğan taraması ile sağlanabilen erken teşhisi ve doğumdan itibaren tedaviyi gerektirir. Tedavi, düşük lizin oranlı beslenme tarzından, ve ağız yoluyla alınan karnitin ilavesinden oluşur ki bunların katabolizmayı tetiklemesi olasıdır. Eğer tedavi yetersiz veya gecikmeli olursa, bebeklik ya da erken çocukluk(6 yaşından önce) dönemi boyunca motor bulgular şiddetli ya da sinsi olarak açığa çıkmaya başlar ve büyük çoğunlukla oldukça değişkendir.

GA1 hastalarının az bir kısmı ergenliğin sonlarında ya da erken yetişkinlik dönemlerinde teşhis edilir.

Eğer GA1 tedavi edilmezse, çoğu hasta akut ansefalopati krizleri geçirir ve şu semptomları gösterir:

• jitterines
• Bulantı, kusma, ishal, sinirlilik
• Hipotoni (düşük kas gücü)
• İştahsızlık veya beslenme güçlüğü
• Enerji eksikliği / uykulu hal
• Kas Güçsüzlüğü

Akut ansefalopati kriznin olası geri döndürülemez nörolojik bulguları:

• İstemsiz kas hareketlerinde diskinezi bozukluğu
• Distoni – anormal derecede artmış kas tonusu nedeniyle sabit anormal duruşlar
• Orofasiyal diskinezi
• Koreoatetoz — düzensiz göç kasılmaları, büküm, kıvranma
• Göz hareketlerinde anormallik- nistagmus (gözlerin istemsiz titremesi)
• Bilişsel bozukluk (çok değişken ve birçok hastada görülmez)
• Gelişimsel regresyon
• Opisthotonus – tüm vücut spazmları
• Koma

 Olası diğer bulgular:

• Beyinde intrakraniyal kanama
• Nörolojik konuşma bozukluğu
• Nöbetler
• Beynin lateral ventriküllerinin genişlemesi

Genetik Görülme Sıklığı

100.000 doğumda 1 görüldüğü tahmin ediliyor. Eski Amish topluluğu, Kanadalı Oji-Cree yerliler, İrlandalı gezginler ve Lumbee Yerli Amerikalılar arasında daha yaygındır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Otosomal resesif bir hastalıktır. Yani iki çekinik genin kalıtılması hastalığa sebep olur.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Gaz ya da kütle spektrometresi(GC/MS) ya da elektrosprey-iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi (MS / MS)  kullanarak glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA)  miktarları vücut sıvısı ve dokularda teşhis edilir.

Günlük tedavi yaklaşımları düşük lizin içeren beslenme stili, araya giren bazı hastalıklar ile ilişkili olan acil tedavi ile birlikte karnitin ilavesinden oluşur.

Akut ataklar sürecinde, artan enerji miktarı (RDI’ nın % 20-100 üzeri); 24-48 saat boyunca doğal proteinin ihmali ve ardından kademeli olarak yeniden verilmesi; L-karnitin takviyesinin  iki katına çıkarılması, glikoz, elektrolit ve sıvı dengesinin yakından izlenmesi, ayrıca bilgili bir uzman disiplinlerarası ekip tarafından üre ve karaciğer durumunun izlenmesi yapılması gerenler arasındadır.

Acil tedavi önerilerine uymak, nöronal hasarı ve devamında gelecek ikincil distoniyi önlemek için zorunludur.

Hastalıkla İlişkili Genler

GCDH(Glutaril-Coenzyme A dehidrogenaz) genindeki mutasyonlar(200’den fazla mutasyon rapor edilmiştir) sonuç ortaya çıkar. Hastalık, GCDH eksikliği olarak da bilindiği için GDD adı da alır. GCDH geni 19p 13.2 konumundadır, yani 13.2 pozisyonundaki kromozom 19un kısa(p) kolundadır ve L-lizin, L-hidroksilisin ve L-triptofan katabolik yolaklarında da rol oynar. GDD ya da GA1 hastalığı, vücut sıvısında, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) birikmesine bağlı olarak spesifik bir patoloji gösterir.

Sebepler

GCDH genindeki mutasyonlar, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) üretilmesini engeller. Bu ürünler birikir ve bazal gangliya olarak adlandırılan, motor hareketlerini düzenleyen beynin belirli bir kısmını zarara uğratır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• GA1

• tip 1 glutarik asidemi

• tip 1 glutarik asidüri

• glutaryl-CoA dehidrogenaz eksikliği

Kaynaklar

Genel Bilgi

Süksinik semialdehit dehidrogenaz eksikliği (SSADHD), çeşitli nöromüsküler (sinir ve kasla ilgili) problemlere sebep olabilen, otozomal resesif bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerde, SSADH enzimi aktivitesi eksikliği, gama aminobütirik asit (GABA) metabolizmasını bozar. SSADH eksikliği süksinik semialdehit molekülünün anormal birikimine neden olur, bu molekül de gama-hidroksibütirik asit’e (GHB) dönüştürülür. GHB, sinir sisteminde çok çeşitli etkilere neden olan bir moleküldür. GHB birikimi hastanın yürümesini, konuşmasını ve bilgi işleme becerisini etkiler. Bununla beraber, hastalarda çok çeşitli belirtiler görülebilir.

Kaynak: https://www.ssadh.net/about-the-disorder/

Belirti ve Semptomlar

SSADH eksikliği olan bireylerde belirtilerin derecesi, görülme sıklığı ve şiddeti çok çeşitli olabilmektedir, aile bireyleri arasında bile değişiklik gösterebilir. Bu çeşitlilik tanı konulmasını zorlaştırır. Bununla birlikte, çoğu etkilenen bireyde çocukluk çağında fiziksel ve zihinsel gelişim geriliği görülür. Başlıca belirtiler;

-Metabolizma ve homeostazide (hücre içi denge) bozukluklar

-Belli çocukluk çağı motor becerilerinde (emekleme, desteklenmeden oturabilme, yardımsız yürüyebilme vb.) gelişim geriliği

-Azalmış kas tonusu (hipotoni)

-Zihinsel gerilik, konuşmada gerilik

-İstemli hareketlerde bozukluk, dengesizlik (ataksi)

-Davranış bozuklukları (anksiyete, hiperaktivite, öfke sorunları vb.)

Semptomlar çoğu zaman bebeklik ve çocukluk çağında görülmeye başlasa da bazen yetişkinliğe kadar hastalığın tanısı konulamayabilir.

Görülme Sıklığı

SSADH eksikliği kadınları ve erkekleri eşit derecede etkiler. Günümüze kadar yaklaşık 450 vaka tespit edilmiştir. Etkilenen bireylerin çoğu Türk, Beyaz Amerikan, Hint ve Kuzey Avrupa kökenlidir. Hastalıkla ilişkili semptomlar çok çeşitli olduğu ve spesifik olmadığı için, uzmanlar hastalığa önemli ölçüde tanı konulamadığını düşünmektedirler. Bu nedenle SSADH eksikliğinin görülme sıklığının doğru bir şekilde belirlenmesi zordur.

Genetik Değişiklikler

ALDH5A1 genindeki (6p22) mutasyonlar (değişimler) SSADH eksikliğine neden olur. Bu gen mitokondriyal süksinik semialdehit dehidrogenaz enziminin sentezinden sorumludur. Resesif (çekinik) kalıtılan bu hastalığın görülmesi için, bireyde bu genin iki (biri anneden biri babadan gelen) anormal kopyasının bulunması gerekir. Genlerden biri normal, diğeri hastalık yapıcı ise birey taşıyıcı olur, hastalık belirtisi göstermez. Akraba evliliklerinde ebeveynlerde aynı genin anormal kopyalarının bulunması daha büyük olasılıktır. Kanıtlar, etkilenen ailelerin (akrabaların) çoğunda SSADH enziminin fonksiyonunu bozan farklı mutasyonların olduğunu göstermektedir.

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/illustrations/autorecessive.jpg

Tedavi Yöntemleri

SSADH eksikliğinin güncel bir tedavisi bulunmamaktadır. Genelde atakları ve nörodavranışsal bozuklukları önleme amaçlı ilaç tedavileri uygulanır. Karbamazepin ve lamotrijinin (antiepileptik ilaçlar) bu hastalıkta görülen ataklara etkili olduğu kanıtlanmıştır. Benzodiazepinler, metilfenidat, tiyoridazin, risperidon gibi ilaçlar da anksiyete, agresiflik, dikkat eksikliği ve halüsinasyon gibi belirtilerin tedavisinde kullanılır. Bazı vakalarda fizik tedavi, rehabilitasyon, konuşma terapisi de yararlı olabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

4-hidroksibütirik asidüri, gama-hidroksibütirik asidüri, SSADH eksikliği,

Kaynaklar