Yazar: nhadmin

Genel Bilgi

Metilmalonik asidüri ile ölümcül infantil laktik asidoz, şiddetli ensefalomyopati, laktik asidoz ve yüksek metilmalonik asit idrar atılımının infantil başlangıcı ile karakterize nadir görülen bir nörometabolik hastalıktır. Klinik olarak şiddetli psikomotor gecikme, hipotoni, gelişememe, beslenme güçlükleri ve distoni ile kendini gösterir. Epilepsi ve çoklu konjenital anomaliler ilişkili olabilir.¹

Belirti ve Semptomlar

Temel olarak, laktik asit esasen hücresel metabolizma içindeki bir karbonhidrattır ve seviyeleri egzersiz sırasında artan metabolizma ve katekolamin uyarımı ile artar. Glikoz-6-fosfat, Embden-Meyerhof yolu yoluyla anaerobik olarak piruvata dönüştürülür. Piruvat, yaklaşık 25 laktat: 1 piruvat molekülü oranına sahip laktat ile dengededir. Bu nedenle, laktat, dokulardaki glikozun anaerobik yıkımının normal uç noktasıdır. Laktat hücrelerden çıkar ve karaciğere taşınır, burada pirüvata oksitlenir ve sonuçta Cori döngüsü yoluyla glikoza dönüştürülür. Bununla birlikte, tüm dokular hızlı bir şekilde piruvata dönüştürülebilen ve Krebs döngüsüne girebildiğinden laktat bir enerji kaynağı olarak kullanılabilir. Düşük doku oksijenlenmesinin ayarlanmasında, piruvat kolayca metabolize olmaz ve hücre içi seviyeleri yükselir, bu da laktat seviyelerinin orantılı olarak yükselmesine neden olur. Kalıcı bir oksijen borcu ve vücudun tamponlama yeteneklerinin (uzun süreli işlev bozukluğu veya aşırı üretimden kaynaklı) ezilmesi ile, genellikle laktik asidoz olarak adlandırılan hiperlaktikemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. ²

Mitokondriyal DNA (mtDNA) tükenmesi sendrom (MDS) klinik olarak heterojen bir gruptur. mitokondriyal bozukluklar etkilenen mtDNA kopya sayısında azalma ile karakterize Dokular olmadan mutasyonlarveya mtDNA’daki yeniden düzenlemeler. MDS fenotipik olarak heterojendir ve belirli birorgan veya organların bir kombinasyonu, tarif edilen ana sunumlar ya hepatoserebral (yani hepatik disfonksiyon, psikomotor gecikme), miyopatik (yani hipotoni, kas güçsüzlüğü, bulbar güçsüzlüğü), ensefalomiyopatik (yani hipotoni, kas güçsüzlüğü, psikomotor gecikme) veya nörogastrointestinal (yani gastrointestinal dismotilite, periferik nöropati). Ekfenotipleri metilmalonik asitüri ile ölümcül infantil laktik asidoz, spastik ataksi (erken başlangıçlı spastik ataksi-nöropati sendromu) ve Alpers sendromu.³

Kaynakça

1- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=17&lng=EN

2- https://emedicine.medscape.com/article/167027-overview#a4

 3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/13643/mitochondrial-dna-depletion-syndrome

     Leigh Sendromu genellikle hayatın ilk yılında ortaya çıkan şiddetli bir nörolojik hastalıktır. Bu durum mental durumun ve hareket yeteneklerinin (psikomotor gerileme) ilerleyici kaybıyla karakterizedir ve tipik olarak solunum yetmezliği yüzünden iki ya da 3 yıl içerisinde ölümle sonuçlanır. Bireylerin küçük bir kısmında yetişkinliğe kadar semptom gelişmez ya da daha yavaş ve kötüleştiren semptomlara sahiptirler.

İşaret ve Semptomları

• Kusma
• Diyare
• Disfaji
• Hipotoni
• Distoni
• Ataksi
• Periferal Nöropati
• Oftalmoparezi
• Nistagmus
• Optik atrofi
• Dizartri
• Spastisite
• Sakarlık
• Tremor
• Dispne
• Strabismus
• Hipertrofik kardiomiyopati

Bu Durum İçin Diğer İsimler

• Klasik Leigh Sendromu
• Leigh Nekrotize Ensefalopatisi
• Leigh’in Hastalığı
• Leigh’in Nekrotize Ensefalomiyelopatisi
• SNE
• Subakut Nekrotize Ensefalopati
• İnfantil Subakut Nekrotize Ensefalopati
• Jüvenil Subakut Nekrotize Ensefalopati
• Leigh Hastalığı
• Subakut Nekrotize Ensefalomiyelopati

Leigh Sendromunun Alt Dalları

• Yetişkin Başlangıçlı Subakut Nekrotize Ensefalomiyelopati
• İnfantil Nekrotize Ensefalopati
• X’e Bağlı İnfantil Nekrotize Ensefalopati

Sıklık

Leigh Sendromu 40.000 yeni doğanda en az bir kişiyi etkiler. Bu durum belli popülasyonlarda daha yaygındır. Örneğin bu durum Kanada’nın Qebec Saguenay Lac-Saint-Jean bölgesinde yaklaşık 2.000 yenidoğanda bir ve Faroe Adalarında yaklaşık 1.700 bireyde bir meydana gelir.

Kalıtım Paterni

Leigh Sendromu farklı kalıtım paternlerine sahiptir. En yaygın olan kalıtım paterni otozomal resesif paterndir, bu her hücredeki gen kopyalarının her ikisinde de mutasyon var demektir. Bu kalıtım paterni nüklear DNA’yla bağlantılı olan genleri ve SURF1’i içerir ve birçok hasta için geçerlidir. Bireyin ebeveynlerinde mutasyonlu genin bir kopyasını taşırlar ama tipik olarak durumun işaret ve semptomlarını göstermezler.

Leigh Sendromlu hastaların yaklaşık %20’sinde bu durum maternal kalıtım olarak bilinen mitokondrial paternden aktarılmıştır. Bu patern MT-ATP6’yı ve mitokondrial DNA’yı içerir. Çünkü yumurta hücreleri ama sperm hücreleri değil gelişen embriyoya mitokondriyi verebilir bu sebeple çocuklara sadece anneleri bu yolla hastalığı aktarabilir. Bu hastalıklar her jenerasyonda belirebilir ve erkekleri de kadınları da etkiler ama babalar mitokondrial DNA ile bağlantılı değişiklikleri çocuklarına aktaramazlar. Nadiren mitokondrial DNA’daki mutasyonlar spontan olarak meydana gelir ve ailede Leigh Sendromu geçmişi yoktur.

Nüklear DNA’sında mutasyon olan etkilenmiş az sayıda bireyin kalıtımı X’e bağlı resesif paterndir. Bu kalıtım paterni mutasyonlu gen X kromozomuna yerleştiğinde olur ki bu kromozom cinsiyet kromozomlarından bir tanesidir. Erkeklerde (sadece bir X kromozomları vardır) genin bir kopyasındaki değişim duruma sebep olmak için yeterlidir. Kadınlarda (2 tane X kromozomuna sahiptirler) mutasyonun kopyaların her ikisinde de meydana gelmesi hastalığa sebep olur. Bu yüzden X’e bağlı resesif hastalıkların erkeklerde görülmesi kadınlara göre daha sıktır. X’e bağlı kalıtımın karakteristik özelliği babalar X genini oğullarına aktaramazlar.

Teşhis

Leigh Sendromunun teşhisi klinik değerlendirme ve özelleşmiş testlerin çeşitliliğiyle ve özellikle görüntüleme teknikleriyle doğrulanabilir. Magnetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (CT) görüntüleri beyinde belirli yerdeki anormal alanları ortaya çıkarabilir (bazal ganglia, beyin sapı ve gri madde). MRI organların ve dokuların kesitsel görüntüleri için kullanılır.

Beynin serebral korteksinde küçük veya büyük kistler görülebilir. Laboratuvar testlerinde kanda asidik atık ürünleri ve ilaveten piruvatla alanin yüksek seviyede çıkabilir (laktik asidoz). Kan şekeri(glikoz) belki normalden daha düşük olabilir. Karaciğerden olan piruvat karboksilaz enzimi olmayabilir ve tiyamin trifosfatın inhibitörünün ürünü etkilenmiş bireylerin idrarında görülebilir.

Standart Terapiler

Tedavi

Leigh Sendromunun herhangi bir tipi için kanıtlanmış bir terapi yoktur. Tedavi önerileri açık uçlu çalışmalar, olgu çalışmaları ve kişisel gözlemler göz önüne alınarak yapılır. Leigh Sendromunun tedavisi her hastada ortaya çıkan spesifik semptomlara göre yönlendirilir. Tedavi uzman takımının eforu ve koordineli çalışmasını gerektirebilir. Pediatristlere, kardiyologlara, nörologlara, odyologlara, göz uzmanlarına ve diğer sağlık profesyonellerine sistematik olarak ihtiyaç duyulabilir ve kapsamlı bir şekilde etkili tedavi planlanmalıdır.

Leigh Sendromunun en yaygın tedavisi tiyamin (vitamin B1) ya da tiyamin türevlerinin verilmesidir. Bazı hastalar geçici semptomatik ilerlemeler deneyimleyebilir ve hastalığın ilerleyişinde hafif bir yavaşlama olabilir. Bu hastalarda ayrıca piruvat dehidrogenaz enzim kompleksinin eksikliği vardır yüksek yağ ve düşük karbonhidrat diyeti önerilebilir.

Leigh Sendromlu görme bozukluğu yaşayan bazı insanlarda servisler faydalıdır. Genetik danışmanlık hastalıktan etkilenmiş bireylerin ailelerine önerilmektedir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Kaynakça

• rarediseases.org/rare-diseases/leigh-syndrome/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leigh-syndrome

Fotoğraf A: gözün oronozunu gösterir. Fotoğraf B, kulağın oronozunu gösterir. Fotoğraf C, disk düzleştirme, kalsifikasyon ve osteofit oluşumu ile alt omurganın röntgen görüntüsünü gösterir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Alkaptonüri
• Homogentisik asit oksidaz eksikliği
• Homogentisik asitüri

Hastalığın Genel Tanısı

Alkaptonüri, havaya maruz kaldığında idrarın siyaha dönmesine neden olan kalıtsal bir durumdur. Kıkırdak ve cilt gibi bağ dokularında koyu pigment birikimi olan ochronosis de bozukluğun karakteristiğidir. Bu mavi-siyah pigmentasyon genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkar. Alkaptonüri olan insanlar tipik olarak erken omurga ve büyük eklemlerde, erken yetişkinlikte başlayan artrit geliştirir. Bu durumun diğer özellikleri arasında kalp problemleri, böbrek taşları ve prostat taşları bulunur.

Hastalığın Nedeni

HGD genindeki mutasyonlar alkaptonüriye neden olur. HGD geni, homogentisat oksidaz adı verilen bir enzim yapmak için talimatlar sağlar. Bu enzim, proteinlerin önemli yapı taşları olan fenilalanin ve tirozin amino asitlerinin parçalanmasına yardımcı olur. HGD genindeki mutasyonlar, bu süreçte enzimin rolünü bozar. Sonuç olarak, fenilalanin ve tirosin olarak üretilen homogentisik asit adı verilen bir madde parçalanır, vücutta birikir. Fazla homogentisik asit ve ilgili bileşikler, kıkırdak ve cildin koyulaşmasına neden olan bağ dokularında birikir. Zamanla, bu maddenin eklemlerde birikmesi artrite yol açar. Homogentisik asit de idrarla atılır ve havaya maruz kaldığında idrarın kararmasına sebep olur.

Bu hastalığın kökeninde otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki genin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Görülme Sıklığı

Bu durum nadirdir ve dünya çapında 250.000 ila 1 milyon kişiden birini etkiler. Alkaptonüri, Slovakya’nın belirli bölgelerinde (19.000 kişide insidansı yaklaşık 1 olduğu) ve Dominik Cumhuriyeti’nde daha yaygındır.

Hastalığa Yönelik Standart Tedavi

Alkaptonüri tedavisi, her bir kişide mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Alkaptonüri olan bireylere eklem ağrısını tedavi etmek için sıklıkla anti-enflamatuar ilaçlar verilir. Ağır vakalarda, narkotik gibi daha güçlü ilaçlar önerilebilir. Ağrı yönetimi, her bireyin özel durumuna göre ayarlanır ve uzun süreli takip ve ayarlama gerektirir.

Kaynakça

Genel Bilgiler

^{Fumarik asitüri,beyni ve sinir sisteminin diğer kısımlarını etkileyen kalıtımsal bir hastalıktır.Belirti ve semptomlar küçük kafa(mikrosefali),şiddetli gelişimsel gecikme,zayıf beslenme,zayıf kas tonusu(hipotoni),gelişememe,nöbetler ve ayırt edici yüz özellikleri olabilir.Maalesef,bu eksikliğe sahip kişilerin çoğunun konuşma ve yürüme yeteneği yoktur.Çeşitli beyin anomalilerinin tespiti MRI’da tespit edilebilir.Fumaraz eksikliği FH genindeki mutasyondan kaynaklanır ve otozomal resesif olarak kalıtılır.FH geninin ürünü olan fumarat hidrataz Krebs Döngüsü’nde fumaratın malata dönüşümünü katalizleyen enzimdir.Maalesef şu anda etkili bir tedavi yoktur.}

Genetik Değişiklikler

^{Fumaraz eksikliği FH genindeki mutasyonan kaynaklanır ve mutasyonun şiddetine göre risk değişmektedir.Bu gen vücuda fumarat hidrataz üretimini sağlar.Bu enzim ise hücrelere oksijeni kullanarak enerji üretmede yardımcı olur.Gendeki mutasyon enzimin çalışmasını engeller.Enerji üretimi özellikle beyin gelişimi boyunca oldukça önemlidir.}

Belirti ve Semptomlar

^{Fumaraz eksikliği olan çoğu yenidoğan yetersiz beslenme.gelişememe ve zayıf kas tonusu(hipotani) gibi bazı nörolojik anomalilere sahiptir.Erken başlangıç infantil ensefalopatisi(beyin yapısı veya fonksiyonunda anormallikler),nöbetler,mikrosefali ve geç gelişim de görülmektedir.Fumaraz eksikliği olan çoğu çocuk konuşmayı ve yürümeyi hiç öğrenemez.Bazılarında ayrıca polisitemi(kırmızı kan hücresi fazlalığı),tekrarlayan kusmalar,pankreatit görülmüştür.Ayırt edici yüz özellikleri arasında öne çıkmış alın,baskılanmış burun köprüsü ve ayrık gözler bulunabilir.}

^{MRI ile çeşitli beyin anomalileri tespit edilebilir.Bunlar arasında serebral atrofi(nöronların ve birbirleriyle bağlantılarının kaybı),genişlemiş ventriküller(beyin omurilik sıvısının üretildiği boşluklar),korpus kallozomun incelmesi veya yokluğu(agenez),anormal derecede küçük beyin sapı vardır.İdrarda yüksek aminoasit seviyesi(aminoaidüri) de önemli semptomlardandır.}

Genetik Görülme Sıklığı

^{Fumaraz eksikliği 2017 yılı itibariyle yaklaşık 100 raporlu vaka ile nadir bir hastalıktır.Hastalık farklı etnik kökene sahip insanlarda oluşur ama bu hastalığa sahi birçok kişi güneybatı Amerika’nın(Kuzey Arizona ve Güney Utah) izole edilmiş bölgelerindeki topluluklardadır. Buradaki artan sıklığın akraba evliliklerinden ve çok eşi topluluklardan kaynaklandığı düşünülüyor.Genetik görülme sıklığı ise <1/1000000’dur.}

Kalıtım Paterni

^{Otozomal resesif kalıtılır.Bunun anlamı mutasyona uğramış genin eşey hücrelerinde değil vücut hücrelerinde kalıtıldığı yani cinsiyetten bağımsız olduğudur.}

Teşhis Yöntemleri

Organik asitlerin kromatografisi, sıklıkla süksinik asit ve alfatotoglutarik asit ile ilişkili, atılan fumarik asit kanıtı sağlar. Hiperlaktakidemi ve orta derecede hiperammonemi diğer yaygın bulgulardır. Tanı, lökositlerde veya kültürlenmiş fibroblastlarda fumarat hidrataz aktivitesini ölçerek doğrulanabilir. Beyin MRI’sı serebral atrofi, genişlemiş ventriküller ve genişlemiş ekstra eksenel serebral omurilik sıvısı (BOS) boşlukları, yaş için miyelinasyonun gecikmesi, korpus kallozumun incelmesi ve anormal derecede küçük bir beyin sapı gibi çeşitli anomalileri ortaya çıkarır. Bilateral polimikrojiyi ve korpus kallozumun yokluğunu içeren gelişimsel malformasyonlar da görülebilir.

Ayırıcı Tanı

İdrardaki yüksek fumarik asit seviyesi metabolik stresden kaynaklanabilir; bu nedenle fumarik asitüri testi hasta stabilize edildikten sonra tekrarlanmalıdır. Ayırıcı tanılara polimikroji ve Leigh sendromu dahildir.

Doğum Öncesi Tanı

Polihidramnios, intrauterin büyüme gecikmesi ve erken doğum vakaların üçte birinden fazlasında görülür. Fetal ultrason genişlemiş serebral ventrikülleri ve diğer beyin anormalliklerini ortaya çıkarır.

Tedavi

FA hastalarına sadece semptomatik tedavi uygulanır. Yenidoğanlarda beslenmeyi kolaylaştırmak için gastrostomi gerekebilir. Nöbetleri kontrol etmek için kullanılan terapiler, bu enzimatik kusur ailesi için kontrendike olan ketojenik bir diyet içermemelidir. Skolyozu azaltmak ve hareketliliği artırmak için fizik tedavi bazı durumlarda yardımcı olabilir. Daha az etkilenen vakalarda motor becerileri ve dil gelişimini geliştirmek için özel eğitim ve mesleki terapi gereklidir. Uzun süreli hayatta kalan hastalar için düzenli tümör testi gereklidir.

Hastalıkla İlişkili Genler

FH geni lokayonu ise 1.q43

Hastalığın Diğer İsimleri

Fumarat Hidrataz Eksikliği,Fumaraz Eksikliği,Fumarik Asitüri

Kaynakça

Genel Tanım

            B12 Vitamini duyarlı metimalonik Asidemi, vücudun belirli proteinleri ve yağları parçalayamadığı kalıtsal bir durumu ifade eder. Bu durumun sonucu olarak vücutta toksik maddelerin birikmesi, dekompasyon (tıpta bir organın vücut ihtiyaçlarını karşılayamaması anlamına gelir) oluşmasına veya ciddi hastalık nöbetlerine yol açar. Genellikle bebeklik döneminde ortaya çıkar ve etkileri çok hafiften hayati dereceye kadar uzanabilir. Uzun süreli komplikasyonlar arasında büyüme gecikmesi, zihinsel yetersizlik, böbrek hastalığı ve pankreatit sayılabilir. Metimalonik asidemi, birkaç farklı gendeki değişikliklerden kaynaklanır ve otozomal resesif olarak kalıtsaldır. Tedavisi için düşük proteinli bir diyet, ilaçlar, antibiyotikler ve bazı durumlarda karaciğer ve böbrek nakli içerir. Tedavisi olmazsa, bazı durumlarda komaya ve ölüme yol açabilir.

Klinik Tanım

Metilmalonik asidemiler, dört amino asidin (metiyonin, treonin, izolösin ve valin) metabolizmasında enzimatik bir kusurun neden olduğu organik asidemilerdir. Hastalarda genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde uyuşukluk, gelişim bozukluğu, tekrarlayan kusmalar, dehidrasyon, solunum sıkıntısı, kas hipotonisi (kasın harekete karşı gösterdiği direnç), hepatomegali(karaciğer büyümesi) ve koma gibi özellikler gözlenir. Ayrıca beyin sapını etkileyen metabolik inme ile birlikte anemi (megaloblastik değil) belirtileri gösterebilir, potansiyel olarak hayatı tehdit eden ketoasidoz ve / veya hiperammonemi(kanda amonyak düzeyinin artması) ve gelişimsel gecikme ve entelektüel eksiklik(zeka geriliği) gösterebilirler. Metilmalonik asidemi sıklıkla ergenlik veya yetişkinlik nedeniyle son dönem böbrek yetmezliğine yol açar.

Bozukluğa metilmalonil CoA mutaz, metilmalonil rasemaz veya adenosilkobalamin sentetik enzimlerin bir veya daha fazlasının eksikliği neden olabilir. İdrarda bir amino asit metabolizması ürünü olan metilmalonatın atılımı anormal derecede yüksektir ve bu nedenle bozukluğun bir belirtecidir.

              Ayrıca B12 vitaminine duyarlı metilmalonik asidemi, adenosilcobalamin (AdoCbl) sentezindeki kusurlardan kaynaklanır. Üç farklı çeşidi vardır ve bunlar kobalamin A (cblA), kobalamin B (cblB) ve kobalamin Dv2 (cblDv2)’dir. CblB hastaları genellikle, cblA hastalarından daha ciddi şekilde etkilenir.

Kobalamin A

MMAA geninde mutasyonu olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. Metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %25’ini bu grup oluşturur. mut- ‘e benzer klinik görülür ve B12 tedavisine yanıt verir.

Kobalamin B

              MMAB geninde mutasyon olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. İzole metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %12’sini bu grup oluşturur. Klinik tablo mut0 fenotipine benzer ve B12 tedavisine yanıt verebilir.

Nedenleri – Bu Hastalık Nasıl Oluşur?- Etoloji

              MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC ve MCEE genlerindeki mutasyonlarla metimalonik asidemi ortaya çıkmaktadır. Bu genlerden hangisinin mutasyona uğradığı ve uğradığı mutasyonun etkisine göre hastalığın uzun vadeli etkileri değişebilmektedir.

              MMUT  genindeki mutasyon metimalonik asidemi hastalığına yol açan mutasyonlar arasında %60 oranda gözükmektedir. Bu genin görevi CoA(mutaz) adı verilen bir enzimin yapılması için talimat vermektir. Bu enzim ise bazı protein yapıtaşlarını (amino asitleri), belirli lipitleri ve kolestrolü parçalamak için B12 vitamini kullanır. MMUT genindeki mutasyonlar, enzimin yapısını değiştirir veya bu moleküllerin düzgün bir şekilde parçalanmasını sağlayan enzim miktarını azaltır. Sonuç olarak, metilmalonil CoA adı verilen bir madde ve diğer potansiyel olarak toksik bileşikler vücudun organlarında ve dokularında birikerek metilmalonik asideminin belirti ve semptomlarına neden olabilir.

              MMUT genindeki mutasyonlar herhangi bir enzimin üretimini önlüyorsa bu durum mut0 olarak adlandırlır ve bu durum metilmalonik asideminin en şiddetli şeklidir ve en kötü sonuca sahiptir. Diğer bir durum ise Metilmalonil CoA mutaz yapısını değiştiren ancak aktivitesini ortadan kaldırmayan mutasyonlardır ve mut- olarak belirtilir. Bu durum tipik olarak mut0 formundan daha değişken ve az şiddetli semptomlara sahiptir.

              Belirtildiği gibi bazı diğer genler (MMAA, MMAB, ve ya MMADHC) de mutasyona neden olur. MMAA, MMAB ve MMADHC genlerinden üretilen proteinler, metilmalonil CoA mutazın düzgün çalışması için gereklidir. Bu üç genden üretilen proteinleri etkileyen mutasyonlar, metilmalonil CoA mutaz aktivitesini bozarak metilmalonik asidemiye yol açabilir.

              Birkaç başka metilmalonik asidemi vakasına MCEE genindeki mutasyonlar neden olur. Bu genin görevi meilmalonil CoA epimeraz adı verilen enzimin üretilmesi için talimat verilmesidir. Bu enzimde tıpkı Metilmalonil CoA Mutaz gibi bazı amino asitlerin, lipitlerin ve kolestrolün parçalanmasında rol oynar. Metilmalonil CoA epimerazının işlevindeki bozulma, hafif bir metilmalonik asidemi formuna yol açar.

Bu durum otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC veya MCEE geninin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Çoğu zaman, otozomal resesif durumu olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır, ancak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.    

Semptomlar

              Metilmalonik asidemi, kanda toksik maddelerin birikmesinden kaynaklanan dekompasyon olayları olarak adlandırılan bazı hastalık ataklarına neden olur. Dekompansasyon olaylarının tedavisinde gecikilirse beyin hasarına yol açabilir. Bir dekompansasyon olayının belirtileri doğumdan birkaç gün sonra ortaya çıkar ve şunları içerebilir; yetersiz beslenme ve iştahsızlık, kusma, zayıf kas tonusu (hipotoni), uyuşukluk (enerji eksikliği), nöbetler, koma ve ciddi diğer komplikasyonlar genişlemiş karaciğer, entelektüel ve motor sakatlık, kötü büyüme, böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği ayrıca görüş problemlerini de içerebilir. Metilmalonik asideminin bazı alt tiplerinde spesifik semptomlar görülebilir. Bunlara bir örnek olarak homosistinüri ile birlikte metilmalonik asidemi alışılmadık derecede küçük bir kafa olmasına neden olabilir.

Epidemeyolojisi

            Dünyada yaklaşık 1/80,000 – 1/100,000 bebek metilmalonik asidemi ile doğar. Amerika Birleşik Devletleri’nde bir çalışma, yaklaşık 1/90.000 bebeğin metilmalonik asidemi ile doğduğunu tahmin etmiştir.

              Resimden de görüldüğü üzere taşıyıcı anne ve babanın her çocuğunda ¼ oranda gözükme olasılığı bulunmaktadır.

Teşhis

            Metilmalonik asidemi yeni doğan taraması ile teşhis edilebilir. Ayrıca tanı, kan ve idrardaki artmış metilmalonik aside dayanır. Kurutulmuş kan lekelerinde tandem kütle spektrometrisi (MS / MS) ile propionilkarnitin ve / veya artan propionilkarnitin-asetilkarnitin oranı için yenidoğan taraması yaygın hale gelmiştir, ancak metilmalonik asidin spesifik tanımlanması önemini korumaktadır.

              Ayırıcı tanılar arasında, megaloblastik anemi veya homosistinüri olmadan B12-tepkisiz metilmalonik asidemi vitamini varlığı ile ayırt edilebilen, cblC, D ve F’deki kusurların neden olduğu homosistinüri ile metilmalonik asidemi bulunur. Benzer semptomlarla yaşamın erken dönemlerinde (<1 ila 4 hafta) görülür. Tamamlama analizi, etkilenen geni tanımlamak için ilgili grubu veya nedensel genlerin dizilimini tanımlamak için kullanılabilir.

              Doğum öncesi tanı, amniyotik sıvıdaki metilmalonat ve trimester ortalarında maternal idrar ölçümü ve kültürlenmiş amniyotik sıvı hücrelerinde fonksiyonel mutaz aktivitesi ve kobalamin metabolizması çalışmaları ile mümkündür. Etkilenen gen ve ailedeki mutasyon (lar) biliniyorsa moleküler tanı mümkündür.

Tedavi ve izlem

            Tedavi, ketoasidoz veya hiperammonemi gibi yaşamı tehdit eden belirtiler çözüldüğünde ve karnitinle veya karnitinsiz (çoğunlukla cblA’da etkilidir) B12 vitamini kas içi enjeksiyonları yapılması gereken protein kısıtlı bir diyet içerir. Çoğu cblA hastasında ve neredeyse yarım cblB hastasında kobalamin takviyesine iyi bir yanıt bildirilmiştir. Oral antibiyotikler bağırsak florasından propionik asidi azaltmak için de yararlı olabilir.

              Hastaların hayatın ilk yıllarında haftada bir değerlendirilmeli böbrek ve diğer organ fonksiyonları incelenmelidir. Dekompanzasyon önlenmeli ve protein alımı azaltılan hastaların diyetleri ailesiyle birlikte incelenmeli ve uygulanmalıdır. Hastalara acil durumlar için bileklik edinilebilir.

              Ayrıca hastalığın seyrinde oluşabilecek sorunlara alakalı hasta fizyoterapist, psikiyatrist, çocuk nöroloğu ve gerekli diğer uzmanlar ile iş birliği içerisinde olmalıdır.

Prognoz

            Prognoz, kompleman sistemine göre değişir, en uygun prognoza sahip cblA hastaları (30 yaşına kadar çoğu hasta iyi) ve cblB hastaları daha az elverişlidir. Hasta sayısı az olmasına rağmen, cblDv2, cblA’ya benzer görünür. Uzun süreli hayatta kalan hastalarda bir komplikasyon kronik böbrek yetmezliğidir.

Hastalığın Diğer Adları

– Adenosilkobalamin eksikliği

– Vitamin B12’ye duyarlı metilmalonik asitüri

• kalıtsallık: otozomal çekinik
• hastalığın başlangıç zamanı:çocukluk
• ICD-10: E71.1
• OMIM: 251100  251110  277410
• UMLS: –
• MeSH: –
• GARD: 12623
• MedDRA: –

Kaynaklar

1-https://www.omim.org/entry/251100?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

2- https://www.omim.org/entry/251000?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3579/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria

4- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=20731&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=methylmalonic-acidemia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Combined-malonic-and-methylmalonic-acidemia&title=Combined%20malonic%20and%20methylmalonic%20acidemia&search=Disease_Search_Simple

5- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/methylmalonic-acidemia

6- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMAA

7- https://rarediseases.org/rare-diseases/acidemia-methylmalonic/

8-http://www.openaccess.hacettepe.edu.tr:8080/xmlui/bitstream/handle/11655/4932/TEZ%20YASEM%C4%B0N%20ERASLAN.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Genel Tanım

 X-bağlı agammaglobulinema , primer bağışıklık yetmezlik ile karakterize, immünoglobulinlerin(bağışıklık sistemi tarafından üretilen özelliği enfeksiyonlarla savaşmaya yardımcı olmak olan proteinlerdir)  çok düşük seviyelerde olması durumudur. Bu durumdan etkilenen insanlarda genellikle yaklaşık 6 aylıktan itibaren sık ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar geliştirmeye başlar. Genel olarak teşhis edilen enfeksiyonlar arasında akciğer enfeksiyonları (pnömoni ve bronşit), orta kulak enfeksiyonları, konjonktivit , sinüs enfeksiyonları, çeşitli cilt enfeksiyonları ve kronik diyare ile ilişkili enfeksiyonlar bulunur.  X’e bağlı agammaglobulinemi, BTK’da geninde oluşan değişikliklerden kaynaklanır (mutasyonlar) ve bir X’e bağlı resesif tavır sergiler.

  Klinik Tanım

 Etkilenen bireyler, tortu şeklindeki materyal immünoglobulinler nedeniyle yaşamın ilk birkaç ayında sağlıklıdır. Hastaların çoğunda, yaşamın ilk iki yılında en sık S. pneumoniae ve H. influenzae’nin neden olduğ,  tekrarlayan veya kalıcı bakteri enfeksiyonları gelişir: otitis media, konjonktivit, sinüzit, solunum yolu enfeksiyonları, ishal ve cilt enfeksiyonları (impetigo, selülit , apseler ve furuncles). Diğer ciddi enfeksiyonlar arasında ampiyem, menenjit, sepsis veya septik artrit sayılabilir. Piyoderma veya selülit (nötropeni ile ilişkili) ve psödomonas veya stafilokok sepsisi, özellikle 12 aylıktan küçük hastalarda sık görülen bulgulardır. Lenf düğümleri, bademcikler ve diğer lenfoid dokular alışılmadık derecede küçük veya yoktur. Nadir hastaların vitiligo, eritematöz döküntü, veya alopesi totalis. Enfeksiyonlar yetişkinlik boyunca devam etme eğilimindedir. Etkilenen hastaların şiddetli ve kronik enteroviral enfeksiyonlara karşı daha yüksek duyarlılığa sahip oldukları bildirilmektedir. Büyüme ve gelişme genellikle normaldir. Bazı hastalar daha az şiddetli klinik gösterime sahiptir ve 10 yaşına kadar veya sonrasında immün yetmezlik olarak kabul edilmez. X’e bağlı agammaglobulinemi (XLA) komplikasyonları arasında ilerleyici akciğer hastalığı, kronik sinüzit, inflamatuar bağırsak hastalığı, artrit ve nörolojik değişiklikler bulunur.

  Semptomlar

 Etkilenen bebekler genellikle tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlar gelişene kadar yaşamın ilk birkaç ayında sağlıklıdır. En yaygın bakteriyel enfeksiyonlar kulak enfeksiyonları , pnömoni , pembe göz , sinüs enfeksiyonları ve kronik ishale neden olan enfeksiyonlardır . Bu bakteriyel enfeksiyonlar şiddetli ve hayatı tehdit edici olabilir. Etkilenen kişilerin çoğu virüslerin neden olduğu enfeksiyonlara karşı savunmasız değildir. Enfeksiyonlar genellikle uygun tedavi ile önlenebilir.

İnsanların% 80-99’u bu semptomlara sahiptir; bademciklerde anormallik,kronik ishal ,kronik orta kulak iltihabı ,konjonktivit (Pembe göz).

  Epidemeyolojisi

 Tahmini yaygınlık 1 / 350.000 ila 1 / 700.000’dir. Yıllık oran bilinmemektedir. Bozukluk dünya çapında çeşitli etnik gruplarda bildirilmiştir. Sadece erkekler etkilenir ve kadınlar asemptomatik taşıyıcılardır.

  Etolojisi

 X-e bağlı agammaglobulinemiye, B lenfosit farklılaşması ve olgunlaşmasında rol oynayan BTK genindeki mutasyonlar neden olur.

  Teşhis

 Genetik veya nadir bir hastalık için teşhis koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları, bir tanı koymak için genellikle bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fiziksel muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar. Teşhis hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanıyla görüşmelisiniz.

  Yönetim ve Tedavi

 XLA için iyileştirici bir tedavi yoktur, ancak tutarlı gammaglobulin tedavisi ile iyi hastalık kontrolü sağlanabilir. Bu tedavi, intravenöz bir şekilde (3 ila 4 haftada bir 400-600 mg / kg) veya deri altından (haftada 100 mg / kg) verilebilir. Terapi mümkün olduğunca erken başlatılmalıdır. Bazı immünologlar kronik profilaktik antibiyotikleri, akut enfeksiyonların tedavisinin uzatılmasını ve maksimum dozda antibiyotik kullanılmasını savunurlar.

  Prognoz

 XLA’lı hastaların çoğu normal bir yaşam sürmektedir. Bazı hastalarda ciddi enfeksiyonlar ve kronik pulmoner hasar gibi komplikasyonlar nedeniyle yaşam beklentisi azalabilir. Erken tedavi önlemleri ve tedaviye uyum başlıca prognostik faktörlerdir

  Diğer İsimleri

1. Bruton tipi agammaglobulinemi
2. Bruton’un agammaglobulinemisi
3. XLA
4. Agammaglobulinemi, BTK
5. Agammaglobulinemi, Bruton tirozin kinaz
6. BTK-eksikliği

Kaynaklar

1. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1033/x-linked-agammaglobulinemia
2. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=142&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=X-linked-agammaglobulinemia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=X-linked-agammaglobulinemia&title=X-linked%20agammaglobulinemia&search=Disease_Search_Simple
3. https://rarediseases.org/gard-rare-disease/1033/x-linked-agammaglobulinemia/

Homosistinüri ile Metilmalonik Asidemi, vücudun amino asitler, lipidler ve kolesterol dahil olmak üzere gıdalardan belirli besinleri düzgün bir şekilde işleyemediği kalıtsal bir hastalıktır. Bu bozukluğa sahip olan insanlar iki ayrı durumdaki özelliklerin kombinasyonuna sahiptir: “Metilmalonik asidemi” ve “homosistinüri”. Hastalık yaşamın erken dönemlerinde başladığında bebekler kilo almakta zorluk yaşarlar (gelişmede başarısızlık), beslenme güçlükleri çekerler ve soluk bir görünüme sahip olurlar. Bebeklerde ayrıca zayıf kas tonusu (hipotoni) ve nöbetler de gözlenebilir.

Bu duruma sahip bebeklerin ve çocukların çoğu alışılmadık derecede küçük bir kafa büyüklüğüne (mikrosefali), zihinsel engel ve gelişimsel gecikmeye sahiptir.

Durumun diğer özellikleri arasında göz problemleri ve megaloblastik anemi adı verilen bir kan bozukluğu bulunur. Ancak bu özellikler diğerlerine göre daha az yaygındır.

Bozukluk, ergenlik veya yetişkinlikte başladığında semptomlar genellikle davranış ve kişilik değişiklikleri, bilişsel sorunları (öğrenme, hafıza, algı,vb. ile ilgili sorunlar) içerir. Ayrıca, bazı durumlarda yetenekler kaybolabilir. Bu da performansın azalmasına, hafıza ve konuşma sorunları, uyuşukluk oluşmasına neden olur.

Homosistinüri ile Metilmalonik Asidemi, birkaç genden (MMACHC, MMADHC, LMBRD1, ABCD4 veya HCFC1) birinde oluşan mutasyonlar nedeniyle de meydana gelebilir. Bu genlerdeki mutasyonlar sırasıyla “ cblC, cblD, cblF, cblJ ve cblX ” şeklindeki bozuklukların farklı türlerini açıklamaktadır. Bu koşullar için tedavi kas içi hidroksikobalamin, oral betain ve folik asit enjeksiyonlarını içermesinin yanında genel olarak herhangi bir tedavi bulunmamaktadır.

Belirtiler

Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye göre değişmektedir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm semptomlara sahip olmayabilir ve bu bilgiler “İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO)”  adı verilen bir veritabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan semptomlar hakkında bilgi toplar.

Aşağıdaki bilgiler bu hastalığa sahip bireylerde görülebilecek semptomlardır ve bu hastalığa sahip insanların %80-%99 gibi bir kısmında bu semptomlar görülmektedir:

Teşhis

Herhangi bir hastalık hakkında teşhis koymak çoğu zaman zor olabilir. Doktorlar teşhisi koymak için öncelikle hastanın tıbbi geçmişini, hangi semptomlara sahip olduklarını öğrenirler, hastaya fiziksel testler uygularlar ve yapılan testlerin sonuçlarını incelerler.

Test Kaynakları:Hastaya, hastanın genetik bilgileri ile ilgili sonuçlar verecek testler uygulanır.

Yenidoğan Taraması: “Bebeğin İlk Testi”, ailelerin yenidoğan taramasıyla ilgili eğitildiği bir eğitim merkezidir. Bu site, taramalar hakkında bilgi ve kaynaklar sağlamaktadır.

“Ulusal Yenidoğan Taraması ve Küresel Kaynak Merkezi”, sağlık profesyonelleri, halk sağlığı topluluğu, tüketiciler ve hükümet yetkililerine fayda sağlamak için yenidoğan taraması ve genetik alanında bilgi ve kaynak sağlamaktadır.

Tedavi

Aşağıda listelenen ilaçlar bu durumu tedavisi için “Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)” tarafından onaylanmıştır:

Betaine (Marka Adı: Cystadane): Yüksek homosistein kan seviyelerini düşürmek için yapılan homosistinüri tedavisi.

• Betaine:Osmoregülasyondaki rolü ile ilgilenen doğal olarak oluşan bir bileşik. Bir ilaç olarak, betain hidroklorür hipoklorhidri tedavisinde bir hidroklorik asit kaynağı olarak kullanılır.

Ayrıca, karaciğer bozukluklarının tedavisinde, hiperkalemi, homosistinüri ve gastrointestinal rahatsızlıklar için de kullanılmaktadır.

Kaynakça

• https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/rn/107-43-7
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3579/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria
• https://www.newbornscreening.info/Parents/organicaciddisorders/MMA_HCU.html

    Fraiser sendromu, psödohermafroditizm ve progresif glomerülopati ile tanımlanan nadir bir hastalıktır.Hastalar normal kadın dış genital organları, çizgi gonadları ve XY karyotipi ile başvurur ve sıklıkla gonadoblastom gelişir. Glomerüler semptomlar, ergenlik veya erken yetişkinlikte son dönem böbrek yetmezliğine ilerleyen spesifik olmayan fokal ve segmental glomerüler skleroz ile karakterize çocukluk çağı proteinüri ve nefrotik sendromdan oluşur. 

    Frasier sendromu böbrekleri ve genital organları etkileyen bir durumdur. Etkilenen bireyler, bazı glomerüllerde skar dokusunun oluştuğu, böbreklerdeki kanı atıktan süzen küçük kan damarları olan skar dokusunun oluştuğu fokal segmental glomerüloskleroz adı verilen bir duruma sahiptir.Frasier sendromlu kişilerde ,bu durum genellikle ergenlik döneminde böbrek yetmezliğine yol açar.

     Frasier sendromlu erkeklerde tipik erkek kromozom paterni olmasına rağmen ( 46, XY), dış genital organların açıkça erkek veya açıkça kadın (belirsiz genital) veya genital organların tamamen dişi göründüğü gonadal disgenezisi vardır. İç üreme organları (gonadlar) tipik olarak gelişmemiş ve çizgi gonadları olarak adlandırılmıştır. Bu anormal gonadlar işlevsizdir ve genellikle kanserli hale gelir, bu nedenle genellikle ameliyatın erken dönemlerinde çıkarılırlar.

    Etkilenen dişilerin genellikle normal cinsel organları ve gonadları vardır ve durumun sadece böbrek özelliklerine sahip. Durumun tüm özelliklerine sahip olmadıkları için, kadınlara genellikle izole nefrotik sendrom tanısı verilir.

Kalıtım Kalıbı

  Bu durum otozomal dominant bir paternde kalıtsaldıryani her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyası bozukluğa neden olmak için yeterlidir.

Klinik Tanım

  Moorthy ve diğ. (1987) , Denys-Drash sendromu  vakaları olarak bildirilen bazı hastaların aslında Fraiser sendromu adını önerdikleri farklı bir bozukluğa sahip olduklarını ileri sürmüşlerdir. Moorthy ve diğ. (1987) , daha önce bildirilen 6 çizgi gonad, psödohermafroditizm ve böbrek yetmezliği olan hastayı tartışmıştır. Bazı hastalarda tanı, primer amenore değerlendirmesi sırasında başarılı bir böbrek nakli sonrasında konmuştur. 6 hastanın 5’inde çizgi gonaddan kaynaklanan gonadoblastom saptandı. 

  Fraiser sendromu ile ilişkili 3 hasta tanımlamışt. Her üçü de 2-6 yaş arasında kalıcı proteinüri ile başvurdu ve daha sonra 9-35 yaşları arasında son dönem böbrek yetmezliğine ilerleyen nefrotik sendrom gelişti. Böbrek yetmezliğinin başlamasından önce yapılan böbrek biyopsilerinde 1 hastada minimal nonspesifik glomerüler değişiklikler, diğer 2 hastada fokal ve segmental glomerüler skleroz saptandı. Her üç hastaya da nefrotik sendrom nüksü olmadan başarılı böbrek nakli yapıldı. Normal kadın fenotipi olan bu 3 kadında primer amenore değerlendirmesi 46, XY gonadal disgenezis tanısına yol açmıştır. Üç hastadan birinde 19 yaşında teşhis edilen gonadoblastom gelişti; cerrahi tedaviden sonra nüks gözlenmedi. Diğer 2 hastaya bilateral cerrahi gonadektomi yapıldı. 

  Melo ve diğ. (2002) , Denys-Drash sendromunun dış genital özelliğine sahip Fraiser sendromu tanısı alan bir hastayı bildirmiştir. Bu 2 sendromunun farklı hastalıklar olmadığını, ancak WT1 genindeki değişikliklerin neden olduğu bir spektrumun 2 ucunu temsil edebileceğini öne sürdüler. 

Görülme Sıklığı

  Frasier sendromunun nadir bir durum olduğu düşünülmektedir; bilimsel literatürde yaklaşık 50 vaka tanımlanmıştır.

Moleküler Genetik

  WT1 geninin ekson 8 veya 9’a mutasyonlar Denys-Drash 10 ilgisiz hastalarda tespit edilmiş olduğundan sendromu  ile Pelletier et al.(1991) ,  Fraiser sendromlu hastalarda WT1’in 1 ila 10 eksonlarını taradılar , ancak hiçbir mutasyon tespit etmediler. Tek iplikli konformasyon polimorfizm (SSCP) analizi ile mutasyon taraması yaptıkları için, nokta mutasyonlarının sadece tahmini %80’ini tespit eden bir yöntem olduğundan, genin başka yerlerinde mutasyon olasılığı tamamen dışlanmamıştır. 

  Berta ve diğ. (1992) , XY gonadal disgenezisi ve kronik böbrek yetmezliği olan 2 kız çocuğunda Y kromozomunun cinsiyet belirleyici bölgesinde veya SRY genindeki mutasyonlarda ( 480000 ) büyük bir delesyon bulamadılar . 

  3 hastada Fraiser sendromu, Barbaux ve diğ. (1997) , WT1 geninin intron 9’unun ( 607102.0018 ; 607102.0019 ) donör ekleme alanındaki mutasyonları, + KTS izoformu olarak bilinen bir kayıp ile tanımladılar . Normal olarak, intron 9’daki alternatif bir ekleme yeri, WT1 proteininin üçüncü ve dördüncü çinko parmakları arasına 3 amino asit (KTS) eklenmesine izin verir. 3 hastanın hepsinde erkek psödohermafroditizmi, nefrotik sendrom vardıson dönem böbrek yetmezliğine ilerleyen ve 46, XY gonadal disgenezi. Böbrek yetmezliğinin başlamasından önce yapılan böbrek biyopsilerinde 1 hastada minimal nonspesifik glomerüler değişiklikler, diğer 2 hastada fokal ve segmental glomerüler skleroz saptandı. Bir hastada 19 yaşında gonadoblastom teşhis edildi. 

  Barbaux ve diğ. (1997) , hastanın Denys-Drash sendromu olduğu  ve WT1 geninin intron 5’inde ( 607102.0009 ) mutasyonun aslında Frasier sendromu olduğunu bildirmiştir . 

  Klamt ve diğ. (1998) , Fraiser sendromuna neden olan WT1 mutasyonları tarafından hiçbir mutant proteinin üretilmediğini göstermiştir . Bunun yerine, mutasyon, proteinin 2 ilave izoformunun, fazladan 3 amino aside (KTS) sahip olan ve olmayanlara değiştirilmiş bir oranla sonuçlanır. Denys-Drash sendromunda, tümör riski Fraiser sendromundan çok daha fazladır . Baskın negatif mutant aleli arızalıdır ve ikinci alelin kaybı (2 vuruşlu modele göre) tümör oluşumunda önemli bir adım olabilir. Aksine, Fraiser hastaların sadece daha kısa bir izoform üretebilen 1 normal WT1 ve 1 kopyası vardır. Bu nedenle alel kaybı, WT1’in + KTS izoformunu üretemeyen, ancak yine de büyük miktarlarda -KTS izoformuna sahip olan hücrelere yol açacaktır. Bu bakımdan, çıplak farelerde G401 Wilms tümör hücre dizisinin tümör oluşumunun + KTS ve -KTS izoformları ile aynı ölçüde bastırılabileceğini belirtmek ilginçtir. Gonadoblastoma sık olduğu Frasier hastalar. 

  Melo ve diğ. (2002) , bağlanma yeri kullanımında bir değişiklik öngören IVS9 + 4C-T mutasyonu ( 607102.0018 ) olan Fraiser sendromlu 19 yaşında bir erkek olduğunu bildirmiştir . Sıradışı bir fenotipi vardı. WT1 transkript analizi FS tanısını doğrulayan normal pozitif / negatif KTS izoform oranının tersine döndüğünü gösterdi. Yazarlar, bu hastanın Denys-Drash sendromun dış genital özelliğine sahip olduğu ve bu 2 sendromun ayrı hastalıklar olmadığını, ancak WT1 genindeki değişikliklerin neden olduğu bir spektrumun 2 ucunu temsil edebileceği sonucuna vardı . 

Nedenler

  WT1 genindeki mutasyonlar Frasier sendromuna neden olur . WT1 geninin spesifik bölgelerine bağlanması (bağlanma) ile, diğer genlerin aktivitesini düzenleyen bir protein yapmak için yönergeler DNA. Bu eyleme dayanarak, WT1 proteinine transkripsiyon faktörü denir. WT1 proteini böbreklerin ve gonadların gelişiminde rol oynar (kadınlarda yumurtalıklar ve erkeklerde testisler) doğumdan önce.

  Frasier sendromuna neden olan WT1 gen mutasyonları, gen aktivitesini kontrol etme ve böbreklerin ve üreme organlarının gelişimini düzenleme yeteneğine sahip bir proteinin üretilmesine yol açarak Frasier sendromunun belirti ve semptomlarına neden olur.

Frasier sendromu, WT1 genindeki mutasyonların da neden olduğu Denys-Drash sendromu adı verilen başka bir duruma benzer özelliklere sahiptir . Bu iki durum genetik bir nedeni paylaştığı ve üst üste binen özelliklere sahip olduğu için, bazı araştırmacılar bunların iki farklı koşulun değil, bir spektrumun parçası olduğunu ileri sürmüşlerdir.

Normal İşlev

  WT1 geni doğumdan önce (erkeklerde kadınlarda yumurtalıkların ve testislerin) böbrekler ve üreme organlarına gelişimi için gerekli olan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Doğumdan sonra, WT1 protein aktivitesi glomerulus olarak bilinen ve böbrekler yoluyla kanı süzen bir yapı ile sınırlıdır. WT1 proteini, hücre büyümesinde, hücrelerin belirli işlevleri yerine getirmek için olgunlaştıkları (farklılaşma) ve hücrelerin kendi kendini yok etmelerinde (apoptoz) rol oynar. Bu işlevleri yerine getirmek için WT1 proteini, DNA’nın belirli bölgelerine bağlanarak (bağlanarak) diğer genlerin aktivitesini düzenler. Bu eyleme dayanarak, WT1 proteinine transkripsiyon faktörü denir.

Etolojisi

  Frasier sendromu, WT1 geninde (11p13) intron 9’un (önceden IVS9 + 4; IVS9 + 5 olarak anılacaktır) 4-5 nükleotidlerini etkileyen spesifik patojenik varyantlarla ilişkilendirilmiştir. WT1, hem böbrek hem de gonadal gelişim için önemli olan düzenleyici transkripsiyon faktörü olarak işlev gören bir proteini kodlar.

Hastalık Belirtileri

  Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm semptomlara sahip olmayabilir. Bu bilgiler İnsan Fenotip Ontolojis (HPO) adı verilen bir veritabanından gelir.. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan semptomlar hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenir. Bir belirti hakkında daha ayrıntılı bilgiye erişmek için HPO Kimliğini kullanın

Teşhis Yöntemleri

  Histolojik analizde FSGS bulguları ile ilerleyen glomerulopatinin çocukluk başlangıcında tanıdan şüphelenilmektedir. Ergenlik gecikmesi veya primer amenore olan fenotipik dişiler nefropati belirtileri açısından dikkatle değerlendirilmelidir. Klinik bulgular WT1 ile ilişkili bozuklukların teşhisini önerdiğinde, sıcak noktanın 8-9 tek gen testieksonbitişik intronlar ile gerçekleştirilebilir. Karyotip testi, WT1 intron 9 patojenik varyantları olan tüm bireyler için önerilir.

  Genetik veya nadir bir hastalık için teşhis koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları, bir tanı koymak için genellikle bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fiziksel muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar. Aşağıdaki kaynaklar, bu durumun teşhisi ve testi ile ilgili bilgi sağlar. Teşhis hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanıyla görüşmelisiniz.

Yöntem ve Tedavi

  Yönetim çok disiplinlidir ve aşağıdakileri içermelidir: nefrolog kronik böbrek yetmezliğinin tedavisi için (başlangıçta nefroprotektif tıbbi tedavi ile ve daha sonra ESRD oluştuğunda böbrek replasman tedavileri veya transplantasyon ile), endokrinologlar ilişkili testis gelişimi bozukluğunun tedavisi için ve onkologlarve cerrahlar tümör oluşumunu önlemek için erken bir gonadektomi ihtiyacını değerlendireceklerdir. Böbrek nakli veya peritoneal yerleşim sırasında preemptif bilateral gonadektomidiyaliz sonda bir seçenek olabilir.

Prognoz

  Yaşam beklentisi hakkında sınırlı bilgi vardır. Böbrek nakli sonrası nefrotik sendrom tekrarlamaz. 46, tam gonadal disgenezi olan XY bireyleri kısırdır.

 Kaynaklar

Yaşam beklentisi hakkında sınırlı bilgi vardır. Böbrek nakli sonrası nefrotik sendrom tekrarlamaz. 46, tam gonadal disgenezi olan XY bireyleri kısırdır.