Kategori: YAYIN

Guillain – Barre sendromu  (GBS) ilerleyici kas zayıflığı ve kas felciyle seyreden akut bir hastalıktır. GBS sendromunda; vücut bağışıklık sistemi kendi sinir sistemine saldırıp sinir kılıfını ( miyelin kılıfı) zedeleyerek iltihaplanmaya yol açtığı otoimmün bozukluktur. Oluşan bozukluğa miyelinsizleşme olarak tabir edilir ve miyelinsizleşme sinir iletilerini yavaşlatır veya durdurur. Kaslara giden sinir iletilerinin bozulması sonucu kaslarda kas zayıflığı,felç, spazmlar, duyu kaybı karıncalanma, iğne veya çivi batma hissi gibi yakınmalara yol açabilir. Hastalar soluk alıp vermede gibi hayatsal olaylarda dahi güçsüzleşebilir ve hastanın kalp atımları anormalleşebilir.

Guillain-Barre sendromu oldukça seyrek görülün nadir hastalıklardandır. Her yaşta gözlenecek bir hastalık çeşididir. Hastaların kaybolmuş sinir ve kas fonksiyonlarının büyük bir bölümüne tekrar kavuşması oldukça zor bir durumdur.

GBS’nin nedeni ve bir hastayı etkileyip başka bir hastayı etkilemediği konusu hakkında kesin bir sonuca varılamamıştır. Bu yüzden GBS’nin hastalar üzerindeki etkisi ve mekanizmaları büyük ölçüde merak konusu uyandırmıştır ancak tam bir sonuca varılamayıp çalışmalar halen devam etmektedir. Otoimmün süreç ya kendiliğinden oluşur veya bir hastalık sonucu tetiklenmiş olabilir. HIV enfeksiyonu  dahil çeşitli viral ve bakteriyel enfeksiyonlar Lupus (SLE) Hodgkin lenfoması gibi kronik hastalığı olanlarda yakın bir zaman diliminde  domuz veya kuduz gribine karşı)  aşılanmış olanlarda GBS görülür.

Guillain-Barre Sendromunda Kullanılan Testler

Tanıda hasta öyküsü çok önemlidir. Tipik olarak felç ayaklar ve ellerden başlayarak vücudun yukarısına doğru ilerler. Hastaların yaklaşık olarak  %50 ‘ sinde yakın bir zamanda geçirilmiş boğaz ağrısı ,grip veya diyare gibi hafif enfeksiyonlarda geçirilmiş olabilir.

Hastaya tanı koymak ve hastalığın doğrulamak durumunda bazen hastanın toparlanma dönemini izlemek için sıklıkla birkaç testlerden yararlanılmaktadır. Bu testler;

• Sinir ileti hızı- iletilerin bir siniri kat etme hızıdır. Sinir ileti hızı ;çevre sinirler üzerine yerleştirilmiş elektrotları kullanarak iletinin elektrotları arasını kat etme hızı ölçülür.
• Elektromiyografi (EMG) – kas liflerinin elektriksel aktivitesini ölçer. EMG sinir ve kas hastalarının elektrik ve iğne kullanılarak yapılan bir ölçüm yöntemidir. EMG çekimi iki aşamada gerçekleşir. Birinci aşamada elektrikle sinirlerde iletim çalışması yapılır. Sinir iletiminde bir aksama yavaşlama yada küçülme olup olmadığı araştırılır. İkinci aşamada ise esasen kaslar değerlendirilir. Hastalıktan şüphelenilen kaslara özel iğneler batırılarak, elde edilen veriler otomatik olarak bilgisayara kaydedilir.
• Beyin-omurilik sıvısının (BOS) değerlendirilmesi-protein düzeyindeki artışın tanımlanması için uygulanan bir yöntemdir. Bu test iççin omurlar arasına iğne sokulup az miktarda sıvı alınır. Alınan sıvıda ,normalde bir miktar protein mevcut olmasına rağmen BOS içinde beyaz kan hücreleride (WBC-lökosit ) artış olmaksızın protein miktarındaki artış GBS’ye işaret edebilir.

Guillain-Barre Sendromunda Tedavi

Guillain-Barre  sendromu genellikle kendi kendine geçer. Olguların çoğunda bulgular stabilize olacaktır ve daha sonra haftalar veya aylar içerisinde durum tersine dönecektir. Hastaların yaklaşık %30 kadarı 3 yıl sonra bile kendilerini güçsüz hissedecektir. Uygulanacak tedavide temel hedefler ,hastalık belirtisindeki şiddet derecesini azaltmaya , iyileşmeyi hızlandırmaya, komplikasyonları engellemek veya en alt düzeye indirgemeye çalışmaktır. Hastanın dikkatli bir izlem ve destekleyici bakım için hastaneye yatması gerekebilir. Bulgular çok şiddetliyse hasta solunum için cihaza gereksinim duyabilir.

Hastalığın erken evresinde, hastalığın şiddet derecesini azaltmak ve toparlanmayı hızlandırmak için genellikle iki yaklaşım kullanılmaktadır. Her iki yaklaşımda miyelin kılıfa saldıran antikorların etkinliğini azaltmayı amaçlar. Plazmaferez ‘in ( hastadan kan alınması, otoimmün bozuklukta rol alabilen antikorları içeren sıvı plazmayı süzme ve sonrasında kırmızı ve beyaz kan hücreleri hastaya iade işlemi) etkili olduğu kanıtlanmıştır. Hasar veren antikorların aktivitesini bloke etmek için bazı hastalarda immünoglobülin enjeksiyonları etkili olabilir. İyileşme sürecinde hastaların çoğu kas gücünü yeniden kazanmaya yardımcı olmak için fizik tedavi görerek iyileşme sürecini daha olumlu etkilemeye çalışmaktadır.

Guillain-Barre Sendromunun bilinen diğer isimleri

• Enfesiyöz polinörit
• Akut inflamatuvar demyelinize edici polinöropati (AIDP)
• Yükselen Landry felci
• AMAN ( Akut motor aksonal nöropati)
• AMSAN ( Akut motor – duyusal aksonal nöropati)
• Miller Fisher Sendromu

Kaynaklar

• http://www.ninds.nih.gov/disorders/gbs/detail_gbs.htm http://www.ninds.nih.gov. (Güncelleştirme tarihi: 12 Temmuz 2006). Guillain-Barre Syndrome Fact Sheet. NINDS [On-line bilgiler      ].      http://www.ninds.nih.gov/disorders/gbs/detail_gbs.htm
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000684.htm. (28 Nisan 2006). Guillain-Barre syndrome. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line bilgiler      ].
• http://www.mayoclinic.com. (31 Mayıs 2005). Mayo Clinic. Guillian- Barre Syndrome.      http://www.mayoclinic.com/health/guillain-barre-syndrome/D500413
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000684.htm. (2006 April 28). Guillain-Barre syndrome. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at
• http://www.mayoclinic.com. (2005 May 31). Mayo Clinic. Guillian- Barre Syndrome. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/guillain-barre-syndrome/D500413 through

Hastalığın Diğer İsimleri

• Bourneville Pringle Sendromu
• Fakomatoz Tuberoskleroz
• Tuberoz Skleroz Komplex

Genel Bilgi

Tuberoz Skleroz (TSC), tipik olarak doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkan nadir görülen genetik ve vücutta birçok sistemin etkilendiği bir hastalıktır. Geniş bir belirti ve semptom yelpazesine sahip olmakla birlikte vücutta çeşitli organlarda iyi huylu (non-kanseröz) tümörlerin oluşumu ile ilişkilidir. Deri, beyin, gözler, kalp, böbrekler ve akciğerler sıklıkla etkilenen organlardır. Bu tümörler genellikle hamartom (hücrelerin normal organ dokusu dışında organizasyon göstermesi sonucu oluşan kitle) olarak görülmüştür. Hamartomlar kötü huylu değildir, vücudun diğer bölümlerine yayılım göstermezler. Ancak bu anormal kitleler çok büyük olabilir ve etkilenen sisteme hasar verebilir. Tuberoz Skleroz’lu bireylerde bu kitlelerin sayısı, büyüklüğü, spesifik olarak bulunduğu bölge ve sonuç olarak da hastalığın şiddeti büyük farklılık gösterebilir. TSC kronik ve yaşam boyu süren bir durumdur. Hastalar erişkinliğe ulaştığında nöbetler devam edebilir; böbrek ve akciğer sorunları daha önemli hale gelebilir.Psikolojik ve davranışsal sorunlar ortaya çıkabilir.Tuberoz Skleroz gelişiminde rol oynayan gen veya genlerde meydana gelen değişiklikler, bilinmeyen sebeplerden ötürü kendiliğinden gelişebilir ya da otozomal dominant (bir özelliğin hasta anne ya da babadan çocuklarına aktarılması) şekilde aileden kalıtsal olarak geçebilir. Çoğu hastada ailede bir hastalık öyküsü olmadan yeni gen mutasyonları gösterilmiştir. Tuberoz Skleroz’a sebep olan en az 2 farklı gen mutasyonu olduğu bilinmektedir: TSC1 ve TSC2 genleri.

Belirti ve Semptomlar

Tuberoz Skleroz, kişiden kişiye hatta aile içinde de belirtileri oldukça çeşitlilik gösterebilen bir hastalıktır. Hafif bir tablo ile bireyler erişkinliğe kadar teşhis konulmadan yaşayabileceği gibi hayat kalitesini etkileyen ya da oldukça şiddetli, yaşamı tehdit eden önemli komplikasyonlara sebep olabilir.

Hastalığın yüksek oranda çeşitlilik göstermesi nedeniyle bireylerin bahsedilecek belirtilerin tümüne sahip olmayabileceğini ve hastalığın seyrinin her bireye özgü olacağını hatırlamak oldukça önemli. Aileler uzmanlarla çocuklarının özel durumu, belirtileri ve hastalığın genel seyri ile ilgili konuşmalılardır.

Tuberoz Skleroza sahip bütün bireyler, oldukça açık renkli deri yamaları, kalınlaşmış deri bölgeleri ve tırnak yataklarında kitleler gibi deri anormalliklerine sahiptir. Çocukluk döneminde yüzde anjiyofibrom adı verilen tümörler de yaygın olarak görülür.

Hastalık sıklıkla beyni etkileyerek nöbetlere, hiperaktivite ve sinirlilik gibi davranışsal problemlere, zeka geriliği ve öğrenme güçlüklerine neden olmaktadır. Bazı çocuklarda, iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyen bir tablo olan otizmin karakteristik özellikleri görülebilir.

Tuberoz Skleroz’da böbrek tümörleri yaygın olarak görülür, bu kitleler böbrek fonksiyonlarında şiddetli problemlere yol açabilir ve bazı vakalarda yaşamı tehdit edebilir. Buna ek olarak kalpte, akciğerde ve gözde ışığa duyalı olan retinada da tümörler gelişebilir.

Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler

Tuberoz Skleroz TSC1 ve TSC2 genlerindeki değişim ile meydana gelmektedir. Bu genler vücudun birçok fonksiyonu için kritik rol oynayan proteinlerin yapımını sağlamaktadır. Gende meydana gelen bir mutasyon sonucu üretilen proteinler hatalı, etkisiz olabilir ya da protein üretilemeyebilir. Bu belirli proteinin fonksiyonlarına bağlı olarak beyin de dahil olmak üzere birçok organı etkileyebilir. Genellikle TSC2 genindeki değişimler daha şiddetli bir hastalık tablosuna yol açıyor.

Birçok örnekte Tuberoz Skleroz’a sebep olan değişimler üreme hücreleri olan yumurta spermin gelişimi sırasında yalnızca o çocuk için yeni mutasyon olarak meydana gelmiştir. Ailenin bir başka üyesi etkilenmeyecektir yani hastalık, sağlıklı olan ebeveynler tarafından aktarılmamıştır. Bunun yanında bazı değişiklikler de otozomal dominant olarak aktarılabilir.

TSC1 geni hamartin olarak bilinen ve tümor baskılayıcı olduğu düşünülen bir proteinin üretimini düzenlerken TSC2 geni ise bir başka tümör baskılayıcı protein olan tuberinin üretiminden sorumludur. Tümör baskılayıcı genler hücre bölünmesini yavaşlatan, DNAda meydana gelen hasarı tamir eden ve hücrelerin normal bir süreç ile ne zaman öleceğini belirleyen genlerdir.

Hastalıkla İlişkili Genler

TSC1 ve TSC2 genlerindeki değişiklikler, mutasyonlar hastalığın gelişiminde rol oynamaktadır.

Genetik Görülme Sıklığı

Tuberoz Skleroz nadir bir genetik hastalıktır ve ABD’de 6,000 de 1 kişiyi etkilemektedir. Tüm dünyada yaklaşık 2 milyon insanın bu hastalığa sahip olduğu düşünülmektedir. Erkekler ve kadınlar aynı derece etkilenmektedir, bütün ırk ve etnik gruplarda görülebilmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Tuberoz Skleroz, otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır; her hücredeki genin bir kopyasında meydana gelen değişiklikler, tümör ve diğer problemlerin gelişim riskini artırmaya yeterli olmaktadır. Hastaların yaklaşık üçte birinde değişmiş TSC1 ya da TSC2 geni taşıyan ebeveynden kalıtılmıştır. Geriye kalan üçte ikilik kısımda Tuberoz Sklerozlu hastalar bu genlerdeki yeni gelişen mutasyonlar ile doğmuşlardır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Genetik ya da nadir bir hastalığın teşhisini koymak çoğu zaman zor olabilmektedir. Hekimler, teşhis için kişinin tıbbi geçmişini, belirtilerini, fizik muayene bulgularını ve özel laboratuar testlerinin sonuçlarını değerlendirir.

Ciltte açık renkli döküntüler ve beraberinde görülen nöbetler veya otizm belirtileri tuberoz skleroz için ipucu olabilir.

Genellikle, hastalığın iki veya daha fazla büyük ya da bir büyük, iki veya daha fazla küçük belirtisinin görülmesi ile kesin teşhis koyulabileceği düşünülüyor.

Tıbbi Test ve Tetkikler

Moleküler genetik testler ile tuberoz skleroz tanısı doğrulanabilir. Özel laboratuarlarda yapılan moleküler genetik testler  hastalığa sebep olduğu bilinen 2 gendeki değişimleri algılamaktadır.

Teşhisi koymaya yardımcı olmak ya da bireyin hastalığının derecesini değerlendirmek adına çeşitli testler kullanılabilmektedir. Örneğin bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MR) beyinde tümör veya başka tutulumların varlığını araştırmak için kullanılmaktadır. MR aynı zamanda böbrek ve karaciğerdeki tümörlerin araştırılmasında, yüksek çözünürlüklü BT de akciğerlerin değerlendirilmesinde kullanılabilmektedir.

Ekokardiyografi (EKO) ve elektrokardiyografi (EKG) ise hastalığın kalpteki rabdomyom (kalbin iyi huylu tümörü) gibi tutulumların varlığını değerlendirmede kullanılabilir.

Tedavi

Tedavinin amacı birçok sistemin etkilendiği kronik hastalıktaki olduğu gibi, tuberoz sklerozlu hastalara en az ilaç kullanımı, en az yan etki ile mümkün olan en iyi hayat kalitesini sağlamaktır.

Tedavi süreci birçok uzmanın takım halinde çalışmasını gerektirebilir. Pediatri, nöroloji, dermatoloji, kardiyoloji, göz, psikiyatri ve diğer sağlık uzmanlarının sistematik ve kapsamlı bir tedavi planı yapmaları gerekmektedir. Genetik danışmanlık hastalar ve aileler için yararlı olacaktır.

Tuberoz skleroz için destekleyici ve belirtileri azaltmaya yönelik bir tedavi uygulanmaktadır. Örneğin nöbetleri engelleyici ilaçlar (antikonvülzanlar), nöbetleri kontrol altına almak için kullanılmaktadır.. ABD Gıda ve İlaç İdaresinin onaylamış olduğu vigabatrin yeni doğan spasmlarında ve erken başlangıçlı nöbetlerde etkili olmaktadır.

Tümör nedeniyle bir organın fonksiyonu bozulmuş ise cerrahi gerekebilir. Örneğin, beyinde iyi huylu bir tümör varlığı nedeniyle serebrospinal sıvı dolaşımının tıkanması kafa içi basıncın artmasına sebep olur. Sıvının drene edilmesi veya tümörün cerrahi girişimle çıkarılması gerekmektedir.

Rehabilitasyon ve davranışsal terapiler faydalı olabilmektedir. Tüm aile için psikososyal destek de oldukça önem arz etmektedir.

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tuberous-sclerosis-complex#definition

https://rarediseases.org/rare-diseases/tuberous-sclerosis/

https://www.tsalliance.org/healthcare-professionals/diagnosis/

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=660&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Tuberous-Sclerosis&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Tuberous-sclerosis-complex&title=Tuberous%20sclerosis%20complex&search=Disease_Search_Simple

Bowen-Conradi sendromu, vücudun bir çok bölümünü etkileyen ve genellikle bebeklik döneminde ölümcül olan bir hastalıktır. Bu hastalıkla doğan bebeklerde düşük doğum ağırlığı, emme problemleri ve çok yavaş büyüme görülür. Başları genel popülasyona göre küçüktür(microcephaly) fakat genişlik olarak beklenenden uzundur.(dolicocephaly)

Karakteristik yüz belirtileri ise basık burun ve küçük çenedir(mikrognathia).

Ayrıca yüzük parmağa ya da tersine doğru eğrilmiş küçük parmak(fifth finger clinodactyly) veya tamamen fleksiyon halinde pembemsi parmaklar(camptodactyly) vardır. Ayakta Rocker-Bottom deformitesi görülür. Eklem hareketleri kısıtlıdır.

Bazı hastalar nöbetler geçirir. Böbrek, kalp, beyin ve diğer organlarda yapısal anomaliler olabilir. Yarık dudak, yarık damak görülebilir. Erkek bebeklerde üretranın penis başının alt kısmına açılması(Hipospadias), inmemiş testis(cryptorchidism) olabilir.

Bowen-Conradi sendromu ile doğan çocuklar genelde gülme ya da oturma gibi gelişimsel becerileri elde edemezler. Çoğu hasta 6 aydan fazla yaşayamaz.

Görülme Sıklığı

Bowen-Conradi Sendromu en sık Kanada ve Amerikada’da yaşayan Hutterite populasyonunda görülür. Sıklık 3 Hutterite mezhebi insanları arasında yaklaşık olarak 1/355’tir.

Hutterite popülasyonu dışında da bu hastalığa benzer semptomları olan bebekler tıp literatüründe vardır fakat Dünya genelinde sadece 9 tanedir, genetik tanı yapılmamıştır.

Hastalığın Sebebi

Hastalık 12p13.3 lokasyonunda yer alan EMG1 genindeki mutasyondan kaynaklanır. Bu gen hücreler için gerekli olan proteinlerin oluşturulmasından sorumlu olan ribozomların yapımı için talimatlar içermektedir. Ribozomlar hücre içinde nükleolus yani çekirdekçik isimli organelin içinde yapılmaktadır.

Mutasyonun EMG1 gen ürünü olan proteinde unstabilite oluşturduğu ve bunun sonucunda çekirdekçik içinde bu proteinin azaldığı düşünülmektedir. Bu da ribozom yapımını azaltacağından, hücrelerin büyümesinde ve bölünmesinde problemler çıkacaktır.

Fakat bu mutasyonun Bowen-Conradi hastalığının spesifik semptomlarının ortaya çıkmasına tam olarak nasıl sebep olduğu henüz bilinmemektedir.

Kalıtım

Hastalık otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır. Her hücrenin karşılıklı iki geni de mutasyona sahiptir. Ebeveynler mutasyonlu genden bir kopya taşırlar, fakat hastalıkla ilgili herhangi bir semptom göstermezler.

Hastalığın Diğer İsimleri

Bowen-Conradi Hutterite Sendromu

Bowen Hutterite Sendromu

Hutterite tipi Bowen Sendromu

BWCNS

Hutterite Sendromu

Tanı-Tedavi

Tanı için şüphelenilen olgularda genetik test yapılmalıdır.

Antenatal amniyosentez ya da koryonik villus örneklemesi ile tanı konulabilir.

Trizomi 18 ayırıcı tanı için düşünülebilir.

Tedavi ancak semptomlara yöneliktir. Hastaların beslenme kapasiteleri bozuk olduğundan beslenme tüpü(ağızdan gıda alamayan hastayı sıvı gıdalarla besleme amacıyla burun ya da ağız yoluyla mideye iletilen tüp) kullanmak gerekli olabilir.

Kaynaklar

• Armistead J, Khatkar S, Meyer B, Mark BL, Patel N, Coghlan G, Lamont RE, Liu S, WiechertJ, Cattini PA, Koetter P, Wrogemann K, Greenberg CR, Entian KD, Zelinski T, Triggs-Raine B.Mutation of a gene essential for ribosome biogenesis, EMG1, causes Bowen-Conradi syndrome.Am J Hum Genet. 2009 Jun;84(6):728-39. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.04.017. Epub 2009 May 21.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19463982

Free article on PubMed Central:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2694972/

• Armistead J, Patel N, Wu X, Hemming R, Chowdhury B, Basra GS, Del Bigio MR, Ding H, Triggs-Raine B. Growth arrest in the ribosomopathy, Bowen-Conradi syndrome, is due to dramaticallyreduced cell proliferation and a defect in mitotic progression. Biochim Biophys Acta. 2015 May;1852(5):1029-37. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.02.007. Epub 2015 Feb 20.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25708872

• Armistead J, Triggs-Raine B. Diverse diseases from a ubiquitous process: the ribosomopathyparadox. FEBS Lett. 2014 May 2;588(9):1491-500. doi: 10.1016/j.febslet.2014.03.024. Epub 2014Mar 19. Review.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24657617

• Lamont RE, Loredo-Osti J, Roslin NM, Mauthe J, Coghlan G, Nylen E, Frappier D, Innes AM,Lemire EG, Lowry RB, Greenberg CR, Triggs-Raine BL, Morgan K, Wrogemann K, Fujiwara TM,Zelinski T. A locus for Bowen-Conradi syndrome maps to chromosome region 12p13.3. Am J MedGenet A. 2005 Jan 15;132A(2):136-43.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15578624

• Lowry RB, Innes AM, Bernier FP, McLeod DR, Greenberg CR, Chudley AE, Chodirker B, MarlesSL, Crumley MJ, Loredo-Osti JC, Morgan K, Fujiwara TM. Bowen-Conradi syndrome: a clinical andgenetic study. Am J Med Genet A. 2003 Jul 30;120A(3):423-8.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12838567

• Sondalle SB, Baserga SJ. Human diseases of the SSU processome. Biochim Biophys Acta. 2014Jun;1842(6):758-64. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.004. Epub 2013 Nov 12. Review.

Citation on PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24240090

Free article on PubMed Central:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4058823/

• ALL (2017) Orphanet: Bowen Conradi syndrome, net. Available at: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=1270 (Accessed: February 19, 2019).

 

Genel Bilgi

Kronik infantil nörolojik kütanöz ve artiküler (CINCA) veya yenidoğan başlangıçlı çoklu sistem inflamatuar hastalığı (NOMID), kriyopirin ilişkili periyodik sendromlarından biri olarak, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin anormal regülasyonu nedeniyle bilinmektedir. Diğer kriyopirin ilişkili periyodik sendromlar şunlardır; Ailevi soğuk otoinflamatuar sendromlar [Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS)], Muckle-Wells sendromu (MWS).

CINCA sendromu erken başlangıçlı ciddi bir kronik inflamatuar hastalığıdır. Santral sinir sisteminin tutulumu ve deriye dair semptomlar bu sendromda karşılaşılan bulgulardandır.

Belirti ve Semptomlar

Hastalığın başlangıcı genellikle yenidoğanın ilk saatlerinde veya ilk günlerinde aralıklı ateşlerle (düşük dereceli ya da hiç ateşte olmayabilir) meydana çıkar. Halk arasında kurdeşen olarak bilinen ürtiker döküntü ve akut faz reaktanlarının sürekli yükselişi gözlenir.

Nörolojik bağıntılı kronik menenjitin ve papilla ödeminin özellikleri genellikle bu hastalıkta görülür. Hastalık beyin atrofisine, ciddi zihinsel engele ve duyu kaybına yol açabilir. Kas ve kemik deformasyonundaki hipertrofik atrofi (kafatasının ön tarafındaki kalınlaşma, patellanın büyümesi) de görülebilen diğer durumlardandır.

Genetik Görülme Sıklığı

Global olarak tüm kriyopirin ilişkili periyodik sendromlar olarak, spektrumunun her 1 milyonda 1-2 vaka prevalansına sahip olduğu ve bu sendromlara sahip 360,000 insanın Amerika Birleşik Devleri’nde ve Fransa’da olduğu tahmin edilmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Görülen çoğu vaka sporadiktir ve aileden otozomal dominant geçiş şeklinde tanımlanmıştır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Tanı klinik gözlemlere dayanır ve genetik analizlerle doğrulanır. CINCA / NOMID sendromu, genellikle yaşamın ilk aylarında ortaya çıkar. Bu nedenle, ilk başta bulaşıcı bir hastalıktan şüphelenilir. CINCA / NOMID’in diğer kriyopirin ilişkili periyodik sendromlardan (FCAS: Ailevi soğuk otoinflamatuar sendromlar ve MWS: Muckle-Wells sendromu) ve otoinflamatuar hastalıklardan ayırt edilmesi amacıyla ateş ve deri döküntüsü olan çocuklarda tanı algoritması geliştirilmiştir.

Kaspaz-1 aktivasyonunun kontrolünde olan kriyopirinin etki mekanizmasının keşfiyle ve bu hastalığa sahip hastalarda gözlenen IL-1β’nın anormal salgılanması, IL-1 blokajının etkili bir tedavi olabileceğini göstermiştir. Günümüzde, tedaviye erken başlanıldığı takdirde anti-IL-1 ilaçlarının kullanımı, ciddi zihinsel yetersizlik, işitme kaybı ve amiloidoz gibi ana komplikasyonların ortaya çıkma riskini önemli ölçüde azaltmıştır.

Hastalıkla İlişkili Genler

CINCA/NOMID sendromu, NLPR3 (kriyopirin) proteinini kodlayan gendeki mutasyon sonucunda çıkan kalıtsal otoinflamatuar bir hastalıktır. Bu kriyopirin proteini, inflamatuar yanıtının aktivasyonunda rol almaktadır.

Sendromun Diğer İsimleri

‘Chronic infantile neurological cutaneous and articular (CINCA)’ sendromunun diğer isimi ‘Neonatal onset multisystemic inflammatory disease (NOMID)’ yani yenidoğan başlangıçlı çoklu sistem inflamatuar hastalığı olarak bilinmektedir.

Kaynaklar

Martina Finetti, et al. “Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular (CINCA) Syndrome: a Review.” Orphanet Journal of Rare Diseases, BioMed Central, 7 Dec. 2016, ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-016-0542-8.

Inserm. “The Portal for Rare Diseases and Orphan Drugs.” Orphanet: About Orphan Drugs, www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=1451.

McKusick, Victor A. ‘’CHRONIC NEUROLOGIC CUTANEOUS AND ARTICULAR SYNDROME MULTISYSTEM INFLAMMATORY DISEASE, NEONATAL-ONSET; NOMID CRYOPYRIN-ASSOCIATED PERIODIC SYNDROME 3; CAPS3.’’ 26 July 2002, omim.org/entry/607115.

Genel Bilgi

Alfa-N-asetilgalaktozaminidaz (NAGA) eksikliği tip 2, anjiokeratoma corporis diffusum ve hafif duyusal nöropati özellikleri ile çok nadir görülen hafif bir yetişkin tipi NAGA eksikliğidir.

Etiyoloji

Hastalarda NAGA geninin farklı nedensel homozigoz mutasyonları (22q13.2) tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar, lizozomal protein NAGA’nın işlevsizliğine, dengesizliğine ve hızlı bozulmasına yol açar. Bu enzim aktivitesinin yokluğu, bozulmuş katabolizmaya ve üçüncül lizozomlarda parçalanmamış glikokonjügatların birikmesine neden olur.

Klinik Görüntüsü ve Semptomları

Bu hastalık klinik olarak heterojendir. Bazı hastaların, anjiyokeratomun yanı sıra, hafif zihinsel yetersizlikleri olduğu, ancak nörolojik bulguları olmadığı bildirilmiştir. Patolojik özellikleri; kan ve lenfatik damarların endotel hücreleri, perisitler, fibrositler, yağ hücreleri, Schwann hücreleri, aksonlar, arrektör pili düz kas hücreleri ve ekrin ter bezi hücrelerini içeren kanda ve dermal hücrelerde görülen vakuolizasyondan oluşur.

Hastalığının şiddeti ve spesifik semptomları bir ailedeki hastalardan diğerine büyük ölçüde değişebilir. Etkilenen bireyler aşağıda belirtilen tüm semptomlara sahip olmayabilirler.

Hastalarda görülen semptomlar:

%80-99 oranında

• Anjiokeratoma corporis diffusum
• Hiperkerotosis
• Orta seviyede mental retardasyon
• Dudak, oral mukoza ve telanjiyektazileri
• Papül
• Subkutan nodüller
• Vertigo

%30-79 oranında

• Kardiyomegali
• Kaba yüz görünümü
• Basık burun köprüsü
• İşitme sorunları
• Lenfödem
• Korneal stroma opaklaşması
• Periferal nöropari
• İnce vermillion hattı
• Kulak çınlaması

Fenotipik Spektrum

Klinik Başlangıç Yaşı	Yetişkinlik
Hasta sayısı/Aile sayısı	4/3
Majör görünüm	Dermatolojik anyijokeratom
Nöropatoloji	?
Nörolojik şiddet	+
Lizozomal depolama	+++
Enzim eksikliği	+++
Protein defekti	+++
Glikopeptidüri	+++

Kalıtım Paterni / Deseni

Hastalığa NAGA genindeki mutasyonlar neden olur. Araştırmacılar, mutasyonun  kromozom 22’nin (22q13.2) uzun kolunda (q) bulunduğunu belirlemişlerdir. Bu mutasyonlar otozomal resesif özellikler olarak kalıtılır.

Görülme Sıklığı

Bugüne kadar, ilişkisiz üç akraba ailesinde etkilenen dört yetişkin tespit edilmiştir.Görülme sıklığının 1/1 000 000’dan az olduğu düşünülmektedir.

Teşhis Yöntemi ve Tedaviler

Teşhis kişinin tıbbi geçmişi, semptomları, fizik muayenesi, laboratuvar test sonuçları ve moleküler genetik testler ile yapılabilmektedir. Bu hastalığın güncel bir tedavisi yoktur. Hasta komforunu optimize etmek için destekleyici bakım uygulanmalıdır. Hastalığının tedavisi, her bir bireyde belirgin olan semptomlara yöneliktir.

Genetik danışma, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olabilir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Kanzaki hastalığı tipik bir protein katlanma bozukluğu olarak tanımlanır. Bu nedenle, sadece enzim replasman tedavisine değil aynı zamanda farmakolojik şaperon yaklaşımlarına da uygun olabilir.

Gen terapisi, bazı lizozomal depo bozukluklarında, tedaviye başka bir olası yaklaşım olarak incelenmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler

N-ACETYL-ALPHA-D-GALACTOSAMINIDASE; NAGA

Hastalığın Diğer İsimleri

Erişkin yaşta ortaya çıka Alpha-N-asetilgalaktosaminidaz eksikliği

NAGA eksikliği tip 2

Schindler hastalığı tip 2

ORPHA:79280   OMIM: 609242

Kaynaklar

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9161/kanzaki-disease

https://www.omim.org/entry/609242?search=kanzaki%20disease&highlight=disease%20kanzaki

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=11306&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=kanzaki&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Alpha-N-acetylgalactosaminidase-deficiency-type-2&title=Alpha-N-acetylgalactosaminidase%20deficiency%20type%202&search=Disease_Search_Simple

In Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease Edition: Fifth Edition. 2015:431-439

Genel Bilgi

Mikozis fungoides (MF), T hücre lenfositlerinin(beyaz kan hücre çeşidi)  kanserli hücrelere dönüşmesiyle birlikte deride birikmesi sonucu  meydana gelen bir hastalık  türüdür ve bu  tür en sık görülen kutanöz T hücreli lenfomadır (CTCL).  CTCL’ler deride meydana gelen lenfomaları içerir  ve iki ana lenfosit tipinden olan ve diğer lenfositlerin aktivitelerine yardımcı olabilecek T lenfositlerin üretimindeki hatalardan  veya T  lenfositlerin malign hücrelere transformasyonundan  kaynaklanır. Mikozis fungoides ve Sezary sendromu  kutanöz T hücreli lenfoma adı altında gruplandırılır.

MF vücudun güneş görmeyen kısımlarında ortaya çıkan pul pul, kırmızımsı döküntü ile birlikte tipik ve yavaş ilerleyen bir hastalık olarak karakterize edilir. Hastalığın kronik olmasının sonucu olarak döküntü haricinde herhangi bir belirtiye neden olmadan aylarca veya yıllarca sürebilir.Bu özelliğinden dolayı teşhiş esnasında egzema, sedef hastalığı gibi deri hastalıkları ile karıştırılabilir.Sonuç olarak erken evre MF tanısı koymak oldukça zordur.Doğru tanı koymak ve doğru evreleme yapmak için histolojik, klinik ve immunogenetik değerleri göz önünde bulundurmak oldukça önemlidir. MF hastalığı  gelişim süreci olarak 3 ana evreye ayrılır (yama, plak, tümor ) ve en son evrede hastalık gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak veya beyin dahil olmak üzere vücudun diğer bölgelerine yayılabilir.

Sezary Sendromu  MF’nin ileri evresi ve lösemik varyantı olan daha az sıklıkla görülmesinin yanında tedaviye daha direçlidir. MF ismini Jean-Louis-Marc Alibert tarafından deri tümörlerinin mantar şekline benzemesinden dolayı almıştır.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

MF’de birçok kanserin ortak özelliği olan kromozom anormalliği (kromozom instabilitesi) görülmektedir .Bu anormallik 7 ve 17 nolu kromozomundaki DNA eklenmesi veya 9 ve 10 nolu kromozomundaki  DNA silinmesi sonucunda meydana gelir ve bu değişikler hücrenin kontrolsüz bir şekilde bölünme ve büyümesine neden olan genetik değişikliklerdir.

Mikozis fungoidesin kesin nedenleri bilinmemekle birlikte bununla ilgili  mevcut teoriler bulunmaktadır.Bu teoriler  Retrovirüs, Antijen kalıcılığı , Kanserojen maddelere maruz kalmayı içerir.

Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar veya çevresel maruziyet gibi faktörler  MF’in gelişmesinde yer alabilir. Ancak, çevresel ve genetik faktörlerin etki mekanizması belirsiliğini korumaktadır.

Belirti ve Semptomlar

Bu semptomlar genel olmakla birlikte bireye göre çeşitlilik gösterebilir. Bunlar ; Kan ve kan oluşturan dokuların, Kardiyovasküler sistemin, Bağışıklık sisteminin ve Deride meydana gelen anormallikler sonucunda gelişir ve aynı hastalığa sahip kişiler aynı belirtileri göstermek zorunda değildir.

• Egzema
• Eritem
• Lenfadenopati (Şişmiş lenf düğümleri)
• Lenfoma (Lenfatik sistem kanseri)
• Ciltte oluşan anormal doku büyümesi (Derinin neoplazmı)
• Kaşıntı
• Deri yangısı
• Cilt plakları
• Kızarıklık

Spesifik olarak  MF evreleri ve bu evrelerde görülen semptomlar;
1.Evre (Yama oluşumu)	·        Genel kaşıntı ·        Kırmızı (eritemli) yamalar ·        Cildin etkilenen bölgesinde ağrı ·        Uykusuzluk
2.Evre (Plak oluşumu)	·        Mavimsi ve kırmızımsı plak oluşumu ·        Anormal makrofaj hücresi varlığı ve sonucunda  koyu renkli yağlı doku gelişimi ·        Lenf bezlerinin iltihaplanması (lenfadenit)
3.Evre (Tümor oluşumu)	·        Mantarlara benzeyen  mavimsi veya kırmızı-kahverengi renkte ülserli lezyonların oluşması ·        Cilt hücreleri ölümü (nekroz)
4.Evre (Hastalığın vücuda yayılması)	·        Halsizlik ·        Yüksek ateş ·        Kilo kaybı ·        Anemi ·        Öksürük ·        Yutma güçlüğü (disfaji) ·        Gastrointestinal tutulum ·        Beyin tutulması sonucu olarak net görme kaybı

*(Tablo  https://rarediseases.org/rare-diseases/mycosis-fungoides/  bilgileri doğrultusunda hazırlanmıştır.)

Genetik Görülme Sıklığı

MF(Mikozis fungoides) ,Kutanöz T hücreli lenfomaların yaklaşık %70’ ini oluşturur ve 100.000 ila 350.000 kişi arasından yaklaşık 1 tanesinde görülür. Erkeklerin dişilere göre iki kat daha fazla etkilenme riskleri vardır aynı zamanda  risk oranı 40 yaşından önce nadir olmakla birlikte 50 yaş üzerinde artmaktadır . (Tanıdaki medyan yaş 55-60  arasını içermektedir)

Kalıtım Paterni/Deseni

MF’nin kalıtsal olduğunu gösteren destekleyici bir araştırma yoktur ve kalıtım örüntüsü belirlenmemiştir.

 Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Teşhiş ve tedavi seçenekleri hastanın yaşı ve cinsiyeti, kanserin evresi, lezyonun tipi ve vücudun diğer bölgelerinde mevcudiyeti  göz önünde bulundurularak gerçekleştirilir. MF yavaş ilerleyen ve kronik bir hastalık olduğundan dolayı teşhis tanı aşamasına bağlı olarak gelişir.  Erken evre seçeneği hastaya yıllarca yaşayabilme şansı sunabilmektedir ancak MF tedavisi zor olan bir hastalık türüdür. Genellikle semptomları hafifletmek ve yaşam  kalitesini arttırmak amacıyla tedavi uygulanır. Tedaviler genel olarak deriye yönelik ve sistemik olarak 2’ye ayrılır.

MF tedavi olarak 3 ana başlık altında incelenebilir;

1-Deriyi hedef alan tedaviler:

• Yerel Kortikosteroidler,
• Yerel Kemoterapi (nitrojen mustard, karmustin)
• Total Deri Elektron Işını Tedavisi (TSEBT)
• Fototerapi (PUVA, dar band UVB, UVA-1

2-Sistematik tedavi(Kemoterapi dışında)

• Ekstrakorporeal fotoforez
• İnterferonlar (interferon-α)
• Retinoidler (etretinat, asitretin, beksaroten)
• Denileukin diftitox, Histon deasitilaz inhibitörleri (vorinostat, depsipeptid)
• Alemtuzumab

3-Sistematik Kemoterapi

• CHOP (siklofosfamid, hidroksidaunorubisin, onkovin, prednizon)

FDA Onaylı Kullanılan İlaçlar:

• Brentuximub vedotin (Marka adı: Adcetris )
• Mogamulizumab (Marka adı: Poteligeo )
• Mechlorethamine (Marka adı: Valchlor )

Hastalığın Diğer İsimleri

• Alibert-Bazin Sendromu
• Granülomatöz Fungoides
• Sezary Sendromu (De Novo ya da ileri evre Mikozis Fungoides )

Kaynakça

Willemze R. Cutaneous T- cell lymphoma. Dermatology’de. Ed. Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. 3. Baskı. New York, Elsevier Limited, 2012; 2017-2036.

1. Engin, B., Bairamov, O., Kutlubay, Z., & Tüzün, Y. (2013). Mikozis Fungoidesde Tedavi Yaklaşımları. Dermatoz, 4(1):35-39.
2. https://www.omim.org/
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
4. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
5. https://ghr.nlm.nih.gov/condition
6. https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Genel Bilgi

Hanhart sendromu, nadir olarak görülen, yüzün ön bölgesini ve uzuvları etkileyen, çocukluk döneminde ortaya çıkan X kromozomuna bağlı kalıtsal otozomal dominant bir hastalıktır. Hastalık ilk olarak 1932 yılında görüldü fakat, 1950 yılında Dr. Hanhart bu hastalığı uzuv eksikliği ile ilişkilendirdi ve ismi hastalığa verildi. Bu hastalıktan etkilenen insanlar genelde kısa ve tam olarak gelişmemiş dil, eksik ya da tam olarak gelişmemiş el ve ayak parmakları, kol ve bacaklarda bir takım sorunlar ve gelişmemiş çene yapısıyla doğarlar. Uzuv eksikliği genellikle dördünü de kapsar. Hastalık genel olarak fiziksel sorunlara yol açsa da bazı vakalarda zeki geriliği gözüktüğü rapor edilmiştir, bu vakalarda emzirme ve konuşma zorlukları görülmüştür.

Genetik Değişiklikler

Daha önceden bu hastalığa sebep olan spesifik gen veya gen grubu bilinmezken son yıllarda yapılan araştırmalar bu hastalığın sebebinin 16. kromozomda bulunan tyrosine aminotransferaz (TAT) geninde gerçekleşen bir problem olduğu ve bu problemin vücutta tyrosine aminoasidinin birikmesine yol açtığını göstermiştir. Tyrosine aminotransferaz enzimi tyrosine ve fenilalenin’in metabolik indirgenmesinde rol oynar, mutasyon ise 147. Kodonda Alanin aminoasidinin Valin aminoasidi ile yer değiştirmesiyle ortaya çıkar. Şu ana kadar hastalıkla ilişkilendirilmiş tek gen bu gendir.

Belirti ve Senptomlar

Bu hastalıkta çok çeşitli belirti ve semptomlar vardır fakat en sık görünenler;

• Normalden küçük ağız yapısı, *
• Kısa ve tamamlanmamış dil,
• Eksik, kısmen eksik veya normalden kısa el ve ayak parmakları,
• Mikroginati, retrognati gibi çene değişiklikleri veya kısmen eksik alt çene kemiği, *
• Yüksek kemerli, dar veya yarık damak,
• Eksik veya normalden farklı kol ve bacak oluşumu, *
• Eksik diş,
• Tükürük bezi eksikliği.

Bu hastalık ile doğan çocuklarda yarı yüz felci görülebilir. Dil veya ağız bölgesi hastalıktan etkilendiyse yeme-içmeyi daha çok zorlaştırabilir. Yukarıda listelenen semptomlar genel semptomlardır, vakaların çoğunda görülür fakat görülmeme ihtimali de vardır. * (Yıldız) ile işaretlenen semptomlar, hastaların %80 ila %99’unda bulunan semptomlardır.

Tirozinemi tip II, tipik olarak yaşamın ilk yılında ortaya çıkan oküler semptomları (vakaların% 75’i) gösterir. Bunlar fotofobi, kızarıklık ve lakrimasyon artışı ile karakterize edilir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Hastalığın teşhisi genellikle belirtiler ve semptomlara bağlı olarak yapılır. Bazı durumlarda, doğumdan önce ulrason ile bakılırken semptomlar teşhis edilebilir.

Hanhart sendromu vücutta farklı sistem ve parçaları etkileyebileceğinden ötürü tedavi yöntemleri farklı dallardan doktorlar tarafından karar verilip uygulanır. Örnek olarak, uzuv problemleri ameliyat veya protezler ile çözülebilirken ağzın yapısından dolayı ortaya çıkan konuşma sorunları terapiler ile tedavi edilir. Genetik problemi hafifletmek amacıyla düşük tyrozin ve düşük fenilalenin içeren yiyeceklerden oluşmuş bir diyet programı uygulanabilir, bu diyetin 18 aylık bir hastaya 8 gün uygulanmasının ardından yapılan ölçümler 1580 µmol/L tyrosine seviyesinin, 392 µmol/L seviyesine (referans aralık 40-80µmol/L)  düştüğü gözlenmiştir. 1 ayın sonunda, kutanöz ve oküler lezyonların tamamen düzeldiği gözlenmiştir.

                    

Bu görselde hastanın cildinin durumunun diyet tedavisinden önce(solda) ve sonra(sağda) ki durumu gösterilmiştir.

Hastalığın Diğer İsimleri

·        Aglossia-adactylia sendromu,
·        Hanhart sendromu,
·        Jussieu sendromu,
·        Tirozinemi tip II.

Görülme Sıklığı

Hastalığın görülme sıklığı bölgeden bölgeye değişse de genel olarak 1/1.000.000 görülen bir hastalıktır. Aynı soydan gelen bireylerin çiftleşmesi bu hastalığın görülme sıklığını bir miktar arttırıyor, örnek vermek gerekirse; Yahudi topluluğu, Güney İtalya.

Kaynakça
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/68/hanhart-syndrome
https://www.orpha.net/
https://ghr.nlm.nih.gov/
Fanny Locatelli, MD Eve Puzenat, MD et al. Richner-Hanhart Syndrome (Tyrosinemia Type II), 2017.

Genel Bilgi

Oküler albinizm, öncelikle gözleri etkileyen genetik bir durumdur.
Bu durum, gözün renkli kısmı olan irisin ve gözün arkasındaki ışığa duyarlı doku olan retinanın rengini (pigmentasyonu) azaltır. Gözdeki pigmentasyon normal görme için şarttır.

Oküler albinizm, görme bozuklukları ve görme keskinliği (görme keskinliği) ile görme keskinliğini algılayan derinliğe (stereoskopik görme) bağlayan problemlerle karakterizedir. Görme kaybı kalıcı olsa da, zamanla kötüleşmez. Bu durumla ilişkili diğer göz anormallikleri arasında hızlı, istemsiz göz hareketleri (nystagmus); aynı yöne bakmayan gözler (şaşılık); ve ışığa duyarlılığın artması (fotofobi). Etkilenen bireylerin çoğunda, görsel bilgileri gözden beyine taşıyan optik sinirleri de içeren anormallikler vardır.

Diğer bazı albinizm biçimlerinden farklı olarak, oküler albinizm cilt ve saç rengini önemli ölçüde etkilemez. Bu durumu olan insanlar, ailelerinin diğer üyelerinden biraz daha hafif bir cilde sahip olabilir, ancak bu farklılıklar genellikle küçüktür.

En yaygın oküler albinizm türü, Nettleship-Falls tipi veya tip 1 olarak bilinir. Diğer oküler albinizmin formları çok nadirdir ve işitme kaybı gibi ek belirti ve belirtilarla ilişkili olabilir.

Nedenleri

Oküler albinizm tip 1, GPR143 genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu gen, gözlerin ve cildin pigmentasyonunda rol oynayan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Melanin adı verilen bir pigment üreten ve depolayan hücresel yapılar olan melanozomların büyümesini kontrol etmeye yardımcı olur. Melanin cilt, saç ve göz rengini veren maddedir. Retinada, bu pigment normal görmede de rol oynar.

GPR143 genindeki çoğu mutasyon GPR143 proteininin büyüklüğünü veya şeklini değiştirir. Bu genetik değişikliklerin çoğu, proteinlerin büyümelerini kontrol etmek için melanozomlara ulaşmasını önler.Diğer durumlarda, protein normalde melanozomlara ulaşır, ancak mutasyonlar proteinin fonksiyonunu bozar. Bu değişikliklerin bir sonucu olarak, cilt hücrelerinde ve retinadaki melanozomlar anormal derecede büyüyebilir. Araştırmacılar, bu dev melanozomların oküler albinizmi olan insanlarda görme kaybı ve diğer göz anormallikleri ile nasıl ilişkili olduğundan emin değiller.

Nadiren oküler albinizm vakalarına GPR143 genindeki mutasyonlar neden olmaz. Bu gibi durumlarda, durumun genetik nedeni genellikle bilinmemektedir.

Belirtiler

Belirti ve belirtiler, iris ve retinanın renklenmesinin azalmasını içerebilir (oküler hipopigmentasyon); foveal hipoplazi (azgelişmişlik); hızlı, istemsiz göz hareketleri (nystagmus); zayıf görüş; zayıf derinlik algısı; aynı yöne bakmayan gözler (şaşılık); ve ışığa duyarlılığı arttırır.

Görülme Sıklığı

Bu bozukluğun en yaygın şekli olan oküler albinizm tip 1, 60.000 erkekte en az 1 tanesini etkiler. Bu durumun klasik belirti ve bulguları kadınlarda daha az görülür.

Kalıtım Deseni

Oküler albinizm tip 1, X’e bağlı bir desende kalıtsaldır. Hastalığa neden olan mutasyona uğramış gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, X ile bağlantılı bir durum olarak kabul edilir. Erkeklerde (sadece bir X kromozomu olan), her hücrede GPR143 geninin değiştirilmiş bir kopyası oküler albinizmin karakteristik özelliklerine neden olmak için yeterlidir. Dişilerde X kromozomunun iki kopyası olduğundan, her hücrede yalnızca bir GPR143 mutasyonu kopyası olan kadınlar genellikle görme kaybı veya diğer önemli göz anormallikleri yaşamazlar. Göz muayenesi sırasında tespit edilebilecek retina pigmentasyonunda hafif değişiklikler olabilir.

Tanı Yöntemleri

Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, belirtilarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar. Aşağıdaki kaynaklar bu durum için teşhis ve test ile ilgili bilgi sağlar. Teşhis konması hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanına başvurmalısınız.

Tedavi

Genellikle “fotoaversiyon”, “fotofobi” veya “fotodisfori” olarak adlandırılan ışığa karşı aşırı duyarlılık, oküler albinizm tip 1 (OA1) olan bazı kişilerde en aciz olan belirtidir. Bu belirti güneş gözlüğü, geçiş mercekleri veya özel filtre camları ile hafifletilebilir, ancak birçoğu iç mekanda koyu merceklerden gelen görüşün azalması nedeniyle onları giymemeyi tercih eder.

Kırılma hataları, uygun gözlük düzeltmesiyle mümkün olduğunca erken tespit edilmeli ve tedavi edilmelidir.

Anormal baş duruşu prizmatik gözlük düzeltmesi ile tedavi edilebilir.

Şaşılık cerrahisi genellikle gerekli değildir, ancak özellikle şaşılık veya yüz dönüşü işaretlenmiş veya sabitlenmişse kozmetik amaçlar için yapılabilir.

Güneşten korunmanın yaşam boyu etkilerini ılımlılaştırmak için güneşten koruyucu losyonlar ve giysiler için uygun eğitim (tercihen bilinçli bir dermatolojik danışman tarafından) önerilir.

16 yaşından küçük olan oküler albinizmi olan çocukların yıllık oftalmolojik muayeneleri (kırılma hatalarının değerlendirilmesi ve filtre gözlüğüne duyulan ihtiyaç dahil), psikososyal ve eğitimsel destek almaları gerekir. Etkilenen yetişkinler gerektiğinde, genellikle her iki ila üç yılda bir oftalmolojik muayeneye tabi tutulmalıdır.

Bu Durum İçin Diğer İsimler

• albinizm, oküler
• OA
• XLOA

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#definition

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#genes

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8471/ocular-albinism-type-1

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#statistics

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#inheritance

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#diagnosis

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ocular-albinism#synonyms

Genel Bilgi

Kenny-Caffey sendromu (KCS),  aşağıdaki özellikleri içeren çok nadir görülen kalıtsal bir iskelet bozukluğu olarak kabul edilir[2]. Prenatal ve postnatal büyüme geriliği, kısa boy, kortikal kalınlaşma ve kemiklerdeki ince kemik iliği boşlukları (medüller darlık), kafatası kemiklerinde diploik boşluk, hipoparatiroidizm kaynaklı hipokalsemi, küçük el ve ayak, gecikmiş zihinsel ve motor ile karakterize nadir bir primer kemik displazisi belirgin alın, küçük derin gözler, gagalı burun ve mikrognati dahil olmak üzere gelişme, zihinsel engellilik, diş anomalileri ve dismorfik özellikler barındırabilir[1]. Vakaların çoğu doğumda (konjenital) tanımlanabilir. Genellikle KCS ‘na sahip hastalar, kan akışında (hipokalsemi) düşük kalsiyum seviyelerinde kalıcı ataklar yaşar ve bu da paratiroid hormonlarının (hipoparatiroidim) yetersiz üretiminden kaynaklanır[2].

Genetik Değişiklikler

TBCE geninin mutasyonlarının neden olduğu otozomal resesif form (KCS tip 1 ) ve otozomal dominant form (KCS tip2) FAM111A geninin mutasyonlarından kaynaklanır. TBCE mutasyonu ayrıca hipoparatiroidizm-geriliği-dismorfizmi sendromuna, FAM111A mutasyonu da grasil kemik displazisine neden olur[4].

COL1A1 genindeki bir mutasyon Caffey hastalığına yol açmaktadır. COL1A1 geni tip 1 kollajen adında büyük bir molekülün ekspreyonunu sağlamaktadır. Kollajenler, kkırdak, kemik, tendon ve deri gibi vücutta bulunan bir çok dokunun destek ve güçlendirilmesinde görev almaktadırlar. Bu dokularda tip I kollajen hücre etrafındaki boşluklarda bulunmaktadır. Kollajen molekülleri çapraz bağlantılar oluşturan, uzun, ince  fibriller şeklinde olup esnek bir yapıya sahiptirler. Tip I kollajen insan vücudunda en yaygın görülen kollajen tipidir.

Caffey hastalığına yol açan COL1A1 gen mutasyonu etkisini protein yapısında 836. konumdaki bir çeşit aminoasit olan arjinin yerine başka bir aminoasit olan sisteini getirerek göstermektedir (Arg836 ya da R836C olarak yazılır). Her ne kadar bu mutasyonun, tip I kollajen fibrillerinin farklı yapı ve büyüklüklerde ortaya çıkmasına sebep olduğu bilinse de bu gibi değişimlerin Caffey hastalığının semptomları ile olan ilişkisi tam olarak ortaya konulamamıştır [7].

Belirti ve Semptomlar

Caffey hastalığının belirti ve semptomları genellikle  bebek 5 aylıkken ortaya çıkar. Nadir durumlarda, hamilelik sürecinin son haftalarında  ultrason görüntüleme ile iskelet anomalileri tespit edilebilir.

Tıbbi terimler	Diğer isimler	HPO Kimliği
İnsanların % 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir.
Konjenital hipoparatiroidizm		0008198
Hipokalsemik nöbetler	Düşük kalsiyuma bağlı nöbetleri	0002199
İnsanların% 30 -% 79’u bu belirtilere sahiptir
Kalvarial osteoskleroz		0005450
Çürük dişler		0000670
Uzun kemiklerde kortikal kalınlaşması		0005791
Azalan kafatası ossifikasyonu	Kafatası kemik oluşumunda azalma	0004331
Kranyal sütür kapanmasında gecikme		0000270
İskelette olgunlaşma geriliği	Kemik olgunlaşma geriliği	0002750
Geniş yanaklar	Büyük yanak	0000293
Hipertelorism	Birbirinden uzak göz yuvaları	0000316
Hipokalsemik tetanyum		0003472
Rahim içi büyüme geriliği	Doğum öncesi büyüme geriliği	0001511
Mikrosefali	Anormal derecede küçük kafatası	0000252
Doğum sonrası büyüme geriliği	Çocuklarda büyüme geriğili	0008897
Kısa ayak		0001773
Küçük el	Orantısız küçük eller	0200055
Uzun kemiklerin medüller kavitesinin darlığı		0100254
İnce klavikula	İnce köprücük kemiği	0006645
Uzun kemiklerde ince gövde oluşumu		0006470
İnce kaburga kemikleri oluşumu		0000883
Bu belirtilere sahip kişilerin yüzdesi HPO’da mevcut değildir
Anemi	Düşük sayıda kırmızı kan hücresi veya hemoglobin	0001903
Otozomal resesif kalıtım		0000007
Doğum sürecinde 3.trimerstera gelmeden sonlanma		0003561
Anter fontanelleğin kapanmasında gecikmeler	Kafatasının yumuşak noktasının tipik kapanmasında gecikme	0001476
Hipokalsemi	Kan kalsiyum seviyesinde düşüş	0002901
Hipomagnezemi	Düşük kan magnezyum seviyeleri	0002917
Uzun klavikula	Uzun köprücük kemiği	0000890
Orantılı kısa boy		0003508
Tekrarlayabilen bakteriyel enfeksiyonlar		0002718
Nöbetler		0001250
Küçük avuç içi		0004279
İnce uzun kemik		0003100
Tetani		0001281

Kaynak :  [10]

Görülme Sıklığı

Kenney-Caffey sendromunun dünya genelinde 1.000 bebekten yaklaşık 3’ünde ortaya çıktığı tahmin edilmektedir. Tıp literatüründe ancak birkaç yüz vaka tanımlanabilmiştir [8].

Kalıtım Paterni  / Deseni

KCS, otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede hastalığı taşıyan genin bir kopyasının bulunması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Kenny-Caffey sendromuna neden olan mutasyona sahip kişilerin yaklaşık yüzde 20’sinde belirti veya semptomlar görülmemektedir; bu duruma eksik penetrasyon denir.

Bazı durumlarda, etkilenen hasta  kişi mutasyonu, Kenny-Caffey sendromuna sahip ebeveynden miras alır . Bazı durumlarda , ailede hastalık öyküsü yoktur fakat genlerdeki yeni mutasyon hastalığa sebep olur. [9].

Teşhis Yöntem ve Tedaviler

Nadir bir genetik hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar [10].

Kenny-Caffey Sendromu Tip 1’in tanısı, aşağıdaki testlere dayandırılarak yapılır:

• Ayrıntılı bir fizik muayene ve semptomların değerlendirilmesi
• Bireyin kişisel ve aile hekimliği öyküsünün değerlendirilmesi
• İskelet anormalliklerini kontrol etmek için yapılan röntgen çalışmaları: KCS’nin diyagnostik özellikleri, merkezi kavite daraltılmış kalınlaşmış bir dış uzun kemik tabakası ve kafatası kemiğinde küçük boşlukların bulunmamasıdır.
• Aşağıdaki parametrelerin seviyelerini kontrol etmek için kan testleri:
  • Kalsiyum
  • Magnezyum
  • Fosfat
  • Demir
  • Paratiroid hormonu
  • Karaciğer enzimleri
• TBCE genindeki mutasyonu tanımlayan moleküler genetik testler, tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilir.

Birçok klinik durum benzer belirti ve semptomlara sahip olabilir. Sağlık uzmanları , kesin bir tanıya ulaşmak ve böylece diğer klinik durumları ekarte etmek için ek testler yapabilir [5].

Moleküler Genetik

• Hedeflenmiş mutasyon analizi
• Seçilen ekzonlarda mutasyon taraması ve sekans analizi
• Dizi analizi : tüm kodlama bölgesi
• Silme/çoğaltma analizi

Sitogenetik

• Kromozomlardaki fiziki değişikliklerin tespiti
• Mikrodelesyonların/ mikro bozulmaların tespiti

Teknikler

• Sanger sıralaması
• NGS sıralaması (WES hariç)
• Dizi bazlı teknikler
• FISH

Amaçlar

• Doğum öncesi tanı
• Doğum sonrası tanı
• Semptomatik tanı

Kaynak :  [11]

KCS1 hastaları için tedavi seçenekleri palyatif tedavi ve hipokalseminin düzeltilmesi ile sınırlıdır. Bununla birlikte, preimplantasyon genetik tanı (PGD) ve taşıyıcı tespiti ile korunma sağlanabilir [3]

Hastalıkla İlişkili Genler

Tanı, TBCE ( tubulin spesifik şaperon E geni) geninin silindiğini ortaya çıkaran moleküler genetik çalışma ile doğrulanmıştır. TBCE geni, beta-tübülinin katlanmasına katılan bir proteini kodlamaktadır. Bütün bu bulgular otozomal dominant KCS2 (OMIM 127000) olarak sınıflandırılmış benzer bir sendromla benzerlik gösterir. Ancak, makrosefali, kornea ve retinal kalsifikasyon, konjenital katarakt, hipofosfataemi, hücresel bağışıklık defektleri önemli ayırt edici özelliklerdir. Buna göre, iki sendrom arasındaki farklılaşma biyokimyasal ve moleküler tanının uygun şekilde değerlendirilmesine dayanmalıdır.KCS1’de görülen iskelet bulguları SSS hastalarında tanımlanmamış olmasına rağmen, her iki durumun bağlanması ile  klinik benzerlikler 1q42– q43 kromozomuna aynı durumda değilse ikisinin en azından allelik bozukluklar olduğunu ileri sürülmektedir. Bu sendromun moleküler patolojisinin 1q42–q43 kromozomal alanındaki TBCE genindeki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir[11].

İncelenmiş bir KCS vakasında , teşhis genetik olarak TBCE genindeki ekson 3. bölgesinde gerçekleşen 12 baz çiftlik  (155-166 delesyon) homozigot silinmenin saptanmasıyla doğrulanmıştır. Hasta kişi ebeveynlerinin bu mutasyonun heterozigot taşıyıcı oldukları saptanmıştır[3].

Hastalığa ait diğer isimler [6]

• Caffey-Silverman sendromu
• de Toni-Caffey hastalığı
• İnfantil Kortikal Hiperostoz

Kaynaklar

1. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12261&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Kenny-Caffey-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Autosomal-recessive-Kenny-Caffey-syndrome&title=Autosomal%20recessive%20Kenny-Caffey%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
2. http://www.cags.org.ae/ctga/details.aspx?id=191
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3475915/
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26619675
5. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease
6. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#statistics
7. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/caffey-disease#inheritance
8. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8367/kenny-caffey-syndrome-type-1
9. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ClinicalLabs_Search_Simple.php?lng=EN&LnkId=12261&Typ=Pat&fdp=y&from=rightMenu

Genel Bilgi

Happy Puppet Sendromu (mutlu kukla sendromu) doğuştan gelen ve sinir sistemini etkileyen nadir bir genetik hastalıktır. Bu nöro-genetik hastalığa sahip bireyler genellikle mutlu, heyecanlı hareketleriyle, sık sık konvülsiyon (irade dışı gülme krizi) gülümsemeleriyle ve kahkahalarıyla bilinirler. Bu sendroma ait bireylerde ileri derecede gelişme geriliği, öğrenme bozuklukları ve yürüyüş koordinasyon bozukluğu görülmektedir. Tercihen sözle değil beden diliyle anlaşmaya çalışırlar.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Genetik değişiklikler rastgele üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) oluşumda veya erken embriyonik gelişimde meydana gelir. Bu genetik değişiklikler 15.kromozomdaki UBE3A genindeki mutasyondan kaynaklanabilir. Normalde UBE3A geni hem anneden hem de babadan alınır, çoğu vücut dokularında aktifleşir ve beynin bazı bölgelerinde sadece maternal (anneden gelen) gen kopyası aktiftir ve spesifik parental gen aktifleşme olayına genomik imprinting adi verilir. Eğer anneden gelen UBE3A gen kopyası, bir gen mutasyonu yüzünden kaybolursa, bireyin bazı beyin bölgelerindeki aktif gen kopyası olmayacaktır ve bu da Happy Puppet Sendromuna yol acar.

Belirti ve Semptomlar

Hastaların çoğunluğu gelişme geriliği, zihinsel engellilik, ağır konuşma bozukluğu, hareket ve denge problemleri (ataksi), epilepsi ve küçük bir kafa boyutu gibi belirtiler gösterirler. Ayrıca, hastaların yüzde 80-90 arasında mavi gözlülük, kısa ve geniş kafatası, davranışsal değişimler ve konuşma gelişiminin eksikliği görülür. Çocuklukta yeme zorlukları ve çok yaygın bir belirti olmasa da bazen yutma zorlukları ve reflü görülmektedir.

Genetik Görülme Sıklığı

Toplumda ayni hastalığa tutulanların sayısı yaklaşık 12,000-20,000 insanda 1dir. Hastalığın gecikmiş ilerlemesi 6 yastan 12 yasa kadar uzanabilir ve başlıca belirtiler genellikle erken çocukluk zamanında bas gösterir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Babadan çocuğa aktarıldığı zaman, sonuç fenotipik anormallik olmazken, anneden çocuğa aktarıldığı zaman sonuç bu hastalığa neden olur. Bu nedenle, bu hastalığa neden olan mutasyonlar ne baskın ne de çekiniktir ne de otozomal veya gonozomaldır. Vakaların geneli kalıtsal değildir, özellikle maternal 15.kromozomundaki silinmesi veya uniparental dizomi (hem anneden hem babadan 15.kromozom kopyası almak yerine sadece babadan 2 kopya alması)  bu sendroma neden oluyorsa. Eğer UBE3A geninde bir mutasyon söz konusuysa, ancak o zaman nadiren kalıtsaldır. Sendroma sahip bireylerin aile geçmişinde bu hastalık görülmeyebilir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Nadir genetik hastalıkların teşhisi zor olabilir bu yüzden erken tanı çok önemlidir.  Bu sendromun teşhis yöntemlerinden biri hasta olan bireyin detaylı soy geçmişine bakılıp diğer aile bireyleriyle karakteristik bulguları tanımlayıp karşılaştırma ve klinik değerlendirme yapılmasıdır. Vakaların yüzde 80’i kan testinden özellikle DNA metilasyon testiyle teşhis edilebilir. Mikro-array kromozom testi ile de hücrelerdeki 15q11-q13 kromozomlarının karakteristik çıkarımı yapılabilir. Güncel bir genetik tedavi veya ilaç tedavisi olmayan bu hastalığın, gelişmiş nörobilim ve gen terapi teknikleri potansiyel tedavi yerini görmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Happy Puppet Sendromu’nun karakteristik özellikleri “UBE3A” isimli genin fonksiyon eksikliğinden dolayı kaynaklanan sonuçlardır. Bu gen, bir kromozom bölgesi olan 15. kromozomda yer almaktadır.

Hastalığın Diğer İsimleri
Angelman Sendromu, AS

Kaynaklar

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5810/angelman-syndrome

https://rarediseases.org/rare-diseases/angelman-syndrome/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1682216/

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome