Kategori: YAYIN

Genel Bilgi

 Genetik temelli lokalize leke oluşumu ile karakterize cilt hastalıkları geniş bir spektrumu barındırmaktadır. Ciltte kabarmaya neden olan ve olmayan dispigmentasyonun en önemli nedenleri keratin 5. veya 14. genlerdeki mutasyonlarla ilişkilendirilir. Bu hastalıkların büyük bir çoğunluğu çok az vaka görüldüğünden yeterince tanımlanmamıştır. Acromelanosis ilk olarak 1964 yılında Siemens tarafından tanımlanmıştır. 

Belirti ve Bulgular

 Akromelanosis, genellikle parmak ve ayak parmaklarının uç bölgelerinde bulunan artmış cilt pigmentasyonu ile karakterize bir hastalıktır. Parmak eklemlerinin ve daha büyük eklemlerin katlanma bölgelerinde pigmentasyon artabilir.Çoğunlukla yenidoğanlarda veya yaşamın ilk yıllarında görülür. Bu vakaların bazılarında, deri lezyonları cilt yüzeyinin büyük kısımlarına yayılır. Diğer iyi huylu ve kötü huylu hastalıklarla olası bir ilişki tanımlanmamıştır. . Ayırıcı tanı olarak, maküler hiperpigmentasyonun akral dağılımına sahip dermatozlar olmak üzere çok çeşitli sistemik ve dermatolojik durumlar değerlendirilmelidir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler/Görülme Sıklığı

 Henüz akromelanozis altında yatan gen defekti tam olarak bilinmemektedir. Hem güneş korumalı hem de güneşe maruz kalan alanların katılımı, ultraviyole ışığın bu hastalıkta hipo ve hiperpigmentasyona neden olmada önemli bir rol oynamadığını düşündürmektedir. Bugüne dek yalnızca birkaç vaka tanımlanmıştır. 

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Akral pigmentasyon ile karakterize olan tüm koşullardan sadece akromelanoz, histolojik olarak artan sayıda melanosit ile karakterizedir.

Referanslar

• Weidman AI. Acropigmentation (acromelanosis). Cutis 1969;5: 1119-20.
• http://www.pigmentinternational.com
• González JR, Vázquez Botet M. Acromelanosis. J Am Acad Dermatol 1980;2:128-31.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15927127
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12628102

Genel Bilgi

Kalıtsal Orotik Asidüri, son derece nadir görülen bir genetik bozukluktur. Tedavi edilmediğinde, etkilenen bebekler, megaloblastik anemi adı verilen bir kan (hematolojik) bozukluğunun yanı sıra gelişmede gerilik, enfeksiyona yatkınlık ve idrarda orotik asit kristalleri (idrarda orotik asit atılımı nedeniyle) gelişebilir. Bozulmuş nörolojik gelişme gözlenmiştir, ancak her zaman, özellikle bir tedavi mevcut olduğundan beri.

Bu bozukluk ile çok az sayıda birey tanımlandığından, kalıtsal orotik asidüri hakkında çok fazla şey tam olarak anlaşılamamıştır. Bozukluğa UMPS genindeki varyasyonlar neden olur. 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), bu bozukluk için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı.

Rogers and Porter (1968) homozigotların veya heterozigotların saptanmasında etkili olan orotik asidüri için bir tarama testi geliştirmiştir.

Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler

Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir. Resesif bir paternde kalıtsal bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı varyant geni miras aldığında oluşur. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için bir taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Her hamilelikte ebeveyn gibi taşıyıcı olan bir çocuk sahibi olma riski% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Kalıtsal orotik asidüri, the uridine monophosphate synthetase (UMPS) genindeki varyasyonlardan kaynaklanır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinler oluşturmak için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz, yok veya fazla üretilebilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

UMPS geni, ididin 5′-monofosfat sentaz adı verilen özel bir protein (enzim) üretir (kodlar). Bu enzim iki işlevlidir, yani ardışık iki metabolik reaksiyona neden olma (katalizleme) kapasitesine sahiptir. Bu durumda, de novo pirimidin biyosentez yolunun son iki aşamasını katalize eder. Bir yol, belirli maddelerin parçalandığı veya yaratıldığı bir dizi biyokimyasal süreçtir. Bu yol, ididin monofosfat adı verilen bir tür pirimidin oluşturur. Pirimidinler, deoksiribonükleik asit (DNA), ribonükleik asit (RNA) ve vücuttaki bazı moleküllerde bulunan bileşiklerdir. Bu son iki adımdan biri, orotik asidi başka bir kimyasal maddeye dönüştürmektir. UMPS genindeki bir varyasyon nedeniyle, etkilenen bireyler orotik asidi parçalamak için gerekli olan enzimin çok düşük seviyelerine sahiptir. Bu vücutta orotik asit birikmesine neden olur. Bu aşırı orotik asidin bir kısmı idrardan geçirilir. Pirimidin biyosentez yolunda parçalanmaya ek olarak, orotik asidin folik asit ve B12 vitamininin metabolizmasını geliştirdiğine inanılmaktadır ve genetik bilginin DNA’dan kopyalanma süreci olan gen transkripsiyonunda rol oynayabilir. Belirli bir protein gibi yararlı bir ürün oluşturmak için RNA.

Belirti ve Semptomlar

Etkilenen bazı bebekler, kemik iliğinin alışılmadık derecede büyük, yapısal olarak anormal, olgunlaşmamış kırmızı kan hücreleri (megaloblastlar) ürettiği bir durum olan megaloblastik anemi geliştirir. Megaloblastik anemi genellikle yaşamın ilk birkaç ayında belirginleşir.

Bazı bebeklerde ve çocuklarda nörolojik problemler olabilir. Hafif zihinsel engellilik de dahil olmak üzere normal gelişim ile ilgili gecikmeler veya sorunlar da olabilir. Bazı kişilerde nöbetler (epilepsi) bildirilmiştir. Bazı bebekler normalde yaşları ve cinsiyetleri gibi kilo almadan büyür (gelişememe), ancak diğerleri normaldir. Tüm çocuklar yaşları ilerledikçe, boy ve kilo normal aralığa düşer.

Bazen, kalıtsal orotik asidürisi olan kişilerin idrarı, orotik asit kristallerinin (kristalüri) varlığı nedeniyle bulanıktır. Bu kristaller ayrıca oluşabilecek obstrüktif üropati ataklarında da rol oynayabilir. Obstrüktif üropati, idrarın yedeklenmesine, idrarda (hematüri) kanın ve diğer komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olabilecek bir tür idrar yolunun tıkanması olduğu bir durumdur.

Bir veya iki kişide başka semptomlar bildirilmiştir, ancak araştırmacılar bozukluğun özellikleri olup olmadığından veya başka nedenlerle ortaya çıkıp çıkmadıklarından veya tesadüfi bulgular olup olmadığından emin değildir. Bu belirtiler arasında ishal, konjenital malformasyonlar, ağız ve dudak iltihabı (stomatit) ve gözlerin yanlış hizalanması (şaşılık) bulunur. Etkilenen bazı bebeklerde septal defektler dahil olmak üzere konjenital kalp hastalığı vardı. Septal kusurlar, duvardaki (septum) kalbin alt odalarını (ventriküller) veya kalbin üst odalarını (atriyum) ayıran anormalliklerdir.

UMPS geninde bir varyasyonu olan, ancak sadece önemli sonuçlara neden olmayan çok hafif semptomlar geliştiren bireylerin tıbbi literatüründe raporlar vardır. Orotik asit birikmesi ve üridin monofosfat sentaz eksikliğinin nihayetinde bu bozuklukla ilişkili belirti ve semptomlara yol açtığı tam olarak anlaşılamamıştır.

Aşağıdaki bozuklukların semptomları kalıtsal orotik asidüri semptomlarına benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir.

• Üre döngüsü bozuklukları, azotun üre haline dönüştürüldüğü ve idrar yoluyla vücuttan uzaklaştırıldığı bir dizi biyokimyasal süreç olan üre döngüsünü etkileyen bir grup nadir bozukluktur. Azot, protein metabolizmasının bir atık ürünüdür. Azotun parçalanmaması, kanda amonyak şeklinde anormal azot birikimi ile sonuçlanır. Üre döngüsü bozuklukları ayrıca idrarda yüksek orotik yardım seviyelerine sahip olabilir.
• Mitokondriyal hastalıklar bir grup nadir genetik bozukluktur. Vücudun hemen hemen her hücresinde yüzlerce kişi tarafından bulunan mitokondri, genellikle hücrenin güç merkezleri olarak tanımlanır. Enerji birçok doku fonksiyonu için gerekli olduğundan, mitokondriyal hastalıklar tipik olarak vücudun birden fazla organını etkiler.
• Lizinurik protein intoleransı, Rett sendromu, bazı karaciğer hastalığı formları, belirli kanser formları ve bazı ilaçların kullanımına ikincil olarak idrarda yüksek seviyeler veya orotik asit de görülmüştür. Diğer bazı durumlar megaloblastik anemiye neden olabilir, çeşitli lösemi formları, Lesch-Nyhan hastalığı ve kobalamin (B12 vitamini) veya folat (B9 vitamini) eksiklikleri içerir.

Genetik Görülme Sıklığı

Kalıtsal orotik asidüri hem erkekleri hem de kadınları etkileyen oldukça nadir bir hastalıktır. Tıbbi literatürde sadece bu bozukluğu olan yaklaşık 20 kişi bildirilmiştir. Toplam canlı doğum sayısına göre bozukluğu olan bebek sayısı olan doğum prevalansının, 1.000.000 canlı doğumda 1’den az olduğu tahmin edilmektedir. Nadir hastalıklar sıklıkla yanlış tanı konur veya teşhis konmaz, genel popülasyonda gerçek sıklıklarını belirlemek son derece zordur.

Kalıtım Paterni / Deseni

Kromozom 3q13’e lokalizedir. Otozomal resesif bir nadir bozukluktur.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Teşhis

Kalıtsal orotik asidüri tanısı, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve idrarın incelenmesine dayanır.

Klinik Test ve Çalışma

İdrarın (idrar tahlili) incelenmesi, yüksek seviyelerde orotik asit ortaya çıkarabilir. Üre çevrimi bozuklukları gibi diğer durumlar da yüksek seviyelerde orotik aside neden olabilir. Bununla birlikte, bu bozukluklar aynı zamanda kanda yüksek amonyak seviyelerine neden olurken, kalıtsal orotik asidüri yoktur.

En çok etkilenen bireylerin tanısı moleküler genetik testlerle doğrulanmıştır. Moleküler genetik testler, UMPS genindeki bozukluğa neden olduğu bilinen varyasyonları tespit edebilir, ancak sadece uzmanlaşmış laboratuvarlarda bir teşhis yöntemi olarak mevcuttur.

Tedavi

2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), kalıtsal orotik asidüri için üridin triasetat (Xuriden) adı verilen bir tedaviyi onayladı. Bu ilaç, üridin monofosfat (bazen sadece ididin olarak da adlandırılır) adı verilen kimyasal bileşiği geri yükler. Altta yatan genetik kusur nedeniyle, etkilenen bireyler kendi başlarına yeterli miktarda üridin monofosfat oluşturamaz (sentezleyemez). Bu ilacı araştıran klinik çalışmalar, anemide iyileşme ve megaloblastozun kaybolması ve idrarda orotik asit düzeylerinde bir azalma olduğunu gösterdi. Etkilenen bireyler ayrıca kilo veya boy büyümesinde iyileşme gösterdi veya sabit kaldı. Araştırmacılar, orotik asit seviyelerinin düşmesini sağlamak için etkilenen bireylerin yaşamları boyunca bu tedavide kalmaları gerektiğine inanmaktadır.

Her ne kadar az sayıda insana kalıtsal orotik asidüri tanısı konmuş olsa da, tedavi gören etkilenen bazı kişiler okula gitmiş, evlenmiş, çocuk sahibi olmuş ve nispeten etkilenmemiş bir yaşam tarzı yaşamıştır. Araştırmacılar kalıtsal orotik asidürinin uzun süreli komplikasyonlara neden olup olamayacağını bilmiyorlar.

Herhangi bir ek tedavi, her bir bireyde mevcut olan spesifik semptomlara doğrudan yönelik olacaktır. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileleri için yararlı olabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• kalıtsal orotik asidüri
• orotik asidüri tip 1
• OA tip 1
• orotidilik pirofosforilaz ve orotidilik dekarboksilaz eksikliği
• UMPS eksikliği
• üridin monofosfat sentaz eksikliği

Kaynak

• https://rarediseases.org/rare-diseases/hereditary-orotic-aciduria/
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=30
• https://www.omim.org/entry/258900
• https://ghr.nlm.nih.gov/gene/UMPS

Genel Tanım

            B12 Vitamini duyarlı metimalonik Asidemi, vücudun belirli proteinleri ve yağları parçalayamadığı kalıtsal bir durumu ifade eder. Bu durumun sonucu olarak vücutta toksik maddelerin birikmesi, dekompasyon (tıpta bir organın vücut ihtiyaçlarını karşılayamaması anlamına gelir) oluşmasına veya ciddi hastalık nöbetlerine yol açar. Genellikle bebeklik döneminde ortaya çıkar ve etkileri çok hafiften hayati dereceye kadar uzanabilir. Uzun süreli komplikasyonlar arasında büyüme gecikmesi, zihinsel yetersizlik, böbrek hastalığı ve pankreatit sayılabilir. Metimalonik asidemi, birkaç farklı gendeki değişikliklerden kaynaklanır ve otozomal resesif olarak kalıtsaldır. Tedavisi için düşük proteinli bir diyet, ilaçlar, antibiyotikler ve bazı durumlarda karaciğer ve böbrek nakli içerir. Tedavisi olmazsa, bazı durumlarda komaya ve ölüme yol açabilir.

Klinik Tanım

Metilmalonik asidemiler, dört amino asidin (metiyonin, treonin, izolösin ve valin) metabolizmasında enzimatik bir kusurun neden olduğu organik asidemilerdir. Hastalarda genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde uyuşukluk, gelişim bozukluğu, tekrarlayan kusmalar, dehidrasyon, solunum sıkıntısı, kas hipotonisi (kasın harekete karşı gösterdiği direnç), hepatomegali(karaciğer büyümesi) ve koma gibi özellikler gözlenir. Ayrıca beyin sapını etkileyen metabolik inme ile birlikte anemi (megaloblastik değil) belirtileri gösterebilir, potansiyel olarak hayatı tehdit eden ketoasidoz ve / veya hiperammonemi(kanda amonyak düzeyinin artması) ve gelişimsel gecikme ve entelektüel eksiklik(zeka geriliği) gösterebilirler. Metilmalonik asidemi sıklıkla ergenlik veya yetişkinlik nedeniyle son dönem böbrek yetmezliğine yol açar.

Bozukluğa metilmalonil CoA mutaz, metilmalonil rasemaz veya adenosilkobalamin sentetik enzimlerin bir veya daha fazlasının eksikliği neden olabilir. İdrarda bir amino asit metabolizması ürünü olan metilmalonatın atılımı anormal derecede yüksektir ve bu nedenle bozukluğun bir belirtecidir.

              Ayrıca B12 vitaminine duyarlı metilmalonik asidemi, adenosilcobalamin (AdoCbl) sentezindeki kusurlardan kaynaklanır. Üç farklı çeşidi vardır ve bunlar kobalamin A (cblA), kobalamin B (cblB) ve kobalamin Dv2 (cblDv2)’dir. CblB hastaları genellikle, cblA hastalarından daha ciddi şekilde etkilenir.

Kobalamin A

MMAA geninde mutasyonu olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. Metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %25’ini bu grup oluşturur. mut- ‘e benzer klinik görülür ve B12 tedavisine yanıt verir.

Kobalamin B

              MMAB geninde mutasyon olması sonucu oluşur. Otozomal resesif olarak kalıtılır. İzole metilmalonik asidemili hastaların yaklaşık %12’sini bu grup oluşturur. Klinik tablo mut0 fenotipine benzer ve B12 tedavisine yanıt verebilir.

Nedenleri – Bu Hastalık Nasıl Oluşur? – Etoloji

              MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC ve MCEE genlerindeki mutasyonlarla metimalonik asidemi ortaya çıkmaktadır. Bu genlerden hangisinin mutasyona uğradığı ve uğradığı mutasyonun etkisine göre hastalığın uzun vadeli etkileri değişebilmektedir.

              MMUT  genindeki mutasyon metimalonik asidemi hastalığına yol açan mutasyonlar arasında %60 oranda gözükmektedir. Bu genin görevi CoA(mutaz) adı verilen bir enzimin yapılması için talimat vermektir. Bu enzim ise bazı protein yapıtaşlarını (amino asitleri), belirli lipitleri ve kolestrolü parçalamak için B12 vitamini kullanır. MMUT genindeki mutasyonlar, enzimin yapısını değiştirir veya bu moleküllerin düzgün bir şekilde parçalanmasını sağlayan enzim miktarını azaltır. Sonuç olarak, metilmalonil CoA adı verilen bir madde ve diğer potansiyel olarak toksik bileşikler vücudun organlarında ve dokularında birikerek metilmalonik asideminin belirti ve semptomlarına neden olabilir.

              MMUT genindeki mutasyonlar herhangi bir enzimin üretimini önlüyorsa bu durum mut0 olarak adlandırlır ve bu durum metilmalonik asideminin en şiddetli şeklidir ve en kötü sonuca sahiptir. Diğer bir durum ise Metilmalonil CoA mutaz yapısını değiştiren ancak aktivitesini ortadan kaldırmayan mutasyonlardır ve mut- olarak belirtilir. Bu durum tipik olarak mut0 formundan daha değişken ve az şiddetli semptomlara sahiptir.

              Belirtildiği gibi bazı diğer genler (MMAA, MMAB, ve ya MMADHC) de mutasyona neden olur. MMAA, MMAB ve MMADHC genlerinden üretilen proteinler, metilmalonil CoA mutazın düzgün çalışması için gereklidir. Bu üç genden üretilen proteinleri etkileyen mutasyonlar, metilmalonil CoA mutaz aktivitesini bozarak metilmalonik asidemiye yol açabilir.

              Birkaç başka metilmalonik asidemi vakasına MCEE genindeki mutasyonlar neden olur. Bu genin görevi meilmalonil CoA epimeraz adı verilen enzimin üretilmesi için talimat verilmesidir. Bu enzimde tıpkı Metilmalonil CoA Mutaz gibi bazı amino asitlerin, lipitlerin ve kolestrolün parçalanmasında rol oynar. Metilmalonil CoA epimerazının işlevindeki bozulma, hafif bir metilmalonik asidemi formuna yol açar.

Bu durum otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki MMUT, MMAA, MMAB, MMADHC veya MCEE geninin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Çoğu zaman, otozomal resesif durumu olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasının taşıyıcılarıdır, ancak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.    

Semptomlar

              Metilmalonik asidemi, kanda toksik maddelerin birikmesinden kaynaklanan dekompasyon olayları olarak adlandırılan bazı hastalık ataklarına neden olur. Dekompansasyon olaylarının tedavisinde gecikilirse beyin hasarına yol açabilir. Bir dekompansasyon olayının belirtileri doğumdan birkaç gün sonra ortaya çıkar ve şunları içerebilir; yetersiz beslenme ve iştahsızlık, kusma, zayıf kas tonusu (hipotoni), uyuşukluk (enerji eksikliği), nöbetler, koma ve ciddi diğer komplikasyonlar genişlemiş karaciğer, entelektüel ve motor sakatlık, kötü büyüme, böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği ayrıca görüş problemlerini de içerebilir. Metilmalonik asideminin bazı alt tiplerinde spesifik semptomlar görülebilir. Bunlara bir örnek olarak homosistinüri ile birlikte metilmalonik asidemi alışılmadık derecede küçük bir kafa olmasına neden olabilir.

Epidemeyolojisi

            Dünyada yaklaşık 1/80,000 – 1/100,000 bebek metilmalonik asidemi ile doğar. Amerika Birleşik Devletleri’nde bir çalışma, yaklaşık 1/90.000 bebeğin metilmalonik asidemi ile doğduğunu tahmin etmiştir.

              Resimden de görüldüğü üzere taşıyıcı anne ve babanın her çocuğunda ¼ oranda gözükme olasılığı bulunmaktadır.

Teşhis

            Metilmalonik asidemi yeni doğan taraması ile teşhis edilebilir. Ayrıca tanı, kan ve idrardaki artmış metilmalonik aside dayanır. Kurutulmuş kan lekelerinde tandem kütle spektrometrisi (MS / MS) ile propionilkarnitin ve / veya artan propionilkarnitin-asetilkarnitin oranı için yenidoğan taraması yaygın hale gelmiştir, ancak metilmalonik asidin spesifik tanımlanması önemini korumaktadır.

              Ayırıcı tanılar arasında, megaloblastik anemi veya homosistinüri olmadan B12-tepkisiz metilmalonik asidemi vitamini varlığı ile ayırt edilebilen, cblC, D ve F’deki kusurların neden olduğu homosistinüri ile metilmalonik asidemi bulunur. Benzer semptomlarla yaşamın erken dönemlerinde (<1 ila 4 hafta) görülür. Tamamlama analizi, etkilenen geni tanımlamak için ilgili grubu veya nedensel genlerin dizilimini tanımlamak için kullanılabilir.

              Doğum öncesi tanı, amniyotik sıvıdaki metilmalonat ve trimester ortalarında maternal idrar ölçümü ve kültürlenmiş amniyotik sıvı hücrelerinde fonksiyonel mutaz aktivitesi ve kobalamin metabolizması çalışmaları ile mümkündür. Etkilenen gen ve ailedeki mutasyon (lar) biliniyorsa moleküler tanı mümkündür.

Tedavi ve izlem

            Tedavi, ketoasidoz veya hiperammonemi gibi yaşamı tehdit eden belirtiler çözüldüğünde ve karnitinle veya karnitinsiz (çoğunlukla cblA’da etkilidir) B12 vitamini kas içi enjeksiyonları yapılması gereken protein kısıtlı bir diyet içerir. Çoğu cblA hastasında ve neredeyse yarım cblB hastasında kobalamin takviyesine iyi bir yanıt bildirilmiştir. Oral antibiyotikler bağırsak florasından propionik asidi azaltmak için de yararlı olabilir.

              Hastaların hayatın ilk yıllarında haftada bir değerlendirilmeli böbrek ve diğer organ fonksiyonları incelenmelidir. Dekompanzasyon önlenmeli ve protein alımı azaltılan hastaların diyetleri ailesiyle birlikte incelenmeli ve uygulanmalıdır. Hastalara acil durumlar için bileklik edinilebilir.

              Ayrıca hastalığın seyrinde oluşabilecek sorunlara alakalı hasta fizyoterapist, psikiyatrist, çocuk nöroloğu ve gerekli diğer uzmanlar ile iş birliği içerisinde olmalıdır.

Prognoz

            Prognoz, kompleman sistemine göre değişir, en uygun prognoza sahip cblA hastaları (30 yaşına kadar çoğu hasta iyi) ve cblB hastaları daha az elverişlidir. Hasta sayısı az olmasına rağmen, cblDv2, cblA’ya benzer görünür. Uzun süreli hayatta kalan hastalarda bir komplikasyon kronik böbrek yetmezliğidir.

Hastalığın diğer adları

– Adenosilkobalamin eksikliği

– Vitamin B12’ye duyarlı metilmalonik asitüri

• kalıtsallık: otozomal çekinik 
• hastalığın başlangıç zamanı: çocukluk
• ICD-10: E71.1
• OMIM: 251100  251110  277410
• UMLS: –
• MeSH: –
• GARD: 12623
• MedDRA: –

Kaynaklar

1-https://www.omim.org/entry/251100?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

2- https://www.omim.org/entry/251000?search=METHYLMALONIC%20ACIDEMIA&highlight=%28acidaemia%7Cacidemia%29%20methylmalonic

3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3579/methylmalonic-acidemia-with-homocystinuria

4- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=20731&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=methylmalonic-acidemia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Combined-malonic-and-methylmalonic-acidemia&title=Combined%20malonic%20and%20methylmalonic%20acidemia&search=Disease_Search_Simple

5- https://ghr.nlm.nih.gov/condition/methylmalonic-acidemia

6- https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MMAA

7- https://rarediseases.org/rare-diseases/acidemia-methylmalonic/

8- http://www.openaccess.hacettepe.edu.tr:8080/xmlui/bitstream/handle/11655/4932/TEZ%20YASEM%C4%B0N%20ERASLAN.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Glutarik asidüri tip I, bir mitokondriyel enzim olan Glutaril-CoA dihidrojenaz(GCDH)’ın eksikliği ile oluşan nadir bir kalıtsal metabolik hastalıktır. Serebral organik asidemiler olarak bilinen bir hastalık grubundandır. Bu hastalığa sahip olan bireylerde, lizin metabolizmasında rol oynayan GCDH enziminin eksikliği ya da yokluğu görülür. GCDH eksikliği; vücut dokularında ve özellikle beyinde bulunan potansiyel nörotoksik metabolitler, glutarik asit(GA), 3-hidroksi glutarik asit(3-OH-GA) ve glutakonik asitin konsatrasyonunun artması ile sonuçlanır. İdrardaki GA miktarına bağlı olarak, iki biyokimyasal alt tür tanımlanmıştır; yüksek ve düşük salgılamalar. Yeni doğanlar, kas elastikiyetinde düşüş olan hipotoni ya da baş çevresinde genişleme olan makrosefali gibi spesifik olmayan klinik belirtiler gösterebilir. Hasta olan çoğu çocuk, tedavi olmadan, ateşli hastalık dönemleri ya da bilateral striatal yaralanma ve sonuç olarak distonik hareket bozukluğu ile sonuçlanan diğer yıkımsal durumlar akabinde akut anselopatik kriz ortaya çıkarır. İdrak etmeye ilişkin sonuçlar sistemli olarak çalışılmamıştır fakat şiddetli zihinsel fonksiyon bozukluğu nadir olarak görülür. Bazen, GA1 hastası bebeklerde, subdural ve/veya retinal kanamalar olmasından ötürü istismara uğradığına dair yanılmalar olabilir. Erken müdahale için gerekli olan, bir çok ülkede yapılan yeni doğanlarda tarama paneline GA1 de dahil edilir. Önemli olarak, düşük salgı fenotipli hastalar yeni doğan taramasında gözden kaçabilir.

Belirti ve Semptomlar

GA1 hastası bebekler sağlıklı doğar ve doğumda makrosefali benzeri, spesifik olmayan belirtiler gösterebilirler. Makrosefali GA1’in en erken belirtilerinden biridir bu yüzden genişlemiş bir baş çevresi olan yeni doğanlar GA1 açısından değerlendirilmelidir. 3 aylık – 3 yaş arası başta olmak üzere, hasta çocuklar ateşli enfeksiyonlar, ameliyata ya da aşıya ateş reaksiyonları gibi katabolik durumlar ile tetiklenen şiddetli bir ansefalopatik kriz geçirilmesi ile cevap verirler. Bu krizler, striyatal hasar ve kompleks, çoğunlukla distonik, ciddi ve geri döndürülemez, yüksek ölüm ve hastalık oranı ile ilişkili olan hareket bozuklukları ile sonuçlanır. Bu bebekler, serebral palsinin benzeri olan çeşitli bulgular geçirir, örneğin bozulmuş kas gücü(distoni) sebebiyle sık sık rastlanan, tuhaf sanılan pozisyonlar, istemsiz ve durmayan yavaş, kavisli, burulma(atetoik), ya da sarsıntılı bacak ve gövde hareketleri. El, kol, ayak, bacak, kafa ve boyun hareketlerinin kontrolü çok zor olabilir ve kas spazmı oluşabilir. Vücutta tekrar eden stres(ateş ve enfeksiyon gibi) daha kötü bulgulara sebep olabilir, fakat bazı çocuklarda, ateş olmadan da beyin hasarı oluşabilir. Hafif dereceden orta dereceye kadar olan zihinsel yetersizlikler de bu bulguları da beraberinde getirebilir, ama bazı çalışmalar GA1 hastası kişilerinde zihinsel kabiliyetlerin, tedavi edilmese bile, hafif olarak etkilendiğini ya da etkilenmediğini gösteriyor.

Son yıllarda, kronik böbrek hastalığı gibi diğer nörolojik hastalıkların bildirileri de rapor edildi.

GA1 hastası kişilerin %80-90’ı için, motor belirtilerin gelişimi önlenebilir bulgular, fakat bu yeni doğan taraması ile sağlanabilen erken teşhisi ve doğumdan itibaren tedaviyi gerektirir. Tedavi, düşük lizin oranlı beslenme tarzından, ve ağız yoluyla alınan karnitin ilavesinden oluşur ki bunların katabolizmayı tetiklemesi olasıdır. Eğer tedavi yetersiz veya gecikmeli olursa, bebeklik ya da erken çocukluk(6 yaşından önce) dönemi boyunca motor bulgular şiddetli ya da sinsi olarak açığa çıkmaya başlar ve büyük çoğunlukla oldukça değişkendir.

GA1 hastalarının az bir kısmı ergenliğin sonlarında ya da erken yetişkinlik dönemlerinde teşhis edilir.

Eğer GA1 tedavi edilmezse, çoğu hasta akut ansefalopati krizleri geçirir ve şu semptomları gösterir:

• jitterines
• Bulantı, kusma, ishal, sinirlilik
• Hipotoni (düşük kas gücü)
• İştahsızlık veya beslenme güçlüğü
• Enerji eksikliği / uykulu hal
• Kas Güçsüzlüğü

Akut ansefalopati kriznin olası geri döndürülemez nörolojik bulguları:

• İstemsiz kas hareketlerinde diskinezi bozukluğu
• Distoni – anormal derecede artmış kas tonusu nedeniyle sabit anormal duruşlar
• Orofasiyal diskinezi
• Koreoatetoz — düzensiz göç kasılmaları, büküm, kıvranma
• Göz hareketlerinde anormallik- nistagmus (gözlerin istemsiz titremesi)
• Bilişsel bozukluk (çok değişken ve birçok hastada görülmez)
• Gelişimsel regresyon
• Opisthotonus – tüm vücut spazmları
• Koma

 Olası diğer bulgular:

• Beyinde intrakraniyal kanama
• Nörolojik konuşma bozukluğu
• Nöbetler
• Beynin lateral ventriküllerinin genişlemesi

Genetik Görülme Sıklığı

100.000 doğumda 1 görüldüğü tahmin ediliyor. Eski Amish topluluğu, Kanadalı Oji-Cree yerliler, İrlandalı gezginler ve Lumbee Yerli Amerikalılar arasında daha yaygındır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Otosomal resesif bir hastalıktır. Yani iki çekinik genin kalıtılması hastalığa sebep olur.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Gaz ya da kütle spektrometresi(GC/MS) ya da elektrosprey-iyonizasyon tandem kütle spektrometrisi (MS / MS)  kullanarak glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA)  miktarları vücut sıvısı ve dokularda teşhis edilir.

Günlük tedavi yaklaşımları düşük lizin içeren beslenme stili, araya giren bazı hastalıklar ile ilişkili olan acil tedavi ile birlikte karnitin ilavesinden oluşur.

Akut ataklar sürecinde, artan enerji miktarı (RDI’ nın % 20-100 üzeri); 24-48 saat boyunca doğal proteinin ihmali ve ardından kademeli olarak yeniden verilmesi; L-karnitin takviyesinin  iki katına çıkarılması, glikoz, elektrolit ve sıvı dengesinin yakından izlenmesi, ayrıca bilgili bir uzman disiplinlerarası ekip tarafından üre ve karaciğer durumunun izlenmesi yapılması gerenler arasındadır.

Acil tedavi önerilerine uymak, nöronal hasarı ve devamında gelecek ikincil distoniyi önlemek için zorunludur.

Hastalıkla İlişkili Genler

GCDH(Glutaril-Coenzyme A dehidrogenaz) genindeki mutasyonlar(200’den fazla mutasyon rapor edilmiştir) sonuç ortaya çıkar. Hastalık, GCDH eksikliği olarak da bilindiği için GDD adı da alır. GCDH geni 19p 13.2 konumundadır, yani 13.2 pozisyonundaki kromozom 19un kısa(p) kolundadır ve L-lizin, L-hidroksilisin ve L-triptofan katabolik yolaklarında da rol oynar. GDD ya da GA1 hastalığı, vücut sıvısında, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin, glutarilkarnitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) birikmesine bağlı olarak spesifik bir patoloji gösterir.

Sebepler

GCDH genindeki mutasyonlar, glutarik asitin(GA), glutakonik asitin ve 3-hidroksiglutarik asitin(3-OH-GA) üretilmesini engeller. Bu ürünler birikir ve bazal gangliya olarak adlandırılan, motor hareketlerini düzenleyen beynin belirli bir kısmını zarara uğratır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• GA1

• tip 1 glutarik asidemi

• tip 1 glutarik asidüri

• glutaryl-CoA dehidrogenaz eksikliği

Kaynaklar

Genel Bilgi

Süksinik semialdehit dehidrogenaz eksikliği (SSADHD), çeşitli nöromüsküler (sinir ve kasla ilgili) problemlere sebep olabilen, otozomal resesif bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerde, SSADH enzimi aktivitesi eksikliği, gama aminobütirik asit (GABA) metabolizmasını bozar. SSADH eksikliği süksinik semialdehit molekülünün anormal birikimine neden olur, bu molekül de gama-hidroksibütirik asit’e (GHB) dönüştürülür. GHB, sinir sisteminde çok çeşitli etkilere neden olan bir moleküldür. GHB birikimi hastanın yürümesini, konuşmasını ve bilgi işleme becerisini etkiler. Bununla beraber, hastalarda çok çeşitli belirtiler görülebilir.

Kaynak: https://www.ssadh.net/about-the-disorder/

Belirti ve Semptomlar

SSADH eksikliği olan bireylerde belirtilerin derecesi, görülme sıklığı ve şiddeti çok çeşitli olabilmektedir, aile bireyleri arasında bile değişiklik gösterebilir. Bu çeşitlilik tanı konulmasını zorlaştırır. Bununla birlikte, çoğu etkilenen bireyde çocukluk çağında fiziksel ve zihinsel gelişim geriliği görülür. Başlıca belirtiler;

-Metabolizma ve homeostazide (hücre içi denge) bozukluklar

-Belli çocukluk çağı motor becerilerinde (emekleme, desteklenmeden oturabilme, yardımsız yürüyebilme vb.) gelişim geriliği

-Azalmış kas tonusu (hipotoni)

-Zihinsel gerilik, konuşmada gerilik

-İstemli hareketlerde bozukluk, dengesizlik (ataksi)

-Davranış bozuklukları (anksiyete, hiperaktivite, öfke sorunları vb.)

Semptomlar çoğu zaman bebeklik ve çocukluk çağında görülmeye başlasa da bazen yetişkinliğe kadar hastalığın tanısı konulamayabilir.

Görülme Sıklığı

SSADH eksikliği kadınları ve erkekleri eşit derecede etkiler. Günümüze kadar yaklaşık 450 vaka tespit edilmiştir. Etkilenen bireylerin çoğu Türk, Beyaz Amerikan, Hint ve Kuzey Avrupa kökenlidir. Hastalıkla ilişkili semptomlar çok çeşitli olduğu ve spesifik olmadığı için, uzmanlar hastalığa önemli ölçüde tanı konulamadığını düşünmektedirler. Bu nedenle SSADH eksikliğinin görülme sıklığının doğru bir şekilde belirlenmesi zordur.

Genetik Değişiklikler

ALDH5A1 genindeki (6p22) mutasyonlar (değişimler) SSADH eksikliğine neden olur. Bu gen mitokondriyal süksinik semialdehit dehidrogenaz enziminin sentezinden sorumludur. Resesif (çekinik) kalıtılan bu hastalığın görülmesi için, bireyde bu genin iki (biri anneden biri babadan gelen) anormal kopyasının bulunması gerekir. Genlerden biri normal, diğeri hastalık yapıcı ise birey taşıyıcı olur, hastalık belirtisi göstermez. Akraba evliliklerinde ebeveynlerde aynı genin anormal kopyalarının bulunması daha büyük olasılıktır. Kanıtlar, etkilenen ailelerin (akrabaların) çoğunda SSADH enziminin fonksiyonunu bozan farklı mutasyonların olduğunu göstermektedir.

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/illustrations/autorecessive.jpg

Tedavi Yöntemleri

SSADH eksikliğinin güncel bir tedavisi bulunmamaktadır. Genelde atakları ve nörodavranışsal bozuklukları önleme amaçlı ilaç tedavileri uygulanır. Karbamazepin ve lamotrijinin (antiepileptik ilaçlar) bu hastalıkta görülen ataklara etkili olduğu kanıtlanmıştır. Benzodiazepinler, metilfenidat, tiyoridazin, risperidon gibi ilaçlar da anksiyete, agresiflik, dikkat eksikliği ve halüsinasyon gibi belirtilerin tedavisinde kullanılır. Bazı vakalarda fizik tedavi, rehabilitasyon, konuşma terapisi de yararlı olabilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

4-hidroksibütirik asidüri, gama-hidroksibütirik asidüri, SSADH eksikliği,

Kaynaklar

Genel Bilgi

Metilmalonik asidüri ile ölümcül infantil laktik asidoz, şiddetli ensefalomyopati, laktik asidoz ve yüksek metilmalonik asit idrar atılımının infantil başlangıcı ile karakterize nadir görülen bir nörometabolik hastalıktır. Klinik olarak şiddetli psikomotor gecikme, hipotoni, gelişememe, beslenme güçlükleri ve distoni ile kendini gösterir. Epilepsi ve çoklu konjenital anomaliler ilişkili olabilir.¹

Belirti ve Semptomlar

Temel olarak, laktik asit esasen hücresel metabolizma içindeki bir karbonhidrattır ve seviyeleri egzersiz sırasında artan metabolizma ve katekolamin uyarımı ile artar. Glikoz-6-fosfat, Embden-Meyerhof yolu yoluyla anaerobik olarak piruvata dönüştürülür. Piruvat, yaklaşık 25 laktat: 1 piruvat molekülü oranına sahip laktat ile dengededir. Bu nedenle, laktat, dokulardaki glikozun anaerobik yıkımının normal uç noktasıdır. Laktat hücrelerden çıkar ve karaciğere taşınır, burada pirüvata oksitlenir ve sonuçta Cori döngüsü yoluyla glikoza dönüştürülür. Bununla birlikte, tüm dokular hızlı bir şekilde piruvata dönüştürülebilen ve Krebs döngüsüne girebildiğinden laktat bir enerji kaynağı olarak kullanılabilir. Düşük doku oksijenlenmesinin ayarlanmasında, piruvat kolayca metabolize olmaz ve hücre içi seviyeleri yükselir, bu da laktat seviyelerinin orantılı olarak yükselmesine neden olur. Kalıcı bir oksijen borcu ve vücudun tamponlama yeteneklerinin (uzun süreli işlev bozukluğu veya aşırı üretimden kaynaklı) ezilmesi ile, genellikle laktik asidoz olarak adlandırılan hiperlaktikemi ve metabolik asidoz ortaya çıkar. ²

Mitokondriyal DNA (mtDNA) tükenmesi sendrom (MDS) klinik olarak heterojen bir gruptur. mitokondriyal bozukluklar etkilenen mtDNA kopya sayısında azalma ile karakterize Dokular olmadan mutasyonlarveya mtDNA’daki yeniden düzenlemeler. MDS fenotipik olarak heterojendir ve belirli birorgan veya organların bir kombinasyonu, tarif edilen ana sunumlar ya hepatoserebral (yani hepatik disfonksiyon, psikomotor gecikme), miyopatik (yani hipotoni, kas güçsüzlüğü, bulbar güçsüzlüğü), ensefalomiyopatik (yani hipotoni, kas güçsüzlüğü, psikomotor gecikme) veya nörogastrointestinal (yani gastrointestinal dismotilite, periferik nöropati). Ekfenotipleri metilmalonik asitüri ile ölümcül infantil laktik asidoz, spastik ataksi (erken başlangıçlı spastik ataksi-nöropati sendromu) ve Alpers sendromu.³

Kaynakça

1- https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=17&lng=EN

2- https://emedicine.medscape.com/article/167027-overview#a4

 3- https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/13643/mitochondrial-dna-depletion-syndrome

     Leigh Sendromu genellikle hayatın ilk yılında ortaya çıkan şiddetli bir nörolojik hastalıktır. Bu durum mental durumun ve hareket yeteneklerinin (psikomotor gerileme) ilerleyici kaybıyla karakterizedir ve tipik olarak solunum yetmezliği yüzünden iki ya da 3 yıl içerisinde ölümle sonuçlanır. Bireylerin küçük bir kısmında yetişkinliğe kadar semptom gelişmez ya da daha yavaş ve kötüleştiren semptomlara sahiptirler.

İşaret ve Semptomları

• Kusma
• Diyare
• Disfaji
• Hipotoni
• Distoni
• Ataksi
• Periferal Nöropati
• Oftalmoparezi
• Nistagmus
• Optik atrofi
• Dizartri
• Spastisite
• Sakarlık
• Tremor
• Dispne
• Strabismus
• Hipertrofik kardiomiyopati

Bu Durum İçin Diğer İsimler

• Klasik Leigh Sendromu
• Leigh Nekrotize Ensefalopatisi
• Leigh’in Hastalığı
• Leigh’in Nekrotize Ensefalomiyelopatisi
• SNE
• Subakut Nekrotize Ensefalopati
• İnfantil Subakut Nekrotize Ensefalopati
• Jüvenil Subakut Nekrotize Ensefalopati
• Leigh Hastalığı
• Subakut Nekrotize Ensefalomiyelopati

Leigh Sendromunun Alt Dalları

• Yetişkin Başlangıçlı Subakut Nekrotize Ensefalomiyelopati
• İnfantil Nekrotize Ensefalopati
• X’e Bağlı İnfantil Nekrotize Ensefalopati

Sıklık

Leigh Sendromu 40.000 yeni doğanda en az bir kişiyi etkiler. Bu durum belli popülasyonlarda daha yaygındır. Örneğin bu durum Kanada’nın Qebec Saguenay Lac-Saint-Jean bölgesinde yaklaşık 2.000 yenidoğanda bir ve Faroe Adalarında yaklaşık 1.700 bireyde bir meydana gelir.

Kalıtım Paterni

Leigh Sendromu farklı kalıtım paternlerine sahiptir. En yaygın olan kalıtım paterni otozomal resesif paterndir, bu her hücredeki gen kopyalarının her ikisinde de mutasyon var demektir. Bu kalıtım paterni nüklear DNA’yla bağlantılı olan genleri ve SURF1’i içerir ve birçok hasta için geçerlidir. Bireyin ebeveynlerinde mutasyonlu genin bir kopyasını taşırlar ama tipik olarak durumun işaret ve semptomlarını göstermezler.

Leigh Sendromlu hastaların yaklaşık %20’sinde bu durum maternal kalıtım olarak bilinen mitokondrial paternden aktarılmıştır. Bu patern MT-ATP6’yı ve mitokondrial DNA’yı içerir. Çünkü yumurta hücreleri ama sperm hücreleri değil gelişen embriyoya mitokondriyi verebilir bu sebeple çocuklara sadece anneleri bu yolla hastalığı aktarabilir. Bu hastalıklar her jenerasyonda belirebilir ve erkekleri de kadınları da etkiler ama babalar mitokondrial DNA ile bağlantılı değişiklikleri çocuklarına aktaramazlar. Nadiren mitokondrial DNA’daki mutasyonlar spontan olarak meydana gelir ve ailede Leigh Sendromu geçmişi yoktur.

Nüklear DNA’sında mutasyon olan etkilenmiş az sayıda bireyin kalıtımı X’e bağlı resesif paterndir. Bu kalıtım paterni mutasyonlu gen X kromozomuna yerleştiğinde olur ki bu kromozom cinsiyet kromozomlarından bir tanesidir. Erkeklerde (sadece bir X kromozomları vardır) genin bir kopyasındaki değişim duruma sebep olmak için yeterlidir. Kadınlarda (2 tane X kromozomuna sahiptirler) mutasyonun kopyaların her ikisinde de meydana gelmesi hastalığa sebep olur. Bu yüzden X’e bağlı resesif hastalıkların erkeklerde görülmesi kadınlara göre daha sıktır. X’e bağlı kalıtımın karakteristik özelliği babalar X genini oğullarına aktaramazlar.

Teşhis

Leigh Sendromunun teşhisi klinik değerlendirme ve özelleşmiş testlerin çeşitliliğiyle ve özellikle görüntüleme teknikleriyle doğrulanabilir. Magnetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (CT) görüntüleri beyinde belirli yerdeki anormal alanları ortaya çıkarabilir (bazal ganglia, beyin sapı ve gri madde). MRI organların ve dokuların kesitsel görüntüleri için kullanılır.

Beynin serebral korteksinde küçük veya büyük kistler görülebilir. Laboratuvar testlerinde kanda asidik atık ürünleri ve ilaveten piruvatla alanin yüksek seviyede çıkabilir (laktik asidoz). Kan şekeri(glikoz) belki normalden daha düşük olabilir. Karaciğerden olan piruvat karboksilaz enzimi olmayabilir ve tiyamin trifosfatın inhibitörünün ürünü etkilenmiş bireylerin idrarında görülebilir.

Standart Terapiler

Tedavi

Leigh Sendromunun herhangi bir tipi için kanıtlanmış bir terapi yoktur. Tedavi önerileri açık uçlu çalışmalar, olgu çalışmaları ve kişisel gözlemler göz önüne alınarak yapılır. Leigh Sendromunun tedavisi her hastada ortaya çıkan spesifik semptomlara göre yönlendirilir. Tedavi uzman takımının eforu ve koordineli çalışmasını gerektirebilir. Pediatristlere, kardiyologlara, nörologlara, odyologlara, göz uzmanlarına ve diğer sağlık profesyonellerine sistematik olarak ihtiyaç duyulabilir ve kapsamlı bir şekilde etkili tedavi planlanmalıdır.

Leigh Sendromunun en yaygın tedavisi tiyamin (vitamin B1) ya da tiyamin türevlerinin verilmesidir. Bazı hastalar geçici semptomatik ilerlemeler deneyimleyebilir ve hastalığın ilerleyişinde hafif bir yavaşlama olabilir. Bu hastalarda ayrıca piruvat dehidrogenaz enzim kompleksinin eksikliği vardır yüksek yağ ve düşük karbonhidrat diyeti önerilebilir.

Leigh Sendromlu görme bozukluğu yaşayan bazı insanlarda servisler faydalıdır. Genetik danışmanlık hastalıktan etkilenmiş bireylerin ailelerine önerilmektedir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

Kaynakça

• rarediseases.org/rare-diseases/leigh-syndrome/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leigh-syndrome

Fotoğraf A: gözün oronozunu gösterir. Fotoğraf B, kulağın oronozunu gösterir. Fotoğraf C, disk düzleştirme, kalsifikasyon ve osteofit oluşumu ile alt omurganın röntgen görüntüsünü gösterir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Alkaptonüri
• Homogentisik asit oksidaz eksikliği
• Homogentisik asitüri

Hastalığın Genel Tanısı

Alkaptonüri, havaya maruz kaldığında idrarın siyaha dönmesine neden olan kalıtsal bir durumdur. Kıkırdak ve cilt gibi bağ dokularında koyu pigment birikimi olan ochronosis de bozukluğun karakteristiğidir. Bu mavi-siyah pigmentasyon genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkar. Alkaptonüri olan insanlar tipik olarak erken omurga ve büyük eklemlerde, erken yetişkinlikte başlayan artrit geliştirir. Bu durumun diğer özellikleri arasında kalp problemleri, böbrek taşları ve prostat taşları bulunur.

Hastalığın Nedeni

HGD genindeki mutasyonlar alkaptonüriye neden olur. HGD geni, homogentisat oksidaz adı verilen bir enzim yapmak için talimatlar sağlar. Bu enzim, proteinlerin önemli yapı taşları olan fenilalanin ve tirozin amino asitlerinin parçalanmasına yardımcı olur. HGD genindeki mutasyonlar, bu süreçte enzimin rolünü bozar. Sonuç olarak, fenilalanin ve tirosin olarak üretilen homogentisik asit adı verilen bir madde parçalanır, vücutta birikir. Fazla homogentisik asit ve ilgili bileşikler, kıkırdak ve cildin koyulaşmasına neden olan bağ dokularında birikir. Zamanla, bu maddenin eklemlerde birikmesi artrite yol açar. Homogentisik asit de idrarla atılır ve havaya maruz kaldığında idrarın kararmasına sebep olur.

Bu hastalığın kökeninde otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki genin her iki kopyasında mutasyonlar vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Görülme Sıklığı

Bu durum nadirdir ve dünya çapında 250.000 ila 1 milyon kişiden birini etkiler. Alkaptonüri, Slovakya’nın belirli bölgelerinde (19.000 kişide insidansı yaklaşık 1 olduğu) ve Dominik Cumhuriyeti’nde daha yaygındır.

Hastalığa Yönelik Standart Tedavi

Alkaptonüri tedavisi, her bir kişide mevcut olan spesifik semptomlara yöneliktir. Alkaptonüri olan bireylere eklem ağrısını tedavi etmek için sıklıkla anti-enflamatuar ilaçlar verilir. Ağır vakalarda, narkotik gibi daha güçlü ilaçlar önerilebilir. Ağrı yönetimi, her bireyin özel durumuna göre ayarlanır ve uzun süreli takip ve ayarlama gerektirir.

Kaynakça