Kategori: YUKLENDI

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

  2-hidroksiglutarik asidüri, beyne ilerleyen hasara neden olan bir durumdur. Bu bozukluğun ana tiplerine D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) ve kombine D, L-2-hidroksiglutarik asidüri (D, L) denir. -2-HGA). D-2-HGA’nın ana özellikleri farklı tipler arasında farklılık gösterir, ancak genel olarak gecikmiş gelişimi içerebilir; nöbetler; zayıf kas tonusu (hipotoni); ve kas hareketi, konuşma, görme, düşünme, duygu ve hafıza gibi birçok önemli işlevi kontrol eden beynin en büyük bölümündeki anormallikler. Farklı tiplere ve alt tiplere farklı gen mutasyonları neden olur ve otozomal dominant bir desende kalıtsal olarak tip II D-2-HGA olarak bilinen bir D-2HGA alt tipi hariç, otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır. henüz tedavi. Tedavi semptomlara bağlıdır. Yönetim esas olarak nöbetlerin mevcut olduklarında kontrol edilmesini içerir.

  D2HGDH ve L2HGDH genleri, hücreler içindeki enerji üretim merkezleri olan mitokondride bulunan enzimlerin yapılması için talimatlar sağlar. Enzimler, hücresel aktiviteler için enerji üreten bir dizi reaksiyonun bir parçası olarak, sırasıyla D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglutarat adı verilen bileşikleri parçalamaktadır. Bu genlerin herhangi birindeki mutasyonlar, hücrelerde D-2-hidroksiglutarat veya L-2-hidroksiglutarat birikmesine yol açan fonksiyonel enzim eksikliğine yol açar. Yüksek seviyelerde, bu bileşikler hücrelere zarar verebilir ve hücre ölümüne yol açabilir. Beyin hücreleri, bu bileşiklerin toksik etkilerine karşı en savunmasız gibi görünmektedir, bu da D-2-HGA tip I ve L-2-HGA’nın belirti ve semptomlarının neden beyni kapladığını açıklayabilir.

  SLC25A1 geni, sitrat gibi belirli molekülleri mitokondriya içine ve dışına taşıyan bir proteinin üretimi için talimatlar sağlar. SLC25A1 genindeki mutasyonlar protein fonksiyonunu azaltır, bu da D-2-hidroksiglutarat ve L-2-hidroksiglutarat birikmesine ve beyin hücrelerine zarar verir. Araştırmacılar, özellikle sitrat olmak üzere diğer moleküllerin dengesizliğinin de kombine tipte belirti ve semptomlara katkıda bulunduğundan şüpheleniyor.

  IDH2 geninde mutasyonlar olduğunda, normal aktivitesini gerçekleştirmesini engelleyen değiştirilmiş bir enzim oluşur, (fonksiyonu: izositratın 2-ketoglutatata dönüştürülmesi). Bunun yerine, değiştirilmiş enzim yeni bir anormal fonksiyon alır: D-2-hidroksiglutarat adı verilen bir bileşiğin üretilmesi. Fazla D-2-hidroksiglutarat toksiktir ve beyin hücrelerine zarar vererek D-2-HGA tip II’nin belirti ve semptomlarına yol açar.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

(https://ghr.nlm.nih.gov/condition/2-hydroxyglutaric-aciduria#genes) (https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10761/2-hydroxyglutaric-aciduria)

Belirti ve Semptomlar

  D-2- hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA), gelişimsel gecikme, nöbetler, zayıf kas tonusu (hipotoni) ve beyindeki anormalliklerle ve kas hareketi, konuşma, görme, düşünme, duygular ve bellek ile karakterize edilir.

  Tip I ve tip II olmak üzere iki D-2-HGA alt tipi vardır. İki alt tip, genetik nedenleri ve kalıtım şekli ile ayırt edilir, ancak işaret ve semptomlarda da bazı farklılıklar vardır. Tip  II daha erken başlama eğilimindedir ve tip I’den daha şiddetlidir ve zayıflamış ve genişlemiş bir kalp (kardiyomiyopati) ile ilişkili olabilir.

  L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) özellikle beynin beyincik denilen, hareketlerin koordinasyonunda rol oynayan bir bölgesini etkiler. Sonuç olarak, etkilenen insanlar denge ve kas koordinasyonu (ataksi) ile ilgili problemlere sahiptir. L-2-HGA’nın diğer özellikleri arasında gelişimsel gecikme, nöbetler, konuşma güçlükleri ve aşırı büyük bir kafa (makrosefali) sayılabilir. Belirti ve semptomlar ve şiddetleri değişkendir ancak genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde başlar ve zamanla kötüleşir ve genç yetişkinlerde ciddi sakatlıklara neden olur. Kombine tip D, L-2-hidroksiglutarik asidüri (D, L-2-HGA) erken çocukluk döneminde başlayan ciddi beyin bozukluklarına neden olur. Etkilenen çocukların şiddetli nöbetleri, zayıf kas tonusu (hipotoni), beslenme sorunları ve çok ciddi solunum problemleri vardır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Genetik Görülme Sıklığı

  2-Hidroksiglutarik asidüri nadir görülen bir hastalıktır. D-2-hidroksiglutarik asidüri (D-2-HGA) ve L-2-hidroksiglutarik asidüri (L-2-HGA) dünya çapında yaklaşık 150 kişide rapor edilmiştir. Kombine tip D, L-2-HGA daha nadir görülür ve yaklaşık bir düzine bildirilen vaka vardır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Kalıtım Paterni/Deseni

  D-2-HGA tip I, L-2-HGA ve kombine D, L-2-HGA tiplerinin otozomal resesif kalıtım şekli vardır.Tip D-2-HGA alt tipi II, otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir. Bu tip genellikle IDH2 geninde yeni bir değişikliğin (de novo mutasyon) bir sonucudur ve aile öyküsü olmayan kişilerde görülür.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

(https://ghr.nlm.nih.gov/condition/2-hydroxyglutaric-aciduria#inheritance)

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Semptomları gösteren hastalar için birkaç tip klinik test yapılabilir; Biyokimyasal Genetik Testleri (Analit), Moleküler Genetik Testleri (Hedeflenen varyant analizi, Silme / çoğaltma analizi, Seçili eksonların sekans analizi, Tüm kodlama bölgesinin sekans analizi)

  Halen yerleşik bir tedavi yoktur ancak nöbetler gibi bazı semptomlar ilaçla tedavi edilebilir. Bununla birlikte, D, L-2HGA tipi (birleşik tip) için bazı araştırmalarda malat veya sitrat kullanılmıştır. Malat tedavisi sırasında üriner malat konsantrasyonu artmış, ancak bunun ötesinde hiçbir etki gözlenmemiştir. sitrat ile tedavi ise bazı iyi sonuçlara yol açtı ancak bu tedavinin etkinliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyuluyor. Tıbbi literatürdeki olgu sunumları bazı tedavilerin bazı durumlarda etkili olabileceğini göstermiştir.

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C2746066/)

Hastalıkla İlişkili Genler

  Farklı 2-hidroksiglutarik asitüri tipleri, çeşitli genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. D-2-HGA tip I, D2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır; tip II, IDH2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. L-2-HGA, L2HGDH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Kombine tip D, L-2-HGA, SLC25A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.

(https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12699/aciduria-2-hidroxiglutarica)

Hastalığın Diğer İsimleri

2-HGA, D-2-HGA tip, L-2-HGA tip

Genel Bilgi

Hemokromatoz tip 4 olarak da bilinen ferroportin hastalığı, vücutta anormal demir birikimi ile karakterize nadir görülen bir genetik bozukluktur. Ferroportin hastalığına SLC40A1 geninin mutasyonları neden olur. Hemokromatoz tip 4 iki alt tipe ayrılabilir:

• Hemokromatoz tip 4A
• Hemokromatoz tip 4B

Hemokromatoz tip 4A olan kişilerde hastalığın herhangi bir belirtisi olmayabilir. Bireyler yaşlandıkça karaciğer hastalığı geliştirebilirler. Hemokromatoz tip 4B, yorgunluk, halsizlik ve eklem ağrısı ile belirti gösterebilir. Diğer semptomlar arasında karın ağrısı, cinsel dürtü kaybı, karaciğer hastalığı, diyabet, kalp problemleri, nefes almada güçlük ve ciltte renk değişikliği sayılabilir. Hemokromatoz tip 4B semptomları çocukluktan yetişkinliğe kadar her zamanda başlayabilir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Ferroportin hastalığına SLC40A1 geninin mutasyonları neden olur. SLC40A1 geni, demirin uygun şekilde hücrelerden dışarı aktarılması için kritik olan özelleşmiş protein ferroportini oluşturmak için bilgi içerir. Ferroportin ayrıca demirin uygun şekilde parçalanmasında (metabolizma) rol oynar. Demir, vücudun tüm hücrelerinde bulunan ve vücudun düzgün çalışması ve büyümesi için gerekli olan kritik bir mineraldir. Demir, kırmızı et, kümes hayvanları, yumurta ve sebzeler de dahil olmak üzere birçok yiyecek türünde bulunur. Demir seviyeleri vücut içinde belirli bir aralıkta kalmalıdır, aksi takdirde anemiye (düşük demir seviyelerinden dolayı) veya etkilenen organlara (yüksek demir seviyelerinden dolayı) zarar verebilir.

SLC40A1 geninin mutasyonları, düşük seviyelerde fonksiyonel ferroportin ile sonuçlanır. Fonksiyonel ferroportin eksikliği sonuçta vücudun hücrelerinde ve dokularında anormal demir birikmesine neden olur. SLC40A1 geninin farklı mutasyonları , ferroportin proteinini farklı şekillerde etkiler, bu nedenle demirin hücre dışına aktarılmasını ve metabolizmasını değiştirir. Araştırmacılar, SLC40A1 mutasyonlarının ferroportini etkilemesinin farklı yollarının , bozukluğun iki farklı formunu oluşturduğu düşünülmektedir.

Ferroportin hastalığı, otozomal dominant genetik bir durum olarak kalıtsaldır. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin sadece tek bir kopyası gerektiğinde ortaya çıkar. Anormal gen, her iki ebeveynden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişimi) sonucu olabilir. Anormal geni etkilenen ebeveynden yavrulara geçirme riski, her hamilelik için yüzde 50’dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Belirti ve Semptomlar

Genellikle ferroportin hastalığı iki ana forma ayrılır.

Ferroportin hastalığı olan bazı kişilerde hafif bir bozukluk şekli gelişir. Bu bireylerin kan plazmasında yüksek seviyelerde ferritin (hiperferritinemi) ve düşük düzeyde doymuş transferrin (kanda demir taşıyan protein) bulunur. Etkilenen bireyler yaşlandıkça, hafif karaciğer hasarı (hepatik fibroz) ortaya çıkabilir.

Diğer bireyler, hemokromatozun (hemokromatoz tip 1) daha yaygın klasik formuna benzeyen bir ferroportin hastalığı formu geliştirir. Transferrin doygunluğu bu formda önemli ölçüde yükselir. Bu formla ilişkili semptomlar arasında eklem ağrısı, kalbin ritmindeki anormallikler veya kalp atışı paterni (aritmiler) ve diyabet bulunur. Karaciğer hasarı bu ferroportin hastalığı formunda daha yaygındır ve karaciğerin skarlaşmasına (siroza) neden olabilir.

Klinik Belirti ve Bulgular

Çok sık

• Artralji (eklem ağrısı)
• Genelleştirilmiş hiperpigmentasyon
• Artan serum ferritin
• Eklem çıkığı
• Eklem şişmesi

Sık

• Karın ağrısı
• Hepatik steatoz

Nadiren

• Siroz
• Konjenital hepatik fibroz

Genetik Görülme Sıklığı

Ferroportin hastalığı erkekleri ve kadınları eşit sayıda ve tüm ırklardan ve etnik kökenlerden bireyleri etkiler. Hemokromatoz tip 4 en çok güney Avrupa kökenli insanlarda yaygındır. Ferroportin hastalığının kesin insidansı bilinmemekle birlikte  <1/1.000.000 olduğu düşünülmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Hastalık otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır.

Hastalığın Diğer İsimleri

HFE4, hemokromatoz otozomal dominant, ferroportin defekti nedeniyle hemokromatoz, otozomal dominant kalıtsal hemokromatoz, ferroportin hastalığı

Hastalıkla İlişkili Genler

SLC40A1 geni

Teşhis Yöntemleri

Ferroportin hastalığının teşhisi, karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanarak yapılır. Kan testleri, kandaki yüksek seviyelerde ferritin ve hastalığın daha hafif formunda, transferrin düşük veya normal doygunluğu da dahil olmak üzere ferroportin hastalığı ile ilişkili belirli bulguları, demirin vücutta doğru taşınmasında rol oynayan başka bir proteini ortaya çıkarabilir. SLC40A1 geninin mutasyonları için moleküler genetik testler mevcuttur ve tanıyı doğrulamak için gereklidir.

Tedaviler

Hemokromatoz tip 4 tedavisi, etkilenen kişinin hemokromatoz tip 4A veya hemokromatoz tip 4B olup olmamasına bağlıdır. Hemokromatoz tip 4B olan kişiler, diğer hemokromatozis türlerine benzer şekilde tedavi edilebilir. Tedavi seçenekleri arasında flebotomi yöntemiyle(kanın bir damar yoluyla çıkarılması) demir seviyelerinin düşürülmesi, demir şelasyon tedavisi(vücuttaki fazla demire bağlanan ve suda çözünmesine izin veren ve böbrekler yoluyla vücuttan atılan ilaçlardır) diyet değişiklikleri ve hastalığın komplikasyonlarının tedavisi yer alabilir.

Hemokromatoz tip 4A olan kişilerin tedavisi tipik olarak flebotomi içermez. Çünkü hemokromatoz tip 4A olan insanlar, flebotomi tedavileri alırlarsa anemi(düşük seviyede kırmızı kan hücresi) gelişebilir. Bunun yerine, tip 4A hemokromatozlu insanlar, hastalığın semptomlarına sahip olup olmadıklarını ve hastalığın en iyi nasıl tedavi edilebileceğini belirlemek için kan testleri ile yakından izlenir.

Son olarak hemokromatozlu insanlar için diyet önerileri alkol ve kırmızı etten kaçınmayı içerebilir. Hemokromatozlu kişilerin demir veya C vitamini takviyesi almaları önerilmez.

Kaynakça

Genel Bilgi

Penta X sendromu kadınları etkileyen bir nadir cinsiyet kromozom anomalisidir. Dişilerde normalde iki X kromozomu bulunur. Pentasomy X sendromunda ise, kadınlarda üç ekstra X kromozomu bulunur. (46, XX yerine 49, XXXXX).

Sendrom genel olarak; şiddetli zihinsel gerilik, gelişimsel gerilik, kısa boy, kafatası ve yüz bölgesi kusurları ve diğer fiziksel anormalliklerle karakterizedir. El ve ayaklar genelde küçüktür. Karakteristik yüz kusurları; yukarı doğru uzanangöz kapağı kıvrımlarını, düz burun kemiklerini, yanlış şekillenmiş kulakları, kısa bir boynu içerebilir.

Pentasominin X’in mayoz bölünme sırasında art arda maternal disfonksiyonun bir sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Etken Faktörler

Kaynak:https://en.wikipedia.org/wiki/Pentasomy_X#/media/File:Foetal_karyotype_demonstrating_pentasomy_X.png

Penta X Sendromu, üç ekstra X kromozomunun varlığı ile karakterize bir kromozomal bozukluktur. İnsan kromozomu çiftleri 1’den 22’ye kadar numaralandırılır, normalde erkekler için bir X ve bir Y kromozomundan ve kadınlar için iki X kromozomundan oluşan 23. çift (46 kromozom) bulunur.

Penta X Sendromlu kadınlarda beşi X kromozomu olan 49 kromozom vardır (49, XXXXX karyotipi). Fazladan üç X kromozomunun varlığı, ebeveynlerden birinde üreme hücrelerinin bölünmesi sırasındaki hatalardan kaynaklanır (mayoz bölünme sırasında ayrılmama).

Araştırmalar, ekstra X kromozomlarının tipik olarak anneden alındığını göstermektedir. Buna ek olarak, araştırmacılar bu tür hata riskinin ileri ebeveynlik yaşıyla artabileceğini belirtmektedir.

Belirti ve Semptomlar

Penta X Sendromu karakteristik olarak doğum öncesi büyüme gecikmeleri ile ilişkilidir. Ayrıca doğum sonrası büyüme ve kilo alma geriliği (gelişememe) ve kısa boy gözlenir. Ek olarak Penta X sendromlu bebek ve çocuklarda genellikle psikomotor becerilerin kazaılmasında gecikme gözlenir.

Bozukluk ayrıca kafatası ve yüz (kraniyofasiyal) bölgesinin belirgin malformasyonları ile karakterizedir. Bunlar genellikle alışılmadık derecede küçük bir kafa (mikrosefali); yuvarlak bir yüz; yukarı eğimli göz kapağı kıvrımları (palpebral fissürler); düz burun kemiği; yanlış biçimlendirilmiş kulaklar; ve düşük saç çizgisine sahip kısa bir boyundur.

Bazı durumlarda, Penta X Sendromu doğumda kalbin belirli yapısal kalp kusurları ile ilişkili olabilir. Penta X Sendromlu bazı kadınlarda ayrıca böbrek anormallikleri görülür.

Görülme Sıklığı

Prevalans bilinmemektedir, ancak literatürde şimdiye kadar 40’tan az vaka tanımlanmıştır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Penta X Sendromunun teşhisi, karakteristik fiziksel bulguların tespiti; ve vücut hücrelerinde üç ekstra X kromozomunun varlığını doğrulayan kromozomal analiz ile gerçekleşir. Bazı durumlarda, anormallik doğumdan önce (doğum öncesi olarak) amniyosentez veya koryonik villus örneklemesi (CVS) gibi belirli prosedürleri takiben kromozom analizine dayanarak tespit edilebilir.

Penta X Sendromunun tedavisi, her bir kişide belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Kişide görülen kusurların cerrahi olarak düzeltilmesini içerebilir. Ek olarak, konjenital kalp kusurları olanlar için, bazı ilaçlarla tedavi, cerrahi müdahale ve / veya diğer önlemler gerekebilir. Gerçekleştirilen spesifik cerrahi prosedürler, anatomik anormalliklerin ciddiyetine ve konumuna, ilişkili semptomlarına ve diğer faktörlere bağlı olacaktır.

Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken müdahale önemli olabilir. Yararlı olabilecek özel hizmetler arasında özel eğitim, fizik tedavi ve diğer tıbbi, sosyal ve mesleki hizmetler yer alır.

Hastalığın Diğer İsimleri

• 49, XXXXX Chromosome Constitution
• 49, XXXXX Karyotype
• 49,XXXXX Syndrome
• Pentasomy X
• XXXXX Syndrome
• Penta-X
• Poli-X

Kaynaklar

• https://rarediseases.org/rare-diseases/penta-x-syndrome/
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=378&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Penta-X&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Pentasomy-X&title=Pentasomy%20X&search=Disease_Search_Simple
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5678/pentasomy-x

 Tanım

  Ritscher-Schinzel sendromu olarak da bilinen 3C sendromu, kraniyofasiyal anormallikler, konjenital kalp kusurları ve serebellar beyin malformasyonları görülen  gelişimsel bir malformasyon sendromudur.

  Klinik Tanım

  3C sendromu, azalan sıklıkla, alçak konumlu kulaklar, hipertelorizm, aşağı eğik palpebral fissürler, basık burun köprüsü, belirgin oksiput, belirgin alın, mikroginati, oküler kolobom, yarık damak gibi belirgin kraniyofasiyal özellikler ile taşıyan konjenital bir hastalıktır. Ek kraniyofasiyal özellikler, nevus flammeus’u (alın bölgesini) kapsar.  arka saç çizgisini, seyrek kafa derisi saçları, kaşları ve kirpikleri, çıkıntılı dille açık ağız ve kısa boyunu  içerir. Olguların% 80’inde serebellar anomaliler vardır ve bunlar arasında öncelikle serebellar vermis hipoplazisi ve sisterna magmanın genişlemesi yer alır. Etkilenen bireylerde hantal motor, zihinsel engel ve konuşma gecikmesi vardır. Kardiyovasküler anomaliler arasında atriyal ve ventriküler septal kusurlar, patent arteriyel kanal, Fallot tetralojisi, çift çıkışlı sağ ventrikül, hipoplastik sol kalp sendromu , aortik veya pulmoner stenoz ve diğer kapak anomalileri bulunur. Birçok hastada doğum sonrası kısa boyluluk ve 2 hastada da büyüme hormonu eksikliği rapor edilmiştir. Hastaların >%10’unda görülen ek anomaliler arasında beslenme güçlükleri, tek göbek arteri, tek enine kırışıklı küçük eller, kamptodaktili, ekinovarus bozukluğu, hidronefroz, yüzeysel skrotum, inmemiş testis, kriptorşidizm, mikropenis, hipospadias, tırnak hipoplazisi, işitme kaybı, bağırsakta malrotasyon. İskelet kusurları kaburga ve vertebral anomaliler ile ortaya çıkabilir. Nadiren gözlenen özellikler arasında oküler (konjenital glakom, göz kapağı pitozu ile optik sinir atrofisi, heteokromatik iris, posterior embriyotokson), böbrek (multisistik displastik böbrek, at nalı böbrekler, tek taraflı böbrek agenezi) ve anal (anal atrezi, anterior yerleşimli anüs malformasyonları) anomalileri vardır. Renal hipoplazi, meme başı hipoplazisi, penil hipoplazi, tek taraflı adrenal aplazi,immün yetmezlik rapor edilmiştir.

   Epidemiyolojisi

  Bugüne kadar <50 vaka tanımlanmıştır. Sendrom panetnik görünüyor.

   Kalıtım Modeli

  Dandy-Walker malformasyonu vakalarının çoğu sporadiktir, bu da ailelerinde kusurlu olma durumunun olmadığı kişilerde ortaya çıktığı anlamına gelir. Vakaların küçük bir yüzdesi ailelerde de görülüyor ancak, Dandy-Walker malformasyonunun açık bir miras modeli yoktur. Birden fazla genetik ve çevresel faktör muhtemelen bu bozukluğun gelişme riskini belirlemede rol oynamaktadır. Dandy-Walker malformasyonuna sahip kişilerin birinci dereceden akrabalarında (kardeşler ve çocuklar gibi) genel popülasyondaki insanlara kıyasla daha yüksek oranda görülür.

   Yönetim ve Tedavi         

  Yönetim esas olarak eğitim programları, fiziksel, mesleki ve konuşma terapisini içeren semptomatik ve multidisipliner yaklaşımlardır. Hipotoni ve gelişmeye yönelikmotor gecikmesini azaltmayı güçlendirmek için yapılan kardiyak malformasyonlar özel bakım gerektirir, genellikle ameliyattır.

   Prognoz

  Prognoz kardiyovasküler malformasyon ile belirlenir. Motor gecikmesi yaygındır ve serebellar anomalilere sekonder hipotoni ile ilişkilidir.

   Hastalıkla İlgili Genler

  3C/Ritscher-Schinzel sendromu doğuştan kraniyo-serebello-kardiyak displazi’ye sebep olan,  11.kromozomunda görülen mutasyona sebep olan CCDC22 ve WASHC5 genleriyle alakalıdır.

 Hastalığın Diğer İsimleri

1. Dandy-Walker kompleksi
2. Dandy-Walker kisti
3. Dandy-Walker şekil bozukluğu
4. Dandy-Walker sendromu
5. DWM
6. DWS
7. hidrosefali, iç, Dandy-Walker tipi
8. hidrosefali, iletişimsiz, Dandy-Walker tipi
9. Luschka-Magendie foramina atrezi
10. Kranyo-serebello-kardiyak displazi
11. 3C sendromu
12. Ritscher Schinzel sendromu
13. Ritscher-Schinzel kranyo-serebello-kardiyak sendrom

Kaynaklar

1.  https://omim.org/entry/220210#description
2.  https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dandy-walker-malformation#
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5666/dandy-walker-like-malformation-with-atrioventricular-septal-defect
4. https://tr.pinterest.com/pin/750834569106473719/

Genel Bilgi

     Cherubism (MIM 118400), üst çene (maxilla) ve/veya alt çene (mandibula) kemiklerinin aşırı bozunması ile tanımlanan karakteristik bir yüz şişmesine neden olan, fibröz doku kitlelerinin gelişmesiyle takip edilen kalıtsal otozomal dominant bir sendromdur (1).

      İlk defa 1933 yılında Kanadalı radyolog William Jones tarafından yanakların şişmesiyle beraber, ırsi multiloküler (Çok sayıda küçük boşluklar gösteren) kistik bir çene hastalığı olarak tanımladı (2). Özellikle üstçenedeki genişleme, yüz derisini ve alt göz kapağını aşağı doğru çeker; hastanın yüzünde gökyüzüne bakıyormuş gibi bir izlenimi ortaya çıkar. (Hastanın yüz ifadesi, orta çağ tablolarındaki “meleklere bakan çocuklara” benzetilmiş ve cherubism nitelemesi bu algılamadan doğmuştur.)

     Fonksiyonel bozukluk, çiğneme ve konuşma problemlerini, diş bozunmalarını ve normal görme kaybını içerir. Hastalığın başlangıcı genellikle 14 ay ile 4 yaş arasındadır. Hastalık çocukluk çağında ilerler, daha sonra stabilize olur ve bazı durumlarda tedavi olmadan gerilemektedir.

Görsel 1: Cherubism hastasında aşırı genişleyen çene kemiği

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Cherubism hastalarının çoğunda kromozom 4p16 üzerinde SH3BP2 geninde dominant mutasyon bulunmaktadır. SH3BP2 tarafından kodlanan protein, kemik metabolizması ve yeniden şekillendirilmesi için önemlidir. Cherubism’li insanların yaklaşık %80’i SH3BP2 geninde bir mutasyona sahiptir. Vakaların kalan %20’sinde durumun nedeni bilinmemektedir.

Belirti ve Semptomlar

Alt ve üst çene kemiğinin ağrısız, kist benzeri büyümelerle yer değiştirilmesiyle genişlemesidir. Bu büyümeler yanaklara şişmiş, yuvarlak bir görünüm verir ve genellikle normal diş gelişimine engel olur. Bazı insanlarda durum o kadar hafiftir ki fark edilmeyebilir, diğer vakalarda ise görme, nefes alma, konuşma ve yutma ile ilgili sorunlara neden olacak kadar şiddetlidir. Çenenin genişlemesi genellikle çocukluk dönemi boyunca devam eder ve ergenlik döneminde stabilize olur. Anormal büyümeler yavaş yavaş erken yetişkinlikte normal kemik ile değiştirilir. Sonuç olarak, etkilenen birçok yetişkin normal bir yüz görünümüne sahiptir. Bu durum başka hastalıklarla beraber görüldüğünde ise farklı fiziksel görünümler ortaya çıkmaktadır. Örneğin cherubism, ramon sendromu ile beraber görüldüğünde ise kısa boy, zihinsel engellilik ve diş etlerinin aşırı büyümesi gibi semptomlarla karşılaşılabilir. Bir nadir vaka olan noonan sendromu ile beraber görüldüğünde kısa boy ve kalp bozukluğu gibi durumlar da görülebilir.

Görsel 2: Cherubism hastası birey

Genetik Görülme Sıklığı

Cherubism görülme sıklığı tam olarak bilinmemektedir ve geniş klinik spektrum nedeniyle belirlenmesi zordur. Literatürde dünya çapında çeşitli etnik gruplarda yaklaşık 300 vaka bildirilmiştir. Hastalık erkekleri ve kadınları eşit derecede etkiler. Hastalığın yaklaşık %50’si aileseldir ve diğerleri de novo mutasyonlarıyla ilişkili görünmektedir. Cherubism otozomal dominant bir özellik olarak kabul edilir, ancak otozomal resesif iletimi düşündüren belgeler de vardır. Hastalıktan etkilenen aileler için genetik danışmanlık tavsiye edilir.

Kalıtım Paterni / Deseni

Cherubism otozomal dominant paternde kalıtsaldır. Bu, her hücrede sorumlu genin sadece bir kopyasında bir değişikliğe (mutasyon) sahip olmanın, durumun görülmesi için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, hastalıktan etkilenen bir kişi mutasyona uğramış geni yine hastalıktan etkilenen bir ebeveynden devralır. Diğer durumlarda mutasyon ailesinde hiç görülmemiş bireylerde de ortaya çıkabilir. Buna de novo mutasyonu denir. De novo mutasyonunun neden olduğu cherubism vakalarının oranı bilinmemektedir, çünkü bu durumda değişken ekspresivite ve azaltılmış penetrans gözlenir.

Otozomal dominant bir duruma neden olan bir mutasyona sahip bir kişinin çocukları olduğunda, her çocuğun bu mutasyonu alma şansı %50’dir (2’de 1).

Görsel 3: 41 yaşındaki cherubism hastası bir kadına ait tomografi görüntüsünde alt çene kemiğinde fark edilebilir bir şekilde genişleme gözükmektedir.

Teşhis Yöntemleri Ve Tedaviler

Hastanın yaşı, aile öyküsü, klinik bulgular, radyografik bulgular, histopatolojik bulgular, biyokimyasal incelemeler ve moleküler analiz sonuçlarına bakılarak karar verilmektedir. Cherubism genellikle kendini sınırlayan bir hastalık olduğundan dolayı cerrahi tedavi her hastada gerekli olmayabilir. Uzun süreli takip ve kontroller çoğu vakada yeterlidir. 1999’da agresif dev hücre lezyonlarının tedavisi amacıyla interferon kullanımı gündeme gelmiştir. Cherubismin aktif evresinde interferonun vasküler proliferasyon ve dev hücreler üzerine etki göstererek faydalı olabileceği düşünülmektedir. Fare deney çalışmalarında yüksek doz TNF-alfanın cherubism progresyonuna neden olabileceği gösterilmiştir. Ancak 1 hastada TNF-alfa blokeri kullanımıyla (bifosfonat ile birlikte) klinik olarak başarı elde edilememiştir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Cherubismli insanların yaklaşık yüzde 80’inde Sh3bp2 geninde mutasyonlar tanımlanmıştır. Kalan vakaların çoğunda, durumun genetik nedeni bilinmemektedir. Sh3bp2 geni, kesin işlevi belirsiz olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Protein, hücreler içinde kimyasal sinyallerin iletilmesinde, özellikle de eski kemik dokusunun yeni kemik dokusuyla ve bazı bağışıklık sistemi hücreleri ile değiştirilmesinde rol oynar. Sh3bp2 genindeki mutasyonlar, bu proteinin aşırı aktif bir versiyonunun üretimine yol açar. Sh3bp2 mutasyonlarının etkileri hala incelenmektedir, ancak araştırmacılar anormal proteinin kemik dokusunun ve bazı bağışıklık sistemi hücrelerinin korunmasıyla ilişkili hücrelerdeki kritik sinyal yollarını bozduğuna inanmaktadır. Aşırı aktif protein muhtemelen çene kemiklerinde iltihaplanmaya neden olur ve kemiğin yeniden şekillendirilmesi sırasında kemik dokusunu parçalayan hücreler olan osteoklastların üretimini tetikler. Bu kemik yiyen hücrelerin fazlalığı, üst ve alt çenelerde kemiğin tahrip edilmesine katkıda bulunur. Kemik kaybı ve inflamasyonun bir kombinasyonu, muhtemelen, kistin karakteristik büyümelerinin temelini oluşturur.

Görsel 4: Cherubismin tipik histopatolojisi. Bir cherubism lezyonundan histolojik bir kesit, kemiğin yakınında ve yumuşak fibröz stroma içinde çok çekirdekli osteoklast benzeri dev hücrelerin (oklar) tipik bulgularını göstermektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Çenenin ırsi iyi huylu-dev hücreli tümörü
• Çenenin ırsi fibröz displazisi
• Çenenin ırsi multiloküler kistik hastalığı

Kaynakça

• Yasuyoshi Ueki, Valdenize Tiziani, Carla Santanna, Naomi Fukai, Chris Maulik, Judah Garfinkle, Chisho Ninomiya, Cassio doAmaral, Hartmut Peters, Mutaz Habal, Laila Rhee-Morris, Jeffrey B. Doss, Sven Kreiborg, Bjorn R. Olsen & Ernst Reichenberger. Mutations in the gene encoding c-Abl-binding protein SH3BP2 cause cherubism Nature Genetics 28,  125–126 (2001).
• Jones WA. Familial multilocular cystic disease of the jaws. Am J Cancer. 1933;17:946–50
• https://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=996&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Cherubism&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Cherubism&title=Cherubism&search=Disease_Search_Simple
• https://www.omim.org/entry/118400?search=cherubism&highlight=cherubism
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6036/cherubism
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cherubism

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

KGB sendromu ilk 1975 yılında tanımlanıyor. Bu sendromun ismi ise Dr Optiz tarafından bu sendromu takip ettiği ailelerin soyisim ilk harflerinden gelmektedir.(1)

KBG sendromu, üst merkezi kesici dişlerin makrodontisi, ayırt edici kraniyofasiyal bulgular, kısa boy, iskelet anomalileri ve global gelişimsel gecikmeyi, nöbetleri ve zihinsel engeli içeren nörolojik tutulumla karakterizedir.  KBG sendromunun yetersiz teşhis edilmesinin muhtemel olduğunu, çünkü zihinsel engellilik de dahil olmak üzere birçok özelliğin ılımlı olduğunu ve hiçbir özelliğin teşhis için önkoşul olmadığını belirtiliyor (2).

Belirti ve Semptomlar

KBG sendromunun karakteristik bir özelliği alışılmadık derecede büyük üst ön dişlerdir (makrodonti). Diğer belirgin yüz özellikleri arasında geniş, kısa bir kafatası ( brakisefali), bir üçgen yüz şekli, geniş aralıklı gözler (hipertelorizm), ortada birlikte büyüyebilecek geniş kaşlar (synophrys), belirgin bir burun köprüsü, burun ve üst dudak arasında uzun bir boşluk (uzun filtrum) ve ince üst dudak bulunur.

KBG sendromu olan kişilerde yaygın bir iskelet anomalisi olarak kemiklerin mineralizasyonu yavaşlamıştır (gecikmiş kemik yaşı); örneğin, etkilenen 3 yaşındaki bir çocuğun 2 yaşında tipik bir kemiği olabilir. Ayrıca, etkilenen bireylerin omurgalarında (omur) ve kaburga kemiklerinde anormallikler olabilir. Ayrıca, olağandışı kısa ya da kavisli beşinci (pembemsi) parmaklar ( brakidaktili ) dahil olmak üzere, ellerin veya ayakların kemiklerinde anormallikler olabilir. (klinodaktili, düz ayaklar ( pes planus)). 

KBG sendromunda zihinsel ve hareket kabiliyetlerinin gelişimi de gecikmektedir. Etkilenen bireylerin çoğu konuşmayı ve yürümeyi normalden daha geç öğrenir ve zihinsel yetersizliği hafif ila orta şiddettedir. Bu hastalığı olan çoğu insan, hiperaktivite gibi davranışsal veya duygusal problemlere sahiptir; anksiyete; veya bozulmuş iletişim ve sosyal etkileşimlerle karakterize otizm spektrum bozukluğu da ayrıca incelenmelidir.

KBG sendromunun daha az yaygın özellikleri ise işitme kaybı, nöbetler ve kalp kusurlarını içerir.

Görsellerle belirtiler:

makrodonti (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/kbgs-teeth.jpeg)

brakisefali (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/brachycephaly.jpeg)

kaşların devamlılığı synophrys(https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/synophrys.jpeg)

Uzun filtrum (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/long-philtrum.jpeg)

İnce üst dudak (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/thin-upper-lip.jpeg)

Barkidaktili (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/brachydactyly-hand.jpeg)

Klinodaktili (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/clinodactyly.jpeg)

Pes planus veya düz taban (https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/flat-feet1.jpeg)

Genetik Görülme Sıklığı

KBG sendromu oldukça nadir görülen bir sendromdur. 2017 yılında tüm dünyada toplamda 200’den az hastaya tanı konmuştur. Kaynak: http://nebula.wsimg.com/8f16bb79bd36dd4c9cacdc494acdcc50?AccessKeyId=F45FA02690DBBB1D6A96&disposition=0&alloworigin=1

Kalıtım Paterni/Deseni

Tekin vd. (2004) tarafından bildirilen Anadolu’dan bir ailede;  baba ve 2 oğlu KBG sendromu tanısı aldı ve otozomal dominant kalıtım olduğu genetik testler ile doğrulandı.(3) Fakat yine 2004 yılında yayınlanan bir başka makalede ise Maegawa ve diğ. (2004) hafif derecede etkilenen bir anneyi ve ağır şekilde etkilenen oğlunu bildirmiştir. Erkeklerin kadınlardan daha ciddi bir şekilde etkilendiği önceki raporlara dayanarak (örneğin, Parloir ve diğerleri, 1977 (4) ), bazı durumlarda kalıtımın X’e bağlı olabileceğini öne sürülmüştür (5).

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Teşhis;Tam bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü ve karakteristik fiziksel bulguların tanımlanmasından sonra KBG sendromu tanısından şüphelenilebilir. Teşhis ayrıca gen paneli analizi veya zihinsel yetersizliğin çoklu genetik nedenlerinin aynı anda araştırıldığı yeni nesil dizilim teknikleri ile de yapılabilir.

Tedavi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, ortopedistler, ortopedi cerrahları, nörologlar, fizyoterapistler, konuşma terapistleri, ortodontistler ve diğer sağlık uzmanlarının etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Genetik danışmanlık, etkilenen bireyler ve aileleri için önerilmektedir. Tüm aileye psikososyal destek de faydalı olabilir.

Ortopedik cerrahi, etkilenen kişilerin kalça ve omurga anormalliklerini düzeltmek için özellikle yardımcı olabilir. İşitme cihazları, konuşma terapisi ve kapsamlı diş bakımı da faydalı olabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

KGB sendromuna ANKRD11 genindeki bir değişiklik(mutasyon) veya ANKRD11 genini içeren 16q kromozomundan genetik materyal kaybı neden olur. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, yetersiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin fonksiyonlarına bağlı olarak, bu vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

ANKRD11 gen sinir hücreleri (nöronlar) aktif olan bir proteini oluşturmak için talimatlar içerir. Bu proteinin tam rolü tam olarak anlaşılmamıştır. ANKRD11 değiştirildiğinde veya kaybolduğunda, bireyler bu proteinin yeterince işlevsel kopyalarını üretemezler. ANKRD11 geninin protein ürününün düşük seviyelerinin KBG sendromu semptomlarına neden olmasına karar vermek için daha fazla araştırma gereklidir .

KBG sendromu otozomal dominant paternde kalıtsaldır(3). Çoğu genetik hastalık, biri babadan diğeri de anneden alınan bir genin iki kopyasının durumuna göre belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için değiştirilmiş veya eksik bir genin sadece bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Etkilenen gen, her iki ebeveynden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni, kendiliğinden bir mutasyonun (gen değişimi) sonucu olabilir. Buna “de novo” değişikliği denebilir. Değiştirilen geni veya eksik kromozom segmentini etkilenen bir ebeveynden yavrulara geçirme riski her hamilelik için% 50’dir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

Hastalığın Diğer İsimleri

 Diğer isimleri diyemesek de araştırmalarda şu şekilde de karşımıza çıkabilir:

• Makrodonti, zihinsel gerilik, karakteristik fasiyes, kısa boy ve iskelet anomalileri
• boy kısalığı-karakteristik fasiyes-zeka geriliği-makrodonti-iskelet anomalileri sendromu
• kısa boy, karakteristik fasiyes, makrodonti, zeka geriliği ve iskelet anomalileri

Kaynakça

1) Herrmann, J., Pallister, P. D., Tiddy, W., Opitz, J. M. The KBG syndrome–a syndrome of short stature, characteristic facies, mental retardation, macrodontia and skeletal anomalies. Birth Defects Orig. Art. Ser. XI(5): 7-18, 1975.

2) Sirmaci, A., Spiliopoulos, M., Brancati, F., Powell, E., Duman, D., Abrams, A., Bademci, G., Agolini, E., Guo, S., Konuk, B., Kavaz, A., Blanton, S., Digilio, M. C., Dallapiccola, B., Young, J., Zuchner, S., Tekin, M. Mutations in ANKRD11 cause KBG syndrome, characterized by intellectual disability, skeletal malformations, and macrodontia. Am. J. Hum. Genet. 89: 289-294, 2011.

3) Tekin, M., Kavaz, A., Berberoglu, M., Fitoz, S., Ekim, M., Ocal, G., Akar, N. The KBG syndrome: confirmation of autosomal dominant inheritance and further delineation of the phenotype. Am. J. Med. Genet. 130A: 284-287, 2004.

4) Parloir, C., Fryns, J. P., Deroover, J., Lebas, E., Goffaux, P., van den Berghe, H. Short stature, craniofacial dysmorphism and dento-skeletal abnormalities in a large kindred: a variant of KBG syndrome or a new mental retardation syndrome. Clin. Genet. 12: 263-266, 1977.

5) Maegawa, G. H. B., Leite, J. C. L., Felix, T. M., da Silveira, H. L. D., da Silveira, H. E. Clinical variability in KBG syndrome: report of three unrelated families. Am. J. Med. Genet. 131A: 150-154, 2004.

Ayrıca temel bilgilerini kullandığım websiteleri:

1)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/kbg-syndrome#synonyms

2)https://rarediseases.org/rare-diseases/kbg-syndrome/

3)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/82/kbg-syndrome

4) http://www.kbgfoundation.com/downloadable-graphics.html

NOT: KBG sendromluların 4 numaralı belirttiğim bir websiteleri mevcut. Hastalıkla ilgili bir posterleri var. Bunu Türkçeleştirmeyi ayrıca öneriyorum. İlgili kuruluşla iletişime geçip ‘’Bu posteri Türkçeleştirip kullanabilir miyiz’’ şeklinde sorulmalı. İlgili posteri aşağıya bırakıyorum. Mailde de ilgili posterin PDF halini göndereceğim, PDF çözünürlüğü yüksek.

Genel Bilgi

Ürofasiyal sendrom ilk olarak 1960’larda ürolojik cerrah ve Kolombiya, Güney Amerika’dan araştırmacı Dr. Bernardo Ochoa tarafından tanımlanmıştır. Bozukluk Ochoa sendromu olarak da bilinir ve ilk başta bölgeye özgü olan yerel bir bozukluk olduğuna inanılıyordu. Ürofasiyal sendrom o zamandan beri dünya çapında ülkelerde ve etnik gruplarda tanımlanmıştır.

Ek anormallikler, böbreklerin ve pelvisin (piyelonefrit) iltihaplanması, idrarı böbrekten mesaneye (vezikoüreteral reflü) taşıyan tüplere geri akışını ve kabızlığı içerebilir. Hemen tanı ve tedavi, ciddi, geri dönüşü olmayan mesane ve böbrek hasarını azaltabilir veya potansiyel olarak önleyebilir. Akıl etkilenmez. Ürofasiyal sendrom, hastalığın bozulması veya değişikliklerinden (mutasyonlar) kaynaklanabilir.HPSE2 geni veya LRIG2 geni ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır.

Üriner anormallik, doğumda ortaya çıkabilecek idrar yollarının obstrüktif bir hastalığıdır (konjenital obstrüktif üropati). Bu üropati, mesane ve omurilik arasındaki sinir sinyallerinin başarısız olması nedeniyle mesanenin eksik boşalmasına (işeme) neden olur (nörojenik veya nöropatik mesane). Mesanenin en alt noktasında, idrarın çıkarıldığı tübüler yapı olan üretraya açılan dairesel bir kas lifi bandı (üretral sfinkter) vardır. Mesane idrarla dolduğunda, normalde omuriliğe sinyaller gönderilir. Daha sonra üretral sfinkterin gevşemesine neden olan sinir sinyalleri geri gönderilir. Ve mesane büzülür ve idrar yoluyla idrar gönderir. Bununla birlikte, etkilenen bireylerde, bilinmeyen nedenlerle bu tür sinir sinyallerinin başarısız olması sözkonusudur.

Görsel 1, kaynak: https://media.springernature.com/original/springer-static/image/chp%3A10.1007%2F978-1-4614-6430-3_241-2/MediaObjects/271938_0_En_241-2_Fig1_HTML.jpg

Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler

Ürofasiyal sendrom, iki farklı genden, HPSE2 geni veya LRIG2 geni mutasyonlarından kaynaklanır. Genler, vücudun birçok fonksiyonunda kritik bir rol oynayan proteinler oluşturmak için talimatlar sağlar. Bir genin mutasyonu meydana geldiğinde, protein ürünü hatalı, verimsiz veya olmayabilir. Belirli proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir.

Ürofasiyal sendromlu bazı bireylerde, bilinen iki hastalık geninin hiçbirinde mutasyon yoktur, bu da henüz tanımlanmamış ek genlerin de bazı durumlarda bozukluğa neden olabileceğini düşündürmektedir.

Ürofasiyal sendrom otozomal resesif paternde kalıtsaldır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey, durum için anormal genin iki kopyasını, her bir ebeveynden bir tane miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için bir taşıyıcı olacaktır, ancak semptom göstermeyecektir. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Her hamilelikte ebeveyn gibi taşıyıcı bir çocuk sahibi olma riski% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır.

Belirti ve Semptomlar

“Ürofasiyal” teriminin belirttiği gibi, bozukluk idrar ve yüz problemleri ile karakterizedir. Etkilenen bebeklerde ortaya çıkabilen ilk bulgu, alışılmadık bir “tersine çevrilmiş” yüz ifadesidir. Etkilenen bebekler gülmeye veya gülümsemeye çalıştığında, yüz kasları “ters çevirir”, böylece ekşitmeden veya ağlıyor gibi görünürler. Ürofasiyal sendromun semptomları ve şiddeti, aynı ailenin üyeleri arasında bile büyük ölçüde değişebilir.

Nörojenik mesane, normal olarak idrarı böbreklerden mesaneye (üreterler) getiren tüplere idrarın geri akışına (reflü) yol açabilir; üreterlerde (hidroüretre) ve böbreklerde (hidronefroz) anormal bir şişlik (distansiyon) ve idrar birikmesi. Etkilenen kişilerde hidroüreter ve hidronefroz hafif ila şiddetli arasında değişebilir. Bu tür anormalliklerin erken bir belirtisi, uyku sırasında gündüz ve / veya gece idrar tutamamayı (günlük ve gece enürezisi) içerebilir.

İdrar yollarının obstrüktif anormallikleri, idrar yolu hasarına ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarına neden olabilir. Bazı durumlarda, bu tür enfeksiyonlar hiçbir belirtiye (asemptomatik) neden olabilir. Bununla birlikte, diğer durumlarda, sık idrara çıkma dürtüsü, aşırı miktarda idrarın (poliüri) geçişi, aşırı susuzluk (polidipsi), idrar geçerken yanma hissi, ağrılı veya zor idrara çıkma (ağrılı veya zor idrara çıkma) gibi çeşitli belirtiler ortaya çıkabilir (dizüri), mesane kontrolünün kaybı (inkontinans), genel bir hastalık hissi (halsizlik), ateş, alt karın ve / veya bellerde ağrı ve / veya şiddetli enfeksiyonlarda kan varlığı (hematüri) ve / veya idrarda irin. İdrar yolu enfeksiyonu, kan dolaşımına yayılabilir, bu da ürosepsis olarak bilinen ciddi bir komplikasyondur. Uygun tedavi olmadan, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları ve böbrek yolunda kronik hasar nihayetinde kronik böbrek yetmezliğine yol açabilir. Böbrek yetmezliği, böbrekler atık ürünleri idrar yoluyla atma, vücuttaki tuz ve su dengesini düzenleme ve diğer hayati işlevlerini yerine getirme yeteneklerini kaybettiğinde ortaya çıkar. Sonunda böbrek yetmezliği gelişen etkilenen bireylerin tam oranı bilinmemektedir, ancak erken tedavi bu sonucun olasılığını azaltabilir. Bozukluğu olan bazı kişilerde böbrek hasarı nedeniyle yüksek tansiyon (hipertansiyon) olabilir. Bu ayrıca daha fazla böbrek hasarını önlemek için aktif tedavi gerektirir. vücuttaki tuz ve su dengesini düzenlemek ve diğer hayati işlevlerini yerine getirmek. Sonunda böbrek yetmezliği gelişen etkilenen bireylerin tam oranı bilinmemektedir, ancak erken tedavi bu sonucun olasılığını azaltabilir. Bozukluğu olan bazı kişilerde böbrek hasarı nedeniyle yüksek tansiyon (hipertansiyon) olabilir. Bu ayrıca daha fazla böbrek hasarını önlemek için aktif tedavi gerektirir. vücuttaki tuz ve su dengesini düzenlemek ve diğer hayati işlevlerini yerine getirmek. Sonunda böbrek yetmezliği gelişen etkilenen bireylerin tam oranı bilinmemektedir, ancak erken tedavi bu sonucun olasılığını azaltabilir. Bozukluğu olan bazı kişilerde böbrek hasarı nedeniyle yüksek tansiyon (hipertansiyon) olabilir. Bu ayrıca daha fazla böbrek hasarını önlemek için aktif tedavi gerektirir.

Etkilenen bireylerin yaklaşık üçte ikisi dışkının seyrek veya eksik geçişi yaşayabilir (kabızlık). Bazı çocuklar bağırsak hareketlerinin başarısız olmasının dışkının kolonda veya rektumda birikmesine neden olan bir durum olan şifrelemeyi geliştirebilir.

Etkilenen bazı kişiler, gece lagoftalmi olarak bilinen bir durum olan uyku sırasında göz kapaklarını tamamen kapatamazlar. Bu, uyanma üzerine kuru göz hissine, hafif veya şiddetli bir duyuma neden olabilir. Lagoftalmi, kornea iltihabı (keratit), çizik kornea (kornea aşınması), enfeksiyon ve kötü uyku gibi çeşitli komplikasyonlara neden olabilir.

Görsel 2, kaynak: http://www.scielo.br/img/revistas/eins/v13n2//1679-4508-eins-1679-45082015RC2990-gf02.jpg

Genetik Görülme Sıklığı

Ürofasiyal sendrom her iki cinsiyeti de eşit olarak etkiler. Tıbbi literatürde 150’den fazla vaka bildirilmiştir. Literatüre göre, ailelerin çoğunluğu Kolombiya’dan gelmektedir, ancak etkilenen aileler ABD, Birleşik Krallık, Kuveyt, Danimarka ve İspanya’da da rapor edilmiştir.

Ürofasiyal sendrom gibi son derece nadir görülen bozukluklar genellikle tanınmadığından, bu bozukluklar yetersiz teşhis edilir, bu da genel popülasyondaki bu tür bozuklukların gerçek sıklığını belirlemeyi zorlaştırır.

Bazı araştırmacılar mesane, hidroüretre, hidronefroz ve ilişkili semptomlarda anormallikler yaşayan birçok bebek ve çocuğun ürofasiyal sendrom olabileceğinden şüphelenmektedir. Bununla birlikte, son araştırmalar, karakteristik yüz bulguları olmayan, fonksiyonel olmayan mesanesi olan etkilenen bireylerin, ürofasiyal sendrom kategorisinde olmayabilir, çünkü genetik kalıpları tipik olarak farklıdır.

Kalıtım Paterni / Deseni

Ochoa sendromu da denilen Urofacial syndrome, idrar sorunları ve olağandışı yüz ifadeleri ile karakterize bir hastalıktır.

Bu durum otozomal resesif paternde kalıtsaldır, yani her hücredeki genin her iki kopyasının mutasyonları vardır. Otozomal resesif koşulu olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Ochoa sendromuyla ilişkili idrar problemleri tipik olarak erken çocukluk veya ergenlik döneminde belirginleşir. Bu bozukluğu olan insanlar, idrar akışını (inkontinans) kontrol etmekte zorluk çekebilir ve bu da yatak ıslatmasına neden olabilir. Ochoa sendromlu bireyler mesaneyi tamamen boşaltamayabilir, genellikle idrarın normalde her böbrekten mesaneye ( üreterler) taşınan kanallara geri döndüğü bir durum olan vezikoüreteral reflü ile sonuçlanabilir.). İdrar da böbreklerde birikebilir (hidronefroz). Vezikoüreteral reflü (Görsel 3) ve hidronefroz, idrar yolu ve böbrek iltihabı (piyelonefrit) sık enfeksiyonlarına yol açabilir ve sonunda böbrek yetmezliğine neden olabilecek hasara neden olabilir.

Ochoa sendromlu bazı kişilerde HPSE2 geninde mutasyon yoktur . Bu kişilerde, bozukluğun nedeni bilinmemektedir.

Urofacial ochoa syndrome hastalığında prevelans bilinmemektedir.

Görsel 3: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/male-urinary-system.jpeg

Erkek üriner sistem: Böbrekleri, üreterleri, mesaneyi ve üretrayı gösteren erkek üriner sisteminin anatomisi. İdrar böbrek tübüllerinde yapılır ve her böbreğin böbrek pelvisinde toplanır. İdrar böbrekten üreterler yoluyla mesaneye akar. İdrar, vücudu üretradan terk edene kadar mesanede saklanır.

TEŞHİS YÖNTEMLERİ ve TEDAVİLERİ

Teşhis

Ochoa sendromlu bireyler, genellikle yüz ifadesinin ters çevrilmesi olarak tanımlanan, gülümsemeye veya gülmeye çalıştıklarında, kaşlarını çatlak karakteristik bir yüz buruşturma sergilerler. Bu özellik idrar yolu semptomlarından daha erken görünse de, belki bir bebek gülümsemeye başlar başlamaz, genellikle tıbbi müdahaleye getirilmez.

Ürofasiyal sendrom için resmi tanı kriterleri belirlenmemiştir. Tanı, karakteristik bulguların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsü, kapsamlı bir klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanarak şüphelenilir. Doktorlar, özellikle çocuk doktorları, nefrologlar ve ürologlar, üriner işeme anormalliklerinin ve bu bozukluğu karakterize eden benzersiz yüz ifadesinin ilişkisinin farkında olmalıdır.

Doğumda, etkilenen bebeklerde görünen ilk özellik “ters çevrilmiş” yüz ifadesidir. Bu özelliğin güçlü bir ilişkisi ve ürolojik anormallikler nedeniyle, ters yüz ifadelerinin varlığı idrar yolunun hızlı ve kapsamlı bir incelemesine yol açmalıdır. Bu değerlendirme ürofasiyal sendromun erken teşhisine ve spesifik ilişkili özelliklerin (örn. İdrar yolu enfeksiyonu) erken teşhis edilmesine ve uygun önleyici adımların ve / veya hızlı tedavinin sağlanmasında önemli bir rol oynayabilir.
Bu tür ürolojik değerlendirme sırasında, idrar yolu içindeki organların yapısını incelemek ve işlevini değerlendirmek için özel görüntüleme teknikleri kullanılabilir (örn. Böbreklerin, mesanenin, üreterlerin farklı kısımları). Bu tür testler, özel bir kontrast ortamının enjekte edildiği ve x-ışınlarının alındığı intravenöz piyelografiyi (IVP) ve idrar yolundan sıvıların hareketini ve akışını inceleyen ürodinamik değerlendirmeyi içerebilir.

Nöropatik mesaneye ve obstrüktif anormalliklere ek olarak, bu tür özel görüntüleme çalışmaları da idrar yolunun yapısal anormalliklerini ortaya çıkarabilir. Mesanenin anormal, ankraj bantları ve bağ dokusu kordonları (trabekülasyon) olabilir ve mesanenin kasından küçük keseye benzer çıkıntılara (herniler) ve aşırı kese benzeri çıkıntılara (herniler) neden olabilir. duvar (divertikül). Ek olarak, mesanenin dış kas tabakası (detrusor kası) alışılmadık derecede artmış refleks reaksiyonları (hiperrefleksi) ve anormal, uzun süreli kasılmalar (hipertonik kontraktürler) gösterebilir; mesanenin boynu anormal şekilde büyüyebilir (hipertrofik); ve / veya üretra düzensiz spazmlara (spastik üretra) sahip olabilir ve anormal bir çapa (kalibre) sahip olabilir.

İdrar yolu enfeksiyonları, klinik değerlendirme, mikroskobik inceleme ve idrar örneklerinin bakteriyolojik kültürü ile teşhis edilebilir.

Moleküler genetik test, ürofasiyal sendrom tanısını doğrulayabilir. Moleküler genetik test, hastalığa spesifik genlerde (yani HPSE2 veya LRIG2 ) mutasyona neden olduğu bilinen mutasyonları tespit edebilir , ancak sadece uzmanlaşmış laboratuvarlarda bir teşhis servisi olarak mevcuttur.

Doğum öncesi tanı ürofasiyal sendrom öyküsü olan ve hastalığa neden olan gen mutasyonunun bilindiği ailelerde mümkündür.

Tedavi

Ürofasiyal sendromun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, idrar yolu bozukluklarının teşhisi ve tedavisi konusunda uzmanlaşmış doktorlar (ürologlar), böbrek bozuklukları (nefrologlar) konusunda uzmanlaşmış doktorlar, cerrahlar, diyetisyenler ve / veya diğer sağlık uzmanları, etkilenen bir çocuğun sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlanması gerekebilir tedavisi. Genetik danışmanlık etkilenen bireyler ve aileler için faydalıdır.

Ürofasiyal sendromun hemen tanınması ve erken tedavisi, ciddi vakalarda ortaya çıkabilecek potansiyel olarak ciddi, geri dönüşümsüz mesane ve böbrek hasarının azaltılması veya önlenmesinde kritik öneme sahiptir.

İdrar yolu enfeksiyonlarının tedavisi genellikle bakteriyel enfeksiyonların ve ağrı kesicilerin (örn. Analjezikler) tedavisi ve önlenmesi için antibiyotik içerir. Bazı insanlarda, idrar yolu tıkanıklığını ortadan kaldırmak ve idrar yolunun belirli kısımlarını (örn. Üreterler, üreterovesiküler kavşak) yeniden yapılandırmak için ameliyat yapılabilir. Yapılan cerrahi prosedürler anatomik anormalliklerin şiddetine ve ilişkili semptomlarına bağlıdır.

Ürofasiyal sendromlu bireyleri tedavi etmek için spesifik ilaçlar, anti-kolinerjik ve alfa-1-adrenerjik blokerler kullanılmıştır. Kabızlık, genel popülasyonda olduğu gibi standart kılavuzlarla tedavi edilmelidir.

Mesanenin tam boşaltımı sağlanamadığı durumlarda, Aralıklı kateterizasyon (T.A.K. temiz aralıklı kateterizasyon) gerekebilir. Üst üriner sistem bozulmasını ve böbrek yetmezliğini önlemek için erken tanı ve tedavi gereklidir.

Kronik böbrek yetmezliği yaşayan etkilenen çocuklarda, tedavi seçenekleri, fazla atık ürünleri düzenli olarak kandan (diyaliz) uzaklaştıran belirli prosedürleri içerebilir. Bu prosedürler, bir makine yoluyla kanı süzerek (hemodiyaliz) ve / veya vücudun karnında doğal bir filtreleme membranı (periton diyalizi) kullanarak atıkların giderilmesini içerebilir. Bazı ciddi böbrek yetmezliği vakalarında böbrek nakli düşünülebilir.

Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Yararlı olabilecek özel hizmetler, özel sosyal desteği ve diğer tıbbi ve / veya sosyal hizmetleri içerebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Aşağıdaki bozuklukların belirtileri ürofasiyal sendromdakilere benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir:

Hinman-Allen sendromu veya nörojenik olmayan nörojenik mesane olarak da bilinen Hinman sendromu, nörolojik bir eksiklik olmadığı için nöropsikolojik kökenli olduğuna inanılan nadir bir işeme bozukluğudur. Etkilenen bireyler, ortaya çıkmayan yüz ifadesinde anormallikler dışında, ürofasiyal sendromlu bireylerde görülenlere oldukça benzer klinik özellikler sergiler.

Ürofasiyal sendroma ek olarak, ek konjenital bozukluklar nörojenik mesane, hidroüretre ve / veya hidronefroz gibi idrar yolu anormallikleri; etkilenen erkeklerde kriptorşidizm gibi genital sistem malformasyonları; yüz anormallikleri; ve / veya ürofasiyal sendromla potansiyel olarak ilişkili olanlara benzer diğer fiziksel anormallikler.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Ochoa sendromu
• tuhaf yüz ifadesi ile hidronefroz
• ters gülümseme ve gizli nöropatik mesane
• üriner anormallikleri olan kısmi fasiyal palsi
• UFS
• ürofasiyal Ochoa sendromu

Kaynaklar

• https://rarediseases.org/rare-diseases/urofacial-syndrome/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/ochoa-syndrome
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2704