Acrocallosal Sendromunun Schinzel tipi nadir
görülen genetik bir hastalık olup doğumdan sonra fark edilebilmektedir. Kişiden
kişiye, hatta aile içinde hastalığa sahip insanlar arasında dahi hastalığın
belirtileri farklılaşmaktadır. Fakat hastalık, gelişmemiş hipoplazi, beyin
yarım kürelerini birbirine bağlayan ince sinir liflerinin olmayışı ve orta-ileri
düzeyde zekâ geriliği özelliklerini çoğu hastada göstermektedir. Ayrıca bu
sendromdan etkilen insanların yüz ve kafatasında şekil bozuklukları, el ve ayak
parmaklarında ayırt edilebilir anormallikler görülebilmektedir. Bu
karakteristik anormallikler; normalden daha büyük bir kafatası ve çıkık alın,
geniş aralıklı gözler, aşağı kıvrımlı göz kapakları, geniş köprülü fakat küçük
bir burun ve şekil bozukluğuna uğramış kulaklar olabilmektedir.
Genetik Değişiklikler/Etken
Faktörler
KIF7 geninde oluşan mutasyonların
Arocallosal Sendromuna (ACS) yol açtığı bulunmuştur. Ayrıca GLI3 genindeki mutasyonlarda hastalığın
belirtilerinin görülmesine yol açmaktadır.Hastalık,GLI3 geninin mutasyonuyla
ortaya çıkan bir başka hastalık olan Greig Cephalopolysyndactyly Sendromuyla
neredeyse aynı belirti ve semptomları göstermektedir. ACS, Greig
Cephalopolysyndactyly Sendromunun daha şiddetli versiyonu olarak da kabul
edilmektedir.
KIF7 ve GLI3 genleri, doğumdan önceki doku ve
organ oluşumda önemli rol oynayan proteinlerin üretiminden sorumludur. Bu
proteinler Sonic Hedgehog adlı bir kimyasal sinyalizasyon düzeneğinde görev almaktadır.
Bu sinyalizasyon hücre büyümesi, hücre özelleşmesi ve beyin ve uzuvların
oluşmasını sağlamaktadır. KIF7 ve GLI3 genlerinde oluşan mutasyonların,
bu sinyal düzeneğini bozup anne karnındaki bebeğin gelişimini geniş kapsamlı etkilediği
düşünülmektedir. Bu genlerin beyin ve uzuvlardaki rolü, mutasyonların neden
Korpus Kallosum eksikliği, çok parmaklılık ve hastalığın diğer semptomlarına
yol açtığını gösterebilir.
Belirti ve Semptomlar
ACS tanısı koyabilmek için aşağıda
verilen 4 semptomdan en az 3’ü görülmelidir:
Kısmi- Bütün Korpus Kallozum eksikliği
Kafatası ve yüzde küçük anormallikler
Zayıflamış kas tonusu ve orta ila
şiddetli seviyede psiko-motor geriliği
Doğuştan çok parmaklılık
Genetik Görülme Sıklığı
Görülme olasılığı 1/1000000 olup 1979’dan
beri 50’den az insanda bu hastalığa rastlanmıştır. Bilinen 50 hastadan 6sına
Türkiye de rastlanmıştır.
Kalıtım Paterni/Deseni
Acrocallosal
Sendromu KIF7 geninin mutasyona
uğraması sonucu ortaya çıkmış ise, hastalık otozomal çekinik gen olarak taşınır.
Eğer kişi bu mutasyona uğramış bir alel taşıyor ise hastalığın hiçbir özellik
ve semptomunu göstermez. Bu hastalığın tüm etkilerini gösterebilmesi için şahısın
iki alelininde mutasyona uğramış olması gerekmektedir.
Acrocallosal
Sendromu GLI3 geninin mutasyona
uğraması sonucu ortaya çıkmış ise, hastalık otozomal baskın gen olarak taşınır.
Kişinin bu hastalığa ait mutasyona uğramış bir alel taşıması hastalığın tüm
etkilerinin görülmesi için yeterlidir. Yumurta veya spermin oluşumu yahut erken
embriyonik gelişim sürecinde mutasyon geçiren GLIT3 geni, ailede daha önceden görülmemiş olan Acrocallosal
Sendromuna neden olabilir.
Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Genetik testler sonucu hastalık teşhis
edilebilmektedir. Çocukta hastalığı taşıma gibi bir şüphe (ailede daha
önce görüldüğü için) var ise ultrason ve fetoskopi ile anne karnındaki çocukta
hastalık belirtileri aranabilir.
Hastalığın
semptomlarını nörolog, kardiyolog, estetik cerrah, ortopedist, göz hastalıları
uzmanları eşliğinde hafifletmek yahut ortadan kaldırmak mümkündür.
Hidrosefaliye sahip olan hastaların erken müdahale ile fazla üretilen beyin
omurilik sıvısı bir tüpe yerleştirilip vücudun başka bir bölgesinde absorbe
edilebilir. Belli vakalarda yüz ve kafatasındaki şekil bozuklukları ameliyat
edilebilir. Doğuştan kalp bozukluğuna sahip hastalar için ilaç, cerrahi müdahaleler
ve bazı diğer önlemler gerekli olabilir. Cerrahi müdahaleler hastanın sahip
olduğu anormalliklerin yeri, çeşitliliği bu anormallikler ile diğer
semptomların alaka düzeyine göre kişiye özel uygulanmaktadır.
Bu sendroma sahip bebek ve çocuklarda solunum yolu enfeksiyonları derhal
tespit etmeli ve düzenli olarak takip etmelidir. Ek olarak, solunum
enfeksiyonlara yatkın olanlar için belirli tedbirler önerilebilir. Solunum
enfeksiyonu sıkıntısı artan bebekler için uygun oksijen tedavisi de dahil olmak
üzere çeşitli önlemler alınabilir.
Hastalıkla mücadele kapsamında beslenme
güçlüğü çekenler için uygun kalori alımı ve beslenmeye yardımcı terapiler
bulunmaktadır. Bazı durumlarda, nöbetleri önlemek, azaltmak yahut kontrol
altına almak için bazı antikonvülsan ilaçlarla tedavi önerilebilir.
Hastalıkla İlişkili Genler
Kinesin
KIF7(15q26.1) ve transkripsiyonel aktivatör GLI3(7q14.1) genlerindeki
mutasyonlar ACS ‘ye neden olmaktadır. Her iki gende ciliary Sonic Hedgehog dizimininde
de rol almakla birlikte, bu genlerdeki mutasyonların embriyonik gelişimin ilk
evrelerinde görülen orta hat yapılanmasını etkilediği düşünülmektedir.
Hastalığın Diğer İsimleri
ACLS
Halluks İkilemesi,Postaxial Polidaktili
ve Korpus Kallosum eksikliği
Acrocallosal Syndrome,Schinzel Type,( 2011,Şubat 11) Alıntılanan site : https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5721/acrocallosal-syndrome-schinzel-type
Courtens W, Vamos E, Christophe C, Schinzel A. Acrocallosal
syndrome in an Algerian boy born to consanguineous parents: review of the
literature and further delineation of the syndrome. Am J Med Genet. 1997 Mart
3;69(1):17-22.
Elson E, Perveen R, Donnai D, Wall S, Black GC. De novo GLI3
mutation in acrocallosal syndrome: broadening the phenotypic spectrum of GLI3
defects and overlap with murine models. J Med Genet.
2002;39(11):804-6.
Gül D, Ulucan H,Unay B, Akin R, Gökçay E.Acrocallosal syndrome: report of five Turkish patients.J Med Genet.Oct 200;13(4):241-6.
Yüksel M, Caliskan M, Oğur G, Ozmen M, Dolunay G, Apak S. The
acrocallosal syndrome in a Turkish boy. J Med Genet.
1990;27(1):48-9.
Progressive
familial intrahepatic cholestasis (PFIC) yani ilerleyici kalıtsal intrahepatik
kolestaz, safra oluşumunda
bir çocuksal kalıtsal bozukluktur ve karaciğerin iflasına yol açan nadir bir
hastalıktır. Bu hastalığa sahip bireylerin karaciğeri gerekenden daha az safra
üretir. Karaciğer hücrelerindeki safra birikimi, bireylerde karaciğer
hastalığına yol açar. Belirti ve semptomlar bebeklik çağında başlar. Yetişkinlikten
önce, hastalarda genellikle fibrozi (hücre aralarındaki lifli bağdokunun
artışı) veya karaciğer iflası görülür. PFIC 1, PFIC 2 ve PFIC 3 olmak üzere üç
tane tipi vardır. Her tipin genetik nedenleri farklıdır. PFIC 1 tipine sahip
hastalarda kısa boyluluk, ishal, sağırlık, pankreasta inflamasyon ve yağda
çözülen vitaminlerin (A, D, E ve K vitaminlerin) düşük derecede olması görülür.
PFIC 2 tipindeki bireylerin belirtileri genellikle karaciğer hastalığı
belirtileri görülür ama bu belirtiler PFIC 1 tipine sahip hastalardan daha
şiddetlidir. PFIC tip 2deki hastaların hayatlarının ilk birkaç yılı içinde
karaciğer iflası görülmektedir ve karaciğer kanseri olmaları riski daha
fazladır. PFIC 3 tipine sahip bireylerin de belirtileri genellikle karaciğer
hastalığı ile ilgilidir ama bu belirtiler PFIC tip 3teki insanlarda geç
bebeklik çağı veya erken çocukluk döneminden önce görülmez ve bazen nadir
olarak erken yetişkinlik döneminde bu belirtiler ortaya çıkar. PFIC 3’e sahip
bireylerde, çocukluk veya yetişkinlik döneminde karaciğer iflas eder.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
ATP8B1 genindeki
mutasyon PFIC tip 1e yol açar. ATP8B1 geni, safra asidinin dengesini sağlamaya
yardım eden proteinlerin yapımı için gereken talimatları sağlar. Bu gendeki
mutasyonlar karaciğer hücrelerindeki safra asidinin birikimine yol açar ve
böylece karaciğer hastalığına da. ABCB11 genindeki mutasyonlar PFIC tip 2ye yol
açar. ABCB11 geni, BSEP (bile salt
export pump) proteinin yapımı için olan talimatları sağlar. Bu protein
karaciğerde bulunur ve görevi safra tuzlarını karaciğer hücrelerinden dışarı
atmaktır. ABCB11 genindeki mutasyonlar safra tuzlarının karaciğer
hücrelerindeki birikimine yol açıp karaciğer hastalığına yol açmaktadır. ABCB4
genindeki mutasyonlar PFIC tip 3e sebep olur. Bu gen, fosfolipid denen yağların
hücre zarlarından geçişini sağlayan proteinin yapımını sağlar ve bu
fosfolipidler, safra asitlerine bağlanırlar çünkü yüksek sayıda bağlanmamış
safra asidi toksik olabilir. ABCB4 genindeki mutasyonlar, safra asidine
bağlanması gereken fosfolipidlerin eksikliğine yol açar ve bağlanamayan safra
asitleri karaciğer hücrelerine zarar vererek karaciğer hastalığına sebep olur.
Belirti ve Semptomlar
Şiddetli kaşınma,
ciltte ve gözün beyaz kısmında sararma (sarılık), kilo alamama ve yetersiz
gelişip büyüme, karaciğere kan taşıyan damarlarda yüksek kan basıncı (kapı
toplardamarında yüksek tansiyon), karaciğer ve dalakta genişleme.
Genetik Görülme Sıklığı
Görülme sıklığı, 50.000-100.000
kişide 1dir. PFIC tip 1, Grönland’da yaşayan eskimo halkında ve eski yaşlı Amiş
(Mennonite dininin
Amerikalı mensupları)kişilerinde daha fazla görülebilir.
Kalıtım Paterni/Deseni
Bu durum otozamal
resesif olarak kalıtılır. Yani her hücredeki genlerin kopyasında mutasyon
vardır.
Teşhis Yöntemleri
ve Tedaviler: Orijini bilinmeyen kolestaz (tıkalı safra kanalları) klinik geçmişine
sahip çocuklarda, kolestazın diğer ana sebepleri hariç tutulursa PFIC1
şüphelenilebilir. Teşhis için moleküler genetik testi, karaciğer
ultrasonografisi ve karaciğer biyopsisi uygulanabilir. ATP8B1 seviyesine
bakılmak için karaciğer biyopsisi yapılabilir ve eğer bu seviye az ise bu
hastalıktan şüphelenilebilir. Özellikle çocuk karaciğer hastalığıyla ilgilenen
doktora teşhis için gidilmelidir. Çocuklarda görülen karaciğer hastalığı
belirtileri ve PFIC karıştırılabileceğinden, bireylere kolestaz testi ve
beraberinde bilirubine (safra boyası), safra tuzlarına ve karaciğer enzimlerine
bakılan tüm testler yapılır. BSEP ve FIC1 eksikliği, kronik kolestaz ve düşük
GGT seviyesi varsa şüphelenilebilir (BSEP Ve FIC1 proteinleri eksikliğinde PFIC
hastalığından şüphelenilebilir). Eğer anne ve babada mutasyon belirlenmişse,
doğum öncesi tedavi uygulanabilir. Testlerin yapımı için laboratuvarlara
‘’GeneTests’’ isminden ulaşabilirsiniz. (Teşhis için gerekli testleri anlatan
link: https://www.pfic.org/management)
Hastalıkla İlişkili Genler
ATP8B1, ABCB11 ve
ABCB4 genlerindeki mutasyon PFIC hastalığına yol açar.
Ailesel olarak nesilden nesile aktarılan
bir lipoprotein lipaz eksikliği, bir kişinin yağ moleküllerini parçalamak için
gerekli bir protein olan lipoprotein lipaz enziminden yoksun kaldığı, genetik
bir hastalıktır.
Bu enzimin eksikliği, etkilenen kişilerin
belirli yağları sindirmelerini önler. Bu, kandaki şilomikron adı verilen yağ
damlacıklarının birikmesine ve trigliseritlerin kan konsantrasyonunda bir
artışa neden olur. Belirtileri karın ağrısı, tekrarlayan pankreas iltihabı
(pankreatit), karaciğer ve / veya dalağın anormal genişlemesi
(hepatosplenomegali) ve erruptif ksantoma olarak bilinen cilt lezyonlarının
gelişmesini içerir.
Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği LPL
genindeki değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır. Otozomal resesif paternde
kalıtsaldır. Tedavi yöntemi olarak, semptomları ve kan trigliserit düzeylerini
çok az yağlı bir diyet ile kontrol etmeyi amaçlayan bir yol izlenir. Bireysel
semptomların tedavisi (yani pankreatit), belirlenmiş tedavi kılavuz ilkelerinin
izlenmesini içerir.
Tanım
Chylomicronemia sendromu semptomlar için
genel bir terimdir. Chylomicronemia sendromunun birçok nedeni vardır. Ailesel
şilomikronemi terimi bazen lipolizin eş anlamlısı olarak kullanılır. Bununla
birlikte, ailesel chylomicronemia’nın farklı nedenleri vardır. Geçmişte,
ailesel lipoprotein lipaz eksikliği, 1932’de Drs tarafından hiperlipoproteinemi
tipi olarak adlandırılmıştı. Burger ve Grutz sendromu olarak.
İşaretler ve Belirtiler
Ailevi LPL eksikliği vakalarının çoğu,
çocukluk döneminde, genellikle 10 yaşından önce tanımlanır. Vakaların yaklaşık
yüzde 25’inde, hastalık yaşamın ilk yılında belirlenir. Bazı vakalar
yetişkinliğe kadar tanımlanamayabilir. Örneğin, bazı kadınlara hamile kaldıktan
sonra veya kontraseptif ilaç almaya başladığında tanı konulabilir.
Ailesel LPL eksikliğinin ciddiyeti, bir
bireyin diyetindeki yağ miktarına bağlı olarak değişen chylomicronemia
derecesine bağlı olarak değişir. Başlıca belirtileri karın ağrısı, pankreatit,
erüptif ksantomalar ve hepatosplenomegalidir.
Ailesel LPL eksikliğinin en sık semptomu
epizodik karın ağrısıdır. Karın ağrısının şiddeti hafif ila şiddetli arasında
değişebilir ve bazı durumlarda güçsüz olabilir. Ağrı, karnın üst, orta
bölgesinde (epigastrik bölge) yer alabilir ve sırt ağrısına yol açacak şekilde
yayılabilir. Bazı durumlarda, ağrı yaygın olabilir (dağınık) ve akut karına
(peritonit) potansiyel olarak benzeyebilir. Geçmişte, bu doğru tanı
koyulamadığı için gereksiz ameliyat neden oldu.
Ailesel LPL eksikliği olan kişilerde karın
ağrısı, tekrarlayan pankreas iltihabı olaylarından (pankreatit)
kaynaklanabilir. Pankreas mide arkasında bulunan küçük bir bezdir. Pankreas,
sindirim ve vücutta uzmanlaşmış rolleri olan hormonlara yardımcı olmak için
bağırsaklara giden enzimleri salgılar. Pankreatitin ana semptomu, bazen yoğun
olan ve en sık karın bölgesinin sol üst veya ortasında hissedilen ağrıdır.
Pankreatit ayrıca mide bulantısı, terleme, halsizlik, titreme, rutubetli cilt
ve cildin veya gözlerin beyazlarının hafif sararmasına neden olabilir
(sarılık). Bazı kişiler de potansiyel olarak öldürücü olabilecek akut,
tekrarlayan pankreatit geliştirir.
Kronik pankreatit, diyabet, pankreasın
kalsiyum tuzlarının birikmesinden dolayı pankreasın sertleşmesi (pankreas
kalsifikasyonu) ve aşırı miktarda yağ içeren dışkıları köpüklü, kir kokulu ve
yüzdürücü (steatorit) gibi ek komplikasyonlarla ilişkili olabilir. Bununla
birlikte, bu komplikasyonlar ailesel LPL eksikliği olan kişilerde
olağandışıdır. Tekrarlayan pankreatit atakları olan kişilerde bile, bu tür
komplikasyonlar nadiren orta yaşlara kadar gelişir. Nadir olmasına rağmen, LPL
eksikliğindeki pankreatit, hayatı tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden
olabilir.
Karaciğer ve dalağın büyümesi
(hepatosplenomegali), özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda ortaya
çıkabilir. Büyütme derecesi, genellikle diyetteki yağ miktarıyla birlikte
değişir. Hepatosplenomegali, özel bir makrofaj türünün birikmesinden
kaynaklanır. Makrofajlar yabancı veya zararlı maddeleri yutan beyaz kan
hücreleridir. Ailesel LPL eksikliğinde makrofajlar fazla miktarda trigliserit
alır ve köpük hücrelerine dönüşür. Köpük hücreleri, vücutta aşırı yağla başa
çıkmaya çalışan ve genellikle yağ malzemeleri içeren özel makrofajlardır.
Ailesel LPL eksikliği olan bireylerde köpük hücreleri anormal kemik iliği,
karaciğer ve dalakta birikir.
Etkilenen bireylerin yaklaşık yüzde 50’si,
belirli yağlardan (lipidler) oluşan cilt lezyonları olan erüptif deri
ksantomaları geliştirir. Ksantomalar ciltte kabarık, kırmızımsı sarı renkli
çarpma veya nodül şeklinde görünebilir. Genellikle kalçalarda, dizlerde ve dış
kollarda görülürler. Bireylerin lezyonları yaklaşık 1 milimetre büyüklüğünde
ölçebilir, ancak ksantomalar sıklıkla kümelenir ve daha büyük lezyonlar
oluşturmak için birlikte büyür (birleşebilir). Eruptif ksantomalar, tekrarlanan
travma veya aşınmaya maruz kaldıkları bir bölgede gelişmezlerse, genellikle acı
verici veya hassas değildirler. Ksantomalar genellikle plazmada trigliserit
seviyeleri artmaya başladıktan birkaç gün sonra ortaya çıkar. Yağlı, sarımsı
bir madde ve bazen sütlü bir sıvı içerebilirler. Ksantomalar, plazmadaki
trigliserit miktarı azaldıkça haftalar ila aylar arasında kaybolur. Ailesel LPL
eksikliği olan bireylerde ksantomaların kalıcı varlığı, trigliserit düzeylerini
düşürmek için yetersiz bir tedavi uygulandığını gösterir.
Bazı durumlarda, ailesel LPL eksikliği
olan bireylerde, depresyon, hafıza kaybı ve demans dahil olmak üzere çeşitli
geri dönüşümlü nöropsikiyatrik bulguları içeren ek semptomlar olabileceği
gözlemlenmiştir.
Ailesel LPL eksikliği olan bazı kişiler,
potansiyel olarak koroner kalp hastalığına veya periferik vasküler hastalığa
neden olan, yağ materyali birikimine bağlı olarak çeşitli kan damarlarının
kalınlaşması ve tıkanması ile karakterize erken ateroskleroz geliştirmiştir.
Bununla birlikte, çoğu araştırmacı, ailesel LPL eksikliği olan bireylerin,
ateroskleroz gelişme riskinde artış olduğuna inanmamaktadır.
Oluşumuna Neden Olduğu Düşünülen Etkenler
Ailesel LPL eksikliğine LPL geninin
mutasyonları neden olur. Bu genetik mutasyon, otozomal resesif bir özellik
olarak kalıtsaldır. Genetik hastalıklar, baba ve anneden alınan kromozomlar
üzerindeki belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir.
Resesif genetik bozukluklar, bir birey her
bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni aldığında ortaya çıkar. Bir
birey hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için
taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptomlar kendini göstermez. İki taşıyıcı
ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski
her hamilelikte% 25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma
riski her hamilelikte% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma ve
bu özellik için genetik olarak normal olma şansı% 25’tir. Risk erkeklerde ve
kadınlarda aynıdır.
LPL Geni
LPL geni, lipoprotein lipaz olarak
bilinen bir enzimi oluşturmak (kodlamak) için talimatlar içerir. Bu enzim
vücuttaki bazı yağların uygun şekilde parçalanması için esastır. Yağ diyet
yoluyla elde edilir ve bağırsaklar tarafından emilir. Şilomikronlar olarak
bilinen büyük lipoproteinler tarafından trigliserit şeklinde taşınır.
(Trigliseritler, vücut hücreleri tarafından yakıt için kullanılan yağ molekülleridir.)
Şilomikronlar kan dolaşımına salındığında, apolipoprotein C2 adı verilen
şilomikronlar içindeki bir protein aktive edilir. Bu protein, lipoprotein lipaz
enzimi tarafından tanınır ve sonuçta trigliseritin parçalanmasına neden olur.
Lipoprotein lipaz yetersiz veya yetersiz olduğunda, plazmada chylomicrons
birikir ve bu da sırayla plazmada anormal miktarda trigliserit birikmesine
neden olur. Kandaki fazla trigliserit ve şilomikronların birikmesi, ailesel LPL
eksikliğinin belirtilerine neden olur.
Bir mutasyona uğramış geni ve bir normal geni (heterozigotlar) miras alan bireylerde ailesel LPL eksikliği gelişmez. Bununla birlikte, bu bireylerin düşük HDL kolesterol düzeyleri ile karışık dislipidemi geliştirme riski biraz artabilir. Heterozigotlar ayrıca ateroskleroz geliştirmeye, özellikle kilo alırlarsa veya yüksek yağlı bir diyette kalırlarsa, taşıyıcı olmayanlardan daha duyarlı olabilirler. [2]
Teşhis
Ailesel LPL eksikliğinin teşhisi,
karakteristik semptomların tanımlanması, ayrıntılı bir hasta öyküsü, ayrıntılı
bir klinik değerlendirme ve kan testleri de dahil olmak üzere bazı testlere
dayanarak şüphelenilebilir.
Klinik Test ve Çalışma
Kan testleri, heparinin intravenöz olarak
uygulanmasının ardından, plazmada lipoprotein lipaz enziminin azalmış aktivitesini
ortaya çıkarabilir. Heparin normalde karaciğerde bulunan ve vücutta lipoprotein
lipaz salınımını uyaran bir maddedir. Ailesel LPL eksikliğinin teşhisi, LPL
genindeki mutasyonlar için moleküler genetik test ile doğrulanabilir. Moleküler
genetik testler, ticari ve akademik araştırma laboratuvarları aracılığıyla
yapılabilir.
Görülme Sıklığı
Ailesel LPL eksikliği erkekleri ve
kadınları eşit sayıda etkiler. Son verilere dayanarak (2013), genel
popülasyondaki yaklaşık 250.000 kişiden 1’inde gerçekleştiği tahmin
edilmektedir ve tüm yarışlarda tanımlanmıştır. Kurucu etkisinden dolayı,
Quebec, Kanada’da yaygınlık çok daha yüksektir. Bir kurucu etki, küçük bir
izole edilmiş yerleşimci popülasyonunun (kurucuların), belirli bir genetik
özelliğin yüksek prevalansına yol açan birkaç kuşak boyunca genişlemesidir.
Genel Bilgi Brachman de Lange sendromu veya Cornelia de Lange sendromu (CdLS) olarak bilinen hastalık ciddi gelişimsel anomalilere yol açabilen bir genetik bozukluktur. Bu sendrom 1 / 10.000 ila 1 / 60.000 arasında yenidoğanları etkileyen nadir görülen bir durumdur. İskeletsel ve kraniyofasiyal deformasyonlarla birlikte gastrointestinal ve kalp malformasyonları ile bilinmektedir. Tanı, karakteristik fenotip, özellikle çarpıcı bir yüz görünümü, doğum öncesi ve doğum sonrası büyüme geriliği, çeşitli iskelet anormallikleri, hipertrikoz ve gelişimsel gecikmeye dayanır. Hastalığın tanısı belirleyici fenotip özelliklerine göre yapılmaktadır; özellikle alışılmışın dışında bir yüz görünümü, doğum öncesi ve doğumdan sonra oluşan büyüme geriliği, çeşitli iskeletsel bozukluklar, hipertrikoz ve gelişimsel gecikme [1].
Genetik Değişiklikler
Cornelia de Lange sendromunun (CdLS) çoğu
vakasında (yaklaşık %60) NIPBL genindeki değişikliklerden (mutasyonlar)
kaynaklanır. Hastalıktan etkilenen kişilerin yaklaşık %10’unda bilinen dört genden
birinde (SMC1A, SMC3, HDAC8 ve RAD21) mutasyonlar vardır. CdLS ile ilişkili
genlerin çoğu doğumdan önceki insan gelişiminde önemli rol oynayan proteinleri
kodlamaktadır. Bu genlerdeki mutasyonlar normal işlevini yerine getiremeyen
anormal proteinlere neden olabilir. Bu durumun CdLS’nin birçok belirti ve
semptomlarına yol açan erken gelişime müdahale ettiği düşünülmektedir [2,3].
Semptomlar
Cornelia de Lange sendromunun (CdLS) belirti
ve semptomları etkilenen insanlar arasında geniş ölçüde değişkenlik gösterir.
Nispeten daha hafif semptomlar görülebileceği gibi oldukça şiddetli de
olabilir. Sendromdan etkilenen insanların yaşayabileceği semptomlar:
Doğum öncesi ve sonrası büyümede yavaşlama
Zihinsel engellilik
Gelişimsel gecikme
Otistik ve/veya kendine zarar verme
davranışları
Kollar ve ellerde iskeletsel anormallikler
Gastointestinal(sindirim) problemler
Hirsutizm (aşırı kıllanma)
İşitme kaybı
Miyopi
Konjenital kalp defektleri
Genital anormallikler (yani kriptorşidizm)
Nöbetler
Etkilenen insanlar tipik olarak, mikrosefali
içerebilen ayırt edici kraniyofasiyal özelliklere de sahiptir; Ortada sıklıkla
birlikte büyüyen kemerli kaşlar (synophrys); Uzun kirpikler; alçak ayarlanmış
kulaklar; küçük, geniş aralıklı dişler; ve küçük, kalkık bir burun [4,5].
Tanı Aşağıdaki belirti ve semptomlar mevcutsa tanıdan şüphelenilir:
Baş ve yüz görünümü (>% 95): Çok küçük ve yassı başlı (mikrobrafefal), tek kaş (siforiz) ve yüksek kemerli kaşlar (vakaların% 98’inde), uzun ve kalın kirpikler, kalın yapılı anormal oluşmuş kulaklar (dış kulak eğrisi), kısa önden kolayca görülebilen nartalı burun ucu, eğilmiş burunlar, burun ve üst dudak arasında uzun boşluk, ince gerilmiş dudaklar, yarıkları yüksek ve kavisli damak (vakaların% 30’u), çok küçük çene ( mikrognati) vakaların% 80’inde, çıkıntılar (vakaların% 42’sinde) ve kısa boyunlu.
Büyüme bozukluğu (>% 95): Bebeğin rahim içinde büyürken başlayan, yaşam boyu çok düşük bir boy ve ağırlığa sebep olan bununla beraber sekonder vezikoüreteral reflüye açığa çıkartan ve beslenme ile ilgili diğer sorunları oluşturur
Zihinsel engelli (>% 95): İleri derecede gelişimsel gecikme
Ekstremite anormallikleri (>% 95): Vakaların yaklaşık % 30’unda küçük veya hiç olmayan ön kollar ve eksik parmaklar. Bazı insanlardauzuv eksikliklerine görülmeyebilir ancak mikromelya (küçük eller), anormal oluşmuş baş parmaklar ve beşinci parmağın anormal eğriliği vardır (klinokostik). Önkol kemiklerinin kaynaşması (radyulnar sinostoz) yaygındır ve dirseklerde bir yıpranma ile sonuçlanabilir. Vakaların % 80’inden fazlasında küçük ayaklar ve birleşik ayak parmakları (eş zamanlı olarak) görülebilir.
Aşırı kıllık: Yüzde, sırt ve kollarda (hirsutizm) vakaların % 80’inden fazlasında.
Daha hafif sendromlu insanlar genellikle
karakteristik yüz özelliklerinin çoğuna sahiptir, ancak daha az ciddi bilişsel
ve üst ekstremite defektleri ve hafif zihinsel sakatlığı vardır (bazı
durumlarda zeka normaldir). SMC3, RAD21, HDAC8 veya SMC1A genlerinde
değişkenleri olan kişilerde daha hafif bir sendrom yaygın olarak görülür.
Tedaviler
Cornelia de Lange sendromu (CdLS) vücudun
birçok farklı sistemini etkilediğinden, tıbbi yönetim genellikle bir doktor
ekibi ve diğer sağlık profesyonelleri tarafından sağlanmaktadır. Bu durumun
tedavisi, her insanda bulunan belirti ve semptomlara göre değişir [4,5]:
Beslenme gereksinimlerini karşılamak ve büyüme
gecikmesini iyileştirmek için ilave formüller ve / veya gastrostomi tüpü
yerleşimi
Devam eden fiziksel, mesleki ve konuşma
terapileri
İskelet anormallikleri, gastrointestinal
problemler, konjenital kalp defektleri ve diğer sağlık problemlerini tedavi
etmek için cerrahi
Nöbetleri önlemek veya kontrol altına almak
için kullanılan ilaçlar
Hastalığın
Seyri
Cornelia de Lange sendromlu kişilerde ortalama
yaşam süresi göreceli olarak normaldir ve etkilenen çocukların çoğu
yetişkinlikte yaşar. Bununla birlikte, özellikle kalp veya boğazdaki ciddi
malformasyonlardan etkilenen bazı insanlarda ortlama yaşam süresini azaltabilir
[6,7].
Kalıtım
Deseni
Mutasyona uğramış gene bağlı olarak, Cornelia
de Lange sendromu (CdLS), NIPBL, SMC2 veya RAD21 genlerindeki varyasyonlardan
kaynaklandığı zaman otozomal dominant bir şekilde miras alınabildiği gibi,
SMC1A veya HDAC8 genlerindeki değişikliklerden kaynaklandığı zaman X’e bağlı
bir kalıtım değerine sahip olabilir. Bununla birlikte, çoğu vaka (% 99’dan
fazla), yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu da ebeveynlerden
miras alınmadığı ve ailesinde bu hastalığın görülmediği kişilerde meydana
gelebileceği anlamına gelir [4,5].
Görülme Sıklığı
Tam insidansı bilinmemekle birlikte, Cornelia
de Lange sendromu muhtemelen 10.000 ila 30.000’de 1 yenidoğanda görülebilir. Bunun nedeni tanısı
konulmayan durumlardan kaynaklanmaktadır çünkü hafif veya nadir özelliklere
sahip bireyler Cornelia de Lange sendromuna sahip olarak tanınmayabilir [8].
Hastalığın
Diğer İsimleri
Brachmann de Lange syndrome
CDLS
De Lange syndrome
Typus degenerativus amstelodamensis
Örnek Vaka
Daha önce hiç bildirilmemiş bu vakada mikrognati, gecikmiş erüpsiyon, çürük dişler, eksik dişler ve periodontal problemleri olan 13 yaşında bir hasta gösterilmektedir. Babanın kız çocuğuyla aynı dişlere sahip olduğu da tespit edilmiştir. [1]
Figür 1: Cornelia de lange sendromlu hastanın yüz görünümü [1]
Figür 2: Beşinci parmağın klinodaktili [1]
Figür 3: Ortopantomograf çoklu tutulan süt dişlerini ve daimi dişlerin eksik olduğunu göstermektedir [1]
Figür
4: Prognatik maksilla ve çıkıntılı maksiller dişleri gösteren lateral
sefalometrik radyografi [1]
Kalıtsal nevraljik amiyotrofi, brakiyal pleksus (Brakiyal pleksus, boyun bölgesinden kaynaklanan ve üst
uzuvdaki hareketi kontrol eden sinirlerin çoğuna neden olacak şekilde dallanan
bir grup sinirdir. Brakiyal pleksusa bağlı yaralanmalar yaygındır ve
zayıflatıcı olabilir. Yaralanma şiddetli ise, tüm üst uzuvda güçsüzlüğe veya
felce neden olabilir.) adı verilen omuz ve
omuzlardaki hareketi kontrol eden sinir grubunu etkileyen bir tür sinir sistemi
hastalığıdır. Belirtiler ve semptomlar genellikle 20 yaş civarında başlar ve
bir veya iki omuzda veya kolda ciddi ağrı ve kas kaybı bölümleri içerebilir. Bu
semptomlar birkaç saat ile birkaç hafta sürebilir. Duygu azalması, anormal
duyumlar (örneğin, uyuşma ve karıncalanma), kronik ağrı ve hareket bozukluğu
gibi komplikasyonlar fazla mesai yapabilir. Ataklar tesadüfen meydana gelebilir
veya tetiklenebilir (örneğin, egzersiz, doğum, cerrahi, enfeksiyon vb.). Bu
koşulu olan bazı ailelerde bireyler bazen daha belirgin fiziksel ve yüz
özelliklerini paylaşırlar. Kalıtsal nevraljik amyotrofi, SEPT9 genindeki
mutasyonlardan kaynaklanabilir. SEPT9 genindeki mutasyonlar, otozomal dominant
bir şekilde kalıtsaldır. Bu durumun tedavisi tipik olarak ağrı tedavisine
odaklanır.
Tipik olarak bir saldırı vücudun bir veya iki tarafında şiddetli
ağrı ile başlar; sağ taraflı tutulum en yaygın olanıdır. Ağrının ilaçla kontrol
edilmesi zor olabilir ve genellikle yaklaşık bir ay sürer. Birkaç saat ile
birkaç hafta arasında değişen bir sürede, etkilenen bölgedeki kaslar
zayıflamaya ve boşa gitmeye (atrofi) başlar ve hareket zorlaşır. Kas kaybı,
duruşta veya omuz, sırt ve kol görünümünde değişikliklere neden olabilir.
Özellikle zayıf omuz kasları, omuz bıçaklarının (skapulalar), skapular
kanatlanma olarak bilinen ortak bir işaret olan arkadan “yapışmasını”
sağlama eğilimindedir. Kalıtsal nevraljik amiyotrofinin ek özellikleri, ciltte
uyuşma veya karıncalanma (parestezi) gibi anormal duyumları içerebilir. Omuz ve
kol dışındaki alanlar da tutulabilir.
Etkilenen birkaç ailede, kalıtsal nevraljik
amiyotrofisi olan bireyler, kısa boylar, boyun ve kollarda fazla deri
kıvrımları, ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak), yumuşak bir doku kanadı
içinde bölünmüş de dahil olmak üzere olağandışı fiziksel özelliklere sahiptir.
Ayrıca, birbirine yakın yerleştirilmiş gözler (oküler hipotelorizm), göz
kapaklarının dar bir açılması (kısa palpebral fissürler), gözün iç köşesini
kaplayan bir deri kat (epicanthal kat), uzun bir burun köprüsü, dar ağız ve
yüzün bir yanı ile diğer (yüz asimetrisi) arasındaki farklar gözlemlenebilir.
Genetik Görülme Sıklığı
Kalıtsal
nevraljik amiyotrofi nadir görülen bir hastalıktır, ancak spesifik prevalansı
bilinmemektedir. Dünya çapında
hastalıktan etkilenen yaklaşık 200 aile tespit edilmiştir.
Sebepleri
SEPT9 genindeki mutasyonlar kalıtsal nevraljik amyotrofiye neden
olur. SEPT9 geni, septin olarak adlandırılan bir protein grubunun parçası olan
septin-9 adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Septinler, hücre
içindeki sıvı (sitoplazma) iki ayrı hücre oluşturmak için bölündüğünde hücre
bölünmesinde adım olan sitokinez adı verilen bir sürece dahil edilir.
SEPT9 geni, vücuttaki hücrelerde açık (aktif)
görünmektedir. Bu genden septin-9 proteininin yaklaşık 15 biraz farklı
versiyonu (izoform) üretilebilir. Bazı hücre tipleri belirli izoformları
yaparken, diğer hücre tipleri diğer izoformları üretir. Bununla birlikte, bu
izoformların vücudun dokularındaki spesifik dağılımı iyi anlaşılmamıştır.
Septin-9 izoformları, bazı fonksiyonlarını yerine getirmek için diğer septin
proteinleri ile etkileşime girer.
SEPT9 genindeki mutasyonlar, bazı septin-9
izoformlarında protein yapı bloklarının (amino asitler) sırasını,
fonksiyonlarına müdahale edecek şekilde değiştirebilir. Bu mutasyonlar ayrıca
septin-9 izoformlarının dağılımını ve vücut dokularının bazılarında diğer
septin proteinleri ile etkileşimlerini de değiştirebilir. Septin proteinlerinin
işleyişindeki bu değişiklik özellikle brakial pleksusu etkiliyor gibi
görünmektedir, ancak bunun nedeni bilinmemektedir.
Kalıtsal nevraljik amiyotrofi tetikleyicilerinin çoğu
bağışıklık sistemini de etkilediğinden, araştırmacılar otoimmün bir reaksiyonun
bu hastalıkta olabileceğine inanmaktadır. Bununla birlikte, SEPT9 mutasyonları
ve immün fonksiyon arasındaki ilişki açık değildir. Otoimmün hastalıklar,
bağışıklık sistemi vücudun kendi dokularına ve organlarına hatalı davranıp
saldırdığında ortaya çıkar. Brakiyal pleksustaki sinirlere otoimmün bir saldırı
muhtemelen kalıtsal nevraljik amiyotrofinin belirti ve semptomlarına neden
olur.
Kalıtsal nevraljik amyotrofiden etkilenen
ailelerin en az yüzde 15’i SEPT9 gen mutasyonlarına sahip değildir. Bu gibi
durumlarda, hastalığın tanımlanmamış bir gendeki mutasyonlardan kaynaklandığına
inanılmaktadır.
Kalıtım Paterni / Deseni
Bu durum otozomal dominant bir kalıtımla ifade edilir,
bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması
için yeterli olduğu anlamına gelir.
Kaufman oküloserebrofasiyal sendrom, göz problemleri(okülo),
zihinsel engellilik(cerebro) ve belirgin yüz özellikleri (fasiyal) paterni ile
karakterize bir hastalıktır. Psikomotor gerilik, mikrosefali, yükselen
palpebral fissürler, göz anormallikleri (mikrokornea, şaşılık, miyopi, optik
atrofi), yüksek kavisli damak, preauriküler cilt ekleri ve respiratuar solunum
sıkıntısı ile karakterizedir. Yaklaşık 10 vakada tarif edilmiştir. Diğer
anomaliler de olabilir: uzun ince el ve ayaklar, belirsiz genital organlar,
hipertelorizm vb. Otozomal resesif kalıtım şekli en muhtemel görünmektedir.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
Kaufman oküloserebrofasiyal sendrom, UBE3B genindeki mutasyonlardan
kaynaklanır. Bu gen, ubikuitin proteazom sisteminde rol oynayan
ve istenmeyen proteinleri parçalayan,hücre makinesi olan bir proteinin yapımını
sağlar. UBE3B proteininin parçalanmasını sağladığı spesifik
proteinler bilinmemektedir, ancak araştırmalar, UBE3B’nin sinir sistemi,
sindirim sistemi, solunum sistemi ve diğer organ ve dokularda doğumdan
yetişkinliğe kadar işlev gördüğünü göstermektedir. Kaufman
oküloserebrofasiyal sendromuna neden olan UBE3B gen mutasyonlarının, düzgün
çalışamayan veya dengesiz olan ve hızla parçalanan anormal bir UBE3B proteini
ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Bu proteinin fonksiyonunun kaybolması
muhtemelen hücrelerin bazı gereksiz proteinleri elimine etmesini önler, bu da
beynin, gözlerin ve vücudun diğer bölümlerinin gelişimi ve işleviyle ilgili
problemlere neden olur.
Belirti ve Semptomlar
Kaufman okuloserebrofasiyal sendromlu bireylerin çoğu, alışılmadık derecede küçük baş boyutuna (mikrosefali) ve yapısal beyin anormalliklerine sahiptir.
Etkilenen bireyler kas tonu zayıflığına(hipotoni) sahiptir ve yürüme gibi
motor beceri gelişimleri gecikmiştir. Zihinsel engellilik şiddetli veya
derindir. Etkilenen bireylerin çoğu asla konuşma kabiliyeti kazanmaz.
Zihinsel engellilik şiddetli veya derindir. Etkilenen bireylerin çoğu asla
konuşma kabiliyeti kazanmaz.
Göz
anormallikleri ve görme üzerindeki etkileri, Kaufman oculocerebrofacial
sendromlu kişiler arasında değişmektedir.
Hatalığı olan bazı kişiler anormal derecede küçük veya kötü gelişmiş gözler(mikroftalmi),
gözü kaplayan açık ön kısmın küçük ve anormal biçimde kavisli olması
(mikrokornea), gözü oluşturan yapılarda eksik doku parçaları olması(kolobom),
veya gözler ve beyin arasında sinyal taşıyan sinirlerin az gelişmişliği (optik
sinir hipoplazisi) gibi bozukluklara sahiptir. Aynı doğrultuya bakmayan
gözler(şaşılık), miyop, hipermetrop veya içe doğru dönmüş göz kapağı(entropion)
da oluşabilir.
Kaufman
oculocerebrofacial sendromlu bireyler tipik olarak yüz özelliklerinin
karakteristik bir örneğine sahiptir. Bu özellikler yüksek kavisli kaşlar,
gözlerin iç köşeleri arası artmış mesafe(telekantus), göz açıklığında
darlık(blefarofimozis), gözün iç kısmında deri kıvrımları, düşük göz
kapağı(pitozis)ve gözlerin dış köşelerinin yukarı dönüklüğüdür(yükselen
palpebral fissürler).
Küçük loblu ve düşük yerleşimli kulaklar, ciltte veya kulağın ön kısmında
ekler(preauricular tags) kulak anormalikleri arasındadır. Burun dar bir
köprüye, geniş bir tabana ve aşağı doğru değil öne doğru açılan burun
deliklerine sahiptir. Etkilenen kişilerde yanaklar düz olabilir, burun ve üst
dudak (philtrum) arasında alışılmadık derecede uzun ve pürüzsüz bir boşluk, dar
bir ağız ve anormal küçük bir çene (mikrognati) gözlenir.
Bu bozukluğu olan kişilerde oluşabilecek diğer belirti ve semptomlar
arasında kısa boy, işitme kaybı ve kalp, solunum yolu, gastrointestinal sistem,
böbrek, cinsel organ veya iskeletin anormallikleri olabilir. Etkilenen bireyler
yetişkinliğe kadar yaşayabilir; bununla birlikte, ortalama yaşam süresi, bu
hastalığa yakalanan az sayıda insan nedeniyle bilinmemektedir.
Genetik Görülme Sıklığı
Kaufman oküloserebrofasiyal sendromun prevalansı bilinmemektedir. Tıp
literatüründe en az 14 etkilenmiş birey tanımlanmıştır.
Prevelans: <1
/ 1 000 000
Kalıtım Paterni/Deseni
Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla
ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara
sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri
mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak onlar genellikle durumun
belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Hipokondrojenez, nadir görülen ciddi bir
kemik büyümesi bozukluğudur. Bu durum küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve omurgada
ve pelviste anormal kemik oluşumu (ossifikasyon) ile karakterizedir.
Akondrogenezis terimi ilk kez 1952 yılında Marco Fraccaro adlı bir İtalyan patolog tarafından kullanılmıştır. Akondrogenez terimi Yunanca’dan türetilmiş olup, “kıkırdak üretmemek” anlamına gelir.
Etkilenen bebeklerde kısa kollar ve bacaklar, kısa kaburgaları olan küçük bir göğüs ve az gelişmiş akciğerler vardır. Kafatasındaki kemikler normal olarak gelişir, ancak omurganın (omur) ve pelvisin kemikleri düzgün şekilde sertleşmez (ossifiye olmaz). Yüz düz aralıklı ve oval şekilli, geniş aralıklı gözlerle (Görsel 3), küçük bir çene (Görsel 1) ve bazı durumlarda ağız çatısında yarık damak (Görsel 2) adı verilen bir açıklık gibi görünür. Hipokondrojenezi olan bireylerin karnında genişlemişler ve doğumdan önce vücutta fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir duruma sahip olabilirler.
Bazen Langer-Saldino tipi olarak adlandırılan
akonddrogenezi tip 2 olan bebekler kısa kol ve bacaklara, kısa kaburgalı dar
bir göğse ve az gelişmiş akciğerlere sahiptir. Bu durum ayrıca omurga ve
pelviste ossifikasyon eksikliği ile de ilişkilidir. Belirgin yüz özellikleri
arasında belirgin bir alın, küçük bir çene ve bazı durumlarda ağzın çatısında
bir açıklık (yarık damak) bulunur. Karın genişlemekte ve etkilenen bebeklerde
genellikle doğumdan önce vücutta fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir
durum vardır.
Bu ciddi sağlık sorunlarının bir sonucu
olarak, etkilenen bazı fetüsler vade geçemez. Hipokondrojenez ile doğan
bebekler genellikle doğumda veya kısa bir süre sonra solunum yetmezliğinden
ölür. Yenidoğan dönemini yaşayan bebekler genellikle kemik gelişimini benzer
şekilde etkileyen daha hafif bir hastalık olan spondiloepifizeal displazi
konjenita olarak sınıflandırılır.
Hipokondrojenez, COL2A1 genindeki
mutasyonların neden olduğu bir dizi hastalıkta en ağır koşullardan biridir. Bu
gen, tip II kollajeni oluşturan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu
tür kollajen, en çok göz küresini (vitreus) (Görsel 4) dolduran berrak jelde ve kıkırdakta bulunur.
Kıkırdak erken gelişim sırasında iskeletin çoğunu oluşturan sert ve esnek bir
dokudur. Kıkırdakların çoğu, kemik uçlarını örtmeye ve korumaya devam eden ve
burun ve dış kulaklarda bulunan kıkırdak dışında, daha sonra kemiğe
dönüştürülür. Tip II kollajen, vücudun destekleyici çerçevesini oluşturan
kemiklerin ve diğer bağ dokularının normal gelişimi için gereklidir. COL2A1
genindeki mutasyonlar, kemiklerin ve diğer bağ dokularının doğru şekilde
gelişmesini önleyen tip II kollajen moleküllerinin birleştirilmesine müdahale
eder.
Göz anatomisi, göz kapağı, göz
bebeği, sklera (göz akı), iris, kornea, mercek, siliyer
cisim, retina, koroid, berrak jel ve optik sinir dahil olmak üzere gözün içini gösterir.
Belirti ve Semptomlar
Hipokondrojenez, nadir görülen ciddi bir
kemik büyümesi bozukluğudur. Bu durum küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve omurgada
ve pelviste anormal kemik oluşumu (ossifikasyon) ile karakterizedir.
Akondrogenezis’te, kısa ekstremiteler ve dar
bir göğüs tüm türler için ortak belirtilerdir. Diğer semptomlar türüne göre
değişir ve tam türünü ayırt etmek için genetik tanı gerekebilir.
Tip 2 Belirtileri :
Kısa kaburga
Kötü gelişmiş akciğerler
Yarık dudak (tavşan dudak)
Küçük çene yapısı
Büyük alın ve göbek
Genetik Görülme Sıklığı
Hipokondrojenez ve
achondrogenez, tip 2 (benzer iskelet bozukluğu) birlikte 40.000 ila 60.000
yenidoğanda 1’i etkiler.
Kalıtım Paterni / Deseni
Hipokondrojenez,
otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede
değiştirilen genin bir kopyası, duruma neden olmak için yeterlidir. COL2A1
genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü
olmayan kişilerde görülür. Etkilenen bireyler çocuk sahibi olacak kadar uzun
yaşayamadıkları için bu durum bir sonraki kuşağa aktarılmaz.
Akonddrogenez tip 2
otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir, çünkü her hücrede
değiştirilen genin bir kopyası duruma neden olmak için yeterlidir. Neredeyse
her zaman COL2A1 genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve tipik olarak
ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda görülür.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Fiziksel muayene,
röntgen (radyografik) bulgular ve doku örneklerinin incelenmesi (histoloji) ile
hastalık teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için biyokimyasal testler ve
moleküler genetik testler de kullanılabilir.
Gebeliğin 14-15
haftasından sonra ultrasonla prenatal tanısı mümkündür. Spesifik gen
mutasyonları bir aile üyesinde tanımlandıysa koryonik villüs örneklemesi
(gebeliğin 10-12.haftası) veya amniyosentez (gebeliğin 15-18.haftası) ile doğum
öncesi de tanı mümkündür.
Tedavi :
Hastalık için hiçbir
tedavi yoktur. Uygulanacak tedaviler sadece destekleyicidir. Hastalık ailenizde
mevcutsa ve bir bebek düşünülüyorsa, bozukluğun önlenmesi için tek seçenek bir
genetik danışmanlığa başvurup gerekli testlerin yaptırılmasıdır. Anormal genden
etkilenen ebeveynden hastalığın bebeğe geçme riski her gebelik için %50’dir.
Isaacs Sendromu
(nöromiyotoni-NMT), fonksiyonel olarak sürekli kas lif aktivitesi ile ortaya
çıkan periferik sinirlerin hipereksitabilitesi ile karakterize, nadir görülen
bir klinik durumdur. Miyokimi (kas seğirmeleri), kas krampları ve katılığı,
kontraksiyon sonrası gevşemede gecikme, kas zayıflığı ve terleme artışı ile
birliktedir. Serum kreatin kinaz seviyeleri yükselmiş olabilir ve bazı
hastalarda insomnia(uykusuzluk), duygu durum değişiklikleri ve halüsinasyonlar
gibi santral sinir sistemi bulguları olabilir. Nöromiyotonik sendromlar, Isaacs
Sendromu, nöromiyotoni, psödomiyotoni, nörotoni, normokalsemik tetani ve
sürekli kas aktivitesi olarak isimlendirilmektedir. Çoğunlukla akkiz veya
sporadik olarak gelişmektedir.
Belirti ve Semptomlar
Periferik sinir hipereksitabilitesi (PNH) sendromları,
motor sinir liflerinden kaynaklanan ve kasların aktivitesinin artmasına neden
olan kendiliğinden boşalmalardan kaynaklanır. Bu artan aktivitenin biyoelektrik
sonuçları genellikle elektrofizyolojik olarak kaydedilebilir.
Her ne kadar periferik nöropatilerde ağrı ve parestezi
gibi pozitif duyusal semptomlara neden olan duyusal sinirlerde ektopik bir
elektriksel aktivite mevcut olsa da, bu duyusal olayların elektrofizyolojik
olarak araştırılması daha zordur ve yalnızca PNH olarak sınıflandırılmamaktadır.
PNH sendromları, yapay olarak, birincil ve ikincil
sendromlar olarak iki kategoriye ayrılabilir (Tablo 1). Primer PNH sendromları,
belirgin periferik sinir hastalığı yokken, yaygın semptom ve bulgulara neden
olur. Sinir iletim çalışmaları, primer PNH hastalarının sadece bir kısmında
hafif polinöropati ile uyumlu anormallikleri ortaya koymaktadır.
Bu kategorideki bazı hastalarda bozukluklardan sorumlu
olan patolojik mekanizmaların, çoğunlukla periferik sinirlerin terminal
bölümlerinde yer alan iyon kanallarına yönelik otoimmün işlemlerle başlatıldığı
gösterilmiştir. İkincil PNH sendromları ise, periferal sinirleri enflamatuar demiyelinizasyon
polinöropatilerde veya foksiyonel olarak tutulan veya radyasyona bağlı
nöropatilerde görüldüğü gibi, dağınık bir şekilde ya da periferal sinirleri
etkileyebilen bilinen hastalıkların sonuçlarından biridir. Bu ikinci
kategorideki PNH sendromlarının semptomları ve belirtileri genellikle hastanın
tıbbi yardım istemesine neden olmaz ve genellikle klinik muayene veya
elektrofizyolojik çalışma sırasında rastlantısal olarak bulunur. Alternatif
olarak, PNH sendromları ayrıca immün aracılı, genetik ve klinik-patolojik ve etiyolojik
ilişkilere dayanan diğer çeşitli faktörlerin neden olduğu gibi de
sınıflandırılabilir.
Tablo 1 PNH sendromlarının klinikopatolojik ve etiyolojik ilişkilere göre sınıflandırılması.
Bağışıklık aracılı
İzole (primer / idiyopatik)
Paraneoplastik: timmo, küçük hücreli akciğer kanseri, adenokarsinom, lenfoma ve diğer hematolojik maligniteler
Diğer otoimmün hastalıklar (örneğin, miyastenia gravis, kronik enflamatuar demiyelinizan nöropati, romatoid artrit, otoimmün tiroid hastalığı, sistemik lupus eritematozus, penisilinlaminle tedavi ile indüklenen otoimmün koşullar) ile ilişkili
Gen mutasyonları ve kalıtsal hastalıklar
VGKC (KCNA1) mutasyonları Sporadik formlar Ailesel epizodik ataksi tip 1
Kalıtsal nöropatiler (örneğin, periferik miyelin proteini 22 gibi moleküllerin mutasyonları ile ilişkili ve deney hayvanları ve / veya hastalarda tanımlanan histidin triad nükleotit bağlayıcı protein 1’i kodlayan)
Omuriliğe bağlı kas atrofisi
Schwartz-Jampel sendromu
Diğer Nedenler
Toksinler ve ilaçlar: herbisit, böcek ilacı, toluen, alkol, yılan zehiri, altın
İdiyopatik periferik nöropati
Motor nöron hastalığının bir parçası olarak ön boynuz hücre dejenerasyonu
Stafilokok enfeksiyonu, insan papilloma virüsü ve eşek arısı sokmasıyla otoimmün mekanizmalar yoluyla sokulan nöromiyotoni
Halen ‘nöromiyotoni’ olarak bilinen sendrom, ilk
olarak 1961’de iki vakayı bildiren Isaacs tarafından tanımlanmıştır. Sürekli
kas lifi aktivitesi sendromu olarak adlandırdığı klinik sendroma götüren
periferik sinir aktivitesi kaynağını uygun şekilde lokalize etmiştir.
Nöromiyotoninin başlıca belirtileri, genellikle aylar
içinde gelişen kas seğirmesi ve sertliğidir. Bu seğirmeler sıklıkla kas
liflerinin gruplarının düzensiz asenkron dalgalanmasından oluşur ve cildin
altında hareket eden kurtçukların görüntüsünü verir (miyokimi).
Bazen, sık fasikülasyonlar (seğirmeler) da
tanınabilir. Seğirmelerin olağan yeri ekstremiteler olmasına rağmen, yüzlerinde
ve trunkal (gövde) kaslarda da görülebilirler. Vakaların çoğunda, kas sertliği
ve krampları ekstremitelerde ortaya çıkar ve daha az sıklıkla kuşak ve gövde
kaslarına yayılır. Kas sertliği o kadar güçlü olabilir ki, elleri ve kolları
belli pozisyonlarda neredeyse sabitleyebilir ve onları neredeyse kullanılamaz
hale getirebilir. Aynı şekilde, bacaklardaki sertlik de yürüme zorluğuna neden
olabilir. Hastalığın en sık görülen klinik sunumunda semptomlar, baskın kas
sertliği olan distal ekstremitelerde daha şiddetli iken, miyokimi, daha az
şiddetli sertliği taşıyan proksimal kaslarda kolayca gözlenebilir. Aksiyal
kasların tutulmasından kaynaklanan hiperlordoz (bel çukurlaşması) ve solunum
güçlüğü ve yüz kaslarının katılımının neden olduğu nadir bir sırıtan görünüm
görülebilir. İstemli kasılan kasları gevşetmede zorluk bazı durumlarda
görülebilir. Bu belirti perküsyon miyotonisi ile ilişkili olmadığı için psödomiyotoni
olarak adlandırılır. Deneklerin çoğunda hiperhidroz mevcuttur ve aşırı kas lifi
aktivitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, özellikle
Morvan sendromunda görülen çeşitli diğer otonomik işaretlerin varlığı göz önüne
alındığında makul gözüken bu semptom için otonomik liflerin dahil edilmesi de
söz konusudur. Kas lifi hiperaktivitesi ayrıca bazı hastalarda, çoğunlukla
baldır ve önkol bölgelerinde kasların hipertrofik görünümüne neden olur.
Bazı nadir hastalarda bildirilen kas zayıflığının
kesin nedeni şu ana kadar anlaşılmamıştır. Ayrıca, bazı durumlarda gevşeme
zorluğu nedeniyle tendon refleksleri ortaya çıkmayabilir.
Genellikle pozitif fenomen atakları (parestezi veya
elektriksel duygular) olarak veya daha az sıklıkla geçici uyuşukluk dönemleri
olarak ortaya çıkan duyusal semptomlar, hastaların neredeyse üçte birinde
kollarda, vücutta ve boynu içeren çeşitli dağılımlarda görülür. Bu semptomlar
kendiliğinden ortaya çıkabilir veya motor aktiviteyle tetiklenebilir. Bazı
hastalar Tinel işaretini gösterir ve bazı vakalarda duyusal semptomlar
görülebilir, bu nedenle çok hafif polinöropatiyi öne süren elektrofizyolojik
bulgular mevcutken polinöropatilerden farklılaşmanın çok zor olabileceği ciddi
bir şekilde olabilir.
Son yirmi yılda yapılan araştırmalar, daha önce
“birincil” veya “idiyopatik” olarak adlandırılan genelleşmiş nöromiyotoninin
genellikle otoimmün bir kökene sahip olduğuna dair güçlü kanıtlar sağlamıştır.
Ayrıca, çoğu durumda, bu otoimmün mekanizmanın, voltaj kapılı potasyum
kanallarının (VGKC) fonksiyonunu bozarak hastalığa neden olduğu gösterilmiştir.
Nöromiyotoni hastaları genellikle Graves hastalığı, sistemik
lupus eritematozus, romatoid artrit ve myastenia gravis gibi diğer otoimmün
hastalıklarla ortaya çıkar. Ayrıca, myastenia gravis gibi çeşitli otoimmün
hastalıkları tetiklediği bilinen penisilinlamin tedavisi ayrıca nöromiyotoni
semptomlarına neden olabilir.
Bazı nöromiyotoni hastaları, beyin içi omurilik sıvısı immünoglobulin G (IgG) indeks değerleri ve oligoklonal bantlar göstererek, intratekal otoantikor üretimini gösterir. Otoimmün hastalıklar için bir başka karakteristik eşlik eden timoma, nöromiyotoni hastalarının % 20’sinde kabaca tespit edilir ve bu hastaların bazıları myastenia gravis ve asetilkolin reseptör antikorları geliştirir. Küçük hücreli akciğer kanseri gibi diğer tümör tipleri, bu hastalığın paraneoplastik otoimmün kökenini destekleyen nöromiyotoni vakalarında tespit edilebilir.
Genetik Görülme Sıklığı
Hart ‘ın 2002 yılında yaptığı çalışmada her iki grupta da sayıca fazla kadındı (sırasıyla A ve B gruplarında 1.8: 1 ve 2.6: 1; bkz. Şekil 1A ve B). Ortalama başlangıç yaşı benzerdi (sırasıyla 45.8 yıl ve 47.7 yıl), beşinci on yılda genel olarak tekdüze dağılım gösteren en yüksek dağılımlara sahipti. A grubundaki beş hasta, en küçükleri 9 yaşında olan 30 yaşın altındaydı. B grubundaki hiçbir hastada 30 yaşından önce semptom gelişmedi. Ortalama tanı süresi sırasıyla 4.4 yıl (aralık 0.25–30 yıl) ve 3.0 yıl (aralık 0.25–9 yıl) idi.
Şekil 1A ve 1B: Brain, Volume 125, Issue 8, 01 August 2002, Pages 1887–1895, https://doi.org/10.1093/brain/awf178
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Isaacs
sendromunun tanısı genellikle karakteristik belirti ve semptomların varlığına
dayanarak şüphelenilir. Ardından teşhisi doğrulamak, ilişkili durumları
değerlendirmek (örneğin maligniteler ve otoimmün hastalıklar) ve benzer
özelliklere neden olabilecek diğer hastalıkları ekarte etmek için ek testler
istenebilir. Bu test şunları içerebilir:
Kan ve / veya
idrar üzerine uzmanlaşmış laboratuvar çalışmaları
BT taraması
veya MRI taraması gibi görüntüleme çalışmaları
Kasların
sağlığını ve onları kontrol eden sinirleri kontrol eden elektromiyografi.
Birkaç farklı
tedavi denenmiştir. Fenitoin birçok farklı raporda büyük bir başarı ile
kullanılmıştır. Hastaların çoğu zayıflık, tutukluk ve miyokimide belirgin bir
iyileşme göstermiştir. Ayrıca, tegretol ve depakot kullanımı ile ilgili benzer
faydalara ilişkin raporlar da bulunmaktadır.
Isaacs
sendromunun belirti ve semptomları genellikle 15 ila 60 yaşları arasında
gelişir ve çoğu insan 40 yaşından önce semptomlar gösterir. Belirtiler
değişebilmesine rağmen, etkilenen insanlar yaşayabilir:
Aşamalı
sertlik, kramp ve zayıflık
Dalgalanan bir
görünüme sahip kas seğirmesi (miyokimi)
Bu semptomlar genel olarak gün boyunca, hatta uyku sırasında veya genel anestezi altında devam eder. Boğaz kasları etkilenirse konuşma ve solunumu da etkileyebilir. Düz kaslar ve kardiyak (kalp) kasları tipik olarak etkilenmez.
Hastalıkla İlişkili Genler
Nöromiyotonili hastalarda, potasyum kanallarına karşı
antikorların oluştuğu görülmüştür. Antikorlar, kanallardan potasyum akışını
azaltarak sinir aksiyon potansiyelinin uzamasına neden olmakta ve kas
hipereksitabilitesi ile ortaya çıkan, artmış nörotransmitter salınımına yol
açmaktadır. KCNA1, KCNA2, KCNA6 genleri tarafından kodlanan nöronal voltaj
bağımlı potasyum kanallarına karşı yönlendirilen otoantikorlar etkilenen
hastalarda belgelenmiştir.
Daha nadir olarak, nöromiyotoni, bazen diğer klinik
özelliklerle birlikte kalıtsaldır. K + kanal alt birimi hKv1.1’i kodlayan KCNA1
mutasyonları, nöromiyotoni, paroksismal ataksi ve dizartri ile karakterize
otozomal dominant epizodik ataksi tip 1’de bulunur.
Ayrıca, benign familiyal yenidoğan nöbetlerinde ve miyokimide, voltaj kapılı potasyum M kanal alt ünitesini kodlayan KCNQ2’deki mutasyonlar bulunmuştur. Nöromiyotonili olguların az bir kısmında genetik mutasyonlar (özellikle potasyum kanalı alt birimleri), toksik kimyasallara veya ilaçlara maruz kalma ve edinilmiş veya kalıtsal nöropatilerin ve düşük motor nöron hastalıklarının bir arada bulunup bulunmadığı bildirilmiştir.
Hastalığın Diğer İsimleri
Nöromiyotoni; Isaacs-Mertens sendromu; Sürekli kas
lifi aktivite sendromu; Quantal squander sendromu; Isaac sendromu;
Isaac-Mertens sendromu; Periferik sinir hipereksitabilitesi
Kaynakça
Benatar M. Neurological potassium channelopathies. QJM 2000;93:787-97.
Falace A, Striano P, Manganelli F, Coppola A, Striano S, Minetti C, et al. Inherited neuromyotonia: a clinical and genetic study of a family. Neuromuscul Disord 2007;17:23-7.
Tuite PJ, Navarette C, Bril V, Lang AE. Idiopathic generalized myokymia (Isaacs’ syndrome) with hand posturing resembling dystonia. Mov Disord 1996;11:448-9.
Erer Özbek S. Otoimmün nörolojik hastalıkların neden olduğu hareket bozuklukları. Uludağ Üniv Tıp Fak Derg 2010;36:127-33.
Preston DC, Shapire BE. Electromyography and neuromuscular disorders. Clinical-Electrophysiologic correlations. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2005.
Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nevre and Mucle: Principles and Practice. Philadelphia: F.A. Davis Company; 1989.
Ahmed, A., & Simmons, Z. (2015). Isaacs syndrome: A review. Muscle & Nerve, 52(1), 5–12. doi:10.1002/mus.24632
Caress, J.B. and Walker, F.O. (2002). The spectrum of ectopic motor nerve behavior: from fasciculations to neuromyotonia. Neurologist 8, 41–46.
Küçükali C., Kürtüncü M., Akçay H., Tüzün E., Öge A., Peripheral nerve hyperexcitability syndromes, Rev. Neurosci. 2015; 26(2): 239–251
High active antiretroviral
therapy(HAART) induced lipodistrophy ( LD-HIV)
Localized lipodistrophy
Genel bilgi
Sonradan
kazanılmış lipodistrofi kalıtımsal olmayan daha ziyade hayatın bazı
noktalarında sonradan gelişen lipodistrofinin tipleri için kullanılan genel bir
terimdir. Sonradan kazanılmış lipodistrofiler direkt olarak genetik nedenlere
sahip değildir ancak birçok farklı faktörü içerebilir. Bu hastalığa bazı
tedaviler yol açabilir.
Lipodistrofinin
sonradan kazanılmış formlarının başlangıcı çocukluk dönemi, ergenlik veya
erişkinlik dönemi olabilir. Hasta bireylerde karakteristik olarak vücudun
etkilenen bölgesine özel olarak vücutta yağ (adipoz dokusu) kaybı gelişir;
özellikle kol, bacak, yüz, boyun, ve göğüs veya torasik bölgeler. Bazı
vakalarda, isülin direnci ile ilgili olarak metabolik komplikasyonlar
gelişebilir. Bu komplikasyonlar; glukozun yıkımının sağlanamaması( glukoz
intoleransı), kandaki trigliserit seviyelerinde artış ve diyabeti içerebilir.
Belirti ve semptomlar
Bu forma sahip bireylerde, yüz, boyun, kol ve bacaklardaki deri altı
yağlarında azalma gözlenir. AGL çok değişkendir ve insandan insana belirgin
farklar olabilir. Bazı vakalarda, avuç içlerinde ve ayak tabanındaki yağlarda
kayıp görülebilir. Bazı insanlarda, intra-abdominal yağ kaybı görülebilir.
Kemik iliğindeki yağların kaybı ise çok nadir meydana gelir. AGL ile ilişkili
yağ kaybı çabucak birkaç hafta süresince olabildiği gibi yavaşça birkaç ay veya
yıllar süresince bile olabilir.
AGL genelde çocukluk döneminde yada ergenlikte
gelişir; herhangi bir yaşta olabilir, belirli bir yaşı yoktur. Çocukluk
döneminde etkilenen biraylerde oburluk ve artan büyüme tanımlanmıştır.
Etkilenen bireylerde yorgunluk da yaşanabilir.
Bu bireylerde, sıklıkla metabolik
komplikasyonların bir çeşidine sebep olan şiddetli insülin direnci gelişir.
Etkilenen bireylerde cilt sertleşmesi gelişebilir. Glukoz intoleransı,
hipertrigliseridemi ve diyabeti içeren insülin direncinin diğer
komplikasyonları meydana gelebilir. Bu semptomların kontrol edilebilmesi çok
zordur ve diabet çok şiddetlidir. Diabet sıklıkla lipodistrofinin ardından
gelişir ama bazı vakalarda neredeyse eş zamanlı olarak da meydana gelebilir.
Bazı bireylerde karaciğerde anormal büyüme
olabilir. Bu hepatik steatoz veya karaciğer yağlanması olarak bilinir. Yine
bazı bireylerde, aşırı hipertrigliseridemi ve kilomikronemi yaşanır, plazmadaki
kilomikron adı verilen yağ damlacıklarının birikmesiyle karanterize edilmiştir.
Bazı vakalarda bu durum pankreasın akut inflamasyonuyla (pankreatitis)
sonuçlanmıştır.
Bazı kadınlarda ergenlikten sonra polikistik
over sendromu(PCOS) meydana gelebilir. PCOS seks hormonlarının dengesizliğiyle
karakterize edilmiştir. Hasta kadınlar çok fazla ,erkeklik hormonu olan
androjene sahiptir.
AGL de kendi içinde 3 altbölüme
ayrılabilir; panikulit ilişkili AGL, otoimmün ilişkili AGL, idiopatik AGL.
Bu form genellikle çocukluk
sırasında kazanılır. Doğumda ve erken çocukluk döneminde yağ dağılımı
normaldir.bununla bereber, çocukluk veya ergenliğin bir noktasından sonra
etkilenmiş bireyler yüzlerinin deri altındaki yağlarını kaybederler. Çoğu
bireyde 13 yaşında belirgin bir yağ kaybı vardır. Sonunda yağ kaybı
kollara,boyna, göğse ve bazen de üst batına doğru genişler. Bacaklar ,kalça ve
kalça bölgelerinde genellikle gözlenmez. Bazı kadınlarda ergenlikten sonra
kalça ve bacaklarda orantısız biçimde fazla yağ birikimi olabilir. Yağ birikimi
sıklıkla kademelidir ve birkaç aydan birkaç yıla kadar meydana gelebilir.
Yaklaşık olarak 4 APL
hastasından birinde böbreklere geçerken kanı süzen renal
glomerülleri olarak adlandırılan özel bir yapıdaki kan kılcallarının ufak
kümelerinin yıkımı ve inflamasyonu ile karakterize edilmiş membranopoliferatif glomerülonefrit olarak bilinen
böbrek rahatsızlığı gelişir.
Yaşlanmayla beraber bazı hasta bireylerde
gözlerin arkasındaki bir zar olan retinada sarı ve beyaz hücre dışı
materyallerin anormal birikimi gelişebilir.
Lipodistrofinin çoğu formu insülin direnci
nedeniyle gelişen metabolik komplikasyonlarla ilişkilidir. Bununla beraber,
APL’nin çoğu vakasında ne insülin direnci ne de onunla ilişkilş semptomlar
meydana gelmez. Nadir vakalarda, insülin direnci gelişir.
HIGH ACTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY (HAART) INDUCED LIPODYSTROPHY (LD-HIV)
Lipodistrofinin bu formu, human
immunodeficiency virüsü (HIV) taşıyan bireylerde HIV-1 proteaz inhibitörü içeren HAART olarak
bilinen antiretroviral tedavi aldıktan sonra meydana geliyor. Lipodistrofinin
gelişimi tedavinin süresi ve yoğunluğuna bağlı. Çoğu bireyde,
proteazinhibitörleri ve nükleosid revers transkriptaz inhibitörlerinin lipodistrofinin
gelişiminde ilişkisi vardır. Çoğu vakada LD-HIV, 2 yıl veya daha fazla süre bu
tedaviyi gören bireylerde gelişir.
Yine çoğu vakada, etkilenmiş bireyler kademeli
olarak kol, bacak ve yüzlerinin deri altı yağlarını kaybederler. Bazı bireylerde;
yüz, boyun, üst sırt ve belde yağ birikimi gelişebilir. Bu da çift çeneye , üst
sırtta kamburluğa ve bel çevresinin genişlemesine sebep olabilir. Yağ kaybı
HAART tedavisi devam ettikçe giderek kötüleşir ve bu tedavi sonlandığında geri
dönmez. Çoğu birey hipertrigliseridemi yaşar. Ayrıca diabet de meydana gelir
ama nadirdir. Bireylerde koroner kalp hastalıkları gelişmesi riski artabilir.
LOCALIZED LIPODYSTROPHY
Lipodistrofinin bu formu vücudun sadece küçük
bir kısmında derialtı yağlarının kaybıyla karakterize olmuştur. Localized
lipodistrofi ilaç enjeksiyonunun(örneğin insulin) olduğu yerde meydana gelebilir.
Etkilenmiş bireylerde, genellikle
etkilenmemiş cildin üzerindeki çukur veya oyuk gibi görünen etkilenmiş
bölgelerde derialtı yağı kaybı vardır. Bazı bireyler vücudun geniş komşu
bölgelerinde buna sahiptir.
Sebepleri
Kazanılmış lipodistrofiler tedavilerden,
otoimmün reaksiyonlardan veya diğer bilinmeyen mekanizmalardan kaynaklanabilir.
Direkt olarak genetik bir temele sahip değildir. AGL, enfeksiyon veya otoimmün
hastalığı takiben oluşabilir. APL’ nin ise immün sistemin yanlışlıkla yağ
hücrelerinin yıkımını getirmesiyle oluştuğuna inanılıyor. Localized
lipodistrofi insülin gibi çeşitli ilaçların deri altı dokusuna enjeksiyonu
nedeniyle oluşabilir. HIV taşıyan
bireylerde, neden proteaz inhibitörleri ve revers transkriptaz inhibitörleri ile tedavinin lipodistrofiye
yol açtığı henüz anlaşılmış değil.
Etkilenmiş
populasyonlar
APL şuana kadar yaklaşık 250 bireyde rapor
edildi ve bireylerdeki erkeklerin kadınlara oranı 1:4 . AGL ise yaklaşık 100
bireyde rapor edildi yine erkeklerin kadınlara oranı 1:3. LD-HIV’nin ise ABD’de
100.000 kişiyi etkilediği tahmin ediliyor.
Bağlantılı Hastalıklar
Aşağıdaki rahatsızların semptomlarıyla
kazanılmış lipodistrofinin semptomları benzer olabilir.
Ailesel kısmi lipodistrofi (Familial partial
lipodistrophy:FPL) vücudun çeşitli bölgelerinde özel ve ilerleyen vücut yağı
kaybı ile karakterize edilmiş nadir genetik bir hastalıktır. FPL’ye sahip
bireylerde sıklıkla kol, bacak, göğüs ve vücut gövdesindeki derialtı yağlarda
azalma vardır.
Parry-Romberg sendromu yavaş ilerleyen yüzün
yarısının yumuşak dokusu ve cildin büzüşmesiyle karakterize edilmiş sonradan
edinilmiş nadir bir hastalıktır. Nadir durumlarda yüzün iki tarafı da etkilenir.
Cushing sendromu;böbreküstü bezlerinin aşırı
kortizol hormonu üretimi ile sonuçlanan nadir endokrin bir rahatsızlıktır.
Sendromik rahatsızlıkların çeşitleri
lipodistrofiyle ilişkili olabilir ve/veya benzer semptomlara sahip olabilir;
CGL içeren Rabson- Mendenhall sendromu, SHORT sendromu, mandibulakar displazi,
Wiedemann-Rautenstrauch sendromu,Huntchinson-Guilford sendromu, Werner sendromu
ve leprokonizm.
Teşhis
Kazanılmış(acquired) lipodistrofinin teşhisi
karakteristik semptomların belirlenmesi, hasta hikayesinin detaylandırılması, ayrıntılı
klinik değerlendirme ve çeşitli özel testlere dayanmaktadır.
Kazanılmış lipodistrofide yağ kaybının
karakteristik modeli tüm vücut MRI ile tespit edilebilir.
Tedavi
Tedavi her bir bireyde gözlenen özel
semptomlara yöneliktir.
Alanında uzman bir ekibin koordineli
çalışmasını gerektirebilir. Pediatristler, plastik cerrahlar, kardiyologlar,
endokrinologlar, beslenme uzmanları ve diğer sağlık koruma personellerinin
hasta çocuğun tedavisi için sistematik ve kapsamlı bir plana ihtiyacı
olabilir.
Achondrogenesis, kıkırdak ve kemik gelişimini etkileyen bir grup ciddi
hastalıktır. Bu durumlar küçük bir vücut, kısa uzuvlar ve diğer iskelet
anomalileriyle karakterize edilir. Ciddi sağlık sorunlarının bir sonucu olarak,
akondrogenezi olan bebekler genellikle doğumdan önce ölür, doğar veya doğumdan
hemen sonra solunum yetmezliğinden ölür. Bununla birlikte, bazı bebekler yoğun
tıbbi destek ile kısa bir süre yaşamıştır.
Araştırmacılar, tip 1A, tip 1B ve tip 2 olarak adlandırılan en az üç
akondrogenez formunu tanımlamışlardır. Tipler, belirti ve semptomları, kalıtım
şekli ve genetik nedenleri ile ayırt edilir. Bununla birlikte, 1A ve 1B
tiplerinin genetik testler olmadan ayrılması genellikle zordur.
Houston-Harris tipi olarak da bilinen Achondrogenesis tip 1A, üç formun en az
anlaşılmış halidir. Etkilenen bebeklerde son derece kısa uzuvlar, dar bir
göğüs, kolayca kırılan kısa kaburgalar ve kafatasında, omurgada ve pelviste
normal kemik oluşumu (ossifikasyon) eksikliği vardır.
Akondrogenezis terimi ilk kez 1952 yılında Marco Fraccaro adlı bir İtalyan patolog tarafından kullanılmıştır. Akondrogenez terimi Yunanca’dan türetilmiş olup, “kıkırdak üretmemek” anlamına gelir.
Parenti-Fraccaro tipi olarak da bilinen Achondrogenesis tip 1B, son derece kısa uzuvlar, dar bir göğüs ve belirgin, yuvarlak bir karınla karakterizedir. Parmaklar ve ayak parmakları kısadır ve ayaklar içe ve yukarıya doğru dönebilir (kulüp ayakları) (Görsel 1) Etkilenen bebeklerde sıklıkla göbek çevresinde (göbek fıtığı) veya kasık yakınlarında (kasık fıtığı) yumuşak bir kesesi (Görsel 2)vardır.
Bazen Langer-Saldino tipi olarak adlandırılan akondrogenezi tip 2 olan
bebekler kısa kol ve bacaklara, kısa kaburgalı dar bir göğse ve az gelişmiş
akciğerlere sahiptir. Bu durum ayrıca omurga ve pelviste ossifikasyon eksikliği
ile de ilişkilidir. Belirgin yüz özellikleri arasında belirgin bir alın, küçük
bir çene ve bazı durumlarda ağzın çatısında bir açıklık (yarık damak) bulunur.
Karın genişlemekte ve etkilenen bebeklerde genellikle doğumdan önce vücutta
fazla sıvı biriken hidrops fetalis denilen bir durum vardır.
Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
TRIP11, SLC26A2 ve COL2A1 genlerindeki mutasyonlar sırasıyla sırasıyla
1A, tip 1B ve tip 2 akondrogenezine neden olur.
Achondrogenesis tip 1A’nın genetik nedeni, araştırmacıların bu durumun
TRIP11 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabileceğini keşfettiği zamana kadar
bilinmiyordu. Bu gen, GMAP-210 adlı bir proteini yapmak için talimatlar sağlar.
Bu protein, yeni üretilen proteinlerin fonksiyonlarını yerine getirebilmeleri
için değiştirildiği bir hücre yapısı olan Golgi aparatında kritik bir rol
oynar. TRIP11 genindeki mutasyonlar, Golgi aparatının yapısını ve fonksiyonunu
değiştiren fonksiyonel GMAP-210 üretimini önler. Araştırmacılar, gelişmekte
olan iskelette kondrosit adı verilen hücrelerin bu değişikliklere en duyarlı
olabileceğinden şüpheleniyor. Kondrositler, erken gelişim sırasında iskeletin
çoğunu oluşturan sert ve esnek bir doku olan kıkırdaklara neden olur.
Kıkırdakların çoğu, kemik uçlarını örtmeye ve korumaya devam eden ve burun ve
dış kulaklarda bulunan kıkırdak dışında, daha sonra kemiğe dönüştürülür. Golgi
aparatının kondrositlerdeki arızası muhtemelen akondrogenez tip 1A’da kemik
oluşumuyla ilgili problemlerin altındadır.
Akondrogenez tip 1B, SLC26A2 genindeki mutasyonların neden olduğu bir dizi
iskelet bozukluğundan en ağır olanıdır. Bu gen, normal kıkırdak gelişimi ve
kemiğe dönüşümü için gerekli olan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar.
SLC26A2 genindeki mutasyonlar, kemiklerin düzgün şekilde oluşmasını önleyen
gelişmekte olan kıkırdak yapısını bozarak, akondrogenez tip 1B’nin
karakteristik iskelet sorunlarına neden olmaktadır.
Achondrogenesis tip 2, COL2A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanan birkaç
iskelet rahatsızlığından biridir. Bu gen, tip II kollajeni oluşturan bir
proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu tür kollajen çoğunlukla kıkırdakta
ve göz küresini (Görsel 3) dolduran berrak jelde bulunur
(vitröz). Vücudun destekleyici çerçevesini oluşturan kemiklerin ve diğer bağ
dokularının normal gelişimi için gereklidir. COL2A1 genindeki mutasyonlar,
kemiklerin ve diğer bağ dokularının doğru şekilde gelişmesini önleyen tip II
kollajen moleküllerinin birleştirilmesine müdahale eder.
Akondrogenezis’te, kısa ekstremiteler ve dar bir göğüs tüm türler için
ortak belirtilerdir. Diğer semptomlar türüne göre değişir ve tam türünü ayırt
etmek için genetik tanı gerekebilir.
1A Tipi Belirtileri :
Yumuşak kafatası kemiği
İyi oluşmamış omurga ve pelvik kemikler
Kısa ve kolayca kırılabilir kaburgalar
1B Tipi Belirtileri:
Yuvarlak göbek
Göbek yanında torba
Kısa ayak ve parmaklar
İçe dönük ayaklar
Tip 2 Belirtileri :
Kısa kaburga
Kötü gelişmiş akciğerler
Yarık dudak (tavşan dudak)
Küçük çene yapısı
Büyük alın ve göbek
Genetik Görülme Sıklığı
Akonddrogenez tipleri 1A ve 1B nadir görülen genetik bozukluklardır;
görülme sıklığı bilinmemektedir. Kombine, akonddrogenez tip 2 ve
hipokondrojenez (benzer bir iskelet bozukluğu) 40.000 ila 60.000 yenidoğandan
1’inde ortaya çıkar.
Kalıtım Paterni/Deseni
Achondrogenesis tip 1A ve tip 1B’nin her ikisi de, her hücrede TRIP11
veya SLC26A2 geninin her iki kopyalarının da mutasyonları olduğu anlamına gelen
otozomal resesif kalıtım modeline sahiptir. En sık olarak, otozomal resesif
hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir
kopyasını taşır, ancak durumun belirtileri ve semptomlarını göstermez.
Akonddrogenez tip 2 otozomal dominant bir hastalık olarak kabul edilir,
çünkü her hücrede değiştirilen genin bir kopyası duruma neden olmak için
yeterlidir. Neredeyse her zaman COL2A1 genindeki yeni mutasyonlardan
kaynaklanır ve tipik olarak ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda
görülür.
Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Fiziksel muayene, röntgen (radyografik) bulgular ve doku örneklerinin
incelenmesi (histoloji) ile hastalık teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için
biyokimyasal testler ve moleküler genetik testler de kullanılabilir.
Gebeliğin 14-15 haftasından sonra ultrasonla prenatal tanısı mümkündür.
Spesifik gen mutasyonları bir aile üyesinde tanımlandıysa koryonik villüs
örneklemesi (gebeliğin 10-12.haftası) veya amniyosentez (gebeliğin
15-18.haftası) ile doğum öncesi de tanı mümkündür.
Tedavi
Hastalık için hiçbir tedavi yoktur. Uygulanacak tedaviler sadece
destekleyicidir. Hastalık ailenizde mevcutsa ve bir bebek düşünülüyorsa,
bozukluğun önlenmesi için tek seçenek bir genetik danışmanlığa başvurup gerekli
testlerin yaptırılmasıdır.
