Kategori: YUKLENDI

1.Genel bilgi

Medulloblastom, tüm çocukluk çağı beyin tümörlerinin% 15-20’sini oluşturan en yaygın merkezi sinir sistemi (CNS) embriyonal tümörü ve en yaygın görülen yüksek dereceli çocukluk çağı tümörüdür. Genellikle  üç ile sekiz yaşları arasındaki erkek çocuklarında görülür. Medulloblastomlar  arka fossa denilen beynin bir kısmında gelişir ve bazen beyni saran beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla beynin veya omuriliğin diğer kısımlarına yayılabilir.  [1]. Medulloblastomlar en sık , kafatasının arkasında bulunan beynin alt kısmı olan beyincikte oluşur . Medulloblastom embriyonal nöroepitelyal tümör olarak bilinir, çünkü doğumdan sonra kalan fetal hücrelerde oluşur[2].

   Medulloblastomların hepsi Grade IV tümörler olarak sınıflandırılır; Kötü huylu (kanserli) ve hızlı büyüyen anlamına gelir[2].

Wnt medulloblastom – Tüm medulloblastomların en iyi bilinen alt grubudur ve hastaların % 10-15’inde tanımlanmıştır. Hastalığın ortaya çıkış yaşı ortalama olarak ondur ve kadınlarda daha sık görülür. Bu tümörler, dördüncü ventrikül olarak bilinen arka fossanın ortasındaki sıvı dolu boşluğu kaplar.

SHH medulloblastom – Bu tip medulloblastom hem bebeklerde (3 yaş altı) hem de yetişkinlerde (16 yaş üstü) sıklıkla görülür,  üç ila on altı yaş arası çocuklarda daha az sıklıkta görülür. SHH medulloblastom genel olarak hücrelerin aşırı aktivasyonuna neden olan ve bir tümör oluşumuna yol açan gen mutasyonundan dolayı Gorlin sendromu ile ilişkilidir.

Grup 3 medulloblastom – Bu medulloblastom türü erkeklerde kadınlardan daha sık görülür ve en sık bir ila on yaş arasındaki küçük çocuklarda görülür. Tanıda, bunlar genellikle metastatiktir (Beynin ve omuriliğin diğer kısımlarına yayılması). WNT medulloblastomlara benzer şekilde, tümör genellikle dördüncü ventrikül içinde bulunur.

Grup 4 medulloblastom – Tüm vakaların % 35-40’ını oluşturan en yaygın medulloblastom alt grubudur. Bu tümörler her yaşta ortaya çıkabilir, ancak en sık çocukluk çağında görülür[1].

2.Genetik Değişiklikler

WNT medulloblastom

     WNT medulloblastomların , alt rombik dudaktaki dorsal beyin sapının progenitör hücrelerinden kaynaklandığı ve tipik olarak beta-katenin kodlayan ve alt grup tanımlayan WNT sinyal yolunun aşırı ekspresyonuna yol açan CTNNB1 genindeki somatik mutasyonlarla ortaya çıktığı düşünülür . Kromozom 6’nın monozomisi bu alt grubun karakteristiğidir.  TP53 , DDX3X ve SMARCA4WNT tümörlü hastalarda da mutasyonlar tanımlanır [3].

SHH medulloblastom

  SHH medulloblastomun, dış granül tabakasının serebellar granül öncül hücrelerinden kaynaklandığına dair kanıtlar vardır . SHH sinyal yolunun aşırı aktivasyonu genellikle, bu alt grubunun özelliği olan  tümör baskılayıcı genlerde ( PTCH1 SMO ve Sufu , veya amplifikasyonu GLI2 veya MYCN ) gerçekleşen mutasyonlardan kaynaklanır . TP53 mutasyonları, SHH medulloblastomlu tüm hastaların yaklaşık % 20’sinde bulunabilir ve sonucu kötü olan hastalar “çok yüksek riskli” olarak anılan grubu tanımlayabilir . SHH tümörlü hastaların yaklaşık % 20’si tanı anında metastazlarla kendini gösterir [3].

Grup 3 medulloblastom 

Yaygın olarak aşırı eksprese edilmiş bir yol tanımlanmamıştır, ancak MYC amplifikasyonu ve izokromozom 17q bu tümörlerde sıklıkla gözlenen değişimlerdir. Buna ek olarak, amplifikasyon OTX2 , mutasyonu SMARCA4 ve güçlendirici aktivasyonu GFI1 ve GFI1B tekrarlayan genetik değişiklikler barındırır .Grup 3 tümörlü hastalar en kötü sonucu alırlar ve vakaların % 40-45’inde tanı anında leptomeningeal yayılım gösterirler [3].

Grup 4 medulloblastom 

Bu alt grup en yaygın olmasına rağmen, altta yatan patogenez iyi anlaşılamaz ve köken hücreleri tanımlanamaz. İzokromozom 17q hemen hemen tüm grup 4 tümörlerde bulunabilir, ancak grup 3 medulloblastomlar için tarif edilenin aksine kötü sonuç ile ilişki yoktur . Mutasyonu KDM6A , amplifikasyonu MYCN ve CDK6 , kadın ve tekrarlanmasından kromozom X kaybı SNCAIP de sık sık bu alt grupta ,sitogenetik değişiklikler tespit edilir . Tanı anında metastaz varlığına rağmen, grup 4 medulloblastomlu hastaların genel sonucu orta düzeydedir [3].

3.Belirti ve Semptomlar

Bir medulloblastom ile ilgili semptomlar tümörün konumuna bağlıdır. Beyinciğinde medulloblastom hastalığı gelişen kişilerde yürüme, denge ve / veya iyi motor becerileri ile ilgili sorunlar olabilir. Tümör BOS’u bloke ediyorsa, bu kafatasının içindeki basıncın artmasına neden olabilir. Özellikle sabahları başlayan ani baş ağrıları,mide bulantısı ve / veya kusma,son derece yorgun hissetme,yürüme zorluğuna neden olabilecek denge ve koordinasyon kaybı,anormal göz hareketleri,gözün arkasındaki optik diskin şişmesinden kaynaklanan bulanık görme (papilloedema) gibi semptomlara neden olabilir. Medulloblastom omurgaya yayıldıysa,  kollarda ve / veya bacaklarda zayıflık veya uyuşukluk, normal bağırsak veya mesane alışkanlıklarında  değişiklik/kontrol edememe ve omurilik/sırt  ağrıları olabilir[1,2].

4.Görülme Sıklığı

Medulloblastomçocuk ve gençlerde en sık görülen kötü huylu solid‎ tümördür, tüm çocukluk çağı kötü huylu tümörlerinin %20’sini oluşturur. Bu hastalık nadir de olsa genç yetişkinlerde de görülür. Diyagnoz yani tanı anında hastaların ortalama yaşı beş ila yedi arasındadır. Erkekler bu hastalığa kızlara oranla daha sık yakalanırlar (cinsiyet oranı yaklaşık 1,5:1)[4].

5.Kalıtım Patterni

Medulloblastomlu çocuk hastaların yaklaşık %5’inde genetik bir sendrom olduğu bildirilmiştir . Medulloblastom ile ilişkili en yaygın üç sendrom Gorlin sendromu, Turcot sendromu ve Li Fraumeni sendromudur.Bu sendromların hepsi otozomal dominant kalıtım gösterir. PTCH1 ve SUFU genleri mutasyona uğradıklarında Gorlin sendromu ortaya çıkar. Bu genlerin mutastonunda SHH yolağında artmış aktivasyon görülür. Turcot sendromu ise baskılayıcı bir gen olan APC’nin mutasyonlarında görülür ve bu durumda WNT sinyal yolağının aşırı aktivasyonu görülür . Li Fraumeni sendromu ise TP53 genindeki mutasyonlar sonucu oluşur ve bu sendromda SHH medulloblastomlarına yatkınlık olduğu gözlemlenmiştir [5].

6.Teşhis Yöntemi ve Tedaviler

  Dört alt grupta büyük bir moleküler heterojenite vardır ; bu sınıflandırma sisteminin belirli bir tedaviye yanıtını tahmin etmenin güç olduğu anlamına gelir. Birçok yeni ajan test edilir, daha sonra radyasyon ve kemoterapi ile önemli seçici baskılar uygulanır. Son çalışmalar, primer tümörden genetik sapma gösteren tümör alt klonlarının, metastatik ve tekrarlayan tümör popülasyonlarında var olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, nüks sırasındaki tümör yeniden örneklemesi, kişiselleştirilmiş terapi için hastaları doğru  seçme konusunda gerekli olabilir.

   Medulloblastom için mümkünse ilk tedavi cerrahidir . Ameliyatın amacı, tümör tipini belirlemek için doku elde etmek ve kişiye daha fazla semptom vermeden mümkün olduğunca fazla tümör çıkarmaktır[3].

Medulloblastomlu kişilerin çoğu başka tedaviler alır.Tedavilerde radyasyon , kemoterapi veya klinik deneylerde yer alabilir. Cerrahiyi genellikle beyne radyasyon ve hatta bu omurga ve beyin içinde yayılma eğiliminde olduğundan bile omurga izler. Beyin ve omurga radyasyonu ile ortaya çıkan kemik iliği ve çevre organlardaki problemler nedeniyle, proton ışını radyasyon tedavisi sıklıkla önerilmektedir. Kemoterapi ayrıca, tümörün yaydığı alt tip ve miktara bağlı olarak tedavi planının bir parçası olabilir. Yeni kemoterapi, hedefli tedavi veya immünoterapi ilaçları ile yapılan klinik çalışmalar da mevcut olabilir ve olası bir tedavi seçeneği olabilir. Erişkin medulloblastomdaki tecrübesi olan bir nöro-onkoloğun uzman tavsiyelerini almak önemlidir. Tedaviler hastanın yaşına, ameliyattan sonra kalan tümöre, tümör tipine ve tümör konumuna bağlı olarak hastanın sağlık ekibi tarafından belirlenir [2].

7.Hastalıkla ilişkili genler

Kromozom 17’deki Medulloblastom Lokusu 17

İzokromozom 17q , medulloblastomun sitogenetik çalışmalarında yüksek sıklıkta gözlenir. Kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmlerini kullanan çalışmalar sayesinde, Cogen ve ark.(1990) medulloblastomların % 45’inde 17p dizileri için heterozigotluk kaybı sergiler. Bununla birlikte, denatüre edici gradyan jel elektroforezi ve doğrudan sekanslamanın kullanılması, Cogen ve ark.(1992) tarafından 20 medulloblastom örneğinin sadece 2’sinde p53 mutasyonu tespit edilir. 

Medulloblastomlarda BRCA2 Mutasyonları

Wilms tümörü  ve beyin tümörleri geliştiren 2 erkek kardeşte Reid ve ark.(2005) 2 kısaltılmış BRCA2 mutasyonunu tanımlar. Kardeşlerden birinde tekrarlayan medulloblastom görülür. 

Desmoplastik Medulloblastomlarda ve Geniş Nodülerliği Olan Medulloblastomlarda SUFU Mutasyonları (MBEN)

Bayani ve ark.(2000) meduloblastomlarda 10q24’teki heterozigozite kaybının (LOH) sık olduğunu, bu bölgenin 1 veya daha fazla tümör baskılayıcı gen içerdiğini düşünür. Taylor ve ark. (2002)   medulloblastom hastası çocuklarda  SUFU geninde  germ hattı ve somatik mutasyonların  normal(bilinen) tip allelinin LOH  eşliğinde taşındığını raporlar . Bu mutasyonların çoğu, GLI transkripsiyon faktörünü çekirdekten sitoplazmaya aktarabilen proteinleri kodlar , bu da SHH sinyalinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Taylor ve ark.(2002) SUFU kesme mutasyonları olan 4 medulloblastomun tümünün desmoplastik alt tipte olduğunu belirtir. Desmoplastik tümörler medulloblastomların yaklaşık % 20-30’unu oluşturur, ‘klasik’ medulloblastomdan daha nodüler bir yapıya sahiptir ve daha iyi bir prognoza sahip olabilir. SHH yolağının aktivasyonu, SHH hedef genlerinin GLI, SMOH ve PTCH’nin artmış ekspresyonu ile gösterildiği gibi, desmoplastik medulloblastomlarda özellikle yüksektir . 

Brugieres ve ark.(2010) , medulloblastoma teşhidi konan 3 yaşından küçük birden fazla  hastada inceleme yapar.Akrabalık bağı bulunmayan 2 farklı ailede SUFU mutasyonlarını azaltan germ hattı tanımlanır . 2 ailedeki 25 mutasyon taşıyıcısı arasında, 7’si medulloblastom geliştirir; histolojinin gözden geçirildiği 5 tümörün 3’ü geniş nodülerliği olan (MBEN) medulloblastom ve 2’si tipik desmoplastik / nodüler medulloblastomdur. Beyin MRG yapılan 11 hasta da dahil olmak üzere, incelenen her iki aileden 21 mutasyon taşıyıcısı arasında nevoid bazal hücreli karsinom sendromunun belirgin bir fiziksel stigması bulunmaz. Her aileden 1 tümörün SUFU sekans analizi, tümör DNA’sında sadece mutant alel tespit edildiğini doğrulanır, böylece yabanıl tip allel kaybı görülür ve SUFU için bir tümör baskılayıcı rolünde olduğu desteklenir. 

Medulloblastomlarda Somatik Mutasyonlar

Sporadik hastalığı olan hastalardan elde edilen 46 medulloblastom arasında Huang ve ark.(2000) APC geninde somatik mutasyonlarla 2 ve beta-katenin geninde somatik mutasyonlarla 4 tanımlar. Bu çalışma, APC mutasyonlarının bir sporadik medulloblastom alt grubunda etkili olduğuna dair ilk kanıtı sağlar. 

Medulloblastomu tetikleyen mutasyonları tanımlamak için Robinson ve ark.(2012) 37 tümörün tüm genomlarını dizer ve sağlıklı kanla eşleştirir. Bu keşif setinde somatik mutasyonları barındıran yüz otuz altı gen, ilave 56 medulloblastomda dizileme yapılır. Tekrarlayan mutasyonlar, medulloblastomda yer almayan daha önce olmayan 41 gende tespit edilir; epigenetik makinelerin farklı hastalık alt gruplarındaki farklı bileşenleri, örneğin 3 ve 4 alt gruplarındaki histon-3 liz27 (H3K27) ve H3K4 trimetilasyon düzenleyicileri (örneğin, KDM6A ve ZMYM3 ) ve beta-katenin-1 (CTNNB1 ) WNT-alt grup tümörlerinde ilişkili kromatin remodeller (örneğin, SMARCA4) ve CREBBP,  ). WNT alt grup tümörlerini üreten fare alt eşkenar dörtgen dudak progenitörlerinde mutasyonların modellenmesi, bu hücre soyunu koruyan genleri (DDX3X ) ve ayrıca mutant gen başlatıcı genleri (CDH1 ) veya işbirliği yapan (PIK3CA ) genleri tanımlanır . Robinson ve ark.(2012) , verilerinin medulloblastoma alt gruplarının patogenezinde önemli yeni bilgiler sağladığı ve terapötik gelişim için vurgulanan hedefler olduğu sonucuna varır. 

Nortcott ve ark.(2012) 1.087 tekil medulloblastomda somatik kopya numarası sapmalarını bildirir. Bu kopya sayısı varyasyonları medulloblastomda sık görülür ve ağırlıklı olarak alt grup bakımından zenginleştirilmiş haldedir. Fokal kopya sayısı kazancının en yaygın bölgesi, Grup 4-alfa ile sınırlandırılmış olan Parkinson hastalığına  bağlı bir gen olan SNCAIP’nin tandem kopyalanmasıdır .

Jones ve diğ. (2012) , Uluslararası Kanser Genom Konsorsiyumu (ICGC) PedBrain Tümör Projesi’nin bir parçası olarak yürütülen, 125 tümör normal çiftinin bütünleştirici ayrıntılı şekilde sıralama analizini tarif eder. Tetraploidi ,Grup 3 ve 4 medulloblastomda sık görülen ve erken yaşlarda ortaya çıkan bir olay olarak tanımlanır ve hasta yaşı ile mutasyon oranı arasında pozitif bir korelasyon olduğu gözlemlenir; Genellikle alt gruba özgü modellerde birlikte hem bilinen medulloblastom ile ilgili genlerde (CTNNB1; PTCH1,  MLL2, SMARCA4) hem de daha önce bu tümöre bağlı olmayan genlerde (DDX3X; CTDNEP1, KDM6A, TBR1).  Oluşan değişiklikler RNA dizilimi yapılarak doğrulanır ve ilk medulloblastoma füzyon genlerinin tanımlanmış olduklarını bildiklerini belirtirler. Kromatin değiştiriciler, tüm alt gruplar arasında sık sık değiştirilir. 

92 primer medulloblastom / normal çiftin bütün ekzom dizilimini kullanarak, Pugh ve ark. (2012), genel olarak medulloblastomların, diğer pediatrik tümörlerle düşük mutasyon uyum oranlarına sahip olduğunu,  megabaz başına 0.35 meydan değerinde sessiz olmayan mutasyon bulunduğunu gözlemler. Pugh ve diğ. (2012) , CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4 ve TP53  gibi medulloblastomada önceden bilinen mutasyona uğramış genler dahil olmak üzere, istatistiksel olarak anlamlı frekanslarda mutasyona uğramış 12 gen tanımlar . Tekrarlayan somatik mutasyonlar, sıklıkla CTNNB1 mutasyonları ile eşzamanlı olarak eşleştirilen bir DDC3X RNA tipi HSSaz geninde ve GPS2 , BCOR ve LDB1  nükleer ortak baskılayıcı (N-CoR) kompleks genlerinde tanımlar.Pugh ve diğ. (2012) mutant DDX3X’in bir transkripsiyon faktörü ( TCF4  ) promotörünün transaktivasyonunu ve mutant fakat yabani tip beta-katenin ile kombinasyon halinde arttırılmış hücre yaşayabilirliğini arttırdığını gösterir. Pugh ve diğ. (2012) , çalışmalarının, WNT, SSH, histon metiltransferaz ve N-CoR yollarının medulloblastomalar boyunca ve bu hastalığın spesifik alt tipleri arasında değiştiğini ortaya çıkardığı ve medulloblastomada sinyal veren patojenik beta-katenin bir bileşeni olarak RNA helikaz DDX3X’i aday gösterdiği sonucuna varır. . 

Northcott ve diğ. (2017) tarafından 491 sıralı medulloblastoma numunesinde somatik olarak  ve 1.256 epigenetik olarak analiz edilmiş vakalar arasındaki moleküler heterojenliği analiz edilir ve yeni eyleme geçirilebilir hedefleri içeren alt gruba özgü sürücü değişikliklerini tanımlanır. Grup 3 medulloblastomlu hastalar MYC amplifikasyonları ile karakterize edilir . Yeni moleküler alt tipler , SNCAIP geninde  yüksek oranda tekrarlayan, bilindik tandem kopyaları olan hastalarda (Grup 4)

KBTBD4’ü  hedefleyen  nokta içi yerleştirme olayları ve KBDB6’yı hedefleyen  nokta içi kesilme olaylarını içeren belirli sürücü olayları için farklı şekilde zenginleştirilir.Northcott ve ark. (2017) bir  bütün haldeki genomiğin aplikasyonunda ,  bir çocukluk çağındaki kanser vakasından klinik örnek toplama uygulaması ile elde edilen örnekler sayesinde, medulloblastom hastalarının tedavisi için çekici terapötik hedefleri temsil eden bir dizi kanser genini ve hastalığın biyolojik  alt tip çeşitlerini ortaya çıkarır. 

Medulloblastomdaki DMBT1’deki Silme İşlemleri

Mollenhauer ve ark.(1997), DMBT1 genini medulloblastoma ve glioblastoma multiforme tümör dokusunda ve ayrıca beyin tümörü hücre hatlarında, 10q25.3-q26.1 kromozomunda homozigoz intragenik silmelerin bölgesi olarak tanımlar. 

‘ Hastalıkla ilişkili genler ’ kısmının kaynakçası : [6]

8.Hastalığın Diğer İsimleri

Serebellar primitif nöroektodermal tümör (PNET) olarak da bilinir.[7]

Kaynakçalar

1. https://www.thebraintumourcharity.org/understanding-brain-tumours/types-brain-tumour-children/medulloblastoma/
2. https://www.cancer.gov/nci/rare-brain-spine-tumor/tumors/medulloblastoma
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5957312/
4. https://www.kinderkrebsinfo.de/hastalklar/zns_tuemoerleri/pohpatinfomedullo120080109/pohpatinfopnetkurz120070626/index_tur.html
5. http://norosirurji.dergisi.org/pdf/pdf_TND_1277.pdf
6. https://www.omim.org/entry/155255#phenotypeMap
7. https://www.stjude.org/disease/medulloblastoma.html

Genel Bilgi

Adams-Oliver Sendromu (AOS), cilt gelişimi anormalliği ve ellerin ve ayakların malformasyonları ile karakterize olan son derece nadir kalıtsal bir hastalıktır^[1]. Bu hastalıkla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir^[2]. Birincil özellikleri cilt gelişiminde bir anormallik ve uzuvların malformasyonlarıdır. Adams-Oliver sendromu olan kişilerde çeşitli başka özellikler ortaya çıkabilir^[1].

Adams-Oliver sendromlu birçok insanda, tipik olarak başın üstünde (kafatasının tepe noktasında) meydana gelen cildin eksik bölgelerinin lokalize alanları ile karakterize edilen bir durum olan aplazia kutis konjenita vardır. Bazı durumlarda, derinin altındaki kemik de az gelişmiştir. Bu rahatsızlığı olan kişilerde genellikle yara izi vardır ve etkilenen bölgede saç uzaması olmaz^[1].

Figür1. Aplazia Kutis Konjenita^[3]

A         

B

Figür2. (A) Brakidaktili ve her iki ayağın dorsalinde cutis marmorata telangiectatica. (B) Sağdan 3.ayak tırnağının olmaması^[4].

Adams-Oliver sendromlu kişilerde el ve ayak anormallikleri de yaygındır. Bunlar en sık olarak parmakları ve ayak parmaklarını içerir ve birlikte kaynaşmış anormal tırnakları, parmakları veya ayak parmaklarını (eşzamanlı olarak) ve anormal derecede kısa ya da eksik parmakları veya ayak parmaklarını (brakidaktil ya da oligodaktili) içerebilir. Bazı durumlarda, ellerdeki, ayaklardaki veya alt uzuvlardaki diğer kemikler eksik veya yanlış biçimlendirilmiştir^[1].

Etkilenen bazı bebeklerde görülen kan damarlarının rahatsızlığı olan kutis marmorata telenjiektatika konjenita, ciltte kırmızımsı veya morumsu bir ağ benzeri yapıya neden olur. Ek olarak, Adams-Oliver sendromlu kişiler, kalp ile akciğerler arasındaki kan damarlarında (pulmoner hipertansiyon) yüksek tansiyon geliştirebilir ve bu da yaşamı tehdit edebilir. Etkilenen bireylerde diğer kan damarı sorunları ve kalp defektleri oluşabilir^[1].

Bazı durumlarda, Adams-Oliver sendromlu kişilerde gelişimsel gecikme, öğrenme güçlüğü veya beyin yapısındaki anormallikler gibi nörolojik problemler görülür^[1].

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

AOS bilinen herhangi altı gendeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Genetik nedenlere bağlı olarak, otozomal dominant ve otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Bazı durumlarda ise, genetik nedenler bilinmez.

Adams-Oliver sendromuna ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ genlerindeki mutasyonlar neden olur. Etkilenen bazı bireylerin bu genlerinden birinde mutasyon olmadığı için, tanımlanmamış diğer genlerin de bu duruma dahil olması muhtemeldir. Bu genlerin her biri embriyonik gelişim sırasında rol oynar ve herhangi birindeki değişimler sık kontrol edilen embriyonik gelişimi bozabilir. Bu durum Adams-Oliver sendromunun semptom ve belirtilerinin ortaya çıkmasına yol açar^[1].

ARHGAP31 ve DOCK6 genlerinden üretilen proteinler, embriyonik gelişimin çeşitli dönemleri için oldukça önemli olan sinyalleri ileten GTPaz adı verilen proteinlerin düzenlenmesinde görev alır. ARHGAP31 ve DOCK6 proteinlerinin uzuv, kafa derisi ve kafatası gelişimi sırasında GTPaz düzenlenmesi için oldukça önemli olduğu görülür. GTPazlar açılıp kapanabildiklerinden dolayı genelde moleküler düğme olarak adlandırılırlar. DOCK6 proteini düğmeyi açar ve ARHGAP31 proteini ise düğmeyi kapatır. DOCK6 genindeki mutasyonlar, aktivitelerini azaltan GTPazı açamayan anormal derecede kısa DOCK6 proteininin üretilmesine yol açar. Ayrıca ARHGAP31 genindeki mutasyonlar, normalde olmadığında GTPazları kapatan, anormal derecede aktif  ARHGAP31 proteininin üretilmesine yol açarak GTPaz aktivitesini azaltır. GTPaz aktivitesindeki bu azalma cilt problemlerine, kemik ve eklemlerde şekil bozukluklarına ve Adams-Oliver sendromunun diğer karakteristik özelliklerine yol açar^[1].

NOTCH1, DLL4 ve RBPJ genlerinden üretilen proteinler, Notch yolağı olarak bilinen bir sinyal yolağının bir parçasıdır. Notch sinyali, kemikleri, kalbi, kasları, sinirleri ve kan damarlarını oluşturanlar da dahil olmak üzere, büyümekte olan embriyoda belirli hücre tiplerinin nasıl geliştiğini kontrol eder. NOTCH1 ve DLL4  proteinleri, kan damarlarının gelişimi için önemli olan Notch yolunun bir bölümünü uyarmak için bir kilit ve anahtarı gibi bir araya gelir. Adams-Oliver sendromunda yer alan NOTCH1 ve DLL4  gen mutasyonları, Adams-Oliver sendromlu bazı kişilerde Notch1 sinyalini bozabilir ve kan damarı ve kalp anormalliklerinin ortaya çıkmasına sebep olur^[1].

Adams-Oliver sendromu (AOS), gen mutasyonuna bağlı olarak otozomal dominant veya otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Adams-Oliver sendromu vakalarının çoğunun otozomal dominant kalıtımı takip ettiği görülmektedir. Dominant genetik bozukluklar, anormal bir genin belirli bir hastalığa neden olması için yalnızca tek bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Bu anormal gen, etkilenen bireyde her iki ebeveynden kalıtsal olabilir veya yeni bir mutasyon (gen değişimi) sonucu olabilir. Etkilenen bireyin anormal bir geninin çocuğuna geçmesi her hamilelik için %50 oranında bir risk taşır. Ayrıca bu risk erkekler ve kadınlar için aynıdır^[1].

Resesif genetik bozukluklar, bir bireyin aynı özellik için anormal bir genin iki kopyasını her bir ebeveynden bir tane olacak şekilde almasıyla ortaya çıkar. Bir birey bir normal gen ve hastalık için bir gen alırsa, bu kişi bu hastalık için taşıyıcı olacaktır ancak genellikle hastalık için semptom göstermeyecektir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak normal olma şansı % 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır^[1].

Belirti ve Semptomlar

Adams-Oliver sendromuyla ilişkili fiziksel anormallikler etkilenen bireyler arasında büyük ölçüde değişiklik gösterir. Bazı vakalar çok hafif olsa da, çoğu vaka ciddi olabilir. Uzuv ve kafa derisi bozuklukları en sık görülen bulgulardır. Adams-Oliver sendromlu bebekler, kafa derisinde bir veya daha fazla tüysüz yaralı cilt bölgesi sergileyebilir. Lezyonların derinliği ve büyüklüğü (çap) durumdan duruma büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Ayrıca bu bebeklerin parmaklarında, ayak parmaklarında, ellerinde ve / veya ayaklarında malformasyonlar görülür. Etkilenen bazı bebeklerde az gelişmişlik (hipoplazi) veya ellerde ve / veya ayaklarda belirli kemiklerin bulunmaması nedeniyle anormal kısa parmaklar ve / veya ayak parmakları olabilir. Ciddi durumlarda bazı bireylerde parmaklar, ayak parmakları, eller, ayaklar ve / veya alt bacaklar kısmen ya da tamamen olmayabilir. Etkilenen bireylerde ayrıca yapışık parmaklılık (sindaktili) ve az gelişmiş (hipoplastik) ayak tırnakları görülebilir. Genelde alt ekstremiteler (yani alt bacaklar, ayaklar, ve ayak parmakları) daha ciddi bir şekilde etkilenir^[2].

Adams-Oliver Semdromlu bebeklerin yaklaşık %20’sinde ventriküler septal defektler (VSD) gibi doğuştan gelen bir hastalık olan ilişkili kalp bozukluğu (doğuştan kalp hastalığı) görülebilir. Normal kalp dört bölmeden oluşur. İki alt bölme karıncık olarak bilinir ve ventriküler septum ile birbirinden ayrılır. VSD ventriküler septumun herhangi bir kısmında meydana gelir. Semptomların şiddetini bu defektin boyutu ve bulunduğu yer belirler. Küçük bir ventriküler septal defekt kendi başına kapanabilir (kendiliğinden) veya çocuk olgunlaştıkça ve büyüdükçe daha az önemli hale gelebilir. Orta büyüklükteki bir kusur, kalbin akciğerlere ve vücudun geri kalanına etkili bir şekilde kan pompalama yeteneğini etkileyebilir (konjestif kalp yetmezliği). Kalp yetmezliği ile ilişkili semptomlar arasında anormal derecede hızlı bir solunum hızı (taşikne), hırıltılılık, alışılmadık derecede hızlı bir kalp atışı (taşikardi), beklenen oranda büyümenin başarısız olması (gelişmemesi) ve / veya başka bulgular olabilir^[2].

AOS, konjenital katarakt, şaşılık ve mikroftalmi (doğuştan aşırı küçük gözlülük), konjenital kalp malformasyonları (Fallot tetralojisi ve pulmoner atrezi dahil) ve hepatoportal skleroz gibi çeşitli fiziksel anomaliler ile ilişkili olabilir. Hidrosefali ana serebral özelliktir ve epilepsi ile ilişkili olabilir. Adams-Oliver Semdromlu insanlarda geniş ölümcül anomaliler mümkündür^[5].

Genetik Görülme Sıklığı

Adams-Oliver sendromu nadir bir hastalıktır ve görülme sıklığı bilinmemektedir^[1].

Kalıtım Paterni/Deseni

Adams-Oliver sendromu farklı kalıtım desenlerine sahip olabilir.  Adam-Oliver sendromu, ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 ya da RBPJ  genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant paternde kalıtsaldır. Otozomal dominant kalıtım, her bir hücrede değişen genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bu bireyler değişen genlerini tipik olarak etkilenen bir ebeveynden alır. NOTCH1 gen mutasyonlarıyla ilişkili bazı durumlar, üreme hücrelerinin oluşumu ya da erken embriyonik gelişimler sırasında ortaya çıkan yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu durumlar, ailelerinde böyle bozukluk öyküsü olmayan insanlarda görülür^[1].

 DOCK6 ya da EOGT genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, Adams-Oliver sendromu bir otozomal resesif paternde kalıtsaldır. Bu kalıtım dizisinin bulunduğu koşullarda, her bir hücredeki genlerin iki kopyası mutasyona sahiptir. Otozomal resesif koşula sahip bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır. Fakat bu bireyler tipik olarak bu koşulun semptomlarını göstermezler^[1].

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Bir bireyde devam eden aşağıdaki belirti ve semptomlar gözlemlendiğinde Adams-Oliver sendromundan şüphelenilmedir.

• Şiddetli olabilen ve kafatasını eksik kafa derisinin altındaki bölgeye dahil eden ya da farklı büyüklükte tüysüz bölge ile karakterize olan aplazia kutis konjenita
• Küçük distal fajanlar, parmak veya ayak parmak uçlarının kısa kemikleri (distal fajanlar), kısa ve perdeli parmaklar (brakizindaktil) veya bazı parmakların bulunmadığı bir durum olan terminal enine uzuv defektleri (TTLD) spektrumu
• Kalp ve damar bozuklukları

Adams-Oliver sendromu tanısı, aşağıdakilerden biri ile konur:

• Hem kafa derisinin aplasia cutis kongenita (ACC) hem de terminal transvers uzuv defektlerinin (TTLD) klinik bulguları
• ACC veya TTLD veya AOS ile tutarlı bulgularla birinci dereceden bir akraba
• ACC veya TTLD veya AOS ile ilişkili bir genin mutasyonu

Adams-Oliver sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, uzman bir ekibin koordine çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, ortopedi ve plastik cerrahlar, kardiyologlar, fizyoterapistler ve diğer sağlık profesyonellerinin etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik olarak ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

Birçok vakada, kafa derisi defektleri yaşamın ilk birkaç ayında tedavi olmadan (kendiliğinden) iyileşebilir. Kafatası kemiklerinin altta yatan kusurlarını gösteren etkilenen bireyler için deri grefti, kranial cerrahi ve / veya diğer cerrahi prosedürler gerekebilir. Ek olarak, doktorlar etkilenen bazı çocukların kafa travmasını ve anormal derecede geniş (dilate) kan damarlarındaki olası hasarı önlemek için kask takmasını önerebilirler.

Parmaklarda, ayak parmaklarında, ellerde, ayaklarda ve / veya alt bacaklarda kısmi veya tam bulunmaması gibi durumlara sahip çocuklar için fizik tedavi, cerrahi ve / veya yapay uzuvların (protezlerin) kullanılması önerilebilir.

Ek olarak, etkilenen çocuklar, bazen bu Adams-Oliver sendromuyla ilişkili kalp (kardiyak) anormallikleri için tam bir tıbbi değerlendirme almalıdır.

Genetik danışma, etkilenen bireyler ve aileleri için faydalı olacaktır. Etkilenen bireylerin aile üyeleri de Adams-Oliver sendromuyla potansiyel olarak ilişkili olabilecek semptomları ve fiziksel özellikleri tespit etmek için düzenli klinik değerlendirmeler almalıdır. Bu hastalığın diğer tedavisi semptomatik ve destekleyicidir^[2].

Hastalıkla İlişkili Genler

Hastalıkla ilişkili altı gen vardır:  ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 ve RBPJ.

Hastalığın Diğer İsimler

• Adams-Oliver Sendromu
• Uzuv, kafa derisi ve kafatası defekti
• Distal ekstremite anomalileri ile konjenital kafa derisi defektleri^[2]

Kaynaklar

[1] https://ghr.nlm.nih.gov/condition/adams-oliver-syndrome#inheritance

[2] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5739/adams-oliver-syndrome

[3] https://www.hakanbuzoglu.com/aplazia-kutis-konjenita

[4] Seo, J. K., Kang, J. H., Lee, H. J., Lee, D., Sung, H. S., & Hwang, S. W. (2010). A case of adams-oliver syndrome. Annals of dermatology, 22(1), 96-8.

[5] https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1294&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Adams-Oliver-Syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Adams-Oliver-syndrome&title=Adams-Oliver%20syndrome&search=Disease_Search_Simple

Diğer İsimler

Boğucu torasik distrofi; İnfantil torasik distrofi; Torasik pelvik falanks distrofisi; Jeune sendromu; Kondroektodermal displaziye benzer sendrom; ATD

Kategoriler

Konjenital ve Genetik Hastalıklar; Böbrek ve Üriner Hastalıklar; Akciğer Hastalıkları; Kas İskelet Hastalıkları

Tanım

Jeune sendromu olarak da bilinen boğucu torasik distrofi, dar bir göğüs, kısa kaburgalar, kol ve bacaklarda kısaltılmış kemikler, kısa boy ve ekstra parmaklar ve ayak parmakları (polidaktili) ile karakterize kalıtsal bir kemik büyümesi bozukluğudur. Ek iskelet anomalileri, olağandışı şekilli köprücük kemiği (klaviküller), pelvik kemikler ve uzun kolların kol ve bacaklardaki koni biçimli uçlarını içerebilir. Bu rahatsızlığa sahip bebeklerin çoğu, akciğerlerin büyümesini ve genişlemesini kısıtlayabilen, oldukça dar, çan şeklindeki bir göğüsten doğar. Solunumla ilgili hayati tehlike içeren sorunlar ve asfiksiye uğrayan torasik distrofisi olan kişiler yalnızca bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde yaşayabilir. Bununla birlikte, ilk birkaç yılın ötesinde yaşayan insanlarda, dar göğüs ve buna bağlı solunum problemleri yaşla birlikte gelişebilir.

Asfiksiye uğrayan torasik distrofisi olan bazı insanlar daha az şiddetli iskelet anomalileriyle doğarlar ve hızlı nefes alma veya nefes darlığı gibi hafif solunum güçlüğü çekerler. Bu bireyler ergenlik veya yetişkinlik döneminde yaşayabilir. Bebeklikten sonra, bu rahatsızlığı olan kişiler böbreklerin arızalanmasına veya bozulmasına neden olan hayatı tehdit eden böbrek anormallikleri geliştirebilir. Kalp defektleri ve hava yolunun daralması (subglottik darlık) da mümkündür. Asfiksiye uğrayan torasik distrofinin diğer daha az yaygın özellikleri arasında karaciğer hastalığı, pankreastaki sıvı dolu keseler (kistler), diş anormallikleri ve görme kaybına neden olabilecek retinal distrofi denilen göz hastalığı sayılabilir.

Belirtiler

Jeune sendromu öncelikle kemikleri etkileyen nadir bir durumdur. Bu durumdan etkilenen insanlar tipik olarak aşağıdaki gibi iskelet anormallikleri ile doğar:

• Küçük, dar göğüs
• Kısa kaburga
• Kolların ve bacakların kısaltılmış kemikleri
• Alışılmadık şekilli pelvis
• Ekstra parmak ve / veya ayak parmakları

Göğüs ve kaburga anormallikleri nedeniyle (karakteristik bir “çan şeklindeki” göğüs boşluğuna yol açar), Jeune sendromlu bebekler genellikle hayatı tehdit edici solunum güçlüğü geliştirir. Sonuç olarak, etkilenen birçok kişi bebeklik döneminden önce veya erken çocukluk döneminde yaşamaz.

Daha az yaygın olarak, Jeune sendromu ergenlikte veya erken yetişkinlik döneminde hayatta kalmayı sağlayan hafif solunum problemleriyle ilişkilidir. Bununla birlikte, bebeklikten sonra yaşayanlar böbrek ve/veya kalbin ciddi sorunlarını yaşayabilir.

Jeune sendromunun diğer özellikleri arasında yüksek tansiyon, karaciğer hastalığı, pankreas kistleri, diş anormallikleri ve görme kaybına neden olabilecek retinal distrofi denilen göz hastalığı sayılabilir.

Nedenler

11 gendeki mutasyonların ATD’nin bugüne kadar neden olduğu bulunmuştur. Genler şunlardır: CEP120, CSPP1, DYNC2H1, IFT80, IFT140, IFT172, TTC21B, WDR19, WDR34, WDR35 ve WDR60. Etkilenen bireylerin yüzde 70’inin bu 11 genden birinde mutasyon olduğu tahmin edilmektedir. Bu genlerdeki mutasyonlar kemik gelişimini etkileyen anormal kirpik proteinlerine yol açar.

ATD, otozomal resesif genetik hastalık olarak kalıtılır. Resesif genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni aldığında ortaya çıkar. Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin her ikisini de değiştirilmiş geni geçme riski ve dolayısıyla etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 25’tir. Ebeveynler gibi taşıyıcı olan bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte% 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden normal gen alma şansı% 25’tir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır.

Etkilenen Nüfuslar

ATD insidansı 100.000 ila 200.000 canlı doğumda yaklaşık 1’dir. Erkekler ve dişiler, çeşitli etnik veya ırksal geçmişe sahip kişiler, eşit sayıda etkilenmiş gibi görünmektedir.

Teşhis

Bazı durumlarda, ultrasonda karakteristik belirtiler ve semptomlar mevcutsa, doğumdan önce bir Jeune sendromu tanısından şüphelenilebilir. Doğumdan sonra Jeune sendromu röntgen bulgularına dayanmaktadır. Bazı ailelerde, tanı genetik testlerle doğrulanabilir.

Test Kaynakları

Genetik Test Kayıt Defteri (GTR) bu durum için genetik testler hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.

Orphanet bu durum için tanısal test sunan uluslararası laboratuvarları listeler.

Tedavi

Jeune sendromunun tedavisi her insanda bulunan belirti ve semptomlara dayanmaktadır. Jeune sendromu olan çoğu kişi, çoklu solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle zaman içinde daha şiddetli hale gelebilecek solunum güçlüğü çekmektedir. Çok ağır vakalarda, doğumdan kısa bir süre sonra mekanik ventilasyon gerekebilir ve cerrahi müdahaleler (örneğin, göğüs rekonstrüksiyonu) önerilebilir. Daha az ciddi şekilde etkilenenlerde, solunum yolu enfeksiyonları, solunum yetmezliğini önlemek veya geciktirmek için agresif bir şekilde yönetilmelidir.

Diyaliz ve böbrek nakli , böbrek sorunu olan insanlar için belirtilebilir.

Prognoz (Hastalığın Seyri)

Jeune sendromu olan insanlar için uzun vadeli görünüm (prognoz) kişiden kişiye önemli ölçüde değişiklik gösterir. Etkilenen insanlar ergenliğe ya da yetişkinliğe kadar yaşayabilir olsa da, çoğu bebeklik döneminde solunum yetmezliği ya da enfeksiyonlara yenik düşer.

Ciddi solunum komplikasyonları riski 2 yaşından sonra azalır. Renal tutulum, bebeklik döneminde ve erken çocukluk döneminde sağ kalan kişilerde ana prognostik faktördür.

Sağlık Kaynakları

Genetik konusunda uzmanlaşmış bir tıp uzmanı bulmak için, doktorunuza sevk isteyebilir veya kendiniz arama yapabilirsiniz. Çevrimiçi dizinler Amerikan Tıbbi Genetik Koleji ve Ulusal Genetik Danışmanlar Birliği tarafından sağlanmaktadır. Daha fazla yardıma ihtiyacınız olursa, bir GARD Bilgi Uzmanı ile iletişime geçin

Kaynakçalar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/asphyxiating-thoracic-dystrophy#synonyms
• https://rarediseases.org/rare-diseases/dystrophy-asphyxiating-thoracic/
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3049/jeune-syndrome

Betül Ayşegül Öztürk

       Farber lipogranülomatoz , vücuttaki yağların parçalanmasını ve kullanımını (lipid metabolizması) içeren nadir görülen kalıtsal bir durumdur .

      Farber lipogranülomatoz hastalığına sahip bireylerde 3 klasik bulgu gözlenir; kısık veya boğuk bir ses , deri altında ve diğer dokularda minik yağ yumruları, şişkin ve acılı eklem bölgeleri*. Ayrıca nefes almada güçlük, dalak ve karaciğer büyümesi, gelişme geriliği gibi bulgular da gözlenebilir.

*Şişkin ve acılı eklem bölgeleri

    Bilim insanları karakteristik özelliklerine Farber Lipogranülomatoz’un 7 farklı tipi olduğunu tanımlamış.

 •Tip 1 , en yaygın veya klasik olan formdur. Doğumdan birkaç ay sonra başlayan klasik ses, cilt ve eklem bulgularıyla ilişkilidir. Gelişme geriliği ve karaciğer problemleri de yaygın olarak gözlenebilir. Tip 1 Farber Lipogranülomatoz ile doğan çocuklar genelde erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 2 ve Tip 3, diğer tiplere göre önemi seviyesi daha düşük ve daha az bulgular ile gözlenir. Hastalığın bu tiplerine sahip bireylerde genelde klasik olan 3 semptom (ses, deri ve eklem) gözlenirken, gelişme geriliği gözlenmez. Tip 2 ve 3 Farber Lİpogranülomatoz’a sahip çocuklar genelde orta-geç çocukluk dönemine kadar yaşamlarını sürdürebilirler.

•Tip 4 ve 5 , ciddi nörolojik problemlerle ilişkili tiplerdir. Tip 4 Farber Lİpogranülomatoz, genellikle karaciğerde, dalakta, akciğerlerde ve bağışıklık sistem dokularındaki katı yağ kütlelerinin birikimi nedeniyle bebeklik döneminde başlayan ve hayatı tehdit eden sağlık sorunlarına neden olur. Bu tip çocuklar genellikle yaşamlarının ilk yıllarının sonuna kadar hayatta kalamazlar. Tip 5, beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) fonksiyonunda, kolların ve bacakların felç edilmesine (kuadripleji), nöbetlere, konuşma kaybına, istemsiz kas gerginliklerine (miyoklonus) ve gelişimsel gecikmeye neden olan bulgular ile karakterizedir. Tip 5 Farber Granülomatoz’a sahip çocuklar erken çocukluk dönemine kadar hayatta kalabilirler.

 •Tip 6 ve 7 çok nadir görülür ve etkilenen bireyler Farber lipogranülomatoz’a ek olarak başka ilişkili hastalıklara da sahiptir .

Hastalığın Görülme Sıklığı

Farber Lipogranülomatoz nadir görülen bir hastalıktır ve dünya üzerinde yaklaşık 80 vaka bildirilmişitir.

Nedenleri

ASAH1 genindeki mutasyonlar Farber lipogranülomatozise neden olur . ASAH1 geni “asit seramidaz” olarak adlandırılan bir enzim yapmak ile görevli bir gendir. Bu enzim lizozom adı verilen hücre organellerinde bulunur.  Asit seramidaz, seramidler adı verilen yağları, sfingosin adı verilen bir yağ ve bir yağ asidi’ne dönüştürür . Bu iki arıza ürünü, vücudun kullanması için yeni seramidler oluşturmak üzere geri dönüştürülür. Seramidlerin hücreler içerisinde birkaç rolü vardır. Örneğin, sinir hücrelerini izole eden ve koruyan miyelin adı verilen yağlı bir maddenin bir bileşenidir.

ASAH1 genindeki mutasyonlar asit seramidazında, tipik olarak normalin yüzde 10’unun altına kadar ciddi bir azalmaya yol açar. Sonuç olarak, enzim seramidleri düzgün bir şekilde parçalayamaz ve akciğer, karaciğer, kolon, hareket için kullanılan kaslar da dahil olmak üzere çeşitli hücrelerin lizozomlarında birikir . Seramidlerin hücrelerde yağ parçalanmasının azaltılması ile birlikte çoğalması muhtemelen Farber lipogranülomatozisinin belirti ve semptomlarına neden olur . Asit seramidaz aktivitesi seviyesinin hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olup olmadığı tam net değildir.

Kalıtsal Durumu

Bu durum otozomal resesif kalıtsaldır. Yani, her hücrede genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.

Hastalığın Bilinen Diğer İsimleri

• AC eksikliği
• asit ceramidase eksikliği
• asilsifingosin deacylase eksikliği
• ceramidase eksikliği
• Farber hastalığı
• Farber-Uzman sendromu
• Farber hastalığı
• Farber lipogranülomatozu

Teşhis

Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar.

Kaynakça

•https://ghr.nlm.nih.gov/condition/farber-lipogranulomatosis#resources

•https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29692406

•http://www.pediatricneurosciences.com/viewimage.asp?img=JPediatrNeurosci_2012_7_2_154_102592_f1.jpg

Genel Bilgi, Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Konjenital diyafram hernisi (KDH) doğumdan önce diyaframın anormal gelişmesiyle karakteristik bir hastalıktır. Diyafram normalde organları abdomen ve göğüs arasından ayırır. KDH’de diyaframdaki defekt diyaframın bir bölümde incelmiş bir alandan diyaframın tamamen yokluğuna kadar değişebilir. Semptomların ciddiyeti defektin büyüklüğüne bağlıdır. Açılan boşluktan mide ve ince barsaklar göğüs kavitesine hareket edip, herni (fıtık) oluşturup akciğerler ve kalbin sıkışmasına neden olabilir. Bu durum gelişmekte olan akciğerlerde doğumdan itibaren gözlenebilen hayatı tehdit edici bulgulara (pulmoner hipoplazi) yol açabilir. KDH’nın Bochdalek, Morgagni ve santral(septum transversum) tipleri bulunmaktadır. KDH’nın en sık tipi %70-90 sıklıkta görülen posterolateral herni olarak da isimlendirilen Bochdalek tip hernidir. Bochdalek tip herni sıklıkla sol bölgede meydana gelmektedir. Morgagni tip KDH ise ön retrosternal diyaframda bulunan ve daha az sıklıkta gözlenen bir formudur. Santral tip KDH  septum transversumun orta hattında meydana gelmektedir ve vakaların ortalama %1-2sini oluşturmaktadır (1).Diaframın tek taraflı agenezisi konjenital diyafram hernisinin çok nadir görülen aşırı bir  formudur (2).

Hastalığın klinik sonuçları karın içi içeriğin göğüs boşluğuna girmesiyle oluşur .Göğüs boşluğunun hacminin azalması akciğer hipoplazisine neden olur. Akciğer kapasitesindeki bu azalma genellikle yenidoğanda ölümle sonuçlanır .KDH tek başına görülebilmekle birlikte genetik bir sendromun ya da ek doğum defektlerinin bir parçası olabilmektedir. Bazı vakalarda anne karnındaki maruziyetlerle ilişkilendirilse de KDH’nın sebebi halen tam olarak bilinmemektedir. Nadiren kalıtsal görülmektedir. Tedavi seçenekleri defektin şiddetine, tipine bağlıdır ve genellikle ameliyat tercih edilir. Prenetal tanı ve tıbbi ilerlemelerin gelişmesiyle sağkalım oranları artmıştır. Fakat hastalığın çeşitli uzun dönem komplikasyonları sağ kalım oranlarını etkilemektedir (1).

Resim1 Normal diafram anatomisi diagramı ,A Aortik hiatus,B Bochdalek bölgesi,     CT santral tendon,E özefagiel boşluk,IVC Vena Cava boşluğu,            M Morgagni boşluğu,L Larrey alanı,PC Pars kostalis,PL pars lumbaris crura bölgesi,PS pars sternalis (3)(Diaphragmatic Hernias: A Spectrum of Radiographic Appearances Claire K.SandstromMDEric J.SternMD)

 

Resim2 Bockdalek hernisi/sol posteriolateral defekt (en sık form) posterior pleuroperitoneal membranda yetersiz kapanmaya neden olmuş. (4) (Congenital diaphragmatic hernia: an overview of the etiology and current management Gaxiola A.,Varon J,Valladolid G. )

Resim3. Bir yenidoğanda XRayde KDH’nın klasik bulgusu olan sol göğüs boşluğunda kitle görüntüsü (Barsak looplarının sol göğüs boşluğunda hava dolu olması kitle etkisine ve sağ tarafa doğru mediastinel shifte yol açmış.) (5)Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

Resim 4  Konjenital diyafram hernili bir yenidoğanın herninin onarımdan önceki operasyon sırasındaki görüntüsü (5)Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

Belirtileri ve  Semptomları

KDH’nın semptomları kişiden kişiye farklılık göstermektedir .Etkilenen bireylerin %5-10’unda,konjenital diyafram hernisinin belirtileri olan nefes alma problemleri, ya da göğüs kafesinde herniye olan barsak nedeniyle abdominal ağrı gözlenebilmektedir. Vakaların yaklaşık %1’inde belirtiler olmayıp bu kişiler herni medikal görüntüleme sırasında rastlantısal olarak saptanmaktadır (6).

Oskültasyonla karşı tarafa kardiyak yer değiştirme ve etkilenmiş tarafta solunumsal seslerin yokluğu veya  azalması açığa çıkarılabilir. Yetersiz gaz değişimi ve persistan pulmoner hipertansiyon hipoplastik akciğer ile ilişkilidir. Pulmoner hipertansiyon doğum sonrası adaptasyon döneminde meydana gelmektedir.Vakaların üçte birinde kardiyovasküler anomaliler ve daha az sıklıklıkla da  nöral,genitoüriner,gastrointestinal yada diğer defektler eşlik edebilir (7) .

Operasyon sonrası hayatta kalma oranları yaklaşık %70-80 arasındadır. Non sendromik KDH’ların hayatta kalma oranı yaklaşık %90’a yaklaşmaktadır. Sağ taraf herniler daha kötü prognoz göstermektedir. Ve genellikle ECMO (Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu) desteği gerektirebilirler. Onarımdan sonra plevral efüzyon, kronik respiratuar hastalıklar ve gastroözefagiel reflü sık görülmektedir. Nörogelişimsel bozukluklar serabral hipoksi maruziyetiyle ilişkilidir.(7)

KDH’nin uzun dönemdeki prognozu ise birçok faktöre bağlıdır;  defektin büyüklüğü pulmoner hipoplazinin şiddetine ve ölüm oranlarının artışına neden olmaktadır. Sağkalımı azaltan diğer faktörler ise; Prematür doğum, kromozomal anomalisi ya da tek gen hastalığı bulunması, kalp defekti gibi şiddetli doğum defektlerinin varlığı, sağ taraflı ya da bilateral KDH nin varlığı (her iki tarafta) ,karaciğer herniasyonu, düşük fetal akciğer hacmi şeklinde sıralanabilir. KDH cerrahi cerrahi onarımlarının en ciddi komplikasyonu yeni doğanda persistan pulmoner hipertansiyondur. Cerrahiden sonra ise hemoraji, şilotarks ve yara yeri enfeksiyonu meydana gelebilmektedir (1) .

Genetik Görülme Sıklığı

Yenidoğanda  görülme sıklığı 1/2500’den 1/4000’e değişen oranlardadır.

%30dan 60a değişen mortalite oranı bulunmaktadır (8) .

Kalıtım Paterni/Deseni  

KDH tek başına olabileceği sendromların(FRYNS ,Denys-Drash  ve Donnai-Barrow sendromuları) bir parçası olabilmektedir. (7) Tek başına konjenital diyafram hernisi nadiren kalıtımsal olarak gözlenmektedir.Konjenital diyafram hernisi genetik sendrom ya da kromozomal anormalliklerin bir parçası olduğunda hastalığın kalıtım paternine göre aile bireylerinde kümelenebilir (6) .

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Tanı Yöntemleri:Torasik ve abdominal Xray ile herniye organların yerini saptanabilir.

Kan gazı ve Ph analiziyle gaz değişimi yetersizliği yansıtılabilir.

   Kalp usg’si ilişkili malformasyonları dışlamak ,sağ-sol şantın ölçümü  ve pulmoner hipertansiyonun değerlendirilmesi için gereklidir

Antenatal tanı :Ultrasonografiyle herniasyon,polihidroamnioz saptanabilir.

Kromozomal bozukluklar için genetik testler ve sendromik KDH için sendromu gösteren prognostik bulgular kullanılabilir (7) .

Genetik Danışmanlık

Birçokvaka multifaktöriyel ve sporadik gözükmektedir. Vakaların üçte ikisini erkekler oluşturmaktadır. Kardeşlerde tekrarlama olasılığı %2 bulunmuştur. (7)

Tedavi ve Hastalığın yönetimi

Herninin cerrahi olarak onarımı kardiyovasküler ve respiratuar fonksiyonlar kontrol altına alındıktan sonra, iç organların abdomen içine alınıp diyafram boşluğunun  kapatılmasıdır. Defekt kapatılırken yama gerekli olabilir.Kromozomal bozukluk veya sendrom varlığında gestasyonun sonlandırılması tercih edilebilir.Fetendoskopik balon trakeal oklüzyonla özellikle fetuslarda başka tedavi yöntemi uygulanamadığında ortalama %50ye yakın hayatta kalma oranı sağlanabilmektedir.  Gestasyon terme yakın uygun olunan dönemde maternal kortikosteroidler kullanılarak uzatılabilir.Yeni doğanlarda pulmoner fonksiyonlar pre ve post duktal perkütan oksijen satürasyon ölçümleriyle değerlendirilebilir.Spontan ventilasyon yada  yüksek frekanslı düşük basınçlı ventilasyon (<20-25 cm H2O), relaksasyon ve alkalinizasyon olmadan ve en uygun gazometrik hedeflerin  benimsenmesi (pre-duktal satürasyon %80-95,PaO2 60 mmHg,hiperkapni<60 mmHg) standarttır. Ekstrakorporeal membran oksijenasyonu halen kullanılmaktadır (EKMO) .İnotropik ilaçlar kardiak anomalileri tedavi etmek için kullanılmaktadır(dopamin,dobutamin).(7)

Hastalıkla İlişkili Genler

ZFPM2 geni (8)

1.kromozom q32.3-q42.3.1 da de novo interstisyal delesyon (8)

15.kromozom q24-q26 bölgesinde dengesiz translokasyon (8)

Hastalığın Diğer İsimleri

Konjenital diyafram defekti olarak da isimlendirilmektedir.

Kaynaklar

1.https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1481/congenital-diaphragmatic-hernia

2.https://www.omim.org/entry/142340?search=congenital%20diaphragmatic%20defect&highlight=congenital%20diaphragmatic%20defect#description

3.Diaphragmatic Hernias: A Spectrum of Radiographic Appearances

Claire K.SandstromMDEric J.SternMD)

4. (Congenital diaphragmatic hernia: an overview of the etiology and current management Gaxiola A.,Varon J,Valladolid G. )

5. Hedrick HL and Adzick NS. Congenital diaphragmatic hernia in the neonate. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; February, 2017; https://www.uptodate.com/contents/congenital-diaphragmatic-hernia-in-the-neonate.

6.https://ghr.nlm.nih.gov/com.

7.https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=506&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Congenital-diaphragmatic-hernia&Disease

8.https://www.omim.org/entry/610187?search=congenital%20diaphragmatic&highlight=congenital%20diaphragmatic

Genel Bilgi
Ailesel porensefali, COL4A1 ile ilişkili bozukluklar olarak adlandırılan bir grup koşulun parçasıdır. Bu gruptaki koşullar, hassas kan damarlarını içeren bir dizi belirti ve semptomlara sahiptir. Ailesel porensefalide, beyinde (porensefalide) fetal gelişim sırasında veya doğumdan hemen sonra sıvı ile dolu kistler gelişir. Bu kistler tipik olarak beynin sadece bir tarafında meydana gelir ve boyutlarına göre değişir. Kistlerin beyindeki kanamanın sonucu olduğu düşünülmektedir (hemorajik inme) (Görsel 1). Beyinde bir arterin yırtılıp kanaması ile hemorajik inme oluşur. Bu durumu olan insanlar, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile görülebilen beyaz madde denilen bir tür beyin dokusunda bir değişiklik olan lökoensefalopatiye de sahiptir.

Görsel 1, Hemorajik inme, kaynak: http://www.populermedikal.com/2014/10/16/inme-tipleri/

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
COL4A1 genindeki mutasyonlar ailesel porensefalise neden olur. COL4A1 geni, tip IV kollajen denilen bir proteinin bir bileşenini yapmak için talimatlar sağlar. Tip IV kollajen molekülleri, karmaşık protein ağları oluşturmak için birbirlerine bağlanır. Bu protein ağları, birçok dokudaki hücreleri ayıran ve destekleyen ince tabaka benzeri yapılar olan bazal membranların ana bileşenleridir. Tip IV kollajen ağları, vücuttaki hemen hemen tüm dokularda, özellikle de vücudun kan damarlarını (vaskülatür) çevreleyen bazal membranlarda bazik zarlarda hemen hemen tüm dokularda önemli bir rol oynar.
Ailesel porensefalide neden olan COL4A1 gen mutasyonları, tip IV kollajen yapısını bozan bir proteinin üretilmesine neden olur. Sonuç olarak, tip IV kollajen molekülleri, bazal membranlarda protein ağlarını oluşturmak için birbirlerine bağlanamazlar. Normal tip IV kolajen içermeyen bazal membranlar dengesizdir ve çevreleyen dokuların zayıflamasına neden olur. Ailesel porensefalisi olan kişilerde beyindeki damar yapısı zayıflar ve bu da kan damarı kırılmasına ve hemorajik inmeye neden olabilir. Beyindeki kanamayı, bu durumun karakteristik özelliği olan sıvı dolu kistlerin oluşumu izler. Doğum sırasındaki baştaki baskı ve stresin bu rahatsızlığı olan insanlarda damar kırılmasına katkıda bulunduğu düşünülmektedir; ancak bazı kişilerde beyinde kanama doğumdan önce meydana gelebilir.
Belirti ve Semptomlar
Bebeklik döneminde, ailesel porensefalisi olan kişiler tipik olarak vücudun bir tarafını etkileyen felçlere sahiptir (infantil hemipleji). Etkilenen bireylerde ayrıca tekrarlayan nöbetler (epilepsi), migren baş ağrıları, konuşma sorunları, zihinsel engelli ve kontrolsüz kas gerginliği (distoni) olabilir. Bazı insanlar ciddi şekilde etkilenir ve bazılarının beyin kistleri ile ilgili hiçbir semptomu olmayabilir.

Genetik Görülme Sıklığı
Kesin prevalansı bilinmese de ailesel porensefali nadir görülen bir durumdur. Bilimsel literatürde etkilenen en az sekiz aile tanımlanmıştır.
Kalıtım Paterni/ Deseni
Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, bu da her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Hastalık tipik olarak bebeklerde ortaya çıkar. Porensefalinin klinik belirtileri, lezyonun konumuna ve boyutuna bağlıdır. Hemiplejik serebral palsi en sık görülen özelliktir, epilepsi sıklıkla bildirilmektedir. Genellikle serebral arterler tarafından sağlanan bölgelere karşılık gelen yere göre, porensefalinin (şizensefali ve polimikroji gibi), orta gebelikte ortaya çıkan iskemik bir yaralanmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Porensefali için spesifik bir tedavi yoktur. Semptomatik tedavi, fizik tedavi, epilepsi varsa anti-epileptik ilaçlar ve hidrosefali tedavisi için şant işlemlerini içerir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• otozomal dominant porensefali tip 1
  • porensefali ile infantil hemipleji
  • porensefali tip 1
  • Agenetik porensefali
  • Ailesel porensefalik beyaz cevher hastalığı
Kaynaklar
⁃ https://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-porencephaly
⁃ https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2940

Genel Bilgi

Genitopatellar Sendrom çoğunlukla;  genital organlarda anomaliler, kayıp veya az gelişmiş patella (diz kapağı) kemiği, zekâ geriliği, mikrosefali, artrogripoza uğramış kalça ve diz eklemleri ile karakterize olan nadir bir hastalıktır.

Genetik Değişikler/ Etken Faktörler

Genitopatellar Sendrom, KAT6B geninde meydana gelen bir mutasyon sonucu oluşmaktadır. KAT6B geni, Histon Asetil Transferaz Enzimi yapımından sorumludur. Bu enzim, histon proteinine asetil grubu ekleyerek geni modifiye etmektedir. KAT6B geninin sonuna yakın bir kısımda meydana gelen mutasyon Histon Asetil Transferaz Enzimi’ni kısaltmaktadır. Araştırmacılar bu kısalmış enzimin, erken gelişme döneminde iskelet sistemi ve sinir sisteminde anomalilere sebep olduğunu düşünmektedirler.

Belirti ve Semptomlar

• Erkek hastalarda Kriptorşitizm (inmemiş testis) ve/veya az gelişmiş skrotum
• Kadın hastalarda Klitromegali (normalden büyük klitoris) ve/veya küçük labia
• Kayıp veya az gelişmiş patella. Çeşitli vakalarda çarpık ayaklar, deforme olmuş kalça kemiği, köprücük kemikleri, kaburga kemikleri
• Gelişme bozuklukları ve zeka geriliği
• Mikrosefali, ileri fırlamış yanaklar ve gözler, genişlemiş burun köprüsü, mikrognati (alışılmışın dışında küçük bir çene) veya prognati (fazla öne çıkık çene), çökük şakaklar
• Corpus collosum agenezi (beynin sağ ve sol kısımlarını bağlayan bölüm eksikliği)

Genetik Görülme Sıklığı

1000000’da 1’den az görülmektedir. Medikal literatüre 18 vaka kaydedilmiştir. Vakalardan biri Türkiye’de kaydedilmiştir.

Kalıtım Paterni

Hastalık otozomal dominant kalıtılmaktadır. Ancak vakalarda herhangi bir aile öyküsüne rastlanmamış olduğundan, literatürdeki tüm hastaların yeni mutasyonlar sonucu bu sendroma sahip oldukları düşünülmektedir.

Teşhis Yöntemleri/ Tedaviler

Teşhis klinik bulgularla ve heterozigot patojenik KAT6B mutasyonu tespiti ile mümkündür. KAT6B geninin exon 18 bölgesine yoğunlaşmış bir sekanslama bu mutasyonu test etmek için uygundur.

Hastalığın kontrolünde konuşma terapilerinden, eklem mobilitesini arttırmak için fizik tedaviden yararlanılabilir. Ürogenital sistemin rutin kontrol edilmesi gerekir. Kriptorşitizm mevcutsa rutin protokol uygulanabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

KAT6B

Hastalığın Diğer İsimleri

• GPS
• Patella eksikliği, az gelişmik skrotum, böbrek anomalileri, dismorfik yüz, ve mental retardasyon

Kaynakça

• https://ghr.nlm.nih.gov/search?query=genitopatellar+syndrome
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114806/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/genitopatellar-syndrome
• https://www.omim.org/entry/606170?search=genitopatellar%20syndrome&highlight=syndromic%20syndrome%20genitopatellar
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10882755
• https://www.researchgate.net/publication/235717871_De_novo_mutations_of_the_gene_encoding_the_histone_acetyltransferase_KAT6B_in_two_patients_with_Say-BarberBieseckerYoung-Simpson_syndrome

Diğer İsimleri

• Autism spectrum disorder (ASD)
• Autism spectrum condition (ASC)

• Pervasive developmental disorder (PDD)

• Pathological Demand Avoidance (PDA)
• Aspenger Sendrom Nedir?

  Asperger sendromu çocukluk döneminde başlayan ve sosyal etkileşimi zorlaştıran bir sorundur. Genel özellikleri itibarı ile otizme benzer. Tıpkı otizm gibi, asperger sendromu da nedeni tam olarak bilinmeyen ve ömür boyu bireyi etkileyen bir rahatsızlıktır.

  Asperger sendromu, Doktor Hans Asperger tarafından tanımlanmış ve otizmin dışında tutulmuştur. Otizmden farklı olarak dil ve konuşma becerisinde gelişim geriliği yoktur. Asperger sendromuna sahip bireyler ya ortalama zekâ düzeyine sahiptirler ya da ortalamanın üstündedirler. Asperger sendromunun belirtileri, diğer otizm spektrum bozukluklarından farklı olarak genellikle kendini daha büyük çocuklarda göstermektedir.

Görülme Sıklığı

Asperger sendromunun görülme olasılığı erkek çocuklarda kız çocukların beş katı daha fazladır. Bütün otistik vakaların içinde asperger sendromu her bin çocuktan yaklaşık iki tanesinde görülür.

• Belirtileri / Semptomları

    Asperger sendromunun başlıca özelliği sosyal ilişkilerdeki değişkenliktir.

• Aspergerli bireyler sosyal ilişkilerde kendilerini beceriksiz hissederler.
• Konuşabilmelerine rağmen sohbeti başlatma ve sürdürmede zorluk çekerler.
• Karşısındakinin vücut dilini anlamakta zorluk yaşarlar.
• Konuşurken tek bir konuya takılıp kalabilirler ve sohbet tek taraflı devam edebilir.
• Göz temasını sürdüremezler.
• Rutini severler ve alışkanlıklarında değişiklik olmasından hoşlanmazlar.
• Çoğunlukla yüksek ses, renkler gibi uyarıcılara karşı aşırı duyarlı olabilirler.

   Şu da unutulmamalıdır ki asperger sendromuna sahip bireyler ortalamanın üstünde bir zeka seviyesine sahip olabilirler ve ilgilerini çeken konulara odaklanma konusunda çok iyidirler.ASPERGER SENDROMUNUN OTİZMDEN FARKI

Otizmli bireyler ortalama zeka seviyesinin altında olmalarına rağmen asperger sendromlu bireyler yüksek düzeyde zekaya sahip olabilirler.

Otizm yaşamın ilk 3 yılında ortaya çıkmasına karşın, genellikle Asperger sendromlu çocuklar bebeklik yıllarını diğer bebeklerle aynı sağlıkta geçirir.

 Otizmde konuşma geriliği varken genellikle Asperger sendromunda konuşmaya başlama ve konuşma normaldir. Bilişsel ve dil gelişimi açısından otizmden ayrılır.

 Otizmli çocuklara göre Asperger sendromlular nispeten daha konuşkan hatta ilgi duyduğu alanlarda aşırı konuşkandırlar. Toplumla uyumlu olmadıklarını bilirler, otizmli çocuk bunun farkında değildir.

Asperger Sendromu Neden Oluşur?

  Asperger sendromunun neden oluştuğu henüz tam olarak anlaşılamamaktadır.Bebeklikteki erken gelişim döneminde oluşur. Rahatsızlığın gelişiminde genetik ve çevresel faktörler büyük rol oynar. Hamilelik esnasında görülen teratojenik maddeler ( hamilelikte düşüğe ya da bebekte bazı rahatsızlıklara neden olan etanol, cıva gibi maddeler) asperger sendromuna neden olabilir.

  Bazı araştırmalar sonucunda, aspergerli çocukların beyin yapısının sağlıklı akranlarıyla karşılaştırıldığında farklı olduğu bulundu. Bu farklılığa anormal sinir hücresi göçlerinin neden olduğu ve göçlerin beynin belirli bölgelerinde fetal gelişim döneminde meydana geldiği anlaşıldı.

Otistik bir bireyin beyni (sol) ile normal bir bireyin beyni (sağ)

*Görüntü Jason Wolff, Kuzey Caroline Üniversitesi, tarafından oluşturuldu.

   Genetik faktörler de asperger sendromu dahil otizm spektrum rahatsızlıklarında önemli rol oynar. Bu hastalığın oluşumunda hasta bireylerin %37’si ile %90’ında kalıtımsal faktörlerin yer aldığı gözlenmiştir. Bu türdeki vakaların yaklaşık %15’ine mutasyonların neden olduğu bulunmuştur. Ayrıca ebeveynlerin ilerlemiş yaşı ya da düşük kilolu doğumlar gibi risk faktörleri de göz önüne alınır.

• Asperger Sendromu ve Tedavisi

   Asperger sendromu yaşam boyu sürse de uygun ve etkili tedaviler ile belirtileri büyük oranda azaltılır. Kesin bir tedavisi olmamasına karşın çocuğun diğer çocuklar ile etkileşimlerini artırma hedefinde yapılan eğitimler, çocukların kendilerine yetmesini sağlayarak toplumda etkin bir şekilde rol almasına yardımcı olur. Asperger sendromu için uygulanan tedavi, sosyal vasıfları ve iletişimi geliştirmek ile davranış yönetimlerinden oluşmaktadır. Çocuğun gelişimine paralel olarak sürekli ayarlanan eğitim programı okulda sürdüğü kadar evde de devam ettirilmelidir.

  Aspergerli bireylere sosyal becerilerin öğrenilmesinde, duyguların ve tekrarlayan davranışların oto-kontrolünde yardımcı olmak için bilişsel-davranışsal terapiler uygulanır. Kişiye ve semptomlara göre spesifik tedavi yöntemleri kullanılır.

Sonuç olarak; asperger sendromuotizm altında ele alınan bir çeşit rahatsızlıktır. Bu çocuklar genellikle yetişkinler tarafından yaramaz olarak düşünülür. Ancak hastalığın gelişiminin mekanizması ve nedenleri iyi anlaşılmalıdır.  

 Kullanılan Kaynaklar

1. National Autistic Society

• Pain Assist

• https://otsimo.com/tr/asperger-sendromu-nedir-belirtileri/
• CogniFit – Health, Brain & Neuroscience

• Autism Speaks

• Medicine Net

Genel Bilgi

Brankiyootorenal sendromu (BOR), boyundaki dokuların gelişimini bozarak kulaklarda ve böbreklerde bozukluklara yol açacak kusurlu oluşumlara yol açan bir durumdur.

Bu hastalığın semptomları, aynı aile bireylerinde gözlense bile çok çeşitlidir.  Brankiyootik (BO) sendromu BOR ile birçok özelliği taşır fakat etkilenen bireyler, BOR’daki gibi böbrek anormallikleri göstermezler. Bunun dışında bu iki sendrom o kadar yakındır ki, araştırıcılar sıklıkla onları birlikte inceler (BOR/BO sendrom veya branşiyootorenal spektrum hastalıkları).

Belirti ve Semptomlar

Brankiyo- eki, ikincil brankiyal kanalı ifade eder, bu kanal embriyo gelişiminde boynun ön ve yanlarındaki dokuların gelişiminde rol oynayan bir yapıdır. BOR/BO sendromu taşıyan insanlarda ikincil brankiyal kanalın anormal gelişimi, brankiyal yarık kistleri denilen anormal yapıların oluşmasına yol açabilir. Bu bozukluktan etkilenmiş bazı bireylerde boyunda köprücük kemiklerinin üstünde fistulae denilen anormal delik veya çukurlar görülebilir. Fistulae, ağızda tonsil yakınından çıkan boyun içine uzanan tüneller oluşturabilir.Brankiyal yarık kistleri ve fistulae, enfekte olmaları durumunda sağlık sorunları yaratabileceklerinden genellikle cerrahi işlemlerle alınırlar.

Oto- ve otik- ekleri kulağı ifade eder. BOR/BO sendromlu insanların çoğu duyma kaybı ve daha başka kulak anormalliklerine sahiptirler. Duyma kaybı, iç kulaktaki anormalliklerden (sensorinöral), orta kulaktaki küçük kemiklerdeki değişikliklerden (kondüktif) veya bu ikisinin karışımından kaynaklanıyor olabilir. Sendromdan etkilenmiş bazı bireyler kulaklarının hemen ön kısmında derilerinde küçük delikler veya ekstra doku parçacıklarına sahiptirler. Bunlar “preoriküler çukurlar ve ekler” olarak adlandırılır.

Renal kısmı ise böbrekleri ifade eder. BOR sendromu (BO değil) böbrek yapı ve fonsiyonlarında anormalliklere yol açar. Bu anormallikler ılımlıdan ciddiye geniş bir aralıktadır. Bazı vakalarda ilerleyen yıllarda son aşama böbrek hastalığı gelişir.  Bu ciddi durum, böbrekler vücuttan sıvıları ve atık ürünleri efektif olarak süzemediğinde ortaya çıkar.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

BOR/BO sendromlu hastalarda üç ayrı gende mutasyonlar (EYA1, SIX1 ve SIX5) saptanmıştır. Bu bozukluktan etkilenen hastaların%40’ında EYA1 geninde mutasyon mevcuttur. SIX1 genindeki mutasyonlar çok daha az oranda hastalığa sebep olur. Araştırıcılar hangi mutasyonun hastalığa yol açtığını araştırmaya devam etse de SIX5 geni mutasyonları ise çok küçük bir grup BOR sendromlu hastada gözlenmiştir. SIX5 geni mutasyonlarına sahip bazı bireylerin EYA1 geni mutasyonuna da sahip oldukları gözlenmiş, araştırıcılar EYA1 gen mutasyonunun bu bireylerdeki hastalığın esas sebebi olabileceğinden şüphelenmişlerdir.  

EYA1, SIX1 ve SIX5  genlerinden üretilen proteinler, doğum öncesi gelişimde önemli rollere sahiptir. EYA1 proteini, SIX1 ve SIX5’in de içinde olduğu birçok diğer proteinle etkileşim halinde olup embriyonik gelişimin birçok aşamasındaki genleri düzenleyici aktiviteler içindedir.  Araştırmalara göre bu protein, ikincil brankiyal kanal, kulaklar ve böreklerin de içinde olduğu birçok doku ve organın normal gelişiminde temel işlev görmektedir. EYA1, SIX1 ve SIX5’teki mutasyonlar, bu proteinlerin birbiriyke etkileşim yeteneğini bozarak gen aktivitelerinin düzenlenmesini engelliyor olabilir. Bu değişiklikler doğum öncesi organ ve dokulardaki gelişmeleri etkileyerek BOR/BO sendromunun karakteristik özelliklerini ortaya çıkarıyor olabilir.

Bazı BOR/BO sendromuna sahip bireylerde, yukarıda listenen genlerin hiçbirinde mutasyon tanımlanamamış olup bu vakalarda hastalık sebebi bilinmemektedir.

Genetik Görülme Sıklığı

Araştırmacılar, BOR/BO sendromunun görülme sıklığının 1/40.000 olduğunu tahmin etmektedirler.

Kalıtım Paterni / Deseni

BOR/BO sendromu otozomal dominant desende kalıtılmakta olup, genin tek koyasındaki değişiklik hastalığın gözlenmesinde yeterlidir. Vakaların %90’ında çocuk tek etkilenmiş ebeveynin taşıdığı mutasyonu kalıtmaktadır. Geri kalan vakalarda ise gendeki yeni mutasyon hastalığa sebep olmakta ve aile geçmişinde hastalığa rastlanmamaktadır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Hastalık teşhisi, klinikte tanımlı semptomları takip eden moleküler genetik testlerle yapılmakta olup birçok kliniğin yenidoğan panelinde bu durumu kontrol eden parametreler mevcuttur.

Tedavi ve sendrom yönetimi için Hastalığın fiziksel göstergeleri olan yarık kistleri ve fistulaenin alınması, işitsel uyumluluğun sağlanması ve işitsel sıkıntılara uygun eğitim programlarının tercih edilmesi uygun olur. Medikal ve cerrahi müdahale ile vezikoüretral reflünün tedavisi son aşama böbrek hastalığının gelişmesini engelleyebilir. Son aşama böbrek hastalığı, böbrek transplantasyonu gerektirebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

• EYA1
• SIX1
• SIX5

Hastalığın Diğer İsimleri

• BO sendromu
• BOR
• BOR sendromu
• BOS
• branchio-oto-renal sendromu
• branchio-otorenal dysplasia
• branchio-otorenal sendromu
• branchiootic sendromu
• branchiootorenal displazi
• branchiootorenal spectrum disorders
• branchiootorenal sendromu
• Melnick-Fraser sendromu

Kaynaklar

https://medlineplus.gov/ency/article/000500.htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1380/

https://medlineplus.gov/ency/article/000500.htm

Genel Bilgi

Kalıtsal hemokromatoz, vücutta aşırı demir biriktiren otozomal resesif bir demir metabolizması bozukluğudur. [1]

Kan dolaşımında demir, transferine bağlanarak diferrik transferrin oluşturur. Bileşik, hepatositlerin bazolateral yüzeyindeki transferrin reseptörüne bağlandığında demir, transferinden salınır. HFE proteininin normal olarak transferrin reseptörüne bağlandığı ve demirin devre dışı bırakılmış transferrin reseptörü ile birlikte hücreye getirildiği bu konumdadır. HFE proteini ve transferrin reseptörü arasındaki ilişki, transferrin reseptörünün diferrik transferrin için afinitesini azaltır, böylece demir-transferrin kompleksinden demir salınımı azalır. [2, 3]

Vücut demir depoları ve diyabet riski arasındaki ilişki birkaç prospektif çalışmada gösterilmiştir. [4] Gattermann tarafından yapılan araştırma da, çalışma grubundaki serum ferritin yükselmesinin, hepatik steatoz ve insülin direncine sahip metabolik sendromun bir belirteci olduğunu ve aşırı demir yükünün değil, doğrudan patojenik mekanizmaların kesin olmadığını ortaya koymaktadır. [5]

Bu aşırı demir yüklenmesi, bu durumda biyokimyasal parametreler tarafından teşhis edildiği gibi diyabet gelişimine yol açan pankreasta da hasar verebilir [Tablo / Şekil-1]. Bu tip diyabet, fazla demirin birikmesinden kaynaklanan cildin grimsi renginden dolayı “Bronz Diyabet” olarak adlandırılır. Bununla birlikte, hastanın daha koyu tenli olması nedeniyle cilt renginde kayda değer bir değişiklik görülmedi. Bu hastada ayrıca, tekrarlayan hastaneye yatmayı gerektiren sık sık hipoglisemi ve hiperglisemi atakları vardı, bu gibi durumlarda kan glukozunun düzenli izlenmesinin önemini vurguladı.

Demir ve diyabet arasındaki ilişki ilk olarak kalıtsal hemokromatoz ve transfüzyonel aşırı demir yükü gibi klinik vakaların çalışmalarında belirginleşmiştir. Bugüne kadar, transfüzyonel aşırı demir yüküne bağlı en iyi diyabet örneği, talasemi majör hastalarında olmasına rağmen, tekrarlanan kan transfüzyonunu garanti eden kemik iliği nakli gibi diğer nedenler de diyabeti komplikasyon olarak bildirmiştir. [6]

[Tablo / Şekil-1]:

Diyabetik durumu ve demir depolarını gösteren parametreler

Aşırı demir, çeşitli organlarda aksaklıklara yol açarak birikir ve siroz, hepatomlar, diyabet, kardiyomiyopati, artrit ve hipogonadotropik hipogonadizm gibi ciddi hastalıklara neden olur. Hastalığın ciddi etkileri genellikle on yıllarca ilerleyen demir yüklenmesinden sonraya kadar ortaya çıkmaz. Terapötik flebotomi ile aşırı demirin uzaklaştırılması, hastalığın seyri sırasında ortaya çıkarsa morbidite ve mortaliteyi azaltır. Klasik hemokromatoz (HFE) en sık 6p21.3 kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki mutasyondan kaynaklanır.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Hemokromatoz tip 1, HFE genindeki genetik değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik varyantlar) kaynaklanır. HFE geni vücuda hücre yüzeyinde bulunan bir proteini yapma talimatlarını sağlar. Bu protein, diyetten ne kadar demir emilmesi gerektiğini belirlemek için vücuttaki demir miktarını tespit etmeye yardımcı olur. HFE genindeki patojenik varyantlar, bu proteinlerin vücuda ne kadar demir emdiğini doğru şekilde söyleyememelerine neden olur. Bu, doku ve organlarda demir birikmesine neden olur ve bu da organın zarar görmesine neden olabilir. [8,9]

HFE Geni, demir emilimine dahil olan bir proteini kodlar ve vücudun yiyecek ve sudan aşırı demir almasına neden olur. Normal demir metabolizmasında, bu gen sistemimize ne kadar demir emildiğini kontrol etmeye ve düzenlemeye yardımcı olur. En sonunda vücuda yeterli miktarda demir almayı durdurmasını söyleyen bir geri besleme döngüsü vardır.

Bununla birlikte, hemokromatoz’da HFE mutasyonları, sindirim sistemine sürekli olarak ve sürekli olarak sindirim sistemimizi yiyeceğimizden demiri emmesini söyleyen bir sinyale neden olur. Sanki “kapatma düğmesi” yokmuş gibi. Zamanla, bu gen mutasyonu aşırı demir yüklenmesine neden olur.

Hemokromatoz geninin “HFE” isimlendirilmesi “Yüksek Demir” anlamına gelmektedir. Fe, Iron’ın kimyasal sembolüdür, bu yüzden H’yi FE’ye getirdiğinizde… HFE Genini elde edersiniz. [10]

Belirti ve Semptomlar

Hemokromatoz, ciltte renk değişikliği ve buna bağlı olarak pankreas hastalığı nedeniyle “bronz diyabet” olarak adlandırılmıştır. Durumun klinik bulguları en çok hangi organ sisteminin etkilendiğine bağlıdır. Genellikle, çoklu sistemler etkilenmeden tanı konmaz. Neredeyse tüm hastalar şiddetli yorgunluktan şikayet eder.

Hemokromatozis ile ilişkili en sık görülen kardiyak semptomlar çarpıntı, hafif baş dönmesi ve bazen de göğüs ağrısı olan aritmilerdir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri, hastalık ilerledikçe, ödem, nefes darlığı, ortopne ve paroksismal nokturnal dispne ile birlikte ortaya çıkar.

Karaciğer hastalığı, asitli, ödem ve portal hipertansiyonlu sirozdan kaynaklanır, bunun sonucunda da gastrointestinal kanamada artış görülür.

Hemokromatoz hastalarında artritik şikayetler sık ​​görülür.

Hemokromatozis kaynaklı diyabet ile ilişkili semptomlar arasında kilo kaybı, poliüri, polidipsi ve poliphaji bulunur.[11]

Genetik Görülme Sıklığı

Rakamlarla, Avrupa’daki 200 kişiden 1’i HFE geninin iki genetik mutasyonuna sahiptir. Bu, C282Y geninin iki kopyası için homozigot bireyleri ve ayrıca bileşik heterozigot bireyleri (C282Y + H63D) içerir.

Hemokromatoz tip 1 otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. [12] Bu, hemokromatoz tip 1 olan kişilerin, vücudun her bir hücresindeki HFE geninin her iki kopyasında da genetik bir değişikliğe (mutasyon veya patojenik varyant) sahip olduğu anlamına gelir. Her genin bir kopyasını annemizden diğerini de babamızdan alıyoruz. Mutasyona uğrayan genin sadece bir kopyasını miras alındıysa, “taşıyıcı” olarak bilinir. Taşıyıcılar tipik olarak, hemokromatoz tip 1’in belirti veya semptomlarına sahip değildir.

Hemokromatoz tip 1’in iki taşıyıcısı çocuğa sahip olduğunda, her çocuğun şunlara sahip olması gerekir:

• % 25 hemokromatoz tipine sahip olma şansı
• Her anne-baba gibi taşıyıcı olmak için% 50 şans
• HFE geninin iki çalışan kopyasına sahip olma ihtimalinin% 25 olması, yani çocuğun etkilenmemesi ve hemokromatoz tip 1 taşıyıcısı olmaması anlamına gelir

Hemokromatoz tip 1, aynı zamanda azalmış penetrasyon gösteren bir hastalıktır. Bu, HFE geninde patojenik değişkenleri olan bazı kişilerin asla hastalık semptomları göstermediği anlamına gelir. Bununla birlikte, hemokromatozise neden olan patojenik değişkenleri olan çocuklar veya diğer aile üyeleri hastalığın semptomlarını gösterebilir. [13] [12]

Hemokromatozisi olan çoğu kişi, ona sahip olduğunu bilmediğinden bazen “sessiz katil” olarak adlandırılır. Derin yorgunluk, eklem ağrısı, saç dökülmesi ve karın ağrısı gibi semptomlar genellikle orta yıllara kadar da yüzeye çıkmaz. [14]

Kalıtım Paterni/Deseni

Tip 1 kalıtsal hemokromatoz, en sık olarak bir homozigoz gen mutasyonundan veya bir bileşik heterozigoz gen mutasyonundan kaynaklanır. Bir homozigoz gen aynı alel için iki mutasyona karşılık gelirken, bir heterozigoz gen bir alelde bir mutasyon olduğunu gösterir.

Demir emilimini etkileyen birkaç alel olduğundan (C282Y, H63D veya S65C) başka bir olasılık aynı anda iki farklı heterozigoz mutasyona sahip olmasıdır. Bu olduğunda, bir birey bir bileşik heterozigot olarak bilinir.

En yaygın HFE Gen Mutasyonu modellerinin kısa bir özeti:

• C282Y Allelinin 2 “Missense” Kopyası için Homozigot
• C282Y ve 1 H63D veya S65C’nin 1 “Missense” kopyası için bileşik heterozigot

Kuşkusuz, bir kişinin genetik profili HFE geninin 2 mutasyonuna sahip olduğunda sağlıkları aşırı demir yükü nedeniyle çok ciddi risk altındadır. En ciddi hemokromatoz vakaları bu genetiğin sonucudur. [15]

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Hemokromatoz tip 1 için tedavi, kanın (flebotomi) çıkarılması, demir şelasyon tedavisi, diyet değişiklikleri ve hastalığın komplikasyonları için tedaviyi azaltmak suretiyle demir seviyelerinin düşürülmesini içerebilir. Tedavinin amacı, vücuttaki demir miktarını normal seviyelere düşürmek, fazla demirdeki organ hasarını önlemek veya geciktirmek ve ömür boyu normal miktarda demir tutmaktır. [16]

Flebotomi vücuttaki fazla demirin giderilmesine yardımcı olur. Çoğu insan haftalık terapötik flebotomi ile tedaviye başlar, ancak bazen demir seviyeleri çok yüksekse tedavi başlangıçta haftada iki kezdir. Bakım flebotomi genellikle her 2-4 ayda bir tedaviyi içerir. Demir şelasyon tedavisi, bazı sağlık sorunları varsa, hemokromatoz tip 1 olan bazı insanlara önerilebilir. Bu, ilaçlar kullanarak aşırı demirin çıkarılmasını içerir.

Hemokromatoz hastaları için diyet önerileri alkol ve kırmızı etlerden kaçınmayı içerebilir. Hemokromatozisi olan kişilerin demir veya C vitamini takviyesi almaları önerilmez. [17]

Hemokromatoz, serum demiri adı verilen kan testleri ve total demir bağlama kapasitesi (TIBC) testleri ile teşhis edilir. Serum demiri (kandaki demir), transferrin doygunluğu adı verilen bir oran vermek üzere TIBC’ye bölünür. (Transferrin kandaki demiri karaciğer, dalak ve kemik iliğine aktaran bir proteindir.)

Serum demirin TIBC’ye oranı yüzde 45’in üzerindeyse, serum ferritin testi yapılır. (Ferritin, demirin depolanma şeklidir ve doğrudan vücutta depolanan demir miktarı ile ilgilidir.) [18]

Penetrasyona ilişkin tartışmaya rağmen, risk altındaki hastalara erken organ komplikasyonlarını önlemek için erken teşhis konması zorunludur. Bu hastalarda hızlı ve agresif tedavi çok önemlidir ve flebotomi hastalığın başlangıcında erken başlanırsa yaşam beklentisi normal olabilir. [19, 20] Kan almak, hemoglobin seviyelerini tüketerek ve tüketilen dolaşımdaki serum demirin yerini alarak, demir depolarını dokulardan mobilize ederek doğrudan serum demirini düşürür. [21]

Halen, aşırı demiri azaltmaya çalışan ilaçlar arasında şunlar bulunmaktadır:

• Déferoxamine (Desferal)
• Eksjade (Deferasirox)
• Ferriprox (Deferipron)

Bu ilaçlar, özellikle terapötik flebotomiye tahammül edemiyorsanız hayatınızı kurtarabilir.

Genetik Mutasyon Testi

HFE lokusunun moleküler genotiplenmesi, aşırı demir yükünün ikincil nedenleri ekarte edildikten sonra veya söz konusu risk altındaki aile üyeleri tanımlandığında sorun devam ederse göz önünde bulundurulmalıdır. Tarihsel olarak, karaciğer biyopsisi hemokromatozis tanısını doğrulamak için en iyi standarttır, ancak şimdilerde daha az sıklıkla genotiplenmenin hazır olduğu görülmektedir.

Kalıtsal hemokromatoz için genetik test, C282Y, H63D veya S65C HFE mutasyonlarını tespit eder. Bununla birlikte, yukarıda tartışıldığı gibi, genotipik ekspresyonun sıklığı, fenotipik ekspresyonun sıklığından daha büyük görünmektedir ve pozitif bir genetik test, mutlaka hastalığın varlığını ima etmemektedir. Test, transferrin doygunluk seviyelerinin yükseldiği hastalarda izlem değerlendirmesi olarak veya risk altındaki hastalarda hastalık riskini değerlendirmek için yapılabilir. [22]

Hastalıkla İlişkili Genler

Tip 1 Kalıtsal Hemokromatoz, 6p21.3 kromozomunda HFE olarak tanımlanan bir gendeki mutasyondan kaynaklanır ve C282Y, H63D veya S65C alelleri içerebilir.

Kalıtsal hemokromatozda klinik bozukluk genetik bir nedene bağlıdır. HFE genindeki üç mutasyon eklenmiştir. Birincisi, 845 nükleosidinde bir G → A mutasyonunu içerir, bu da 282 amino asit pozisyonunda (C282Y) bir sistein tirozin sübstitüsyonuna yol açar. İkinci mutasyon, nükleotid 197’de bir G ° C sübstitüsyonunu içerir, bu, amino asit pozisyonu 63’te (H63D) bir histidinin aspartik asit sübstitüsyonuna yol açar. Üçüncü mutasyon, nükleotid 193’teki bir A → T mutasyonunu içerir ve amino asit pozisyonunda 65 (S65C) serin bir sistein ikamesine yol açar.

Bu mutasyonların en penetrantı C282Y defektidir; C282Y homozigotları, kalıtsal hemokromatozis klinik vakalarının% 90’ını oluşturur. Buna karşılık, H63D ve S65C homozigotluğu tipik olarak sadece hafif hastalıklara neden olur veya klinik sonuçlara neden olmaz. [2,7]

Hastalığın Diğer İsimleri

• bronze diabetes
• bronzed cirrhosis
• familial hemochromatosis
• genetic hemochromatosis
• haemochromatosis
• HC
• hemochromatosis
• hereditary haemochromatosis
• HH
• HLAH
• iron storage disorder
• pigmentary cirrhosis
• primary hemochromatosis
• Troisier-Hanot-Chauffard syndrome
• Von Recklenhausen-Applebaum disease

[23]

Kaynaklar

1. Feder, J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A., Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M., Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996. [PubMed: 8696333]
2. Ma AD, Udden MM. Iron metabolism, iron overload, and the porphyrias. Kahn MJ, Gregory SA. American Society of Hematology Self-Assessment Program. Washington, DC: American Society of Hematology; 2007. 61-77.
3. Seckington R, Powell L. HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis. NCBI. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/. Sept 17, 2015; Accessed: April 21, 2016.
4. J Montonen, h Boeing, A Steffen, R Lehmann, A Fritsche, HC Joost. Body iron stores and risk of type 2 diabetes: results from the european prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study. Diabetologia. 2012;55(10):2613–21.
5. R Brudevold, T Hole, J Hammerstrøm. Hyperferritinemia is associated with insulin resistance and fatty liver in patients without iron overload. PLoS One. 2008;3(10):e3547.
6. JA Simcox, DA McClain. Iron and diabetes risk. Cell Metab. 2013;17(3):329–41.
7. Holmström P, Marmur J, Eggertsen G, Gåfvels M, Stål P. Mild iron overload in patients carrying the HFE S65C gene mutation: a retrospective study in patients with suspected iron overload and healthy controls. Gut. 2002 Nov. 51(5):723-30. 
8. Hereditary hemochromatosis. Genetics Home Reference (GHR). May 2015; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis.
9. HFE gene. Genetics Home Reference. July 2009; https://ghr.nlm.nih.gov/gene/HFE.
10. HFE Hereditary Hemochromatosis: Type 1.

https://hemochromatosishelp.com/type-1-hereditary-hemochromatosis/

1. Joann DerbyPorter, in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007
2. Hereditary hemochromatosis. Genetics Home Reference (GHR). May 2015; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis.
3. Hemochromatosis. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/hemochromatosis. Accessed 1/28/2018.
4. https://www.diabeteshealth.com/hemochromatosis-and-bronze-diabetes-caused-by-iron-overload/
5. https://hemochromatosishelp.com/type-1-hereditary-hemochromatosis/
6. Hemochromatosis. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/hemochromatosis. Accessed 1/28/2018.
7. Duchini A, Sfeir HE, and Klachko DM. Hemochromatosis. Medscape. April 4, 2017; http://emedicine.medscape.com/article/177216-overview.
8. https://www.diabeteshealth.com/hemochromatosis-and-bronze-diabetes-caused-by-iron-overload/
9.  Rombout-Sestrienkova E, Koek GH, Neslo R, van Kraaij M, Menheere PP, Masclee A, et al. Course of iron parameters in HFE-hemochromatosis patients during initial treatment with erythrocytapheresis compared to phlebotomy. J Clin Apher. 2016 Feb16. 
12. https://emedicine.medscape.com/article/1878061-overview
13. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-hemochromatosis#synonyms