Kategori: YUKLENDI

Amiloidozun Alt Bölümleri    

-AL amiloidozu

-ATTR amiloidozu – ATTRm veya ATTRwt amiloidozu

-AA amiloidozu

-Diyalizle ilişkili beta2-mikroglobulin amiloidozu (ABM2)

-Kalıtsal serebral amiloid

Genel Bilgi  

Amiloidoz, çeşitli tiplerde sınıflandırılmış sistemik bir hastalıktır. Farklı amiloidoz tipleri sistemik veya lokalize olarak sınıflandırılır. AL (tarihsel olarak birincil olarak bilinen immünoglobulin hafif zinciri) amiloidoz en yaygın sistemik amiloidoz türüdür. AL amiloidozu, kemik iliğinde plazma hücreleri adı verilen bir tür beyaz kan hücresindeki bir anormallikten (disrazi) kaynaklanır ve multipl miyelomla yakından ilgilidir. AA (tarihsel olarak ikincil olarak bilinir) amiloidoz, enflamatuar protein serum amiloid A’dan türetilir. AA amiloidozu, romatizmal hastalıklar, ailevi Akdeniz ateşi, kronik enflamatuar barsak hastalığı, tüberküloz veya ampiyem gibi kronik enflamatuar hastalıklarla birlikte ortaya çıkar. Kalıtsal amiloidoz, anormal bir genin neden olduğu nadir görülen bir amiloidoz türüdür. Kalıtsal amiloidoza neden olabilen birkaç anormal gen vardır, ancak en yaygın kalıtsal amiloidoz tipine ATTR denir ve transtiretin (TTR) genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Amiloidin vahşi tip (normal) transtiretinden türetildiği yaşa bağlı amiloidoz, yaşlı erkeklerin kalplerini etkileyen ve ATTRwt amiloidozu adı verilen yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Amiloid birikintileri bazen sistemik bir hastalık belirtisi olmadan izolasyonda oluşabilir; izole mesane veya trakeal amiloidoz bu tür en sık görülen sunumlardır. Diyalizle ilgili beta2-mikroglobulin amiloidozu, kanda biriken safsızlıkları veya atıkları mekanik filtrasyonla gidermek için uzun süreli böbrek diyalizi yaşayan kişilerde ortaya çıkabilen bir sistemik amiloidoz türüdür. Aynı zamanda ABM2 (beta-2m proteini ile ilişkili amiloid) olarak da bilinen bu amiloidoz formu, normal olarak işleyen böbreklerde temizlenen bir tür amiloid proteini olan beta2-mikroglobulinin toplanması ile ilişkilidir. Diyalizle ilişkili beta2-mikroglobulin amiloidozu, son evre yakın böbrek hastalığı olan hastalarda ortaya çıkar. Normal veya hafif azalmış böbrek fonksiyonuna sahip bireyleri veya işleyen böbrek nakli olan hastaları etkilemez.

Kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, ilerleyen bir entelektüel işlev kaybına (demans), felce ve yetişkinlikte başlayan diğer nörolojik sorunlara neden olabilecek bir durumdur. Nörolojik düşüşe bağlı olarak, bu durum tipik olarak altmışlı yıllarda ölümcüldür, ancak belirti ve semptomların ciddiyetine bağlı olarak değişkenlik vardır. Etkilenen bireylerin çoğu, belirti ve semptomlar ortaya çıktıktan on yıl sonra ölür, ancak bazı hastalıklar daha uzun süre hayatta kalsa da. Kalıtsal serebral amiloid anjiyopatinin prevalansı bilinmemektedir. Bilimsel literatürde rapor edilen 200’den fazla kişi ile Hollanda tipi en yaygın olanıdır.

Şekil 1: Kalıtsal serebral amiloid

Hollanda tipi kalıtsal serebral amiloid anjiyopati en sık görülen şeklidir. İnme sıklıkla Hollanda türünün ilk işaretidir ve bu duruma sahip kişilerin yaklaşık üçte birinde ölümcüldür. Hayatta kalanlar genellikle demans geliştirir ve tekrarlayan felç geçirir. Hollanda tipi olan ve bir veya daha fazla felç geçiren kişilerin yaklaşık yarısında tekrarlayan nöbetler (epilepsi) olacaktır.

Flaman ve İtalyan kalıtsal serebral amiloid anjiyopati tipleri olan insanlar tekrarlayan inmelere ve demansa eğilimlidir. Piedmont tipi olan kişiler bir veya daha fazla kontura sahip olabilir ve tipik olarak bozulmuş hareketler, uyuşukluk veya karıncalanma (parestezi), konfüzyon veya konjesyon yaşayabilir.

zlandalı kalıtsal serebral amiloid anjiyopati tipinin ilk belirtisi tipik olarak bir felç ve bunu izleyen demektir. İzlanda türüyle ilişkilendirilen felçler, genellikle yirmili veya otuzlu yıllarda ilk vuruşlarını yaşayan bireylerle, genellikle diğerlerinden daha erken gerçekleşir.

Arktik tip kalıtsal serebral amiloid anjiyopatisi olan kişilerde inmeler nadir görülür; buradaki ilk işaret genellikle daha sonra ciddi demansa giden hafıza kaybıdır. İnme, Iowa tipi olan kişilerde de nadir görülür. Bu tip, hafıza kaybı, kelime dağarcığı ve konuşma üretimi, kişilik değişiklikleri ve istemsiz kas seğirmeleri (miyoklonus) ile karakterizedir.

Ailesel İngiliz demansı ve ailevi Danimarka demansı olarak bilinen iki kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, demans ve hareket problemleri ile karakterizedir. Bu tiplerde inmeler nadir görülür. Danimarka türüne sahip kişilerde ayrıca göz merceğinde (kataraktlar) veya sağırlıkta bulanıklaşma olabilir.

Şekil 2   : Danimarka türüne sahip kişilerde katarakt

Belirti Ve Semptomları  

Amiloidoz genellikle geniş bir klinik sunum yelpazesine neden olan multisistemik bir hastalıktır. Sonuç olarak, bir hasta birçok alt uzmandan birine, en yaygın haliyle bir nefrolog, kardiyolog veya nöroloğa bulunabilir veya atıfta bulunabilir. Terapideki son gelişmeler, hastanın tam olarak faydalanması için erken ve kesin tanıyı kritik hale getirmiştir. Hastaların çoğunda birden fazla organ bulunur ve bu nedenle aşağıdaki özelliklerden herhangi birinin bir kombinasyonunun   bulunması, amiloidoz şüphesini arttırmalıdır.

Böbrek, en yaygın olarak AL amiloidoz ve AA amiloidozunda rol alan organdır, ancak nadiren hATTR amiloidozunda rol alır. İdrarda aşırı miktarda protein (proteinüri), böbrek tutulumunun olağan tezahürüdür ve genellikle nefrotik sendromla  sonuçlanan ağırdır. Daha az yaygın olarak, amiloid, böbrek hastalığının ilk belirtisi olarak kanda fazla miktarda üre ve diğer azotlu atıklara (ilerleyici azotemi) neden olur. Kalp yetmezliği olmadığında bacak ve karın şişmesi gibi anormal bir sıvı birikimi (ödem), kanda aşırı kolesterolün varlığı gibi (hiperkolesterolemi) nefrotik sendromun  bir özelliğidir. Böbrekler genellikle küçük, soluk ve sert hale gelir, ancak amiloidozda büyük böbrekler de yaygın olarak görülür.

Amiloidoz sıklıkla kalbi içerir. Kalp, genellikle AL ve ATTRm amiloidozunda rol oynar ve ATTRwt amiloidozunun en yaygın fenotipidir. Kalbin amiloid infiltrasyonu ventriküler duvar kalınlaşmasına ve kalp yetersizliğinin gelişmesine neden olur. Kalın ventrikül duvarları ile hızlı ilerleyen konjestif kalp yetmezliği, AL kardiyak amiloidozun klasik sunumudur. Kalp kaçınılmaz olarak senil amiloidozda, sıklıkla TTR amiloidozda ve neredeyse hiç ikincil amiloidozda yer almaz. Kalp tutulumunun yaygın semptomları arasında: genişlemiş bir kalp (kardiyomegali); düzensiz bir kalp atışı (aritmi); ve elektrokardiyogramlarda görülen kalp anormallikleri (örneğin: alçak gerilim). Konjestif kalp yetmezliği, amiloidozun en sık görülen kardiyak komplikasyonudur. Kalbi saran membranöz kese ve (perikardiyum) ve kalp odalarının veya kalp kapakçıklarının (endokardiyum) astarında nodüler amiloid birikimi olabilir.

Böbrek veya kalp tutulumundan daha az yaygın olmasına rağmen, nöropati amiloidozda önemli bir problem olabilir. Nadiren, AL amiloidozunun sunumu ve baskın özelliğidir. Kalıtsal amiloidozun spesifik mutasyonlarında (özellikle ailevi amiloid polinöropati olarak bilinen V30M), hastalığın temel özelliğidir. Nöropati ağrı genellikle ağrısızdır ve doğada nöropatik ağrı ara sıra önemli olsa da, sensorimotordur. Bu semptomlar şunları içerebilir: bacaklara ve nihayetinde üst ekstremitelere ayak uyuşan ayaklarda uyuşma ve karıncalanma hisleri olan duyusal nöropati; ayaklarda hareket ve yukarı doğru uzanan hareket kaybı ile motor nöropati. Karpal tünel sendromu, doğrudan sinir tutulumu nedeniyle değil, median sinir sıkışmasına neden olan yumuşak doku infiltrasyonu nedeniyle sıklıkla görülür. HATTR amiloidozunda, periferik nöropatiye, sıklıkla ishal ve ter kalkması (hipohidroz) miktarında, hasta ayağa kalkarken kan basıncında ani bir düşüş (postural hipotansiyon) ve erkeklerde erkeklerde görülen bir otonom nöropati eşlik eder. , erektil disfonksiyon. Postural hipotansiyon derin olabilir ve tekrarlayan bayılma (senkopal) ataklarla sonuçlanabilir. Sistemik amiloidoz merkezi sinir sistemini içermez ve Alzheimer hastalığı ile ilgisi yoktur.

Amiloidoz karaciğeri ve dalağı etkileyebilir. Dalaktaki amiloid tutulumu, o organın kendiliğinden yırtılma riskini arttırır. AL amiloidozunda bir dereceye kadar hepatik tutulum sık görülür. AA amiloidozunda da yaygındır, ancak hATTR amiloidozunda görülmez. Çoğu hastada, hepatik tutulum asemptomatiktir. Büyümüş bir karaciğer (hepatomegali) ve büyümüş bir dalak (splenomegali) en dikkat çeken işaretlerdir. Genel olarak, amiloid sızıntısı olan karaciğer çok sert hissediyor ve yüksek karaciğer enzimleri (özellikle alkalin fosfataz) ve diğer karaciğer fonksiyon anormallikleri erken tespit edilebilir. Genel olarak, karaciğerin fonksiyonu hastalığın seyri geç saatlere kadar önemli bir şekilde etkilenmez. Bilirubinin yükselmesi uğursuz bir işarettir ve hepatik yetmezliği gösterebilir. Hepatik amiloidoz nadiren izolasyonda ortaya çıkar ve genellikle başka yerlerde organ tutulumu ile ilişkilidir.

Amiloidoz ayrıca gastrointestinal (sindirim sistemi) sistemi de etkileyebilir. Gastrointestinal sistemdeki amiloid birikimi, özofagusta ve ince ve kalın bağırsaklarda hareket eksikliğine (motilite) neden olabilir. Malabsorpsiyon, ülserasyon, kanama, zayıf gastrik aktivite, gastrointestinal sistemin yalancı tıkanması, protein kaybı ve diyare de görülebilir. Tat kaybı ve dil (amroglossia) dilinin amiloid infiltrasyonundan genişlemesi nedeniyle katı yiyecekler yemede zorluk, kilo kaybına neden olabilir veya kilo kaybı sistemik hastalığın spesifik olmayan bir tezahürü olabilir. Otonom nöropatili hastalarda mide boşalması bozulmakta ve erken doygunluk hissi vermektedir.

Deri sıklıkla primer amiloidozda yer alır. Dermatolojik tutulum neredeyse sadece AL amiloidozu ile sınırlıdır ve yumuşak doku, cilt ve vasküler anormalliklerden oluşmaktadır. Periorbital purpura, kılcal kırılganlığın bir sonucudur ve bir bağırsak hareketi için öksürme, hapşırma veya süzülmeden sonra ortaya çıkabilir. Seyrek olarak değil, purpurik lezyonlar göz kapaklarını ovmak gibi basit eylemlerden sonra ortaya çıkabilir. Yumuşak doku infiltrasyonu, makroglossiye ve ses kısıklığına neden olabilir, ancak ses tellerinin incelenmesi normal görünebilir. Derinin lezyonları görünebilir veya o kadar küçük olabilir ki bunlar sadece mikroskopla görülebilir. Balmumu görünümlü papüler lezyonlar yüz ve boyunda görülebilir. Ayrıca kolların altında (aksiller bölge), anüs ve kasığın yakınında da oluşabilirler. Etkilenebilecek diğer alanlar, kulak kanalı veya dil gibi mukoza alanlarıdır. Şişlik alanları, derinin altındaki kanamalar (purpura), saç dökülmesi (alopesi), dil iltihabı (glossit) ve ağız kuruluğu (xerostomia) da mevcut olabilir.

Amiloidoz ile ilişkili solunum sistemi ile ilgili sorunlar genellikle kalp semptomlarına paraleldir. Lokalize amiloidoz formunda, hava geçişleri ve kanalları, nazal sinüslerdeki, ses kutusundaki (gırtlak) ve boğazdaki (trakea) ve bronş ağacındaki amiloid birikintileri tarafından tıkanabilir. Plevral boşlukta sıvı toplanması (plevral efüzyon), amiloidoz nedeniyle konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda oldukça yaygın olmakla birlikte, kalp yetmezliği derecesine orantısız olan tekrarlayan büyük plevral efüzyonlar, plevral amiloidoz olduğunu gösterir.

Eklem anomalileri (artropati), amiloidozda, eklemlerin astarında (sinoviyal membranlar) amiloid birikimlerinin birikmesi nedeniyle oluşur. Bu AL amiloidozunda ve bazen de diyalizle ilişkili amiloidozda ortaya çıkar. Eklem kıkırdağı veya sinovyal membran ve sıvı da karışabilir. Belirtiler, romatoid artrit ile aynıdır. Kas dokusundaki amiloid birikintileri kas zayıflığına ve kas değişimlerine (psödomiyopati) neden olabilir. Amiloidozun belirtileri de kanama bozuklukları ile kendini gösterir. Bunlar, bazı pıhtılaşma faktörlerinin eksikliğinden veya cilt içindeki kan damarlarındaki küçük amiloid birikintilerinden kaynaklanabilir.

Diyalizle ilgili beta2-mikroglobulin amiloidozu genellikle kemikleri ve eklemleri etkiler. İlk semptomlar  arasında karpal tünel sendromu, omuz ağrısı ve ellerin tendon kılıflarının iltihaplanması bulunur. Şiddetli pulmoner hipertansiyon ve kalp yetmezliği vaka raporları da mevcuttur

Nedenleri  
APP genindeki mutasyonlar kalıtsal serebral amiloid anjiyopatinin en sık nedenidir. APP gen mutasyonları bu durumun Hollandaca, İtalyanca, Kuzey Kutbu, Iowa, Flamanca ve Piedmont türlerine neden olur. CST3 genindeki mutasyonlar İzlanda türüne neden olur. Ailesel İngiliz ve Danimarka demansına ITM2B genindeki mutasyonlar neden olur.

Amiloidoz, bir veya daha fazla vücut organında, sistemde veya yumuşak dokularda fibril oluşumuna yol açan normal çözünür proteinlerin anormal katlanmasından kaynaklanır. Bu protein kümelerine, amiloid birikintileri adı verilir ve amiloid birikintilerinin birikimi, etkilenen organın ilerleyici işlev bozukluğuna ve nihayetinde başarısızlığa neden olur. Normal olarak, proteinler üretildikleri ile aynı oranda parçalanır, ancak bu alışılmadık şekilde  stabil amiloid birikintileri, parçalanabileceklerinden daha hızlı bir şekilde biriktirilir.
APP geni, amiloid öncü proteini olarak adlandırılan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, beyin ve omurilik (merkezi sinir sistemi) dahil olmak üzere birçok doku ve organda bulunur. Bu proteinin kesin işlevi bilinmemektedir, ancak araştırmacılar, hücrelerin yüzeyindeki diğer proteinlere yapışabileceğini (bağlayabildiğini) veya hücrelerin birbirine yapışmasına yardımcı olabileceğini söylüyor. Beyinde, amiloid öncü proteini, sinir hücrelerinin (nöronlar) gelişiminde ve korunmasında rol oynar.

CST3 geni, sistatin C olarak adlandırılan bir proteini yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein, onları parçalamak için diğer proteinleri parçalayan katepsin adı verilen enzimlerin aktivitesini inhibe eder. Sistatin C, kan gibi biyolojik sıvılarda bulunur. Beyni ve omuriliği çevreleyen ve koruyan sıvıda seviyeleri yüksektir

Şekil 3: BOS beyinin beslenmesini ve darbelerden korunmasını sağlar
ITM2B geni, tüm dokularda bulunan bir proteinin üretilmesi için talimatlar sağlar. ITM2B proteininin fonksiyonu belirsizdir. Hücrelerin kendi kendini imha etmesini (apoptoz) tetikleme ve hücrelerin büyümesini ve bölünmelerini çok hızlı veya kontrolsüz bir şekilde tutmalarını sağlamada rol oynadığı düşünülmektedir. Ek olarak, ITM2B proteini amiloid öncü proteininin işlenmesinde rol oynayabilir
APP, CST3 veya ITM2B genindeki mutasyonlar normalden daha az stabil olan ve bir araya toplanma eğiliminde olan proteinlerin (agrega) üretimine yol açar. Bu toplanmış proteinler, beynin belirli bölgelerinde ve kan damarlarında biriken amiloid birikintileri adı verilen protein kümeleri oluşturur. Plak olarak bilinen amiloid birikintileri, beyin hücrelerine zarar verir, sonunda hücre ölümüne neden olur ve beynin çeşitli kısımlarını bozar. Kalıtsal serebral amiloid anjiyopati hastalarında beyin hücre kaybı nöbetlere, hareket anormalliklerine ve diğer nörolojik sorunlara neden olabilir. Kan damarlarında, amiloid plaklar, kas liflerinin ve kan damarlarının esnekliğini sağlayan elastik liflerin yerini alır, bu da zayıf olmalarına ve kırılmaya eğilimli olmalarına neden olur. Beyindeki bir kan damarı kırılması beyinde kanamaya neden olur (hemorajik inme), bu da beyin hasarı ve demansa neden olabilir.

AL amiloidozunun nedeni genellikle anormal hafif zincir proteininin (bir antikorun bir parçası) üretilmesiyle kemik iliğinde plazma hücresinin edinilmiş bir anormalliği olan bir plazma hücresi disrazisidir. Genellikle aşırı miktarda antikor proteini üretilir ve anormal hafif zincir kısmı veya bütün antikor molekülü, amiloid birikintileri formunda vücut dokularında birikir.
AA amiloidozu, altta yatan hastalığın bir parçası olan enflamatuar hastalık sürecinden kaynaklanır. Sekonder amiloidoz hastalarının yaklaşık% 50’sinde altta yatan hastalık olarak romatoid artrit görülür. Ailesel amiloidoz (hATTR) bazı özel proteinlerden biri için gendeki anormallikten kaynaklanır. Kalıtsal amiloidozun en sık görülen şekli, transtiretin için gendeki bir anormallik (mutasyon) olabilir. Transtiretin genindeki 100’den fazla mutasyon bildirilmiş ve en yaygın mutasyona V30M adı verilmiştir. Farklı TTR gen mutasyonları, farklı organ sistemlerini etkileyen amiloidoz ile ilişkilidir. Nadiren, amiloidoza neden olan proteinlerin genlerindeki mutasyonlar, fibrinojen A alfa zinciri, apolipoprotein Al ve A2, gelsolin, LECT2 ve sistatin C’dir.

Tüm kalıtsal amiloidler otozomal dominant kalıtımı takip eder. Genetik hastalıkların çoğu, biri babadan diğeri de anneden alınan bir genin iki kopyasının durumuna göre belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, belirli bir hastalığa neden olmak için anormal bir genin sadece bir kopyasının gerekli olduğu durumlarda ortaya çıkar. Anormal gen, her iki ebeveynden kalıtsal olabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (gen değişimi) sonucu olabilir. Anormal genin etkilenen bir ebeveynden bir çocuğa geçme riski her hamilelik için% 50’dir. Risk erkeklerde ve kadınlarda aynıdır. Bununla birlikte, geni alan her insan, nihayetinde amiloidoz ile hastalanmayacaktır. Diyalize bağlı beta2-mikroglobulin amiloidozunun kesin nedeni tam olarak anlaşılmamıştır. Normal olarak işleyen bir böbrek beta 2-mikroglobülini temizleyebilir. Uzun süreli diyalizdeki bazı kişilerde veya sürekli ayaktan periton diyalizindeki (CAPD) bazı bireylerde, böbreklerin düzgün çalışamaması beta2-mikroglobulin proteininin anormal tutulmasına ve birikmesine yol açar. Son evre böbrek yetmezliği olan bazı kişiler de bu amiloidoz formunu geliştirmiştir. Her ne kadar bu tutulum ve birikimin temel faktör olduğuna inanılıyor olsa da, bozukluğun gelişmesi için ek faktörlere ihtiyaç duyulmaktadır, bu nedenle diyalizdeki bireylerin sadece bir yüzdesinin diyalizle ilişkili beta2-mikroglobuin amiloidozu geliştirmesi gerekir.

Kalıtım  

APP, CST3 veya ITM2B genindeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal serebral amiloid anjiyopati, otozomal dominant paternde kalıtsaldır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının, hastalığa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir.

Ailelerinde hastalık öyküsü olmayan insanlarda ortaya çıkan kalıtsal olmayan bir serebral amiloid anjiyopati formu da vardır. Durumun bu biçiminin nedeni bilinmemektedir. Bu vakalar sporadik olarak tanımlanmaktadır ve kalıtsal değildir.

Genetik Görülme Sıklığı  

Amerika Birleşik Devletleri’nde yıllık yaklaşık 4000 yeni AL amiloidoz vakası olduğu tahmin edilmektedir, ancak gerçek insidans yetersiz teşhis sonucu biraz daha yüksek olabilir. İnsidansın erkek ve kadınlarda eşit olduğu düşünülmekle birlikte, amiloid merkezlerine başvuran hastaların yaklaşık% 60’ı erkektir. 20 yaşından küçük bireylerde AL amiloidozu rapor edilmiştir, ancak tipik olarak yaklaşık 50-65 yaşlarında teşhis edilir.

AA amiloidozu riski taşıyan bireyler arasında romatizmal artrit, psoriatik artrit, kronik genç çocuk artriti, çocuklarda ankilozan spondilit, enflamatuar barsak hastalığı ve ailevi Akdeniz ateşi gibi kronik enflamatuar hastalıkları vardır. Tüberküloz, cüzzam, bronşektazi, kronik osteomiyelit ve kronik piyelonefrit gibi kronik bulaşıcı hastalıkları olan kişiler de risk altındadır. Sekonder amiloidoz (AA) bu şartlara sahip bireylerin% 5’inden azında görülür.

Bir transtiretin mutasyonunun neden olduğu ailesel amiloidoz ABD’de 100,000 Kafkasyalıdan yaklaşık 1’inde ve daha yaygın olarak Afrika kökenli Amerikalılarda meydana gelir (bu popülasyonda yaklaşık% 4). Bu durum Portekiz, İsveç, Japonya, İrlanda, İspanya, Fransa, Finlandiya, Almanya ve Yunanistan’da yaygındır. Belirtiler genellikle 40 ila 65 yaş arasında başlar.

Hem ailevi hem de AA amiloidozu, AL amiloidozundan daha az yaygın olsa da, ATTRwt amiloidozu muhtemelen daha yaygındır, ancak oldukça az teşhis edilir.

Bu Hastalık İle İlgili Olan Bozukluklar

Aşağıdaki bozukluklar amiloidoz ile ilişkili olabilir. Amiloidoz, aşağıdaki bozukluklarla birlikte veya bunun sonucu olarak ortaya çıkabilir:

Multipl miyelom, Hodgkin lenfoma, lenfoma, tiroid meduler karsinomu, Whipple hastalığı, Crohn hastalığı, osteomiyelit, romatoid artrit, ankilozan spondilit, Reiter sendromu, psoriatik artrit, tüberküloz, leprosi, familya, fellöthen, aberberz, fungromizan daha fazla bilgi için:

https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Klinik Teşhisi
Özellikle AL amiloidozunda erken tanı, hayatta kalmanın ve yaşam kalitesini yeniden kazanmanın tedavi sonrası anahtarıdır. Amiloidoz tanısı, ayrıntılı bir hasta öyküsü ve klinik değerlendirme sonrasında şüphelenir, ancak karın yağ pedinin aspirasyonunu ve / veya ilgili organın biyopsisini gerektirir. Hastalığın klinik olarak şüphelenmesi durumunda, ilgili organın biyopsisi en yüksek verimi verecektir. Biyopsi materyali mikroskopik olarak incelenir ve amiloid varsa polarize bir mikroskopta bakıldığında yeşil bir renk üreten Kongo kırmızısı adlı bir boya ile boyanır. Bir doku biyopsisinde amiloidoz teşhisi konulduğunda, hangi organların etkilendiğini belirlemek için etkilenen kişinin daha fazla değerlendirilmesi gerekir. Bir doku amiloidoz biyopsisi yapıldıktan sonra, amiloidoz tipini belirlemek çok önemlidir. AL amiloidozunda, zamanın% 98’inde bir plazma hücresi diskrazisinin tezahürleri bulunur. Vakaların% 2’sinde, bir B hücreli lenfoma, AL amiloidozunun nedeni olarak tanımlanır. Plazma hücre diskrazisi veya B hücre klonu tanısı için kullanılan spesifik testler, immünofiksasyon ve kan ve idrarın protein elektroforezi, kappa ve lambda hafif zincirleri için plazma hücrelerinin immünokimyasal boyaması ve serumsuz bir kemik iliği biyopsisidir. hafif zincir tahlili. TTR kalıtsal amiloidoz tanısı, bir kan numunesindeki TTR genindeki mutasyonlar için moleküler genetik testler yapılarak doğrulanabilir. Transtiretin mutasyonlarının yokluğunda, çok nadir görülen ailesel amiloidoz formları mevcut olabilir.

Hasta klinik olarak izole kardiyak tutulumlu yaşlı bir adamsa, en olası tanı ATTRwt amiloidozu olup, vahşi tip (normal) transtiretin kalbine bırakıldığı bir durumdur.

Uygun şekilde korunmuş dokuya spesifik immün boyama (örneğin immünogold elektron mikroskopisi) uzman merkezlerde mevcuttur ve doğru amiloid tipini belirlemek için yüksek bir özgüllük sunar. Zorlu teşhis vakalarında, kütle spektrometrisi, amiloid birikintilerinin moleküler yapısını tam olarak belirleyebiliyor – bu teknik daha sık kullanılıyor. Radyo-etiketli serum amiloid P (SAP) taraması adı verilen bir teknik, Avrupa’da amiloidoz konusunda uzmanlaşmış birkaç merkezde mevcuttur. Bu test, amiloid birikintilerinin birikme derecesini izlemek ve değerlendirmek için kullanılır.

Uzun süreli diyaliz veya son evre böbrek yetmezliği olan bireylerde, artan B2M proteini seviyelerini tespit etmek için kan veya idrar örneklerini analiz edebilen laboratuar testleri yapılabilir.

Tedavisi

Mevcut tedavi tipi, amiloidoz tipine ve hastanın klinik durumuna göre belirlenir. AL amiloidozunda neden anormal plazma hücreleridir ve bu hücrelerin yok edilmesini amaçlayan kemoterapi tedavinin temel taşını oluşturur. Çeşitli rejimler üzerinde çalışılmış, ancak en tarihsel kanıtlara sahip olanlar oral yoldan verilen melphalan ve deksametazon veya otolog kök hücre nakli ile intravenöz olarak verilen yüksek doz melphalandır. Her ikisi de eşit derecede etkilidir ancak tedaviler ve yan etkiler farklıdır. Kök hücre nakli ile birlikte yüksek doz melphalan, genellikle 2-3 haftalık bir hastanede kalmayı ve birkaç aylık ek iyileşme süresini içeren ilgili bir tedavi yöntemidir. Oral melphalanın aylık bazda kullanımı daha az toksiktir, ancak tedaviyle ilişkili lösemi riski daha yüksektir. Multipl miyelomda aktif olan yeni ajanların (anormal plazma hücrelerinin başka bir hastalığı), örneğin bortezomib veya lenalidomid, AL amiloidozunda da çok etkili olduğu ve relaps hastalığı olan hastalarda bir yarar sağladığı gösterilmiştir. Çoğu zaman, bu ilaçlar açık tedaviye dahil edilir. Halen, kök hücre destek nakli ile yüksek doz melphalan alamayan hastaların çoğu, başlangıçta yeni tedaviler almaktadır.

 Bortezomib, siklofosfamid ve deksametazonun kombinasyonu iyi tolere edilebilirlik ve hızlı tepkilerle ilişkilidir. Herhangi bir bireye özgü tedavi, kendi özel durumlarına göre kişiselleştirilmelidir.

AL ile uzun süreli sağkalımın en önemli iki belirleyicisi kardiyak tutulumun varlığı ve kapsamı ve tedaviye hematolojik cevaptır.
Destekleyici tedavi (konjestif kalp yetmezliği tedavisi, beslenmeye dikkat, otonom nöropati tedavisi vb.) Çok önemli bir eşzamanlı önlemdir. Hastalığın karmaşıklığı göz önüne alındığında, tedavinin amiloidoz tecrübesi olan bir merkezde yapılması veya en azından hastanın böyle bir merkezde, yerel toplumda tedavi sırasında iletişimi devam ettiren ilk bir değerlendirme yapması gerektiği önerilir.
Genetik TTR amiloidoz, mümkünse, anormal TTR üretiminin kaynağının uzaklaştırılmasıyla tedavi edilir. Hakim kaynak karaciğer olduğu için, hastalığı çok fazla ilerlemeyen dikkatlice seçilmiş hastalarda karaciğer nakli gerçekleştirilir. Tafamidis yakın zamanda Avrupa’da ailesel amiloid polinöropati (FAP) için onaylanmış bir ilaçtır. Bu ajan, diğer ATTR formları için devam eden denemelerde test edilmektedir. Patisiran ve Inoteresen, TTR gen susturucuları ve son zamanlarda periferik nöropatili ATTRm amiloidozu için onaylanmış FDA’dır.
Genetik danışma kalıtsal amiloidozlu bireyler ve aileleri için önerilmektedir.
ATTRwt amiloidozunda, tedavi destekleyici olmakla birlikte, hem bu hastalık hem de ATTR için, transtiretin molekülünü stabilize etmeyi ve böylece amiloid oluşumunu önlemeyi amaçlayan farmakolojik tedaviler aktif olarak araştırılmaktadır. AA amiloidoz tedavisinin temel dayanağı, altta yatan hastalığın tedavisidir. AA amiloidozu nedeniyle böbrek nakli için böbrek nakli başarıyla gerçekleştirilmiştir. Eprodisat, amiloid fibrillerin oluşumunu engelleyen ve AA amiloidozu olan hastalarda mütevazı bir klinik etkiye sahip görünen küçük bir moleküldür. 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), diyalize bağlı beta2-mikroglobulin amiloidozunu tedavi etmek için Lixelle Beta 2-mikroglobulin aferez sütunu adı verilen tıbbi bir cihazın kullanılmasına izin verdi. Cihaz, beta 2m proteinini kandan alarak çalışır.

Kaynaklar

https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

https://ghr.nlm.nih.gov/condition

Nedir?

Adiposis dolorosa, çok sayıda ağrılı, lipomların (iyi huylu, yağlı tümörler) büyümesiyle karakterize nadir bir durumdur. Lipomlar vücudun herhangi bir yerinde oluşabilir ve ciddi ağrıya neden olabilir. Diğer semptomlar zayıflık, yorgunluk ve hafıza rahatsızlıklarını içerebilir. Genellikle yetişkinlerde görülür ve kadınlar erkeklerden daha sık etkilenir. Adiposis dolorosa kroniktir ve ilerici olma eğilimindedir. Kesin nedeni bilinmiyor. Vakaların çoğu sporadiktir (kalıtsal değildir) ancak otozomal dominant kalıtımı olan birkaç ailevi vaka bildirilmiştir. Adiposis dolorosa ile ilişkili ağrının tedavisi zordur. Cerrahi olarak çıkarılması veya liposuction yardımcı olabilir, ancak lipomlar tekrarlayabilir.

Semptomlar

Adiposis dolorosa, birincil olarak çoklu, ağrılı lipomların (yağ dokusundan oluşan iyi huylu büyüme) gelişimi ile karakterize edilir. Bu yağlı büyüme vücutta herhangi bir yerde meydana gelebilir ve küçükten büyüğe değişebilir. Bu durum çoğunlukla yetişkinlerde görülür ve kadınlarda erkeklerden daha yaygındır. Adiposis dolorosa’nın semptomları önemli ölçüde değişebilir ve her insanın tüm semptomları yoktur. Yaygın olarak tarif edilen belirtiler arasında.

• ağrılı lipomlar
• yorgunluk
• hafıza bozuklukları
• düşünceleri oluşturma ve ifade etme zorluğu
• hızlı, açıklanamayan kilo alımı
• vasküler problemler (anjiyoplipomlar)
• peteşi
• kolay morarma
• yıkama
• ağır veya uzun süreli adet kanaması
• İdrarda açıklanamayan kan (hematüri)
• deri altı yağda erimeyen ödem
• gastroözofageal reflü (GERD)
• irritabl barsak sendromu ve diğer gastrointestinal problemler
• migren
• dolgunluk hissi
• eklem ağrısı ve / veya sertliği (özellikle yağ birikintileri olduğunda)
• kas ağrısı ve sertliği
• nefes darlığı
• taşikardi (hızlı kalp hızı)
• uyku bozuklukları (uykusuzluk)
• depresyon ve / veya kaygı

Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) olarak adlandırılan bir veri tabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir.

[1]

Sebeb Olduğu Düşünülen Etkenler

Adiposis dolorosa’nın altında yatan neden bilinmemektedir. Olası nedenler öne sürüldü, ancak hiçbiri doğrulanmadı. Bunlar arasında yüksek doz kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi; endokrin sistem anomalileri; sinir sistemi disfonksiyonu; sinirler üzerindeki mekanik basınç, adipoz doku fonksiyon bozukluğu; travma; ve yağ asidi veya karbonhidrat metabolizmasındaki değişiklikler. Araştırmacılar ayrıca otoimmün bir hastalık olabileceğini de öne sürdüler.

Böyle bir öngörünün sebebiyse bu genetik bir bileşendir. Bununla birlikte, spesifik yinede bir gen tanımlanmamıştır.

Durumla ilişkili ağrının kökeni de yeterince anlaşılmamıştır. Yağ birikintilerinin sinir sıkışmasına, zayıflık ve ağrıya neden olduğu düşünülmektedir.

Ailesel Etkenler

Adiposis dolorosa vakalarının çoğu sporadiktir (kalıtsal değildir). Bu, genellikle durumun aile öyküsü olmayan kişilerde meydana geldiği anlamına gelir. Adiposis dolorosa’nın, nadiren birden fazla aile üyesinde meydana geldiği bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında, otozomal dominant şekilde kalıtsal olduğu anlaşılmaktadır.

Bu durumlarda, etkilenen bir kişinin çocuğu olduğu zaman, her çocuğun duruma neden olan geni devralma riski% 50’dir (1’de 2). Bununla birlikte, duruma neden olduğu bilinen belirli genler tanımlanmamıştır.

Teşhis

Adipozis dolorosa tanısı, ayrıntılı bir fizik muayeneden sonra, karakteristik özellikleri tanımlayarak ve diğer koşulları ekarte ederek yapılabilir. Minimal tanısal kriterler genelleştirilmiş aşırı kilo veya obezite (en sık) ve adipoz dokuda kronik ağrı (3 aydan fazla bir süredir) vardır. Ağrılı dokunun cerrahi olarak çıkarılması ve biyopsisi lipomların mevcut olduğunu doğrulayabilir. Adiposis dolorosa için genetik testler mevcut değildir.

Ek semptomların varlığı veya yokluğu (veya spesifik semptomların vücut konumu), bir kişinin aldığı spesifik teşhisi etkileyebilir. Örneğin:

Ağrılı, genelleştirilmiş aşırı kilolu veya bacak ve ayak şişmanlığı olanlara sadece lipedema teşhisi konması gerektiği öne sürülmüştür.

İzole, ağrılı lipomlar veya yağ birikimleri varsa, teşhis nodüler Dercum hastalığı olmalıdır.

Fibromiyalji kriterlerinin karşılandığı durumlarda primer tanı fibromiyalji olmalıdır – ve sadece lipomlar varsa da adiposis dolorosa da konulmalıdır.

Sadece baş, boyun bölgesi ve üst gövde üzerinde aşırı yağ birikimi olanlara Madelung hastalığı teşhisi konmalıdır.

Kişiyi adiposis dolorosa semptomları ile değerlendirebilecek doktor türleri arasında internistler, dermatologlar ve endokrinologlar bulunur. Tanı konduktan sonra, adiposis dolorosa hastasının bakımında başka tip uzmanlar da olabilir. Bu uzmanlar plastik cerrahları, ağrı uzmanlarını ve romatologları içerebilir.

Tedavi

Adiposis dolorosa yönetimi zordur. Halen mevcut olan hiçbir tedavi uzun ömürlü ve tam bir ağrı azalmasına neden olmamıştır. Özellikle külfetli lezyonların ve / veya liposuction’ın cerrahi olarak çıkarılması bazı insanlar için yardımcı olabilir. Bununla birlikte, lipomların aynı bölgede veya yakın bir yerde tekrar meydana geldiği ve hatta sayısının arttığı bilinmektedir. Kilo azaltma, bazı kişilerde eklem ağrısına yardımcı olabilir, ancak elde edilmesi zor olduğu ve genel olarak semptomlarda belirgin bir iyileşme sağlamadığı kanıtlanmıştır.

Şu anda hastalığın seyrini değiştirdiği bilinen bir ilaç yoktur. Mevcut ilaçlar temel olarak semptomları hafifletmeye odaklanır ve şunları içerebilir:

• ağrı için prednisone veya intravenöz lidokain
• steroid olmayan antienflamatuar ilaçlar (genellikle etkisiz olan) veya bir opioid analjezik ile birleştirilmiş asetaminofen gibi geleneksel ağrı kesici ilaçlar
• lokalize ağrı için kortizon / anestezik enjeksiyon
• parmak şişmesi için diüretikler

Bazı etkilenen kişilerde ağrı azalmasına neden olan diğer tedaviler arasında metotreksat ve infliksimab; interferon a-2b; kalsiyum kanal modülatörleri; ve hızlı bisiklete binme hipobarik basıncı. Bağımlı tedaviler, akupunktur, bilişsel davranışçı terapi, hipnoz ve biyolojik geri bildirim içerebilir.

İstatiksel

Adiposis dolorosa nadirdir ve bildiğimiz kadarıyla (Amerika Birleşik Devletleri’nde veya dünya çapında) prevalansı tespit edilmemiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, nadir görülen bir hastalık genellikle 200.000’den az kişiyi etkileyen bir hastalık olarak kabul edilir.

Bu durum en sık 45 ila 60 yaşları arasında gelişir. Menopoz sonrası, obez veya fazla kilolu kadınlarda 20 kat daha sık görülür. 45 yaşından küçük kadınlarda ortaya çıkabilir, ancak çocuklarda neredeyse hiç görülmez.

Hastalıkla İlgili Görseller

[2]

[3]

Kaynakça

https://www.google.com/url?sa=i&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjHot2fmJrhAhVPyKQKHSyTB1kQjB16BAgBEAQ&url=https%3A%2F%2Fwww.emaze.com%2F%40AOIQLCLOQ&psig=AOvVaw3z8_HF7eKiSGHC4a8sBC54&ust=1553496676735704

https://www.researchgate.net/figure/Typical-pain-distribution-in-Dercums-disease-Copyright-Hakan-Brorson-The-figure-has_fig2_224869904

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5750/adiposis-dolorosa

---

[1] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5750/adiposis-dolorosa

[2] https://www.researchgate.net/figure/Typical-pain-distribution-in-Dercums-disease-Copyright-Hakan-Brorson-The-figure-has_fig2_224869904

[3] https://www.google.com/url?sa=i&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjHot2fmJrhAhVPyKQKHSyTB1kQjB16BAgBEAQ&url=https%3A%2F%2Fwww.emaze.com%2F%40AOIQLCLOQ&psig=AOvVaw3z8_HF7eKiSGHC4a8sBC54&ust=1553496676735704

Genel Bigi

Schindler hastalığı, öncelikle nörolojik sorunlara neden olan kalıtsal bir hastalıktır.

Üç tür Schindler hastalığı vardır. Aynı zamanda infantil tip olarak da adlandırılan Schindler hastalığı tip I en şiddetli şeklidir. Schindler hastalığı tipi olan bebekler doğumda sağlıklı görünürler, ancak 8 ila 15 aylıkken yeni beceriler geliştirmeyi bırakır ve edindikleri becerileri kaybetmeye başlarlar (gelişimsel regresyon). Hastalık ilerledikçe, etkilenen bireyler körlük ve nöbet geçirir ve sonunda çevreleriyle ilgili farkındalıklarını kaybeder ve tepkisiz hale gelirler. Hastalığın bu formu olan insanlar genellikle erken çocukluk döneminden sonra hayatta kalamazlar.

Kanzaki hastalığı olarak da adlandırılan Schindler hastalığı tip II, genellikle yetişkinlikte görülen düzensizliğin daha yumuşak bir şeklidir. Etkilenen bireyler, iç kulağın anormalliklerinden (duyu-duyucu işitme kaybı) kaynaklanan hafif bilişsel bozulma ve işitme kaybı gelişebilir. Beyni ve omuriliği kaslara ve duyusal hücrelere (periferik sinir sistemi) bağlayan sinirlerle ilgili sorunlar nedeniyle zayıflık ve duyu kaybı yaşayabilirler. Deride küçük, koyu kırmızı lekeler (anjiokeratomlar) oluşturan genişlemiş kan damarlarının kümeleri, hastalığın bu şeklinin karakteristiğidir.

Schindler hastalığı tip III, tip I ve II arasındaki ciddiyette orta düzeydedir. Etkilenen bireyler gelişimsel gecikme, nöbetler, zayıflamış ve genişlemiş bir kalp (kardiyomiyopati) ve genişlemiş karaciğer (hepatomegali) dahil olmak üzere bebeklik döneminde başlayan belirti ve semptomlar gösterebilir. Diğer durumlarda, bu bozukluk biçimine sahip kişiler, otizm spektrum bozukluklarının bazı özellikleri ile erken çocuklukta başlayan davranış sorunları sergilerler. Otizm spektrum bozuklukları, bozulmuş iletişim ve sosyalleşme becerileri ile karakterizedir.

Belirti ve Semptomalrı
Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir.

TIBBİ TERİMLER	DİGER İSİMLERİ
Anormal piramidal işareti
Beyin sapı morfolojisinde anormallik	Beyin sapının anormal şekli
Beyin görme bozukluğu
Gelişimsel regresyon	Gelişimsel kilometre taşlarının kaybı
Genelleştirilmiş amyotrofi	Yaygın iskelet kası kaybı

İnsanların% 80 – 99’u bu belirtilere sahipti.

Nedenleri

Chindler hastalığı tip 1 NAGA genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz enziminin yapılması için talimatlar verir. Bu enzim, lizozomlarda (hücreleri sindiren ve geri dönüştüren bölmelerdeki) lizozomlarda (glikoproteinler ve glikolipitler adı verilen komplekslerin (bazı proteinlere ve yağlara bağlı şeker molekülleri)) parçalanmasına yardımcı olmak için çalışır. Daha spesifik olarak, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz, alfa-N-asetilgalaktozamin denilen bir molekülün bu komplekslerdeki şekerlerden uzaklaştırılmasına yardımcı olur.

Şekil 1: Hücre Lizozomlarıt

NAGA genindeki mutasyonlar, alfa-N-asetilgalaktozaminidaz enziminin, glikoproteinleri ve glikolipidleri parçalamadaki rolünü yerine getirme kabiliyetine müdahale etmektedir. Bu maddeler lizozomlarda birikir ve hücrelerin bozulmasına ve sonunda ölmesine neden olur. Sinir sistemindeki ve vücudun diğer doku ve organlarındaki hücre hasarı, Schindler hastalığı tip 1’in belirti ve semptomlarına yol açar.

Kalıtım Ve Görülme Sıklığı
Bu durum otozomal resesif bir kalıtsal kalıtımla ifade edilir, yani her bir hücredeki genin her iki kopyası da mutasyonlara sahiptir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Bir özelliğin homozigotlarda tezahür ettiği otosomlardan (yani insan kromozomları 1-22) birinde kodlanan bir gen ile ilgili özellikler için gözlenen bir kalıtım şekli. Tıbbi genetik bağlamında, otozomal resesif bozukluklar homozigotlarda (mutant alelin iki kopyasıyla) veya bileşik heterozigotlarda (bir genin her bir kopyasında ayrı bir mutant aleli bulunur) ortaya çıkar. [HPO: küratörler]

Şekil 2: Ebeveynlerden çoçuklara kalıtım

Teşhis
Genetik veya nadir bir hastalık için tanı koymak genellikle zor olabilir. Sağlık uzmanları tipik olarak bir tanı koymak için bir kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar. Aşağıdaki kaynaklar bu durum için teşhis ve test ile ilgili bilgi sağlar. Teşhis konması hakkında sorularınız varsa, bir sağlık uzmanına başvurmalısınız. Test Kaynakları Genetik Test Kayıt Defteri (GTR) bu durum için genetik testler hakkında bilgi sağlar. GTR için hedef kitle, sağlık hizmeti sağlayıcıları ve araştırmacılardır. Genetik test hakkında özel soruları olan hastalar ve tüketiciler bir sağlık kuruluşu veya genetik uzmanı ile irtibata geçmelidir.

Aşğıdaki linkten daha ayrıntılı teşhis bilgilerine sahip olabilirsiniz .

• ClinicalTrials.gov

Tedavi
Tıbbi yardım almanız gerekiyorsa, bu hastalığa sahip olan doktorları veya diğer sağlık profesyonellerini arayabilirsiniz. Bu uzmanları savunma kuruluşları, klinik deneyler veya tıbbi dergilerde yayınlanan makaleler aracılığıyla bulabilirsiniz. Ayrıca bölgenizdeki bir üniversite veya üçüncül tıp merkezi ile iletişim kurmak isteyebilirsiniz, çünkü bu merkezler daha karmaşık vakalar görmeye ve en son teknoloji ve tedavilere sahip olma eğilimindedir.

Referans

1)  https://www.omim.org/ 2)  https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3)  https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4)  https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5) https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Serebral Palsinin Diğer İsimleri

• Serebral Dipleji
• CP
• İnfantil Serebral Paralizisi
• Küçük Hastalık
• Palsy

Genel Tartışma

Serebral Palsi kas kontrolü yoksunluğuyla ve hareketlerde koordinasyonun bozulmasıyla karakterize nörolojik hareket hastalığıdır.Bu hastalık genellikle uterusta erken gelişim sırasında,doğumda,yada yaşamın ilk iki yılında beynin yaralanması sonucu oluşur.Hastalık ilerleyici değildir.

İşaret ve Semptomlar

Serebral Palsi infantların kas güçsüzlüğü vardır,kas tonusu yoksunluğu ve kas kontrolünün yoksunluğu ve sonrasında koordinasyon yoksunluğu görülür.Yaşamlarının ilk ve 2.yıllarında gelişimde gecikme deneyimler.Serebral Palsi insanları ılımlı,orta şiddette yada şiddetli olarak etkiler.

Serebral Palsili çocuk büyürken,salya akıtma,konuşma bozukluğu,el titremeleri,konvulsif nöbetler,mesane ve/veya bağırsak kontrolünde zorluklar ve objeleri dokunarak tanıyamama gibi diğer semptomlar ortaya çıkabilir.Bu hastalığa sahip çocuklar görmede diğer çocuklara göre daha çok bozukluk deneyimlerler.Tipik olarak Serebral Palsili çocuklar ortalama yada ortalamanın altında zekaya sahiptirler.Yine de bazı hastalarda ılımlı yada şiddetli şekillerde zihinsel bozulma olabilir.

Serebral Palsi etkilenen uzunlara ve hareketin bozulmasının karakteristiklerine göre sınıflandırılır.Eğer bacakların ikiside etkilenirse bu durum dipleji olarak adlandırılır.Eğer kolların ve bacakların ikisinide etkilerse bu durum kuadripleji olarak isimlendirilir.

Spastik tip Serebral Palsi kollar ve bacaklarda istemsiz konvansiyonlarla ve sıkıntılı “makas” yürüyüşüyle karakterizedir.Alt bacak içeriye dönüp bilekte çaprazlaşabilir.Bazı vakalarda bacağın arkasındaki uzun kaslar(ekstansörler) o kadar sıkı sıkı kontrata olur ki ayaklar ve topuklar zemine basamaz ve çocuk parmak ucunda yürür.

Atetoid tip Serebral Palsi istemsiz olarak bükülür tarzdaki hareketleriyle karakterizedir(atetoz).Vücudun bu kas hareketlerine yüzü buruşturma,anormal dil hareketleri ve/veya salya akıtması eşlik edebilir.Kollarda veya bacaklarda istemsiz olarak uzuvların zedelenmesi ve/veya aniden olan hareketleri meydana gelebilir.

Atandık tip Serebral Palside ayaktayken ve/veya ana semptom yürürken denge ve koordinasyonun yokluğudur.Serebral Pepsinin bu tipine sahip olan insanlarda ayaktayken sallanabilirler,dengeyi sürdürmekte sıkıntı yaşayabilirler ve düşmekten kaçmak için ayakları ayrık yürürler.

Sebepleri

Serebral Palsi beynin doğumda,rahimdeki gelişimin erken basamaklarında yada yaşamın ilk iki yılında hasar almasıyla oluşan nörolojik hareket hastalığıdır.Yaralanma beynin içindeki kanama,doğum esnasında oksijen yoksunluğunda yada anneyi ve gelişen fetüsü etkileyen enfeksiyon sonucunda oluşabilir.Prematüre yada düşük doğum kilosuyla doğan infantlar bu hastalık için özellikle daha yatkındır.Serebral Palsi ayrıca doğumdan sonra kazanılabilir(postnatal).Kafa yaralanmaları menenjit gibi enfeksiyonlar ve beyin hasarının diğer formları ilk aylar yada yıllar içerisinde meydana gelebilir ve bunlar sonradan kazanılmış Serebral Palsinin ana sebeplerindendir.

Etkilenmiş Popülasyonlar

Serebral Palsi kalıtımsal erkek ve kızları aynı rakamda etkileyen nadir hastalıktır.ABD ‘de her yıl her 1000 çocuktan 1 veya 3 ü arasında Serebral Palsi gelişir.Her yıl yaklaşık olarak 9000 tane yeni vaka kaydedilir.

Standart Terapiler

Serebral Palsili insanların rehabilitasyonunun önemli bir parçasıda egzersizler ve aktiviteleri içeren iyi bir fizyoterapi programıdır.Terapi her hasta için sinir sisteminin etkilenmemiş kısımlarının fonksiyonlarını arttırmak için tasarlanır.

Mesleki Rehabilitasyon Serebral Palsili çocuklara nasıl giyineceklerini,saçlarını tarayacaklarını,dişlerini temizleyeceklerini ve kalem yada fincanı tutmalarına yardımcı olabilir.Şiddetli Serebral Palsili yetişkinler için mesleki terapi nasıl alışveriş yapacaklarını,yemek yapacaklarını yada evi koruyacaklarını içerir.

Serebral Palsinin komplikasyonlarını tedavi etmek için belirli ilaçlar yararlıdır.Eğer Serebral Palsili kişi nöbetlerle acı çekiyorsa(epilepsi),antikonvülsant ilaçlar genellikle reçetelendirilir.Diazepam ve diğer kas gevşetici ilaçlar bazen spastik kaslarında gerginliğini rahatlatır.Botox ve Baclofen gibi sinir sistemine etki eden ilaçlar Serebral Palsili çocuklara yardim edebilir.

Bazı vakalarda,şiddetli kas kontraksiyonlarına sahip Serebral Palsili hastalarda tendonu uzatmak ve transfer etmek gibi cerrahi yöntemler uygulanabilir.Bu prosedür el bileklerini,omuzları ve tipiklerinin arkasını içeren alanlardan yapılabilir.

Serebral Palsili çocuklarda mesanelerinin kontrolsüz kontraksiyonları nedeniyle üriner kontrolde zorluklar deneyimleler.Bazı ilaçlar üriner inkontinansa kontrol etmesine yardim edebilir.

Kalıtım Paterni

Otozomal resesiftir.Baş ve boyun bölgesinde başta mikrosefali görülür.İskelet sisteminde omurga bölgesinde skolyoz görülür.Uzuvlardaysa kontraktürler görülür.Sinir sistemini etkileyen problemlerse merkezi sinir sistemi kaynaklıdır.Mental reterdasyon,spastik dipleji,simetrik,spastik kuadripleji,hiperrefleksi,hipertoni,ekstansör plantar gibi problemler görülür.Moleküler  temelinde glutamat dekarboksilaz 1 geni(GAD1,605363.0001) vardır.Çeşitli yönleriyse genetik heterojenlik(heterojenlik),infantil başlangıçlı olmasıdır.

Serebral Palsi’nin Alt Dalları

• Ataksi Serebral Palsi
• Atetoid Serebral Palsi
• Konjenital Serebral Palsi
• Diplejik Serebral Palsi
• Serebral Palsinin Hemiparezisi
• Serebral Palsinin Hemiplejisi
• Postnatal Serebral Palsi
• Serebral Palsinin Kuadriparezisi
• Serebral Palsinin Kuadriplejisi
• Spastik Serebral Palsi

Kaynakça

http://Rarediseases.org/rare-diseases/cerebral-palsy https://www.omim.org/entry/603513?search=cerebral%20palsy&highlight=cerebral%20palsy#clinicalFeatures

Genel Bilgi
Brugada sendromu, kalbin elektriksel sistemini etkileyen bozukluklarla karakterize edilmiş kalıtsal bir nadir hastalıktır. Kalbin alt odacığında görülen ritim bozukluğudur. Eğer tedavi edilmezse ani ölüme sebep olabilir ve yapısal olarak normal kalpleri olan ama bu sendroma sahip bireylerin yüzde 20sinde ani ölüm görülmüştür. Klinik fenotip genelde yetişkin çağında ortaya çıkmaktadır ve erkeklerde daha sık görülmektedir. Genel semptomlar 40 yaşlarında görülmektedir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
En yaygın sebep SCN5A genindeki mutasyondur ve hastaların yüzde 30’unda bu genin mutasyonuna rastlanmaktadır. Bu gen, sodyum kanalları için yönerge sağlar ve bu kanallar pozitif şarjlı sodyum iyonlarının kalp kaslarına taşınmasında rol oynar. Bu tarz iyon kanalları, kalbin normal ritminin korunması için önemli bir rol oynarlar. SCN5A genindeki mutasyonlar, iyon kanallarının fonksiyonlarını bozarak sodyum iyonlarının hücrelere girişlerini azaltırlar. Sonuç olarak, iyon kanallarındaki bozulmalar kalbin atış ritmini etkiler ve düzensiz kalp ritmiyle sonuçlanır.

Ayrıca,şu ana kadar 18 farklı gende (SCN5A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN10A, ABCC9, GPD1L, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1, KCND3, KCNE3, KCNE1L -KCNE5-, KCNJ8, HCN4, RANGRF, SLMAP, ve TRPM4) 250 mutasyon bulunmuştur.
Genetik olmayan diğer bir sebep ise bazı ilaçlardan, kalsiyum veya potasyum seviyesinin kandaki anormal yüksek oranından veya aşırı düşük potasyum seviyesinden dolayı ortaya çıkmaktadır.

Belirti ve Semptomlar
İlk belirtiler genellikle 40 yaşlarında başlamaktadır ama teşhis her yaşta yapılabilir.
Semptomlar özellikle uyurken veya dinlenirken ortaya çıkabilir ve genellikle nefes almada zorluk, bayılma, nöbet geçirme ve ani ölüm olabilir.

Genel Belirtiler
Düzensiz kalp ritmi, her yaşta görülebilecek ani kalp durmasından dolayı ani ölüm (bu durum ani çocuk ölümlerinin bazılarını açıklar özellikle 1 yaşından küçük bebeklerin uykularında ani ölümlerinin sebebi bu hastalık olabilir).

Genetik Görülme Sıklığı
Gerçek görülme sıklığı kesin olarak bilinmese de tahmin edilen sıklık 10 bin kişide 5’tir. Asya kökenli insanlarda özellikle Japonya veya Güney Doğu Asya insanlarında daha sık görülmektedir. Erkeklerde, kadınlardan 8-10 kat daha sık görülmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni
Bu hastalık genetiktir ve otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Teşhis için genetik test yaptırılabilir. Tedavi için implantable cardioverter
defibrillator (ICD) kullanılabilir (defibrilatör, normal kalp atisinin düzenini yeniden sağlamak için kalbe elektrik şok gönderilmesini sağlayan bir cihazdır).
Hastalıkla İlişkili Genler
Genel olarak SCN5A genindeki mutasyon bu hastalığın ana sebebidir ama 18 farklı gende (SCN5A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN10A, ABCC9, GPD1L, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1, KCND3, KCNE3, KCNE1L -KCNE5-, KCNJ8, HCN4, RANGRF, SLMAP, ve TRPM4 ) 250 mutasyon belirlenmiştir.

Hastalığın Diğer İsimleri
Bangungut
Idiopathic ventricular fibrillation, Brugada type
Pokkuri death syndrome
Sudden unexpected nocturnal death syndrome
Sudden unexplained death syndrome
SUDS
SUNDS

Kaynaklar
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/brugada-syndrome
https://rarediseases.org/rare-diseases/brugada-syndrome/
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1030/brugada-syndrome
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=130

Genel Bilgi
Otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE-ADNFLE), ailelerde görülen nadir bir epilepsi şeklidir. Bu hastalık, etkilenen bir kişi uyurken genellikle gece meydana gelen nöbetlere neden olur. ADNFLE’li bazı kimselerin de gün boyunca nöbet geçirmesi vardır.
ADNFLE’nin karakteristik nöbetleri, her biri birkaç saniye ile birkaç dakika arasında süren kümelerde ortaya çıkma eğilimindedir. Bazı insanlar uykularından uyanmalarına neden olan hafif nöbetlere sahiptir. Diğerleri, kolların atılma veya fırlatma hareketleri ve bacakların bisiklet hareketleri gibi ani, tekrarlayan hareketleri içerebilecek daha ciddi bölümlere sahiptir. Kişi yataktan kalkıp etrafta dolaşabilir; bu da uyurgezerlikle karıştırılabilir. Kişi ayrıca ağlayabilir ya da inleme, konuşma veya homurdanma sesleri çıkarabilir. Bu bölümler bazen kabuslar, gece terörleri veya panik ataklar olarak yanlış teşhis edilir.
ADNFLE dahil olmak üzere bazı epilepsi türlerinde, aura adı verilen nörolojik semptomlar genellikle nöbetten önce gelir. ADNFLE’li insanlarda aura ile ilgili en sık görülen semptomlar karıncalanma, titreme, korku hissi, baş dönmesi ve düşme ya da itilme hissidir. Bazı etkilenen insanlar ayrıca nefes darlığı, aşırı hızlı nefes alma (hiperventilasyon) veya boğulma hissi bildirmişlerdir. ADNFLE’li insanlarda nöbetleri neyin ortaya çıkardığı açık değildir. Bölümler stres veya yorgunluk ile tetiklenebilir, ancak çoğu durumda nöbetlerin tanınmış tetikleyicileri yoktur.
ADNFLE ile ilişkili nöbetler bebeklikten yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda başlayabilir, ancak çoğu çocuklukta başlar. Bölümler yaşla daha hafif ve daha az sık olma eğilimindedir. Etkilenen kişilerin çoğunda, nöbetler ilaçla etkili bir şekilde kontrol edilebilir.
ADNFLE’li çoğu kişi entelektüel olarak normaldir ve nöbetler arasında beyin fonksiyonlarıyla ilgili herhangi bir problem yoktur. Bununla birlikte, ADNFLE’li bazı insanlar psikiyatrik bozukluklar (şizofreni gibi), davranışsal problemler veya zihinsel yetersizlik yaşamıştır. Bu ek özelliklerin bu kişilerde epilepsi ile doğrudan ilişkili olup olmadığı açık değildir.
1994 yılında Avustralya, Kanada ve İngiltere’deki ailelerde tanımlanmıştır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler 
CHRNA2, CHRNA4 ve CHRNB2 genlerindeki mutasyonlar ADNFLE’ye neden
olabilir. Bu genler, nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) adı verilen daha büyük bir molekülün farklı parçalarının (alt birimler) yapılması için talimatlar sağlar.

Belirti ve Semptomlar
CHRNA2, CHRNA4 ve CHRNB2 genlerindeki mutasyonlar ADNFLE’ye neden
olabilir. Bu genler, nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) adı verilen daha büyük bir molekülün farklı parçalarının (alt birimler) yapılması için talimatlar sağlar.
Bu reseptör beyindeki sinir hücreleri (nöronlar) arasındaki kimyasal sinyalleşmede önemli bir rol oynar.
Nöronlar arasındaki iletişim, bir nörondan salınan ve komşu nöronlar tarafından alınan nörotransmiterler adlı kimyasallara bağlıdır. Araştırmacılar CHRNA2, CHRNA4 ve CHRNB2 genlerindeki mutasyonların beyindeki bazı nörotransmiterlerin normal salımını ve alımını etkilediğine inanıyor. Nöronlar arasındaki sinyallerde ortaya çıkan değişiklikler muhtemelen nöbetlerle ilişkili anormal beyin aktivitesini tetikler.(Görsel 1)
Görsel 1, Sinir hücresi sinapsında nörotransmiterlerin serbest bırakılması ve alımı…

kaynak: Credit: Designua/Shutterstock.com

ADNFLE ile ilişkili nöbetler beynin ön lobları denilen bölgelerinde başlar. Beynin bu bölgeleri, muhakeme, planlama, yargılama ve problem çözme gibi birçok kritik fonksiyonda yer alır. CHRNA2, CHRNA4 ve CHRNB2 genlerindeki mutasyonların neden beyinde başka bir yerde değil de ön loblarda nöbetlere neden olduğu açık değildir. Araştırmacılar ayrıca bu nöbetlerin uyku sırasında neden en sık meydana
geldiğini belirlemeye çalışıyorlar. (Görsel 2)

Görsel 2, Beyin yan görünüm, kaynak: Credit: National Institute on Aging/National Institutes of Health

ADNFLE’nin genetik nedeni, etkilenen ailelerin sadece küçük bir yüzdesinde tanımlanmıştır. Bazı durumlarda, nAChR’yi oluşturanlardan başka bir gen söz konusudur. Geri kalan ailelerde, durumun nedeni bilinmemektedir. Araştırmacılar, nAChR’nin diğer alt birimlerindeki mutasyonlar dahil olmak üzere koşulun altında olabilecek diğer genetik değişiklikleri araştırıyorlar.

Genetik Görülme Sıklığı
ADNFLE nadir bir epilepsi şekli gibi görünmektedir; prevalansı bilinmemektedir. Bu durum dünya çapında 100’den fazla ailede bildirilmiştir.

Kalıtım Paterni/ Deseni
Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede değiştirilmişgenin bir kopyası epilepsi gelişme riskini arttırmak için yeterlidir. CHRNA2, CHRNA4 veya CHRNB2 geninde bir mutasyon geçirenlerin yaklaşık yüzde 70’i nöbetler geliştirir. Çoğu durumda, etkilenen bir kimsenin hastalığa yakalanmış bir ebeveyni ve
diğer akrabaları vardır. Diğer vakalar sporadik (tek-tük) olarak tanımlanmaktadır, bu da etkilenen bir kimsede hastalığın aile öyküsü olmadığı anlamına gelir. “Otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisi 20. kromozom ile kalıtılır.
Nöbetler 8-11 yaşları arasında başlar. Uykuda motor nöbetler söz konusudur. Birkaç saat içinde yaklaşık 8-10 adet nöbet görülür. Uyku deprivasyonu nöbet gelişimini aktive eder. Elektroensefalografide NREM evre II’de bifrontal veya tek taraflı frontal 8-11 Hz frekansında diken aktivitesi izlenir.(32)”

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
ADNFLE’li insanlar genellikle uyku sırasında geceleri ortaya çıkan nöbet geçirir.
ADNFLE’li bazı kimselerin de gün boyunca nöbet geçirmesi vardır. Bu nöbetler birkaç saniye ile birkaç dakika arasında sürebilir ve uykudan basit uyarılmaya neden olmaktan dramatik kas spazmlarına ve hareketlerine kadar değişebilir. ADNFLE’ın başlangıcı bebeklikten yetişkinliğe kadar uzanır, ancak çoğu vaka çocuklukta başlar.
Belirtilere ve EEG gibi testlerin sonuçlarına dayanarak teşhis edilir. ADNFLE, otozomal dominant şekilde kalıtsaldır ve birkaç genden herhangi birinde meydana gelen bir mutasyondan kaynaklanabilir. Bununla birlikte, çoğu durumda, genetik neden bulunamadı. Nöbetler genellikle nöbet önleyici ilaçlar ile kontrol edilebilir. Bazı durumlarda, uyku sırasında video-EEG izlemesi gereklidir. ADNFLE’den şüpheleniliyorsa, genetik test istenebilir. Bununla birlikte, genetik testler ADNFLE familya öyküsü olan kişilerin sadece %20’sinde ve aile öyküsü olmayan kişilerin
%5’inden daha azında tanıyı doğrulayabilir. 
ADNFLE’li çoğu insan normal zekaya (düşünme yeteneği) sahiptir, ancak bazı durumlarda zeka azalır. ADNFLE’li bazı kimselerde ayrıca psikiyatrik bozukluklar veya davranış sorunları vardır, ancak bunların ADNFLE ile doğrudan ilişkili olup olmadıkları açık değildir. Epilepsili hastalarda sık görülen psikiyatrik sorunlar için Nörolojik Hastalıkların Psikiyatrik Yansımaları bölümüne bakınız.

Epileptik hastanın normal bir hayat sürdürmesi bazı basit noktalara dikkat edilerek çoğu zaman mümkündür. Ancak toplumdaki genel eğitimsizlik bazen bu hastaların hayatını gereksiz şekilde zorlaştırmakta ve verimsizleştirmektedir. Tüm adımlar, hastanın mümkün olduğunca normal bir hayat sürmesi, yani eğitim, evlenme, meslek sahibi olma ve boş zamanlarını değerlendirme gibi çeşitli sosyal olayları normal bir
şekilde sürdürmesi amacıyla atılmalıdır. 

Hastalığın Diğer İsimleri
• ADNFLE
• Epilepsy, nocturnal frontal lobe, 1; ENFL1
• ODNFLE

Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/autosomal-dominant-nocturnal-frontal-lobe-

epilepsy

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/11918/autosomal-dominant-nocturnal-

frontal-lobe-epilepsy

• https://www.omim.org/entry/600513

• http://www.itfnoroloji.org/epilepsi/Epilepsi.htm

• http://www.balkanmedicaljournal.org/uploads/pdf/pdf_BMJ_1582.pdf

• (32) Beaumanoir A. The Landau-Kleffner syndrome. Roger J, Bureau M, Dravet C,

Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, child- hood

and adolescence. 3rd ed. London: John Libbey; 2002. p. 231-43.

Genel Bilgi

Emery- Dreifuss kas distrofisi, hareketi sağlayan iskelet kaslarını ve kalp kasını etkilen bir nadir bir kas hastalığıdır. İlk belirtileri kasların, tendonların veya diğer dokuların kısalması ve sertleşmesidir. Genellikle dirsek, bilek ve boyunda hareketi engelleyen bu durum, çocukluk döneminde fark edilebilir. Hastalığa sahip kişilerde belirgin bir şekilde kaslarda zayıflama görülür. Kol ve bacak kaslarından başlayarak daha sonra da omuz ve kalça kaslarında zayıflamalar hissedilir.

Belirti ve Semptomlar

Genellikle 10 yaş civarında hastalığın etkileri görülmeye başlanır. Omuz, üst kol ve baldır kaslarında zayıflama ile kendini gösterir. Hastalığın erken döneminde kontraktür denilen; kas, tendon sertleşmesi ve kısalması görülür. Bu kontraktürler genellikle dirsek, boyun ve topuklarda hissedilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Hastalığın X kromozomuna bağlı olan formu 100.000 kişide 1 kişiyi etkileyecek bir orana sahiptir.

Kalıtım Paterni/Deseni

X kromozomuna bağlı veya Otozomal çekinik olarak taşınabilir. Otozomal çekinik olarak görüldüğü durumlar çok enderdir.

Hastalıkla İlişkili Genler

EMD, FHL1 ve LMNA genlerindeki mutasyonlar hastalığa neden olur. Bu mutasyonlar, kas hücrelerinin çekirdeğini saran zar proteinlerinin üretilmemesine neden olur.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Hastalığın teşhisi hastada görülen semptomlara göre veya etkilenen dokudan biyopsi ile yapılabilir. Genetik tarama testleri de hastalığın belirlenmesinde kullanılır. Tedavide hasta odaklı bir politika izlenir. Kasların güçlendirilmesini sağlamak ve kontraktürlerin korunması amacıyla fizik tedavi uygulanır. Bazı ileri kontraktür bozulması durumlarında cerrahi müdahale gerekebilir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• İyi huylu kas distrofisi ve erken kontraktürüler EDMD
• Emery- Dreifuss sendromu
• Emery- Dreifuss tipi kas distrofisi

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/emery-dreifuss-muscular-dystrophy# https://rarediseases.org/rare-diseases/emery-dreifuss-muscular-dystrophy/ Emery, A. E. (1989). Emery-Dreifuss syndrome. Journal of medical genetics, 26(10), 637- 641.

Genel Bilgiler
Bohring-Opitz sendromu, vücudun birçok bölümünün gelişimini etkileyen nadir görülen bir durumdur.
Bohring-Opitz sendromu olan bireylerin çoğunda, ciddi zihinsel engellilik, gelişimsel gecikmeler ve şiddetli nöbetler görülmektedir. Etkilenen bireylerin çoğu, beyin anomalileri olmayan normal bir kafa şekline ve boyutuna sahiptir, ancak bazı bireylerde anormal kafa gelişimi görülmektedir. Anormal gelişim küçük bir baş büyüklüğüne (mikrosefali) ve alnına sivri bir görünüm veren trigonofefal olarak adlandırılan
bir kafatası anormalliğine yol açabilir. Yapısal beyin anormallikleri, kafa anormallikleri olan veya olmayanlarda oluşabilir. Örneğin, beynin merkezine (ventriküller) yakın sıvı dolu alanlar genellikle büyük olabilir (ventrikülomegali) veya beynin sol ve sağ yarısını (korpus kallosum) bağlayan doku anormal derecede ince olabilir.
Görme kabiliyetlerini etkileyebilecek göz problemleri, Bohring-Opitz sendromu olan kişilerde de görülebilir. Bu bozukluğu olan kişilerde çıkıntılı gözler (egzoftalmi), aynı yöne işaret etmeyen gözler (şaşılık), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) veya yukarı doğru bakan gözlerin dış köşeleri (çarpık
palpebral fissürler) olabilir. Etkilenen bireyler, gözün arkasındaki ışığa duyarlı dokuda (retina) veya gözlerden beyne (optik sinirler) bilgi taşıyan sinirlerde ciddi yakın görme (yüksek miyopi) veya anormalliklere sahip olabilir.
Ek olarak Bohring-Opitz sendromu ile ilişkilendrilen yüz farklılıkları içerebilir; düz bir burun köprüsü, aşağı doğru yerine öne doğru açılan burun delikleri( anteverted burun delikleri), yüksek bir kemer veya ağzın
çatısında bir delik (yüksek kemerli veya yarık damak), yarık bir üstdudak (yarık dudak), küçük bir alt çene (mikrognati), arkaya doğru dönen düşük yerleşikli kulaklar, yüzünde kırmızı bir doğum lekesi (nevüs simpleks) (genellikle alın), düşük ön saç çizgisi ve beraberinde birleşik kaş (synophrys), yaşla birlikte artan aşırı vücut ve yüz kılları (hirsutizm).
Bohring-Opitz sendromu olan bazı kişilerde doğumdan önce zayıf büyüme rastlanır (intrauterin büyüme geriliği). Bebeklik döneminde yavaş kilo alma ve büyüme, ayrıca tekrarlayan kusmayla birlikte şiddetli beslenme zorluğu görülür.
Bu hastalığa sahip kişiler genellikle Bohring-Opitz sendromu duruşu olarak bilinen karakteristik vücut pozisyonlarına sahiptir. Bu duruş eğimli omuzlardan, bükülmüş dirsek ve bileklerden, bileklere yapışık
bulunan ellerden veya dışa beşinci parmağa doğru açı yapan parmaklardan (ulnar sapma),bununla birlikte genellikle düz olarak uzamış bacaklardan oluşur. Etkilenen bireyler genellikle Bohring-Opitz sendromunun duruşunu yaşlandıkça sergilemeyi bırakır. Diğer anormallikler, dizlerde, kalçalarda veya diğer eklemlerde ve anormal kas tonusunda doğumda belirgin olan eklem deformitelerini (kontraktürler) içerir. Etkilenen kişilerde tekrarlayan enfeksiyonlar ve kalp, böbrek veya genital anormallikler olabilir.
Nadir durumlarda, Wilms tümörü olarak bilinen bir çocukluk böbrek kanseri formu gelişebilir.
Bohring-Opitz sendromu olan bazı kişiler erken çocukluk döneminden sonra hayatta kalamaz, bazıları ise ergenlik çağına veya erken yetişkinlik dönemine kadar yaşar. En sık ölüm nedenleri kalp sorunları, boğazdaki anormallikler ve solunumda duraklamalara neden olan solunum yolları (obstrüktif apne) ve akciğer enfeksiyonlarıdır.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler
Bohring-Opitz sendromuna, ASXL1 genindeki mutasyonlar neden olur. ASXL1, kromatinin yeniden yapılandırma(remodeling) olarak bilinen bir süreçte yer alan bir proteini oluşturulması için ilgili kodları sağlar. Kromatinler, DNA ve proteinlerden oluşan ve DNA’yı kromozomlara paketleyen kompleks yapılardır. Kromatinin yapısı, DNA’nın ne kadar sıkı bir şekilde paketlendiğine göre değişebilir (yeniden yapılandırılabilir). Kromatin yeniden yapılanmasındaki rolü sayesinde ASXL1 geni, doğum öncesi gelişimde önemli rol oynayan HOX genleri olarak bilinen bir grup gen de dahil olmak üzere birçok genin aktivitesini (ekspresyonunu) düzenler. ASXL1 proteini gerektiğinde bağlı olarak HOX genlerini açabilir
(aktive edebilir) veya kapatabilir (bastırabilir).
ASXL1 gen mutasyonları, gelişim sırasında HOX genlerinin ve diğer genlerin aktivetisini sağlayan regülasyonu bozarak mevcut fonksiyonel ASXL1 proteini miktarını azaltır. Bu genlerin değişmiş aktivitesi
muhtemelen bu hastalığın nörolojik ve fiziksel bozukluklarına yol açmaktadır.
Kalıtım Deseni
Bohring-Opitz sendromu otozomal dominant bir durum olarak kabul edilmektedir, yani her hücrede bozulmuş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.
Hastalığın çoğu vakası, üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken embriyonik gelişimde ortaya çıkan gendeki yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanır. Bu da ebeveynlerden miras alınmadığı ve ailesinde bu hastalığın görülmediği kişilerde meydana gelebileceği
anlamına gelir. Bohring-Opitz sendromu olan kimsenin çocuk sahibi olduğu bilinmiyor.

Çok nadir olarak, Bohring-Opitz sendromu olan bireyler, hastalığın genini yumurta hücreleri de dahil olmak üzere sadece bazı hücrelerde mutasyona sahip olan, diğerlerinde olmayan, hastalığın ortaya çıkmadığı (etkilenmemiş) annelerinden miras alırlar. Bu durum mosaisizm olarak bilinir.
Görülme Sıklığı
Kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, Bohring-Opitz sendromunun nadir görülen bir durum olduğu düşünülmektedir. Bilimsel literatürde 40’tan fazla etkilenmiş birey tanımlanmıştır.

Hastalığın Diğer İsimleri
Opitz triganosefali benzeri sendrom (Opitz trigonocephaly-like syndrome)
Bohring sendromu (Bohring syndrome)
BOS sendromu (BOS syndrome)
C benzeri sendrom (C-like syndrome)
BOPS
Oberklaid-Danks sendromu (Oberklaid-Danks syndrome)

Hastalığın Kategorileri
Konjenital ve Genetik Hastalıklar
Sinir Sistemi Hastalıkları

Kaynaklar
Bedoukian E, Copenheaver D, Bale S, Deardorff M. Bohring-Opitz syndrome caused by an ASXL1
mutation inherited from a germline mosaic mother. Am J Med Genet A. 2018 May;176(5):1249-doi: 10.1002/ajmg.a.38686. Citation on PubMed
Bohring A, Oudesluijs GG, Grange DK, Zampino G, Thierry P. New cases of Bohring-Opitz
syndrome, update, and critical review of the literature. Am J Med Genet A. 2006 Jun
15;140(12):1257-63. Review. Citation on PubMed
Hoischen A, van Bon BW, Rodríguez-Santiago B, Gilissen C, Vissers LE, de Vries P, Janssen I, van
Lier B, Hastings R, Smithson SF, Newbury-Ecob R, Kjaergaard S, Goodship J, McGowan R,
Bartholdi D, Rauch A, Peippo M, Cobben JM, Wieczorek D, Gillessen-Kaesbach G, Veltman JA,
Brunner HG, de Vries BB. De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome.
Nat Genet. 2011 Jun 26;43(8):729-31. doi: 10.1038/ng.868. Citation on PubMed
Magini P, Della Monica M, Uzielli ML, Mongelli P, Scarselli G, Gambineri E, Scarano G, Seri M.
Two novel patients with Bohring-Opitz syndrome caused by de novo ASXL1 mutations. Am J Med Genet A. 2012 Apr;158A(4):917-21. doi: 10.1002/ajmg.a.35265. Epub 2012 Mar 14. Citation on PubMed
Russell B, Johnston JJ, Biesecker LG, Kramer N, Pickart A, Rhead W, Tan WH, Brownstein CA, Kate
Clarkson L, Dobson A, Rosenberg AZ, Vergano SA, Helm BM, Harrison RE, Graham JM Jr. Clinical
management of patients with ASXL1 mutations and Bohring-Opitz syndrome, emphasizing the
need for Wilms tumor surveillance. Am J Med Genet A. 2015 Sep;167A(9):2122-31. doi:
10.1002/ajmg.a.37131. Epub 2015 Apr 29. Citation on PubMed or Free article on PubMed
Central

Genel Bilgi
Kronik Eozinofilik Pnömoni (CEP) eozinofillerin akciğerlerde yüksek oranda birikmesiyle karakterize edilen bir nadir hastalıktır (pulmonary eosinophilia).
Eozinofiller immün sistemin de bir parçası olan bir akyuvar türüdür. Bu moleküller genellikle alerjenlere, enflamasyon ya da enfeksiyonlara (özellikle paraziter enfeksiyonlara) yanıt olarak üretilir ve özellikle soluk borusunda aktiftirler. CEP’de eozinofiller ayrıca dolaşım sisteminde de birikir (peripheral eosinophilia).

Belirti ve Semptomlar
Yaygın semptomlar nefes darlığı (dispne), öksürük, yorgunluk, gece terlemeleri, düşük seviyedeki ateş ve istenmeyen ağırlık kaybıdır. CEP’nin temel sebebi bilinmemektedir (idyopatik)

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
CEP, eozinofillerin akciğer dokusunda ve dolaşım sisteminde anormal birikimi nedeniyle oluşur. Normal olarak eozinofiller sağlıklı bireylerde dolşaımdaki beyaz kan hücrelerin %5’i kadardır. Araştırmacılar, CEP’nin tanımlanamamış, spesifik olmayan bir tetikleyici bir ajanın üretilmesi sebebiyle vcudun eozinofil üretmesine yol açtığını düşünmektedirler. Eozinofillerin fazladan üretim ve birikme sebebi tam olarak
bilinmemektedir.
Bazı araştırmacılar, sitokinlerin (belli başlı immün sistem hücreleri tarafından salgılanarak diğer immün hücre fonksiyonlarını uyaran veya engelleyen özelleşmiş proteinler) eozinofilik bozukluklarda önemli bir rol oynuyor olabileceğine inanmaktadırlar. İnterlökin 5 (IL-5) eozinofillerin gelişim ve fonksiyonunu düzenleyen bir sitokindir. IL-5’in eozinofillerin apoptozunu baskılayarak birikime yol açıyor olması muhtemeldir. IL-5’in –varsa- CEP gibi eozinofilik hastalıkların gelişimmine katkısının
tam olarak tanımlanabilmesi için daha çok araştırma gereklidir.
CEP genellikle ayrı gelişen bir bulgu olsa da bazen poliarteritis nodosa, romatoid artirit, skleroderma, ülseratif kolit veya lenfoma ya da karsinoma formları gibi ek bir hastalıkla birlikte oluşabilir. Bu hastalıklarla CEP gelişimi arasındaki ilişki tam olarak bilinmemektedir.

Genetik Görülme Sıklığı
İdyopatik CEP (ICEP) nadir bir hastalık olup tam prevalansı bilinmemektedir. ICEP, dokular arası akciğer hastalıkları farklı kayıtlarının yaklaşık %0-2.5’luk bir dilimini oluştıurmaktadır. ICEP her yaş grubunda görülebilse de çocuklukta oldukça nadir görülmektedir. Kadınlarda görülme sıklığı erkeklerin iki katı sıklıktadır. 1/3-1/2 ICEP
hastaşarının astım öyküsü olup %10’dan azı aktif sigara kullanıcısı olarak
raporlanmıştır. Meme kanseri için uygulanan radyasyon tedavisinin ICEP’i
başlatabildiği de raporlanmıştır.
Kalıtım Paterni / Deseni
CEP’in kalıtsal geçişine dair herhangi bir bulgu raporlanmamıştır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
CEP teşhisi karakteristik semptomların tanımlanması, (ör. eozinofilik zatürree), ayrıntılı hasta geçmişi, kapsamlı klinik değerlendirme, eozinofilik akciğer hastalığının diğer bilinen sebeplerinin yokluğu, ve çeşitli özel testlere dayanır. Fiziksel muayenede, kanda düşük seviyede oksijen (hipokksemi), hızlı kalp atış hızı (taşikardi), hıtıltılar ve akciğerlerde tıkırtılar gözlenebilir.
CEP tanısını doğrulamak için görüntüleme teknikleri kullanılabilir (göğüs röntgen veya bilgisayarlı tomografi (CT) taraması). Göğüs röntgenleri genellikle akciğerlerinin dış bölgelerinde beyaz yamalar (sızıntılar) gösterir. Bir bilgisayarlı tomografi, genellikle röntgende görülmeyen puslu alanları (buzlu cam opaklıkları) ortaya çıkarabilir. CT taramada bilgisayar ve röntgen kullanılarak belli doku yapılarının kesitsel alanlarını gösteren bir film oluşturulur.
Bronkoalveolar lavaj (BAL) denilenbir inceleme de CEP tanısına yardımcı olarak kullanılabilir. BAL sırasında dar bir tüp (bronkoskop) akciğere inen hava borularından kaydırılarak içinden geçirilen steril bir sıvı yardımıyla hücreler yıkanır. Sonra bu hücreler geri toplanarak incelenir. CEP’li bireylerden toplanan bu hücreler anormal derecede yüksek eozinofil seviyesine sahiptir.
Kan testleri de yüksek eozinofil ve/veya immunoglobulin E (IgE) gösterebilir. Akciğer fonksiyonları ılımlı vakalarda normal olsa da ciddi vakalarda kısıtlı ya da tıkanık desen gösterebilir. Akciğer eozinofilisinin diğer sebeplerini ya da diğer belirtilerin tespiti için ek testler de yapılabilir.

CEP’li bireyler, prednizon gibi ağız yoluyla alınan kortikosteroid tedavisine hızlıca yanıt verirler. Başlangıç dozu için medikal literatürde kesin bir öneri olmasa da fark edilir seviyede iyileşme bir ya da iki hafta içinde ve bazen 48 saatte gerçekleşebilir.
Özellikle kortikosteroid tedavisi ilk 6 ay içinde sonlandırılırsa CEP’in nüksetmesi yaygındır. Bazı vakalarda dozun azaltılması da nüksetmeye yol açar. Bu nüksetme ilk tedavinin ardından 10 yıl kadar bir süre içinde olacak şekilde raporlanmıştır. Çoğu birey yan etkilerle ilişkilendirilmiş uzun zamanlı kortikosteroid terapisine ihtiyaç duyar.
Yaklaşık %10 hastada semptomlar tedavisiz ortadan kalkar (ani azalma).

Hastalığın Diğer İsimleri
Carrington’s hastalığı
CEP
ICEP
idiyopatik kronik eozinofilik pnömoni

Kaynaklar
Chronic eosinophilic pneumonia after radiation therapy for breast cancer,
https://erj.ersjournals.com/content/23/1/9
https://rarediseases.org/rare-diseases/chronic-eosinophilic-pneumonia/
Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1464381/

Genel Bilgi
Herediter Anjiyoödem nadir ve genetik bir hastalıktır. Herediter Anjiyoödem vücudun farklı bölgelerinde tekrar ederek kendini gösteren şişlik (ödem) ataklarıyla ortaya çıkar. Kalıtsal anjiyoödem (HAE), şişlik ve / veya karın ağrısı ile sonuçlanan geçici ve tekrarlayan derialtı ve / veya submukozal ödem ataklarının ortaya çıkması ile karakterize genetik bir hastalıktır. Bu atakların şiddeti ve sıklığı hastadan hastaya ve bir hastanında ömrü boyunca değişiklik gösterebilir. Ataklar genellikle huzursuzluk vericidir ve boğazda (larinks) gelişen ataklar nefes almayı durdurarak boğulmaya sebep olabileceği için hayati tehlike taşır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

Etolojisi ;

Üç tip HAE tanımlanmıştır. HAE tip 1 ve 2, C1 inhibitörünü (C1-INH) kodlayan SERPING1 genindeki (11q12-q13-1) anomalilerden kaynaklanır: tip 1, silinmede veya C1’te kantitatif bir kusura neden olan kesilmiş bir transkriptin ekspresyonundan kaynaklanır.

-INH; tip 2, C1-INH’de kalitatif bir kusurya yol açan nokta
mutasyonlarından kaynaklanır. Bulaşma otozomal dominanttır ve çoğu vakada heterozigot vardır. Ödemler, C1-INH eksikliğinin bir sonucu olarak yüksek bradikinin seviyelerine yanıt olarak kan damarlarının geçirgenliğinin artmasıyla tetiklenir. HAE tip 3, baskın olarak kadınları içerir; östrojen içeren oral kontraseptiflerin kullanımı ve hamilelik çökeltici faktörlerdir. HAE tip 3, C1-INH eksikliğinden kaynaklanmaz, ancak bradikinin seviyelerinin yükselmesine neden olan kininogenaz aktivitesindeki bir artışla ilişkilidir. Bazı vakalar koagülasyon faktörü 12 (Hageman faktörü; F12; 5q33-qter) fonksiyon kazancı mutasyonları ile ilişkilidir, ancak diğer genetik anomaliler tanımlanmaya devam etmektedir.
C1-Esteraz inhibitöründeki problem şu anlama gelir; vücut sistemimizdeki inflamasyonu kontrol eden mekanizma artık düzgün çalışmamaktadır. Bunun sonucu olarak kan damarlarının duvarlarında açılan boşluklardan sızan sıvılar deri altında toplanarak dışarıda gördüğümüz şişlik (ödem) ataklarını oluşturur.

Belirti ve Semptomlar
Kalıtsal anjiyoödem başlangıcı herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir, ancak en çok çocukluk veya ergenlik döneminde yaygındır. Hastalar 48-72 saatlik bir süre kalan ve değişken frekansta nüks eden beyaz, sınırlı prekurjik ödemler ile başvururlar.
Ödemler, bazen asitli ve hipovolemik şokla ilişkili, intestinal tıkanma sendromunda görülene benzer bir klinik tabloya yol açan sindirim sistemini içerebilir. Larinks ödemiuygun tedavi olmadığında% 25 ölüm riskiyle hayati tehlike arz edebilir. Diş tedavileri laringeal ödem için tetikleyici bir faktördür. Yüzün ödemleri laringeal tutulum için risk
faktörüdür. Yaralanma, ameliyat, anestezi, stres, enfeksiyon, değişen hormon seviyeleri, menstrüasyon veya oral kontraseptifler gibi belirli tetikleyiciler atakların gerçekleşmesine sebep olabilir.
Karın (abdomen) veya bağırsaklarda gelişen ataklar genellikle en acı veren ve şiddetli ishale, kusmaya ve katlanılmaz bir ağrıya sebep olan ataklardır. Bu ataklar sıklıkla diğer hastalıklarla (örneğin apandisit yangısı karıştırılarak gereksiz cerrahi operasyonara sebep olabilirler.

Genetik Görülme Sıklığı
Prevalans 1-9 / 100.000 olarak tahmin edilmiştir. (2011)
Kalıtsal anjiyoödemde 50.000 kişiden 1’ini etkilediği tahmin edilmektedir. Tip I,
vakaların yüzde 85’ini oluşturan en yaygın olanıdır. Tip II vakaların yüzde 15’inde görülür ve tip III çok nadir görülür.

Kalıtım Paterni/Deseni
Herediter Anjiyoödem (HAÖ) toplam nüfusta 10,000’de 1 veya 50,000’de 1 oranda görülür. (2018)
Herediter Anjiyoödem hastalarının çoğu aile öyküsüne sahiptir. Hastalık genetik olduğu için aileden gelmektedir. Ancak hastaların %20-25’inde aile öyküsü olmadan dahi rastgele olarak HAÖ gelişmiştir.
Herediter Anjiyoödem hastası olan birinin çocuğuna hastalığı geçirme oranı her zaman %50’dir. Geçişlerde hastanın cinsiyetinin bir önemi yoktur. Bu durum otozomal dominant paternde kalıtsaldır, yani her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyası düzensizliğe neden olmak için yeterlidir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi etkilenen bir ebeveynin
mutasyonunu devralır. Diğer vakalar, gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar.
Herediter Anjiyoödem hem kadınlarda hem de erkeklerde görülür. Tüm etnik gruplarda neredeyse aynı oranda bulunmaktadır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri
Tanı Yöntemleri

HAE tip 1 ve 2’nin teşhisi, C4 konsantrasyonlarının ölçülmesine ve C1-INH’nin kantitatif ve fonksiyonel analizine dayanır. HAE tip 3 tanısı klinik tablonun tanınması etrafında döner; C4 ve C1-INH seviyeleri normal. F12 genindeki mutasyonlar için analiz önerilebilir, ancak hastaların sadece% 15’inde bulunur. Ayırıcı tanı, genellikle ürtiker ile ilişkili olan edinilmiş anjiyoödem, bağırsak oklüzyon sendromu ve histamin kaynaklı anjiyoödem (alerjenik veya alerjik olmayan kökenli) içermelidir. Asemptomatik bireyleri içeren aile üyelerinin taranması tavsiye edilir.

Yöntem ve Tedavi
Kortikosteroid tedavileri etkili değildir. Avrupa’da akut ataklar subkutan ikatibant (bradikinin reseptörü antagonisti) veya intravenöz C1-INH konsantrasyonu ile tedavi edilmelidir. Traneksamik asit veya danazol ile profilaktik tedavi, sık atakları olan hastalar için önerilebilir.
HAÖ tedavisinde atakların belirtilerinin azalmasına (akut atak tedavisi) yardım edebilecek çeşitli tedavi yöntemleri mevcuttur. Bu yöntemlere ne kadar erken başvurulursa o kadar etkili oldukları çalışmalarla saptanmışır. En etkili tedavi yöntemlerinden biri olan “kendine uygulama” (self-injection) yöntemi hastalara atak başlar başlamaz ilaçları uygulayabilmesi için öğretilmelidir.
İlaçların bazıları atakların gerçekleşmemesi için (profilaktik tedavi) düzenli olarak kullanılabilir.

Hayati prognoz, kulak burun boğaz (KBB) ödemi durumunda tanı almış ve uygun tedaviye erişimi olan hastalar için iyidir. Önemli morbidite, sindirim sistemi tutulumu ile ilişkili olabilir ve ağrı nedeniyle hastaların bir bölümünün en az üç gün yatakta kalmasına neden olur.

Hastalığın Diğer İsimleri
HAÖ
Kalıtsal anjiyonörotik ödem
Kalıtsal bradikinin kaynaklı anjiyoödem
Ailesel anjiyonörotik ödem
Kalıtsal olmayan histamin kaynaklı anjiyoödem
C1 esteraz inhibitör eksikliği
C1 inhibitör eksikliği
HAÖ
HANE

Kaynaklar

• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=12136
• https://haei.org/turkey/sikca-sorulan-sorular/
• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema