Kategori: YUKLENDI

Genel bilgi
Stickler sendromu, belirgin yüz özellikleri, göz anormallikleri, işitme kaybı ve eklem problemleri ile karakterize kalıtsal bir bağ dokusu bozuklukları grubudur. Stickler sendromunun semptomları değişkenlik gösterebilir, ancak (miyopi), retina dekolmanı, (-Retina dekolmanı, gözün arkasındaki ışığa duyarlı membranın (retina) destek katmanlarından ayrılmasıdır.-) yüzün ortasındaki azgelişmişlik ve genç yaşta artrit (- Artrit; Eklemleri etkileyen bir grup hastalığa atıfta bulunur. Yaygın semptomlar, etkilenen eklemlerde ağrı, şişme ve azalmış hareket açıklığıdır. Tedavi seçenekleri, semptomları hafifletmek için fizik tedavi veya ilaçları içerebilir.-) gelişimini içerebilir.

Stickler sendromu, altı genden birindeki genetik değişikliklerden (mutasyonlar veya patojenik varyantlar) kaynaklanır: COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 veya COL9A3. Sendrom, otozomal dominant veya otozomal resesif bir şekilde kalıtsal olabilir. Stickler sendromu, bir doktor sendromla tutarlı birçok semptom gözlemlediğinde teşhis edilebilir. Teşhisi doğrulamak için genetik testler kullanılabilir. Stickler sendromunun tedavisi ameliyatları, eklem ağrısını azaltan ilaçları ve işitme cihazlarını içerebilir.

Stickler sendromlu kişilerde işitme kaybı dereceye göre değişir ve zamanla daha şiddetli hale gelebilir. İşitme kaybı, iç kulaktaki değişikliklerden veya iletken olan, orta kulaktaki anormalliklerden kaynaklanabilir.
Stickler sendromlu birçok insan eklemleri etkileyen iskelet anormalliklerine sahiptir. Etkilenen çocukların ve genç yetişkinlerin eklemleri gevşek ve çok esnek olabilir (hipermobil), ancak eklemler yaşla daha az esnek hale gelir. Artrit, yaşamın erken dönemlerinde sıklıkla ortaya çıkar ve eklem ağrısına veya sertliğine neden olabilir. Omurga kemikleri (vertebra) ve omurga anormal eğriliği (skolyoz veya kifoz) ve düzleştirilmiş vertebra (platyspondyly) gibi problemler de ortaya çıkabilir. Bu spinal anormallikler bel ağrısına neden olabilir.

Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişecektir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) olarak adlandırılan bir veri tabanından gelir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir.
İnsanların% 80 – 99’u bu belirtilere sahiptir:
Katarakt
Göz merceğinin bulanıklaşması
Kornea opaklığı
İşitme bozukluğu
İnsanların% 30 -% 79’u bu belirtilere sahiptir:
Yarık dudak
Retinopati
HPO’da yüzdesi belli olmayan kişilerdeki belirtiler:
Uzun ince parmaklar

https://hpo.jax.org/app/

Araştırmacılar genetik nedenleri ve belirti ve semptom paternleri ile ayırt edilen birkaç tip Stickler sendromu tanımlamışlardır. Özellikle, göz anormallikleri ve işitme kaybının ciddiyeti türleri arasında farklılık gösterir. Tip I, retina dekolmanı riski en yüksek olanıdır. Tip II ayrıca göz anormalliklerini de içerir, fakat tip III içermez (ve genellikle oküler olmayan Stickler sendromu olarak adlandırılır). II ve III tiplerinin ciddi işitme kaybına sahip olması tip 1’den daha muhtemeldir. Tip IV, V ve VI çok nadir görülür ve her birine yalnızca birkaç kişide tanı konmuştur.

Genetik Görülme Sıklığı
Stickler sendromu, 7.500 ila 9.000 yenidoğanda tahmini 1’i etkiler. Tip I, durumun en yaygın şeklidir.

Sebepleri
Çeşitli genlerdeki mutasyonlar, farklı Stickler sendromu tiplerine neden olur. Tüm vakaların yüzde 80 ile 90’ı tip I olarak sınıflandırılır ve COL2A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Vakaların yüzde 10 ile 20’si tip II olarak sınıflandırılır ve COL11A1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bir Stickler sendromunun bir değişkeni olabilen Marshall sendromu, COL11A1 gen mutasyonlarından da kaynaklanmaktadır. Stickler sendromu tip III ile VI, diğer ilişkili genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.
Stickler sendromuyla ilişkili tüm genler, vücudun eklemlerini ve organlarını destekleyen bağ dokularına yapı ve güç veren kompleks moleküller olan kollajen bileşenlerinin yapımı için talimatlar sağlar. Bu genlerin herhangi birindeki mutasyonlar, kollajen moleküllerinin üretimini, işlenmesini veya montajını bozar. Arızalı kollajen molekülleri veya azalan kollajen miktarları, vücudun birçok yerinde bağ dokularının gelişmesini engelleyerek, Stickler sendromunun çeşitli özelliklerine yol açar.
Stickler sendromlu her birey bilinen genlerden birinde mutasyonlara sahip değildir. Araştırmacılar, diğer genlerdeki mutasyonların da bu duruma neden olabileceğine inanıp, ancak bu genlerin tanımlanmadığını belirttiler.

Kalıtım Paterni / Deseni
Stickler sendromu tip I, II ve III, otozomal dominant paternde kalıtsaldır; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının, hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi etkilenen bir ebeveynden gen mutasyonu alır. Diğer vakalar yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu vakalar ailesinde Stickler sendromu olmayan kişilerde görülür.

Stickler sendromu tip IV, V ve VI, otozomal resesif bir paternde kalıtsaldır. Otozomal resesif kalıtım, her hücrede genin her iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif hastalığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak bunlar genellikle durumun belirtileri ve semptomlarını göstermezler.
Hastalıkla İlgili Genler
• COL11A1
• CO11A1, COLL6, STL2

Kaynaklar
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/stickler-syndrome#definition
https://medlineplus.gov/hearingaids.html
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5020/stickler-syndrome-type-2

Genel Bilgi

İktiyoz vulgaris, kuru, pullu cilde yol açan akraba yoluyla geçen yaygın bir cilt bozukluğudur. Genellikle erken çocukluk döneminde başlar. Tedavi, cildin normal şekilde dökülmesine yardımcı olan laktik asit, salisilik asit ve üre de dahil kimyasallar içeren dayanıklı nemlendiricileri kapsar. İktiyoz vulgaris bir rahatsızlık olabilir, ancak genel sağlığı nadiren etkiler. Genellikle yetişkinlik döneminde bu durum kaybolur, ancak daha sonraki yıllarda geri dönebilir. Bu duruma otozomal dominant bir paterni de kalıtsaldır.

İktiyoz vulgarisinde, cilt hücreleri normal bir oranda üretilir, ancak cildin en dış tabakasının (stratum corneum) yüzeyinde normal şekilde dökülmezler ve olması gerektiği kadar hızlı dökülmezler. Sonuç bir pul birikimidir. İnce pullar genellikle sırtta ve dirsek veya diz (ekstansör kaslar) gibi eklemlerin yakınındaki kaslar üzerinde gelişir. İktiyoz genellikle alt bacaklarda en yaygın ve şiddetlidir.
Wells ve Kerr (1965), baskın iktiyoz vulgaris’in klinik olarak X’e bağlı çeşitlilikten ayırt edilebilir olduğunu öne sürmüşlerdir. Baskın formda, ilk cilt tutulumu genellikle yaşamın ilk 3 ayından sonra görülür ve vücut yüzeyinden daha az etkilenir. Lezyonlar aksilla veya antekubital ve popliteal fossada nadiren görülür, ancak avuç içi ve tabanlar sıklıkla artan işaretler gösterir. Ayrıca bazı histolojik farklılıklar var. Baskın iktiyozisli hastaların önemli bir bölümünde astım, egzama veya saman nezlesi vardır.

X’e bağlı iktiyoz, steroid sülfataz (STS) enzimindeki bir mutasyondan kaynaklanan genetik bir hastalıktır. STS, sağlıklı bir stratum korneum gelişimi için gerekli olan kolesterol sülfatın (CSO4) metabolizmasında rol oynar. Klinik olarak, hastalar cilt bariyer disfonksiyonu ile birlikte hiperkeratoz geliştirir. X’e bağlı iktiyozisli hastaların yaklaşık% 90’ında STS geninin tamamı veya bir kısmı silinmiştir. STS mutasyonunun yeri veya türü ne olursa olsun, genotipik-fenotipik korelasyon kanıtı gösterilmemiştir. X’e bağlı iktiyoz, ikinci en sık görülen iktiyoz türüdür ve en sık görülen insan enzim eksikliği bozukluklarından biridir.
İktiyoz vulgaris (Şekil 2.34) ve X’e bağlı iktiyoz (Şekil 2.35) olan çocuklar, 3 aylık veya sonrasına kadar pullanma geliştiremezler. Genellikle hafif iktiyoz vulgaris pulları, esneklikleri koruma ve yaşla birlikte gelişme eğilimindedir. Kirli kahverengi X-bağlı iktiyoz pulları da esneklikleri korur, ancak tipik olarak vücut yüzeyinin çoğunu içerir. Deri lezyonları genellikle epidermal bariyer fonksiyonunu bozmaz.

Şekil 2.34. Ichthyosis vulgaris. (a) Hafif pigmentli bir çocuğun alt ekstremitelerinde tipik balık pulu görünümü. (b) Koyu pigmentli bir çocuğun görünüşü. Her iki çocuğun da benzer bulguları olan en az bir ebeveyni vardı (c) Bilateral alt bacaklarda kseroz ve iktiyoz pulu.

(Reprinted with permission from Bernard A. Cohen© DermAtlas, Johns Hopkins University; 2000–2012.) Copyright © 2012

Şekil 2.35. X’e bağlı iktiyoz: Bu bebeğin gövdesinde ‘kirli’ tan pulları belirgindir.
Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

İktiyoz vulgaris genetik mutasyondan kaynaklanır. Mutasyona uğramış gen cildin normal yaşam döngüsünde bir anormalliğe neden olur. Çoğu insanda, cildin büyümesi, ölmesi ve dökülmesi fark edilmezken, iktiyozlu insanlar, yeni cilt hücrelerini döktüğünden daha hızlı bir oranda yeniden üretirler veya normal bir oranda çoğaltırlar, ancak dökülme oranı çok yavaştır. Her iki durumda da kuru pullu bir cilt oluşur. İktiyoz vulgaris’teki mutasyona uğramış gen, 1q21 kromozomunda bulunur ve filaggrin adı verilen bir proteinle ilgilidir.

İhtiyoz vulgaris, otozomal dominant kalıtım yoluyla geçen kalıtsal bir hastalıktır. İktiyoz vulgarise neden olan spesifik genetik bozukluk henüz tanımlanmamıştır. Klasik genetik hastalıklar da dahil olmak üzere insan özellikleri, biri bu hasta için diğeri de anneden alınan bu gen için iki genin etkileşiminin ürünüdür. Baskın hastalıklarda, hastalık geninin (anneden veya babadan alınan) tek bir kopyası diğer normal gene baskın olacak ve hastalığın ortaya çıkmasıyla sonuçlanacaktır. İktiyoz vulgaris durumunda, hastalık için gen normal cilt için geni geçersiz kılar ve birey hastalığı gösterir. Hastalığın etkilenen bir ebeveynden yavrulara geçme riski, her cinsiyet için, çocuğun cinsiyeti ne olursa olsun, yüzde 50’dir.

Belirti ve Semptomlar

İhtiyoz vulgaris, genellikle doğumda bulunmamasına rağmen, yaşamın ilk yılında başlayan kalıtımsal bir cilt hastalığıdır. Farklı hastalarda semptomların şiddeti, hafif ila sert arasında değişir. Pullar genellikle ince ve beyazdır. Vücudun sadece bir kısmını kapsar, ancak pullanma en sık ve en şiddetli alt bacaklardadır. Gövde üzerindeki pullanma daha az şiddetlidir ve yüz genellikle etkilenmez. Yüz etkilenirse, pullanma genellikle yanaklar ve alın ile sınırlıdır. Boynun kenarları ve eğilme bölgeleri genellikle korunur. Çoğu zaman, ellerin avuç içi ve ayak tabanlarının üzerindeki deri kalınlaşır ve abartılı çizgiler olabilir.

Bir cilt alerjisi veya egzema (atopik dermatit), bu rahatsızlığı olan hastaların yaklaşık yarısında semptomlara eşlik edebilir. Bu bozukluk yaşla birlikte iyileşme eğilimindedir. Semptonlar sıcak nemli iklimlerde veya yaz aylarında da iyileşebilir.

Başlıca özelliği kuru, pürüzlü, pullu bir cilt. Bacakların üzerindeki cilt en sık etkilenir, ancak kollar, eller ve vücudun ortası gibi diğer alanlar da etkilenebilir. Bu rahatsızlığı olan kişilerde elin avuç içinde çok ince çizgiler olabilir.

Bu tablo, bu hastalığı olan kişilerin sahip olabileceği belirtileri listeler. Çoğu hastalık için semptomlar kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığı olan insanlar listelenen tüm semptomlara sahip olmayabilir. Bu bilgi, insan fenotip Ontolojisi (HPO) adı verilen bir veritabanından gelir . HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan semptomlar hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenir. Bir semptom hakkında daha ayrıntılı bilgilere erişmek için HPO ID’yi kullanabiliriz.

Genetik Görülme Sıklığı

Kalıtımsal iktiyoz vulgaris ve edinimsel iktiyoz vulgaris, bir grup keratinizasyon bozukluğu grubunun üyeleri, klinik ve histolojik olarak benzer görünmektedir. İktiyozis terimi, balık anlamına gelen eski Yunan kök sembollerinden türemiştir. Benzerlik oldukça hayali olmasına rağmen, yine de bu hastalıkların karakteristik özelliklerini taşır. 2000 yılından eski tıbbi metinlerde iktiyoz referansları bulunmuştur. Robert Wilan, ilk olarak 1808’de İngiliz literatüründe iktiyozun en doğru tanımını yapmıştır. Daha sonra yapılan değişiklikler hastalığı kalıtsal ve edinilmiş formlara ayırmıştır.

Kalıtsal iktiyoz vulgaris, erken çocukluk döneminde ilk görülen otozomal dominant genetik bir hastalıktır. İktiyoz vakalarının% 95’inden fazlasını oluşturan en yaygın iktiyoz şeklidir. Deri bariyer oluşumuna bağlı genlerdeki mutasyonlar onu üretir. Genellikle, pullanmaya ve bunu sorgulamaya yol açan değiştirilmiş profilaggrin ifadesinden kaynaklanır. Görünür teraziler uzun süre tutulur ve kümeler halinde dökülür. Kalıtsal iktiyoz ayrıca atopi ile de ilişkilidir. Protein filaggrin, etkili cilt bariyeri işlevinin korunmasında önemlidir. Profilaggrin genindeki (FLG) fonksiyon kaybı mutasyonları popülasyonun% 10’unda belirgindir ve iktiyoz vulgarisine neden olur ve atopik dermatit gelişimi için majör bir risk faktörüdür. Bu keşif, 2006’da, bu rahatsızlıkların anlaşılmasında belirgin bir atılımı temsil etti. Yeni nesil sıralama, genetik sebeplerin teşhisini ve belirlenmesini kolaylaştırabilir.

Yetişkinlikte genellikle ilk kez ortaya çıkan edinimsel iktiyoz, iç hastalıklarla ilişkili kalıtsal olmayan bir durumdur. Edinimsel iktiyoz nadirdir ve malignite dahil sistemik hastalık belirteci olarak görülmelidir. Vakalar, belirli ilaçların kullanımına bağlanmıştır.

Kalıtsal iktiyoz vulgaris, 300 kişide yaklaşık 1 vaka prevalansı olan ABD’de yaygın bir hastalıktır. Semptomlar yaşla birlikte geliştiğinden, gerçek prevalansınızı daha fazla yükseltektir. Edinilmiş iktiyoz son derece nadirdir. ABD’de yaygınlığı bilinmeyen.

Kalıtsal iktiyoz vulgaris dünya çapında bulunur ve prevalans olduğu yere bağlıdır. İngiltere’deki Berkshire’da yapılan bir çalışmada, 250 okul çocuğunda 1 vaka sıklığı gözlenmiştir. Edinilmiş iktiyoz oldukça nadirdir. Dünya çapında yaygınlığı bilinmemektedir.
Irk;

Kalıtsal ve edinsel iktiyoz vulgarisin bilinen hiçbir ırksal yatkınlığı yoktur.
Cinsiyet;

Kalıtsal ve edinsel iktiyoz, kadınlarda ve erkeklerde eşit olarak görülür.
Yaş;

Kalıtsal iktiyoz vulgaris genellikle doğumda yoktur. Hastaların çoğunda yaşamın ilk yıllarında ve 5 yaşına kadar olan geniş kitlelerde görülür. Pullanma derecesi genellikle ergenlik çağına kadar yoğunlaşır ve daha sonra yaşla birlikte azalır.

Edinilmiş iktiyoz genellikle yetişkinlikte görülür; bununla birlikte, yaşa bağlı sistemik hastalıklar çocuklarda görülür.

Kalıtım Paterni/Deseni

İktiyoz vulgaris retansiyon hiperkeratoz olarak sınıflandırılır. Kalıtsal iktiyoz vulgaris etkilenen tek bilinen moleküler işaretleyici profilaggrin, yüksek molekül ağırlıklı filaggrin öncüsüdür. Epidermisin granüler tabakasında sentezlenen Profilaggrin, keratohyalin granüllerinin önemli bir bileşenidir. Çeşitli post-translasyonal modifikasyonlar sayesinde, profilaggrin, alt stratum korneumundaki keratin ara filamentlerini toplayan filajrine dönüştürülür. Filaggrin proteolize ve metabolize edilir, üst stratum korneumda su bağlayıcı bileşikler olarak kritik bir rol oynayabilen serbest amino asitler üretilir. Cilt nemlendirme ve dehidrasyonun normal döngüleri normal kirlenmeye neden olur. Bu çevrimler iktiyoz vulgariste bozulmuştur.

Profilaggrin geninin normal ekspresyonu ilk önce granüler katmanda tespit edilebilir. İktiyoz vulgariste, epidermiste profilaggrin ekspresyonu yoktur veya azdır. Bu biyokimyasal anormallik, azalan keratohyalin granül sayıları ve durumun klinik ciddiyeti ile ilişkilidir. Kültürlenmiş keratinositlerin analizleri profilaggrin mRNA’nın azaldığını göstermiştir. Normal miktarlarla karşılaştırıldığında, bir çalışma profilaggrin mRNA’nın sadece% 50’sini ve mevcut profilaggrin proteininin% 10’unu buldu. Araştırmalar hatalı post-transkripsiyonel düzenlemenin profilaggrin mRNA’nın stabilitesinin azalmasına yol açtığını göstermiştir.
Profilaggrin geni, terminal olarak farklılaşan epidermilerde eksprese edilen yapısal proteinleri kodlayan 1q21’deki bir gen kümesinin parçasıdır. Epidermal farklılaşma kompleksi olarak adlandırılan bu kompleks, bu sürece dahil olan birçok gen içerir. 1q22’de bitişik bir bölge de dahil olabilir. Bu hastalığın patofizyolojisine katkıda bulunan altta yatan moleküler mekanizmalar henüz belirlenmemiştir. Çalışmalar insanlarda ve fare modellerinde halen devam etmektedir.

İktiyoz vulgaris filajrin boş mutasyonları ile atopik dermatit arasında bir ilişki vardır. İki yaygın filaggrin (FLG) boş mutasyonu iktiyoz vulgarise neden olur ve egzama ve ikincil alerjik hastalıklara yatkındır. Filajini şifreleyen genin kapsamlı analizi, iktiyoz vulgaris ve atopik egzamada yaygın ve nadir mutasyonları ortaya çıkardı. Bu yaygın Avrupa mutasyonları korunmuş haplotipler üzerinde taşınan ataların varyantlarıdır. Yaygın olan yedi tane de dahil olmak üzere, çoğu durumda epidermiste filagrin üretiminin kaybolmasıyla sonuçlanan anlamsız veya çerçeve kayması mutasyonları olmak üzere on beş varyant tanımlanmıştır.

İhtiyoz vulgaris hastalarında filaggrin mutasyonları p.R501X ve c.2282del4 analiz edildi. Homozigotlar ve bileşik heterozigotlar ciddi şekilde etkilenebilirken, heterozigotlar hafif bir hastalık sergilediler veya asemptomatikti, heterozigotlarda eksik penetrasyon gösteren semidominant kalıtım gösterirler. 21 iktiyoz vulgaris hastasının 15’inde FLG mutasyonlarının varlığı, 4 kuşak bir ailenin etkilenen 8 üyesini de içeren belirgin bir genelleştirilmiş pullanma fenotipi ile çalışılmıştır. Bu grupta, p.R501X ve c.2282del4 için heterozigoz hastaları da belirgin bir fenotip sergilemiştir. İhtiyoz vulgaris ve atopik dermatitli bir Koreli hastada filaggrin mutasyonu c.3321delA tanımlandı. Mutasyonlar R501X ve 2282del4, Alman iktiyoz vulgaris hastalarında en sık görülen genetik nedeni temsil eder, ancak muhtemelen popülasyona ve aileye özgüdür.

Filaggrin mutasyonları, iktidar yeni FLG boş mutasyonları olan (c.477-478insA ve c.6218-6219delAA) ve bilinen bir mutasyona (c.3321delA) sahip iktiyoz vulgarisli üç Çinli soyağacında tanımlandı. Bir soyağacının probandı bu mutasyonlar için bileşik heterozigozdu, ancak hafif bir fenotip vardı. Hedeflenen yeni nesil dizileme, diğer Çin çalışmalarında dokuz yeni FLG varyantını belirledi.

Filajini şifreleyen gendeki mutasyonlar, iktiyoz vulgaris’in nedeni olarak tanımlanmıştır ve hem Avrupa hem de Japon popülasyonlarında atopik dermatit için majör predispozan faktörler olduğu gösterilmiştir.

FLG içindeki herhangi bir bölgedeki mutasyonların, muhtemelen FLG mutasyonlu hastalarda gözlenen genotip-fenotip korelasyonunun bulunmamasına neden olan önemli etkilere neden olduğu görülmektedir.

FLG genindeki mutasyonların yüzdesi izole edilmiş iktiyoz vulgaris ile% 74, atopik dermatit ile ilişkili iktiyoz vulgaris hastalarında% 43’dür Bu nedenle, FLG gen mutasyonları dışındaki faktörlerin profilaggrin / filaggrin ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyebileceği ve atopik dermatit bağlamında iktiyoziform fenotipe yol açabileceği görülüyor. İlginç bir şekilde, tam bir filaggrin eksikliği, ancak kısmen değil, transepidermal su kaybı ve cilt nemlendirmesinde sadece orta derecede değişikliklerle ilişkilidir. Bu nedenle, atopik dermatite bağlı bazı genler, iktiyoz vulgaris ile bağlantılı değildir. Bir 2018 çalışmasında, 607 atopik dermatit geni ve bu atopik veya iktiyoz vulgaris hastaları sağlıklı donörlerle karşılaştırıldığında, farklı şekilde eksprese edilen 193 iktiyoz vulgaris saptanmıştır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

İktiyoz için bilinen bir tedavi olmasa da, semptomları yönetmenize yardımcı olacak tedaviler vardır. Bu ilaçlar şunları içerebilir:

1. Laktik asit ve glikolik asit gibi alfa hidroksi asitler içeren kremler ve merhemler cildin pullanmasını kontrol etmeye ve cilt nemini arttırmaya yardımcı olur.
2. Cilt hücrelerinin üretimini azaltmak için retinoidler.
3. Sekonder enfeksiyonları tedavi eden antibiyotikler.

Hafif pullanma yağlayıcılara, üre içeren müstahzarlara (Carmol®, Ureacin®) ve yumuşatıcılardaki a-hidroksi asitlere (laktik asit [LactiCare®, LacHydrin®], glikolik asit [Aqua Glycolic®, Glycolix®]) iyi yanıt verir. Bu ajanlarla ilişkili tahriş, vazelin veya hidrofilik merhem gibi yumuşak araçlarda özel formülasyonla azaltılabilir. Topikal salisilik asit ve fenol aynı zamanda güçlü keratolitikler olmasına rağmen, deri altına alınması ve sistemik toksisite riski nedeniyle kullanımları küçük alanlarla sınırlandırılmıştır.

Oral retinoidler (izotretinoin, asitretin, etretinat), şiddetli iktiyozda kutanöz lezyonlarda belirgin iyileşme olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, uzun süreli kullanımda ortaya çıkabilecek sistemik etki riskine, özellikle de hepatik ve iskelet toksisitesine karşı klinik faydalar tartılmalıdır.

Hastalıkla İlişkili Genler

İktiyoz vulgarisli 15 cinste, Smith ve diğerleri. (2006), orta veya ağır fenotipli bireylerde FLG geninde homozigot veya bileşik heterozigot mutasyonları R501X ve 2282del4’ü tanımladılar. Bu mutasyonların semidominant olduğu sonucuna varmışlardır; heterozigotlar, yetersiz penetrasyon ile çok hafif bir fenotip gösterir. Mutasyonlar, yüksek oranda iktiyoz vulgaris insidansını açıklayan Avrupa soy popülasyonlarında yaklaşık% 4’lük bir birleştirilmiş allel sıklığı gösterdi. Profilaggrin, epidermisteki ana keratohyalin granül proteinidir. Terminal farklılaşması sırasında, keratin filamanlarını toplayan çoklu filaggrin peptitlerine bölünür. Elde edilen matris, kornifiye hücre zarfının ana bir bileşenini oluşturmak için çapraz bağlanır. Smith ve diğerleri (2006), bu ana yapısal proteinin kaybının veya azalmasının, çeşitli derecelerde bozulmuş keratinizasyona yol açtığını buldu.

İktiyoz vulgaris ile atopik diyatez arasındaki ilişki iyi bilinmektedir; İhtiyoz vulgarisli kişilerin% 37 ila 50’sinde atopik hastalık vardır ve atopik dermatitli hastaların yaklaşık% 8’inde iktiyoz vulgarisin klasik özellikleri vardır.

Hastalığın Diğer İsimleri

Aşağıdaki bozuklukların semptomları, iktiyoz vulgarisinkine benzer olabilir. Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir.

“İhtiyozlar” veya “kornifikasyon bozuklukları”, bir grup pullu cilt hastalığını tanımlayan genel terimlerdir. Derinin üst tabakasında büyük miktarda ölü cilt hücresi (mürekkep) anormal birikimi ile karakterizedirler. Anormal derecede çok sayıda epidermal hücrenin skuamöz hücrelere dönüştürülmesinde, “korneositler” olarak bilinen cilt hücrelerinin metabolizmasındaki veya bu hücrelerin etrafındaki yağca zengin matrisin neden olduğu düşünülmektedir. Bu hücreler tuğla olarak düşünülebilirken, matris bu hücreleri bir arada tutan harç olacaktır.

İhtiyoz konjenita (kolodion bebek; konjenital iktiosiform eritroderma; kseroderma; yenidoğanın soyu), kalıtsal bir cilt hastalığıdır. Büyük kaba ve ince beyaz pullu genelleştirilmiş, anormal kırmızı, kuru ve pürüzlü cilt ile karakterizedir. Kaşıntı (prurit) genellikle de gelişir. Ellerin avuç içi ve ayak tabanlarının derisi anormal derecede kalın olabilir.

Kaynaklar

1. Ichthyosis vulgaris. MedlinePlus. May 2011; http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001451.htm. Accessed 1/24/2013.
2. DermNet NZ. January 2013; http://www.dermnetnz.org/scaly/ichthyosis.html. Accessed 1/24/2013.
3. Ichthyosis vulgaris. Mayo Clinic. October 2012; http://www.mayoclinic.com/health/ichthyosis-vulgaris/DS00734/DSECTION=treatments-and-drugs. Accessed 1/24/2013.
4. McGrath JA.Filaggrin and the great epidermal barrier grief. Australas J Dermatol. 2008 May;49(2):67-73.
5. Rodríguez E, Illig T, Weidinger S.

Filaggrin loss-of-function mutations and association with allergic diseases Pharmacogenomics. 2008 Apr;9(4):399-413.

6. Liu P, Yang Q, Wang X, Feng A, Yang T, Yang R, Wang P, Yuang M, Liu M, Liu JY, Wang QK. Identification of a Genetic Locus for Ichthyosis Vulgaris on Chromosome 10q22.3-q24.2. J Invest Dermatol. 2007 Dec 13.
7. Elias, PM, Williams, ML. Enlightened Therapy of the Disorders of Cornification. Clinics in Dermatology. 2003; 21: 269- 273.
8. DiGiovanna, JJ, Robinson-Bostom, L. Ichthyosis: etiology, diagnosis, and management. Am J Clin Dermatol. 2003; 4: 81-95.
9. Thyssen JP, Godoy-Gijon E, Elias PM. Ichthyosis vulgaris – the filaggrin mutation disease. Br J Dermatol. 2013 Jan 10.
10. Katherine B. Püttgen, Bernard A. Cohen, in Pediatric Dermatology (Fourth Edition), 2013
11. Smith, F. J. D., Irvine, A. D., Terron-Kwiatkowski, A., Sandilands, A., Campbell, L. E., Zhao, Y., Liao, H., Evans, A. T., Goudie, D. R., Lewis-Jones, S., Arseculeratne, G., Munro, C. S., Sergeant, A., O’Regan, G., Bale, S. J., Compton, J. G., DiGiovanna, J. J., Presland, R. B., Fleckman, P., McLean, W. H. I. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nature Genet. 38: 337-342, 2006. [PubMed: 16444271, related citations]
12. Wells, R. S., Kerr, C. B. Genetic classification of ichthyosis. Derm. 92: 1-6, 1965. [PubMed: 11850936, related citations]
13. Hereditary and Acquired Ichthyosis Vulgaris, MedScape, June 13, 2018; https://emedicine.medscape.com/article/1112753-overview

Genel Bilgi

Kor triatriatum, ilk kez 1868 yılında tanımlanan oldukça nadir doğuştan kalp hastalığıdır. Normal bir kalpte dört bölüm bulunur; sağ ve sol olmak üzere iki atrium (kulakçık) ve yine sağ ve sol olmak üzere iki ventrikül (karıncık). İki kulakçık birbirinden atrial septum ile, iki karıncık ise birbirinden ventriküler septum ile ayrılır. Kor triatriumda atriumlardan birinin fazladan bir zar ile ikiye bölünmesi sonucu üç atrium (tri atrium) görülür. Eğer bölünme sol atriumdaysa kor triatriatum sinister (KTS), sağ atriumdaysa kor triatriatum dekstrum (KTD) olarak isimlendirilir. Bu fazladan atrial odanın varlığında kanın akciğerlerden kalbe geçişi yavaşlar.

Yenidoğanlarda görülme sıklığı %0.1-0.4 olup, erişkinlerde oldukça nadirdir. Farklı belirtilerle ortaya çıkabilir ve diğer kalp rahatsızlıklarıyla birlikte de görülebildiği gibi tek başına (%20-30) da gelişebilir. En sık ASD (atriyal septal defekt), sol persistant süperior vena kava ve VSD (ventriküler septal defekt) olmak üzere, subvalvüler aort stenozu, mitral yetersizlik, büyük damarların transpozisyonu, parsiyel veya iki taraflı anormal pulmoner venöz bağlantı gibi anomalilerle birlikte görülebilir.

Literatürde 250 olgu bildirilmiştir.

Çoğu olgular süt çocukluğu döneminde tanı almakla birlikte bazı durumlarda hasta belirti vermeyebilir. Bulgular hafif veya belirti göstermediğinde tanı gecikebilir. Tanısı 60 yaşına kadar gecikmiş olgu literatürde mevcuttur.

Belirti ve Semptomlar

En sık görülen klinik semptom ve bulgular; tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonları (TASYE), nefes darlığı, hızlı soluma, çabuk yorulma ve öksürüktür. Morarma, çarpıntı, kilo alamama, göğüs ağrısı gibi semptomlar daha az oranda görülmüştür.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Tanıda girişimsel olmayan bir yöntem olan ekokardiyografik inceleme önemli bir yere sahiptir. Ekokardiyografik incelemenin duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek olduğundan anjiyografik incelemeye gerek kalmadan tanı için yeterli olduğu bildirilmiştir. İki boyutlu ve renkli Doppler ekokardiyografik inceleme tanı için genellikle yeterlidir. Ayrıca invaziv olmayan yöntemlerden manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve bilgisayarlı tomografi (BT) tanı ve uygun cerrahi yöntemin belirlenmesinde kullanılmaktadır.

Tedavi yöntemi cerrahidir. Cerrahi teknik olarak sternotomi uygulandığı literatürde belirtilmiştir.

Şekil 1 (Kaynak 5’ten değiştirilerek kullanılmıştır)

Kaynakça

1. KOSECIK M, BAZ T. Kor triatriatum: Tanısı ekokardiyografi ile konan bir olgu. Türk Kardiyol Dern Arş 2005;33(3):167-169
2. GURSU HA, VARAN B. et al. Kor triatriatum: Tek merkez deneyimi. Turk Gogus Kalp Dama 2015;23(1):9-13
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6194/cor-triatriatum
4. https://emedicine.medscape.com/article/154168-overview#showall
5. https://www.pediatrikkalpcerrahisi.com/?pnum=15&pt=Cor%20triatriatum

Genel Bilgi

Kronik granülomatöz hastalığı (KGH) beyaz kan hücrelerini etkileyen ve nadir görülen kalıtsal bir bağışıklık yetmezliğidir. Bu hastalığa sahip olan kişilerin bağışıklık sistemi kronik enfeksiyonlara, bakteriyel ve fungal (mantar) enfeksiyonlarına karşı korumasız kalır. Daha çok bebekler ve çocuklarda görünsede yetişkin ve gençlerde de görülebilir.

Beş farklı genin herhangi birindeki değişikliklerden (mutasyonlardan) kaynaklanır ve genellikle otozomal resesif veya X’e bağlı resesif şekilde kalıtsal olarak aktarılır. Enfeksiyonları tedavi edip kontrol altına almak için antibiyotik ve antifungal ilaçlar devamlı olarak kullanılabilir. Hastalığın tek tedavisi allojenik hematopoetik kök hücre naklidir (HSCT).

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Kronik granülomatöz hastalığına beş farklı gende (CYBA, CYBB, NCF1, NCF2 veya NCF4) meydana gelen değişiklikler (mutasyonlar) sebep olur. Her bir gen, bağışıklık sistemi için gerekli olan NADPH oksidaz adı verilen bir enzimin farklı bir bölümünü (alt birim) kodlar. NADPH enziminin görevi ise toksik maddeler üreterek enfeksiyona neden olmadan önce vücudu istila eden bakteri ve mantarları öldürmektir. Bu genlerdeki mutasyonlar, NADPH oksidaz seviyelerinde azalmaya sebep olur ve ağır(ileri) vakalarda enzim üretilmez. Sonuç olarak, bağışıklık sistemi düzgün çalışamaz (çöker) ve vücudu sık sık enfeksiyonlara ve kronik enfeksiyona karşı savunmasız bırakır.

Bazı kronik granülomatöz hastalarında ise hastalığın sebebi bu genler değildir ve bireysel başka bir nedenden kaynaklanabilir.

Belirti ve Semptomlar

Kronik granülomatöz hastalığı olan kişilerde, bağışıklık sistemi düzgün çalışmaz, bu da vücudu belirli bakteri ve mantar türlerine karşı savunmasız bırakır. Hastalığın belirtileri genellikle bebeklik döneminde veya erken çocukluk döneminde gelişir; bununla birlikte, daha hafif formlar gençlik yıllarında veya yetişkinlikte bile teşhis edilebilir. Semptomlar değişkenlik gösterebilir ancak genel olarak bazı semptomlar şu şekildedir:

• Sık sık bakteriyel ve fungal(mantar) enfeksiyonlar
• Granülomlar (iltihaplı doku alanları), en yaygın olarak gastrointestinal sistemde (mide-bağırsak) ve/veya genitoüriner sistemde
• Akciğerleri, karaciğeri, dalağı, kemikleri veya cildi içeren apseler
• Şişmiş lenf düğümleri
• Kalıcı ishal
• Kronik burun akıntısı

Genetik Görülme Sıklığı

Kronik granülomatöz hastalığı, dünya genelinde 200000 ile 250000 kişiden birinde görülebilir.
Kalıtım Paterni / Deseni

Kronik granülomatöz hastalığının sebebini beş farklı gende meydana gelebilecek mutasyonların olduğundan bahsetmiştik.

Eğer hastalık CYBB genindeki mutasyondan kaynaklanıyorsa, hastalığın aktarılması X kromozomuna bağlı resesif bir kalıtım paterni gösterir. X kromozomu iki cinsiyet kromozomundan biridir. Kadınlar iki tane X kromozomu taşırken erkekler bir tane X kromozomu taşır. CYBB geni de X kromozomu üzerinde bulunur ve eğer erkek bireyin X kromozomunda ki bu gende mutasyon varsa erkek hastadır. Kadınlarda ise mustasyonlu genin iki kopyasının bulunması durumunda hastalık oluşur ki bu olasılık ise erkeklere oranla çok düşüktür.

X kromozomuna bağlı hastalık kalıtımında baba X kromozomunun özelliğini oğullarına geçiremez. Erkek evlatlar eğer anneleri hastaysa, hasta olma riskleri çok fazladır. Eğer anneleri mutasyonlu genin bir kopyasını taşıyorsa hasta olma riskleri diğer duruma göre daha az ama yinede yüksektir.

Figür 1: Kronik Granülomatöz Hastalığı CYBB geni Kalıtım Paterni

Görüntü kaynağı:  U.S. National Library of Medicine

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/aarskog-scott-syndrome#inheritance

Eğer hastalığın sebebi CYBA, NCF1, NCF2, yada NCF4 genlerinde meydana gelen mutasyonlardan biriyse kalıtsal aktarımı farklıdır. Hastalık mutasyonu otozomal çekinik olarak aktarılır. Eğer mutasyonun iki kopyasını taşıyorsanız hastasınızdır.

Figür 2: Kronik Granülomatöz Hastalığı Otozomal Resesif Kalıtım Paterni

Görüntü kaynağı:  U.S. National Library of Medicine

https://ghr.nlm.nih.gov/primer/illustrations/autorecessive.jpg

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Teşhis Yöntemleri:

Hastalığın teşhisi hastadaki semptomlara göre yapılabilir. Bazı özel kan testleri, nitroblue tetrazolium testi gibi testlerle teşhis edilebilir. Bu testler yapılırken hastanın bağışıklık hücrelerinin sentezlediği toksik (enfeksiyonları yok etmek için üretilen) maddelerin miktarı ölçülür.

Kalıtım paternini öğrenebilmek için hastalığın teşhisi önemli olduğu kadar sebebide önemli. Bu hastalığa beş farklı genin sebep olduğunu ve CYBB geni sebep olduysa diğer sebeplere göre farklı bir kalıtım gösterdiği için hangi genin sebep olduğunu teşhis etmek gerekir. Bu durumlarda genetik testleri yapılabilir ve hangi genin sebep olduğu bulunabilir.
Tedaviler:

Bu hastalığın tedavisi için genellikle enfeksiyonların oluşumunu engellemek veya tedavi etmek için  antibiyotik ve antifungal ilaçlar kullanılır. Kortikosteroid ilaçlar yine şişmiş granülamazları küçültmek için kullanılabilir. Ayrıca Aktimmune ilaçları bağışıklık hücrelerinin üretmesi gereken toksinlerdir ve enfeksiyonların oluşum sıklığını azaltmak için kullanılabilir.

Kemik iliği nakli hastalığı tedavi etmek için kullanılabilir.  Ancak bu nakil sakatlık veya ölüme yol açabilir. Bu nedenle çok tercih edilmeyen bir yöntemdir.
Hastalıkla İlişkili Genler

CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, veya NCF4 genlerinde oluşan mutasyonlar sonucu hastalık oluşur.
Hastalığın Diğer İsimleri

• Otozomal resesif kronik granülomatöz hastalığı
• KGH
• Granülomatöz hastalığı
• X’e bağlı kronik granülomatöz hastalığı

Kaynaklar

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/chronic-granulomatous-disease#
2. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6100/chronic-granulomatous-disease
3. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=176&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Chronic-granulomatous-disease&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Chronic-granulomatous-disease&title=Chronic%20granulomatous%20disease&search=Disease_Search_Simple

Genel Tartışma

Ablepharon-Macrostomia sendromu (AMS),kafa ve yüz (kraniyofasiyal) alanı, cildi, parmakları ve genital bölgeleri etkileyen çeşitli fiziksel anormallikler ile karakterize olmuş nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır.Buna ek olarak, bu hastalıktan etkilenen bireylerde meme uçlarında ve karın duvarında malformasyonlara (sakatlık) sahip olabilir.
AMS’li bebekler ve çocuklar dil gelişiminde, zihinsel gerilikte ve bazı durumlarda gecikmeler yaşayabilir.

Ablepharon-Macrostomia sendromu olan bebeklerde, karakteristik kraniyofasiyal (baş ve yüz) özellikler,kirpik ve kaşların yokluğunun yanı sıra üst ve alt göz kapaklarının (abeffalon veya mikroblepharon) yokluğunu veya ciddi şekilde az gelişmişliğini; alışılmadık derecede geniş, ”balık benzeri”bir ağız(makrostomi);ve /veya tamamen gelişmemiş (ilkel),alçak kulakları(kepçeli) içerebilir.Gözdeki anormallikler ablefaron(göz kapağı yitimi) veya mikroblepron(göz kapağının vertikal kısalığı) nedeniyle veya bununla birlikte oluşabilir.AMS’li bireyler de dahil olmak üzere anormal seyrek,ince saç,fazla(yedekli) kıvrımları olan ince, buruşuk cilt;sınırlı uzamalı perdeli parmaklar; ve/veya dış genital organların malformasyonları gibi ek karakteristik özelliklere sahip olabilir.Bazı durumlarda,AMS ile ilişkili ek özellikler eksik veya anormal derecede küçük (hipoplastik) ve/veya karın duvarı anormalliklerini içerebilir.Ablepharon-Macrostomia sendromunun kesin nedeni tam olarak anlaşılmamasına rağmen, bazı olgular hastalığın otozomal resesif (çekinik) genetik bir özellik olarak kaltımsal olabileceğini düşündürmektedir.

İşaretler ve Semptomlar(Belirtiler)

Çok nadir görülen kalıtsal bir hastalık olan Ablepharon-Macrostomia Sendromu (AMS), kafa ve yüz (kraniyofasiyal) alanı etkileyen belirli malformasyonlar ile karakterizedir; cilt, parmaklar ve/veya cinsel organ anormallikleri; ekstra fiziksel anormallikler; gecikmiş dil gelişimi ve/veya bazı durumlarda zihinsel geriliği örnek olarak verilebilir.
AMS’li bebklerde, ayırt edici kraniyofasiyal özellikler, üst ve alt göz kapaklarının (ablepharon veya mikroblepharon) yokluğunu veya şiddetli azgelişmişlik içerebilir.Tıp literatüründe, AMS’deki göz kapağı anormalliklerinin göz kapağı oluşumunun tam olarak yokluğunu gösterip göstermediğine, veya etkilenen bebeklerin gerçekte az gelişmiş, ilkel (vestigal) göz kapağı yapılarının (mikroblepharon) olup olmadığına dair bir kafa karışıklığı vardır.Etkilenen bebekler ayrıca kaşların yanı sıra üst ve alt kirpiklerin olmadığını da gösterir.

Etkilenen bebekler ek karakteristik kraniyofasiyal özelliklere sahip olabilir.Örneğin, AMS’li bebeklerde alışılmadık derecede geniş, “balık benzeri” bir ağız (makrostomi) olabilir ve bunun sonucunda ağzın her iki tarafında üst ve alt dudakların kusurlu füzyonu oluşabilir.Ek olarak, bazı durumlarda kafatasının elmacık kemikleri bulunmayabilir.Zigomotik kemerler, elmacık kemiklerinin belirginliği boyunca, alt kafatasının bir kısmını oluşturan kemiklere kadar göz yörüngelerinin alt kısmında yayılan kemerdir.Ablepharon-Macrostomia sendromu ile ilişkili fazladan, belirgin kraniyofasiyal anormallikler olan üçgen şeklinde bir yüz içerebilir;küçük bir burun;burun deliği duvarlarının (alae) orta kısmından kısmi doku (kolloma) olmaması, burun deliklerinin üçgen görünmesine neden olur;ve/veya tamamen gelişmemiş (ilkel), düşük ayarlı kulaklar (kepçe).

AMS’li bireyler, abeffalon veya mikrobleprondan dolayı veya bunlarla birlikte gözlerde anormallikler yaşayabilir.Örneğin, göz kapaklarının eksik veya fazla gelişmemiş olması, ışığın geçtiği gözün açık kısmı olan korneanın tahrişine ve/veya anormal kuruluğuna neden olabilir.Bazı durumlarda,Ablepharon-Macrostomia sendromu olan kişiler, bazı durumlarda zamanla düzelebilecek korneanın bulanıklaşması (opasiteleri) dahil olmak üzere ek göz anormallikleri gösterebilir;gözlerin eşitsiz, içe doğru sapması (iç şaşılık veya ezotropya);tekrarlayan istemsiz göz hareketleri (nystagmus); ve/veya gözün arkasındaki iç tabakayı kaplayan sinir zengini zar olan retinanın, dış tabakadaki zarlardan (koroidler) (ayrık retina) tamamen veya kısmen ayrılması.

Ablepharon-Macrostomia sendromu olan bebekler, tipik olarak vücudun çoğu bölgesini (lanugo) kapsayan yumuşak, tüylü kıllardan yoksun olabilir.Etkilenen bireyler, anormal bir şekilde geç gelişen, alışılmadık derecede ince, seyrek saçlara da sahip olabilir. Ek olarak, AMS’li bireyler alışılmadık derecede ince, fazla (gereksiz) kıvrımları olan, özellikle boynun, ellerin, kalçaların, dizlerin(popliteal fossae), sırtlarının ve/veya ayakların üstündeki (fazla) kıvrımları olan kırışık bir cilde sahiptir.

AMS’li bireylerde, ellerdeki cilt anormal derecede gevşek olabilse de, parmak eklemleri üzerindeki sıkı cilt nedeniyle kalıcı olarak bükülebilir.Ek olarak, etkilenen bireyler parmaklar arasında (eş zamanlı olarak) kısmi dokuma veya füzyona sahip olabilir veya parmakları bükülebilir (kamptodaktili).Bu gibi anormallikler nedeniyle, parmakların sınırlı bir hareket aralığı olabilir.İşitme azalması veya büyüme bozukluğu da oluşabilir.

Ek olarak, Ablepharon-Macrostomia sendromu olan bebekler ve çocuklar, açıkça erkek veya kadın olmayan dış genital organlar gibi genital malformasyonlar gösterebilir; yanlış konumlanmış (yani posterior şekilde yer değiştirmiş) az gelişmiş,alışılmadık derecede küçük bir penis (mikropenis); inmemiş testisler (kriptorşidizm) ve/veya normal olarak testisleri (skrotum) içeren cilt kesesinin yokluğu bu kişilerde görülebilir.Ayrıca, meme uçları anormal derecede küçük (hipoplastik) olabilir veya bulunmayabilir.Etkilenen bireyler ayrıca, karın duvarında ki (abdominal veya ventral fıtık) anormal bir açıklıktan kalın bağırsaktaki bölümlerinin çıkıntısı gösterebilirler.

Ablepharon-Macrostomia sendromu olan çocuklar gecikmeli dil gelişimi yaşayabilirler.Bununla beraber, etkilenen bazı çocuklar da hafif zeka geriliği gösterebilse de, diğerleri normal zekaya sahip olabilir.

Nedenleri

Ablepharon-Macrostomia sendromunun altta yatan nedeni kesin olarak bilinmemektedir.Araştırmacılara göre, bazı vakalar bozukluğun otozomal resesif bir özellik olarak bulaşabileceğini öne sürüyor. Bununla birlikte, hastalığın değişken ifadeli otozomal dominant bir özellik olarak bulaştığı görülmüştür ve etkilenen bir aileninde (akraba,benzerlik) olduğu bildirildi.

Klasik genetik hastalıklar dahil olmak üzere insan özellikleri, biri babadan diğeri de anneden alınan iki genin etkileşiminin ürünüdür.

Resesif bozukluklarda, bir kişi aynı ebeveyn için aynı özellik için aynı kusurlu geni devralmadıkça, durum görünmez.Bir birey hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez.Hastalığı, her ikisi de resesif bir hastalığın taşıyıcısı olan bir çiftin geçirme riski yüzde 25’tir.Çocuklarının yüzde 50’si hastalığın taşıyıcıları olma riski taşıyor ancak genellikle hastalığın belirtilerini göstermez.Çocukların yüzde 25’i her iki ebebevynden biri olan normal genleri alabilir ve genetik olarak normal olur (bu özellik için).Her hamilelik için risk aynıdır.Otozomal dominant hastalıklarda, hastalık geninin (anneden veya babadan alınan) tek bir kopyası, diğer normal geni “baskılayan” ve hastalığın ortaya çıkmasına neden olacak şekilde ifade edilir.Hastalığın cinsiyeti ne olursa olsun, hastalığın etkilenen ebeveynden çocuğa geçme riski her hamilelik için yüzde 50’dir.Bundan dolayı her hamilelik için risk aynıdır.Değişken ifadeli otozomal dominant bozukluklarda, tezahür ettirilen özellikler vakanın durumuna göre değişiklik gösterebilir.

Ablepharon-Macrostomia sendromunun altında yatan genetik sebebini veya nedenlerini belirlemek için daha fazla araştırma yapmak gerekir.

Etkilenen Nüfuslar

Ablepharon-Macrostomia sendromu (AMS) doğumda (doğuştan) oldukça nadir bir genetik hastalıktır.Hastalık ilk olarak 1977’de ilgisiz iki erkek çocukta (McCarthy GT) tanımlanmıştır.Tıbbi literatürde o zamandan beri birkaç izole vaka daha kaydedilmiştir.Ayrıca, araştırmacılar babasının sendromunun daha küçük özelliklere sahip olduğu daha önce bildirilmiş, etkilenen bir kadının kız kardeşinin ailesinde AMS’yi tanımlamışlardır.

İlişkin Bozukluklar

Aşağıdaki bozuklukarın belirtileri, Ablepharon-Macrostomia Sendromu ile benzer olabilir.Karşılaştırmalar ayırıcı tanı için yararlı olabilir:

Barber-Say sendromu (BSS) doğumda (doğuştan) belirgen olan oldukça nadir bir genetik hastalıktır.Bu hastalık ile ilişkili anormallikler, alışılmadık bir şekilde geniş bir ağzı (makrostomi); küçük hatalı biçimlendirilmiş kulaklar; olağandışı kuru, gevşek, yedekli bir cilt anormallikleri; özellikle alın, boyun ve/veya sırt üzerinde bir şekilde aşırı kıllanma (hipertrikoz); anormal derecede küçük, az gelişmiş (hipoplastik) meme uçları; ve/veya motor ve zihinsel faaliyetlerin koordinasyonunu gerektiren becerilerin kazanılmasında gecikmelerdir (psikomotor gerilik).Bununla birlikte, göz kapakları dışarı doğru dönebilir (ektropion),kapakların iç yüzlerini açığa çıkarabilir.Bazı durumlarda, diğer semptomlar ve fiziksel bulgular mevcut olabilir, göz kapaklarının yokluğu ; geniş aralıklı gözler (öküler hipertelorizm); uzun, soğanlı bir burun; ince dudaklar; ve /veya diğer anormallikler gibi.Barber- Say sendromunun nedeni kesin olarak bilinmemektedir.Bazı durumlarda, otozomal resesif aktarımlar ortaya atıldı.Buna rağmen, diğerlerimde, hastalığın otozomal dominant özellik olarak kaldığı görülmüştür.Sendromlar bazı belirgin semptomları ve fiziksel bulguları paylaştığı için, bazı araştırmacılar Barber-Say sendromu ve Ablepharon-Macrostomia sendromunun aynı gende meydana gelen değişiklerden (mutasyon) kaynaklanabileceğini öne sürüyorlar.

Ek kojentinal bozukluklar, abeffal, mikroblepharon veya ilgili göz kapağı anormallikleri; macrostomia; ve/veya potansiyel olarak Ablepharon-Macrostomia ile ilişkili olanlara benzer diğer özellikler karakterize edilebilir.

Standart Terapiler

Ablepharon-Macrostomia sendromu, ayrıntılı bir klinik değerlendirme, karakteristik fiziksel bulguların belirlenmesi ve/veya özel görüntülenme tekniklerine dayanarak doğumda teşhis edilebilir.Örneğin, bazı durumlarda, bilgisayarlı tomografi (BT) taraması, elmacık kemiğinin, üst ve alt çene parçalarının (maksiller ve mandibular çıkıntılar) vs. yokluğunu göstermede yardımcı olabilir.BT taraması sırasında, bir bilgisayar ve x ışınları, doku yapısının enine kesit görüntülerini gösteren bir film oluşturmak için kullanılır.Göz kapağı bozukluklarının (ablepharon veya microblepharon) uygun şekilde karakterize edilmesi için göz uzmanları ( göz doktorları) tarafından detaylı inceleme ve özel olarak test yapılmaktadır, Herhangi bir ek veya ilişkili göz anormallikleri saptanır, ve uygun önleyici adımların sağlanmsı ve/veya hızlı tedavi yapılır.

Ablepharon-Macrostomia sendromunun tedavisi her bireyde belli olan spesifik septomlara yöneliktir.Tedavi, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsmalı bir şekilde planlamak için birlikte çalışan bir uzmanlar ekibinin koordine çabalarını gerekterebilir.Bu uzmanlar içerisinde çocuk doktorları ; göz doktorları; cilt bozukluklarını teşhis eden uzmanlar (dermatologlar), erkek ve dişi idrar yolları ve erkek genital sistemi (ürologlar), ve gastrointestinal sistem ( gastroenterologlar); estetik ve/veya rekonstrüktif cerrahlar, fiziksel ve mesleki terapistler ve/veya diğer sağlık personellerini içerebilir.

AMS tedavisi için spesifik tedaviler semptomatik ve destekleyicidir.Örneğin, daha kapsamlı tedavilerden önce, göz tahrişini ve kuruluğunu önlemek, düzeltmek veya kolaylaştırmak için uygun yağlayıcılar(örneğin göz damlaları) ve/veya diğer destekleyici teknikler kullanılabilir.Bazı durumlarda, göz kapaklarının, ağzın ve/veya kulakların anormallikleri gibi belirli hasarları düzeltmek için plastik ve rekonstrüktif cerrahi yapılabilir.Bazı durumlarda, diğer göz anormalliklerini, parmakların yanlış şekillerini, bazı cilt anormalliklerini, dış genital organların malformasyonlarını (hasarları) ve/veya ventral fıtıkları düzeltmek içinde ameliyat yapılabilir.Diğer tedavi ise semptomatik ve destekleyicidir.Genetik danışma etkilenen bireyler ve aileler için yararlı olacaktır.

Araştırma Terapileri

Genetik bozuklukar ve nedenleri üzerine araştırmalar devam etmektedir.Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), insan vücudundaki her genin haritasını çıkarmayı ve bazen neden hasara sebep olduklarını öğrenmeyi amaçlayan İnsan Genom Projesini desteklemektedir.Bu yeni bilginin gelecekte genetik ve ailesel hastalıkların önlenmesi ve tedavisine katkı sağlayacağı umut edilmektedir.

Kaynakça

https://rarediseases.org/rare-diseases/ablepharon-macrostomia-syndrome/
http://gazicocukbeyincerrahisi.gazi.edu.tr/posts/view/title/kraniyofasiyal-%28bas-ve-yuz%29-anomalileri-14279

Kaynak: http://www.pathology.washington.edu/research/werner/

Genel Bilgi
Werner sendromu kişide yaşlanmanın normal insanlara göre daha hızlı gelişmesiyle karakterize olan, nadir görülen bir hastalıktır. Hastalık genelde otuzlu ya da kırklı yaşlarda teşhis edilmesine rağmen ergenlik döneminde ya da erken erişkinlik döneminde başlayabilecek bazı bulgular mevcuttur.
Bu sendroma sahip bireylerde anormal derecede yavaş bir büyüme hızı vardır ve büyüme ergenlikte durur. Dolayısıyla etkilenen bireyler daha kısa ve daha zayıftır. Ortalama 20-25 yaşlarında kişinin saçları beyazlamaya ve dökülmeye başlar. Hastalık ilerledikçe derinin altındaki yağ dokusunun kaybı, vücudun belirli bölgelerinde kas dokusunun ciddi şekilde körelmesi ve özellikle yüz, üst kol, el, alt bacak, ayaklarda dejeneratif bir cilt görünmesi ek anormallikler arasındadır. Werner sendromu olan kişiler oldukça belirgin gözlere, “kuşa benzeyen” yüz hatlarına ya da farklı bir karakteristik yüz hattına sahip olabilir.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler
WRN genindeki anormal değişiklikler(mutasyonlar) Werner sendromuna neden olur ve hastalıkla alakalı 80’den fazla farklı mutasyon tespit edilmiştir. WRN geni bir DNA “helikaz” proteini kodlar. Bu proteinin hücresel bölünme sırasında DNA onarımı ve kromozomların eşit derecede ayrılması gibi belirli hücresel faaliyetler sırasında DNA’nın sarmal yapısının çözülmesini teşvik ettiği düşünülmektedir.
WRN genindeki mutasyonlar genellikle anormal derecede kısa, fonksiyonel olmayan bir Werner proteininin üretilmesine yol açar. Araştırmalar, bu kısaltılmış proteinin, DNA ile etkileşime girememesini hücre çekirdeğine taşınamamasına bağlıyor. . Ayrıca değiştirilmiş proteinin hücrede normal Werner proteininden daha hızlı bir şekilde parçalandığı kanıtlanmıştır. Değiştirilmiş bir Werner proteinine sahip hücreler, daha yavaş bölünebilir veya normalden daha erken bölünmeyi durdurarak büyüme sorunlarına neden olabilir. Ayrıca, değiştirilmiş protein, normal hücre aktivitelerini bozabilir ve bu durumla ilişkili sağlık sorunlarına neden olabilecek DNA hasarlarının birikmesine izin verebilir.
Bazı araştırmacılar, WRN geninin, insan hücrelerinin toplam bölünme(dolayısıyla çoğalma) sayısını düzenleyen temelde bir “sayma geni” olduğunu öne sürüyor. WRN geninin mutasyonları, hücre çoğalmasının(dolayısıyla DNA kopyalanmasının) ergen engellenmesine ve dolayısıyla erken hücresel yaşlanmasına sebep olabilir.
Tüm bulgulara rağmen kesin çıkarımlar hala yapılamamaktadır ve bu konuda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Belirti ve Semptomlar
Sendromun belirtilerinin ilk işareti ergenlik döneminde normale göre daha yavaş bir büyüme olarak gözlemlenebilir. 20’li ve 30’lu yaşlarda diğer erken yaşlanma belirtileri ortaya çıkar. Bunlar:
●Yetişkin olarak ortalama boydan daha kısa olma
● İki taraflı katarakt (her iki gözün merceğinin bulanıklaşması
● Saçların erken beyazlaması ve incelmesi
● Cilt değişiklikleri(derinin incelmesi, hassas cilt, yaşlılık lekeleri)
● Derinin altındaki yağ kaybı
● Normalden ince bacaklar
● Karakteristik yüz değişiklikleri(dar yüz, sıkışmış burun)
● Ses değişiklikleri
● Testis ve yumurtalıkların fonksiyonunun azalması
● Azalan doğurganlık
● Özellikle ayak bileklerinde açık cilt yaraları (ülser)
● Arterlerin daralması ve sertleşmesi (ateroskleroz)
● Tip 2 Diyabet
● Kemiklerin incelmesi (Osteoporoz)
● Kanser

Werner Sendromu olan herkeste bu semptomların hepsi görülmeyebilir. En sık ölüm sebepleri kalp krizi ve kanser olmakla birlikte yaşam süresi ve kalitesi kişinin genel sağlık durumuna, semptomların sıklığına, tedaviye cevap vermeye ve bunun gibi pek çok faktöre bağlıdır.
Genetik Görülme Sıklığı
Kadınlar ve erkeklerde eşit derecede görülebilecek bir hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri’nde Werner sendromu sıklığının 1/200.000 olduğu tahmin edilirken Japonya’da bunun 1/20.000 ile 1/50.000 arasında, dünyada ise 1/380.000 ile 1/1.000.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni
Werner Sendromu otozomal resesif(çekinik) bir hastalıktır. Bütün bireyler anne ve babalarından her bir genin iki kopyasının miras alır. Bu sendrom için kişinin WRN geninin her iki kopyasında da mutasyon olması gerekir. Bu durumda Werner sendromlu bireyin ebeveynlerinin her birinde en az biri mutasyonlu WRN geni vardır.
Sadece tek bir gende mutasyon görülmesi kişinin taşıyıcı olduğunu gösterir ve genellikle hastalık semptomları görülmez(hastalık geçirmez). Ebeveynlerinin hamilelik sırasında veya öncesinde sendromun kalıtımını engellemek için yapabilecekleri bir şey yoktur.
Werner sendromu olan bazı bireylerin ebeveynleri akrabadır. Her iki ebeveyn de aynı hastalık genini taşıyorsa, çocuklarının iki hastalık genini de alma riski normalden daha fazladır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Klinik tanı tüm ana semptomların (katarakt, cilt değişiklikleri, saçların erken beyazlaması ve incelmesi, kısa boy vb.) ve ergenlik sonrası ortaya çıkan ek belirtilerin (osteoporoz veya ses değişikliği gibi) varlığına dayanır. Klinik teşhisin doğrulanması, WRN geninin moleküler diziliminin yanı sıra hücreler tarafından üretilen WRN proteini miktarını ölçmek için biyokimyasal testler klinik olarak mevcuttur. Moleküler analiz; standart ekzon dizilimi ve RT-PCR ürünlerinin dizilimi ile Western blot analizlerinin birlikte değerlendirilmesiyle WRN genindeki mutasyonların çoğunu tanımlayabilir.
Ayırıcı tanılar arasında Mandibuloakral Displazi(MAD), Parsiyel Lipodistrofi, Rothmund-Thomson Sendromu (RTS) ve Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu(HGPS) bulunur.
Tedavi, her bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir, destekleyicidir ve multidisipliner bir takım gerektirir. Bunlar içinde göz uzmanları(katarakt..), ortopedistler(iskelet, kas, eklem..), kardiyologlar(kalp anormallikleri, ana kan damarları..) ve endokrinologlar(metabolizma bozuklukları..) bulunabilir. Katarakt cerrahi ile tedavi edilebilir. Deri ülseri, diyabet veya kardiyovasküler hastalıkları kontrol etmek için düzenli fizik muayeneler gereklidir. Kötü huylu tümörler; radyasyon, kemoterapi veya cerrahi operasyonlarla kontrol altına alınmalıdır. Sigara içmekten kaçınılmalı, düzenli egzersiz yapılmalı, az yağlı bir diyet uygulanmalıdır. Psikolojik danışmanlık, hasta ve hasta yakınlarını desteklemekte faydalı olabilir. Ayrıca Werner sendromlu bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler
● 8p11-12 kromozomunda bulunan WRN geni (vakaların yaklaşık %90’ında bu gene ait mutasyonlar gözlenir)
● 1q22 kromozomunda bulunan LMNA geni (vakaların geri kalan %10’u Atipik Werner Sendromu olarak adlandırılır ve bu gene ait mutasyonlar otozomal dominant olarak aktarılarak hastalığın görülmesine sebep olur.)

Hastalığın Diğer İsimleri
● WS
● Werner’in Sendromu
● Erişkin Progeria (Erken Yaşlanma)
● Yetişkin Erken Yaşlanma Sendromu

Kaynakça
● https://ghr.nlm.nih.gov/condition/werner-syndrome#
● https://rarediseases.org/rare-diseases/werner-syndrome/
● https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7885/werner-syndrome
● https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=960&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=werner-syndrome&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Werner-syndrome&title=Werner%20syndrome&search=Disease_Search_Simple
●https://www.omim.org/entry/277700?search=werner%20syndrome&highlight=syndromic%20werner%20syndrome
● https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/

Genel Bilgi

Trizomi 18 diğer adıyla Edwards sendromu, 5000 canlı doğumda bir görülen bir kromozomal anomalidir. Normalde insanın bütün hücrelerinde her kromozomdan iki çift bulunurken, bu anomalide 18. kromozomdan üç çift bulunur.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Trizomi 18 vakalarının çoğu, normalde iki kopya bulunması gerekirken üç kopyası olan kromozom 18’den kaynaklanır. Ekstra genetik materyal normal gelişim sürecini bozar ve trizomi 18’in karakteristik özelliklerine neden olur.

Trizomi 18’li insanların yaklaşık yüzde 5’i, sadece bazı vücut hücrelerinde ek bir kromozom 18 kopyası içerir. Bu insanlarda, durum mozaik trisomy 18 denir. Mozaik trizomi 18’in ciddiyeti, ekstra kromozomu olan hücrelerin türüne ve sayısına bağlıdır. Bu trizomi 18 formuna sahip bireylerin gelişimi normalden ciddi şekilde etkilenebilir.

Çok nadir olarak, kromozomun (18) uzun (q) kolunun bir kısmı, üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) oluşumu sırasında veya embriyonik gelişimde çok erken bir zamanda başka bir kromozoma bağlanır (yer değiştirir). Etkilenen bireyler, iki kromozom 18 kopyasının yanı sıra, başka bir kromozomun ekli kromozom 18’den ilave materyale sahiptir. Bu genetik değişime sahip kişilerin kısmi trizomi 18 olduğu söyleniyor. Q kolunun sadece bir kısmı üç kopya halinde mevcutsa, kısmi trizomi 18’in fiziksel işaretleri tipik olarak trizomi 18’de görülenlerden daha az şiddetli olabilir. Q kolunun tamamı üç kopya halinde mevcutsa, sendromdan bireyler üç tam kopyasını almış gibi ciddi şekilde etkilenebilirler.

(Figür 1: Trizomi 18’li bir fetüsün karyotipi. 18. kromozomda üç kopya olduğu görülmekte.)

Görüntü Kaynağı: https://www.researchgate.net/figure/Karyotype-of-a-fetus-with-trisomy-18-Three-copies-of-chromosome-18-can-be-seen-One-copy_fig2_49698343

Belirti ve Semptomlar

Trizomi 18 sendromuyla ilişkili semptom ve bulgular oldukça değişken olabilir. Ek olarak, eğer hücrelerin yalnızca bir yüzdesi kromozomal anormallik (mozaiklik) içeriyorsa, ilişkili semptomlar daha az şiddetli olabilir. Bununla birlikte, doğumdan önce ve bebeklik sırasındaki bazı bulgular trizomi 18 sendromunun özelliği olarak kabul edilir. Pek çok vakada, fetal gelişim sırasında anormal derecede azalmış hareket vardır. Ayrıca, etkilenen birçok yeni doğan anormal olarak erken veya geç doğar (değişmiş gebelik). Ek karakteristik bulgular tipik olarak; zayıf emme kabiliyeti ve buna bağlı beslenme güçlüğü, beklenen oranda büyüyememek ve kilo alamaması (gelişememesi), zihinsel gerilik ve kafa, yüz alanında ayırt edici malformasyonlar içerir.

Genetik Görülme Sıklığı

Trizomi 18, 5.000 canlı doğumun yaklaşık birinde meydana gelir.  Her yaştaki kadınların trizomi 18’i olan bir çocuğu olabilir; ancak kadınların yaşı büyüdükçe bu anormalinin gelişme ihtimalli artar.

Kalıtım Paterni/Deseni

Çoğu trizomi 18 vakası kalıtsal değildir; fakat yumurta ve sperm oluşumu sırasında rastgele olaylar olarak ortaya çıkar. Hücre bölünmesi sırasında bağlanmada meydana gelen bir hata, anormal sayıda kromozom içeren üreme hücresi ile sonuçlanır. Örneğin; ayrılmada oluşan hata sonucunda bir yumurta veya sperm hücresi fazladan bir kromozom 18 kopyasına sahip olabilir. Bu değişik üreme hücrelerinden biri, bir çocuğun genetik yapısına katkıda bulunursa; çocuğun vücut hücrelerinin her birinde ekstra bir kromozom 18 olacaktır.

Mozaik Trizomi 18 kalıtsal değildir. Mozaik Trizomi 18 hücre bölünmesi sırasında rastgele bir olay olarak ortaya çıkar. Sonuç olarak; vücudun bazı hücreleri normal 18 kromozoma sahipken diğer hücrelerde bu kromozomun üç kopyası bulunur.

Kısmi trizomi 18 kalıtsal olabilir. Bu formda 18. kromozom tüm vücut hücrelerinde iki adet bulunur. Yani hücrelerdeki 18. kromozom sayısı normaldir; ama bazen 18. kromozomun küçük bir parçası yine 18. kromozom üzerinde çift olarak bulunur. Bu formun şiddeti bu ilave parçasının ne derece etkili olduğuna bağlı olarak değişir. Trizomi 18 belirtileri olmamasına rağmen bu tür dengeli yer değiştirmeyi taşıyan insanlarda, bu durumdaki bir çocuğa sahip olma riskini artırmaktadır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Fetal ultrasonografi, belirli kan çalışmaları, amniyosentez veya koryon villus örneklemesi (CVS) gibi özel testlere dayanarak doğumdan önce bir trizomi 18 sendromu ön tanısı konabilir. Ultrason tetkiklerinde bebeğin az hareket etmesi ve gelişmenin normal tempoda seyretmemesi, Trizomi 18 için bir işaret olabilir. Fakat bu konuda en kesin teşhis kromozom testi ile ortaya çıkar.

Trizomi 18 sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Böyle bir tedavi disiplinler arası bir tıp uzmanları ekibinin, koordineli çabalarını gerektirebilir. Etkilenen birçok bebek için beslenmeyi ve gerekli besinlerin alımını iyileştirmek için destekleyici tedbirler gerekebilir. Bu tür önlemler, burun içine yerleştirilmiş bir tüpten (nazogastrik tüp besleme) mideye sıvı besin maddelerinin verilmesini içerebilir. Ek olarak, vücut dokularına yeterli miktarda oksijen sağlamak için oksijen tedavisi gerekebilir.

Bazı durumlarda, tedavi hastalıkla ilişkili bazı anormalliklerin cerrahi olarak düzeltilmesini içerebilir. Yapılan cerrahi işlemler anatomik anormalliklerin doğasına ve ciddiyetine, bunlarla ilişkili semptomlara ve diğer faktörlere bağlı olacaktır. Bu bozukluğu olan çocuklar için destek ekibi yaklaşımı faydalı olabilir.  Özel eğitim, fizik tedavi ve diğer tıbbi ya da sosyal hizmetleri içerebilir. Genetik danışmanlık, etkilenen çocukların aileleri için de faydalı olacaktır.

Hastalıkla İlişkili Genler
Vakaların çoğunluğu serbest trizomi 18 ile ilişkilidir. Mozaik trizomi 18, dokularda bulunan trizomik hücrelerin sayısına bağlı olarak; klasik trizomi 18’den normal bir fenotipe kadar değişen bir klinik tabloyla gelen birkaç hastada tespit edilmiştir. Trizomi 18 fenotipinin, 18 q11-q12 aralığının üç kopyasının varlığına bağlı olduğu görünmektedir.

Hastalığın Diğer İsimleri

• Tam Trisomi 18 sendromu
• Edwards sendromu
• Trisomi 18 sendromu
• Trisomi E sendromu

Trisomy 18 Sendromu için Yurt dışındaki Kuruluşlar:

• Chromosome Disorder Outreach (CDO)
  PO Box 724
  Boca Raton, FL 33429
  Telephone: +1-561-395-4252
  E-mail: https://chromodisorder.org/contact/
  Website: https://chromodisorder.org/
• Hope For Trisomy
  PO Box 921
  Springtown, TX 76082
  Toll-free: 866-977-6637
  E-mail: [email protected]
  Website: http://www.hopefortrisomy.org
• Support Organization for Trisomy 18, 13, and Related Disorders (SOFT)
  c/o Barb Vanherreweghe
  2982 South Union Street
  Rochester, NY 14624
  Toll-free: 800-716-SOFT (7638)
  Telephone: 585-594-4621
  E-mail: [email protected]
  Website: http://www.trisomy.org/index.php

Kaynakça

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=EN

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6321/trisomy-18

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/trisomy-18#genes

https://rarediseases.org/rare-diseases/trisomy-18-syndrome/

Genel Bilgi

Servikal distoni, boyun ve omuzdaki kasların aşırı kasılması sonucu başın anormal hareketleri ile karakterize edilen nörolojik bir bozukluktur.

Servikal distoni primer ya da sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer distoni net tanımlanabilen bir sebebe bağlı olmayan vakaları kapsar ve “idyopatik” olarak nitelendirilir. Primer distonide merkezi sinir sisteminde bilinen yapısal bir anomali yoktur ve altta yatan bir hastalık da mevcut değildir.
Sekonder distoni altta yatan başka bir anomali veya hastalığın sonucu ya da semptomu olarak ortaya çıkar ve kalıtsal ya da edinilmiş net bir sebebe dayanır.

Belirti ve Semptomlar

Genellikle baş bir yana veya diğer yana döner. İki yana, öne veya arkaya devrilmeler de görülebilir.  Dönme ya da devrilme hareketleri sarsılma hareketi (titreme) ve/veya boyun ve omuzlarda ağrılar eşliğinde gerçekleşebilir. Servikal distoni her yaşta görülebilse de, en sık orta yaşlı bireylerde gözlenmektedir. Belirtiler yavaş başlamakta ve birkaç ay ya da yıl içinde platoya ulaşmaktadır.

Genetik Değişiklikler/Etken Faktörler

Servikal distoninin sebebi tam olarak bilinmemektedir. Bazı vakalarda aile öyküsü mevcuttur. GNAL, THAP1, CIZ1 ve ANO3 gibi bir çok gen hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Bunun dışında altta yatan başka bir etkene (ör. Parkinson hastalığı, boyun travması veya bazı ilaçların yan etkileri) bağlı vakalar da mevcuttur. Primer servikal distoni vakalarının %12’si kalıtsal bir bileşenle ilişkilendirilmiş olup daha önceden gerçekleşmiş bir boyun incinmesine de bağlı olarak görülebilir. Bazı ilaçların kullanımı (ör. nöroleptikler), aşırı toksin injesyonu (ör. Karbon monoksit zehirlenmesi) veya travmaya dayalı yapısal lezyonlar (özellikle bazal gangliada) sekonder distoninin ilişkilendirildiği etkenlerdendir.

Genetik Görülme Sıklığı

Birçok vakada, yaklaşık %10-25 arası vakada pozitif aile geçmişi ile kanılanmış kalıtsallık şüphesi mevcut olmasına rağmen servikal distoni tekbaşına idyopatiktir.

Primer servikal distoni vakalarının %12’si kalıtsal bir bileşenle ilişkilendirilmiş olup daha önceden gerçekleşmiş bir boyun incinmesine de bağlı olarak görülebilir.

Servikal distoni, kadınları erkeklerden yaklaşık 2 kat daha sık oranda etkiler. Bu bozukluk, fokal distoninin en sık görülen formudur. Servikal distoni her yaşta görülebilse de en sık olarak 40 ile 60 yaş arasında görülmektedir. Servikal distoni bütün etnik kökenleri etkileyebilmektedir. Genel toplumdaki servikal distoni prevalansı bilinmemekle birlikte Amerika Birleşik Devletler’nde 60.000 insanın etkilenmiş olduğu tahmin edilmektedir.

Kalıtım Paterni / Deseni

GNAL, THAP1, CIZ1 ve ANO3 gibi bir çok gen hastalıkla ilişkilendirilmişse de kalıtım paterni henüz tam olarak açıklanamamıştır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Servikal distoni teşhisi klinik incelene, detaylı hasta geçmişi  ve hastalık bilgisine dayanır. Servikal distoniyi doğrulayan spesifik bir laboratuvar ya da görüntüleme testi mevcut değildir. Laboratuvar ya da görüntüleme testlerinde anomali yoktur. Beyinde manyetik titreşim görüntüleme (MRI) normaldir ve boyunda MRI, omurgada basıdan şüphelenilmediği sürece tanıya yardımcı olmaz. Elektromiyografi, sinirsel iritasyon emareleri tespit edilmediği sürece uygulanmaz.

Tedavi semptomatiktir. Botulinum toksininin lokal enjeksiyonu, ağrı kesici ilaçlar, benzodiazepinler (anti anksiyete ilaçları), antikolinerjikler, fiziksel terapi veya cerrahi gibi yöntemleri içerebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler

• GNAL
• THAP1
• CIZ1
• ANO3

Hastalığın Diğer İsimleri

• fokal distoniaidiopatik servikal distoni
• izole (resmen birincil) servikal distoni
• spazmodik tortikollis
• spazmodik hasar
• tortikolis

Kaynaklar

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10668/cervical-dystonia

Cervical Dystonia. Dystonia Coalition. https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/dystonia/Learn-More/Disorder-Definitions. Accessed 11/30/2016.

Comella CL. Cervical Dystonia. NORD. 2016; https://rarediseases.org/rare-diseases/cervical-dystonia/.

Kruer MC. Torticollis. Medscape Reference. July 8, 2016; http://emedicine.medscape.com/article/1152543-overview#a4.

Patel S, Martino D. Cervical dystonia: from pathophysiology to pharmacotherapy. Behav Neurol. 2013; 26(4):275-282.

Guillain – Barre sendromu  (GBS) ilerleyici kas zayıflığı ve kas felciyle seyreden akut bir hastalıktır. GBS sendromunda; vücut bağışıklık sistemi kendi sinir sistemine saldırıp sinir kılıfını ( miyelin kılıfı) zedeleyerek iltihaplanmaya yol açtığı otoimmün bozukluktur. Oluşan bozukluğa miyelinsizleşme olarak tabir edilir ve miyelinsizleşme sinir iletilerini yavaşlatır veya durdurur. Kaslara giden sinir iletilerinin bozulması sonucu kaslarda kas zayıflığı,felç, spazmlar, duyu kaybı karıncalanma, iğne veya çivi batma hissi gibi yakınmalara yol açabilir. Hastalar soluk alıp vermede gibi hayatsal olaylarda dahi güçsüzleşebilir ve hastanın kalp atımları anormalleşebilir.

Guillain-Barre sendromu oldukça seyrek görülün nadir hastalıklardandır. Her yaşta gözlenecek bir hastalık çeşididir. Hastaların kaybolmuş sinir ve kas fonksiyonlarının büyük bir bölümüne tekrar kavuşması oldukça zor bir durumdur.

GBS’nin nedeni ve bir hastayı etkileyip başka bir hastayı etkilemediği konusu hakkında kesin bir sonuca varılamamıştır. Bu yüzden GBS’nin hastalar üzerindeki etkisi ve mekanizmaları büyük ölçüde merak konusu uyandırmıştır ancak tam bir sonuca varılamayıp çalışmalar halen devam etmektedir. Otoimmün süreç ya kendiliğinden oluşur veya bir hastalık sonucu tetiklenmiş olabilir. HIV enfeksiyonu  dahil çeşitli viral ve bakteriyel enfeksiyonlar Lupus (SLE) Hodgkin lenfoması gibi kronik hastalığı olanlarda yakın bir zaman diliminde  domuz veya kuduz gribine karşı)  aşılanmış olanlarda GBS görülür.

Guillain-Barre Sendromunda Kullanılan Testler

Tanıda hasta öyküsü çok önemlidir. Tipik olarak felç ayaklar ve ellerden başlayarak vücudun yukarısına doğru ilerler. Hastaların yaklaşık olarak  %50 ‘ sinde yakın bir zamanda geçirilmiş boğaz ağrısı ,grip veya diyare gibi hafif enfeksiyonlarda geçirilmiş olabilir.

Hastaya tanı koymak ve hastalığın doğrulamak durumunda bazen hastanın toparlanma dönemini izlemek için sıklıkla birkaç testlerden yararlanılmaktadır. Bu testler;

• Sinir ileti hızı- iletilerin bir siniri kat etme hızıdır. Sinir ileti hızı ;çevre sinirler üzerine yerleştirilmiş elektrotları kullanarak iletinin elektrotları arasını kat etme hızı ölçülür.
• Elektromiyografi (EMG) – kas liflerinin elektriksel aktivitesini ölçer. EMG sinir ve kas hastalarının elektrik ve iğne kullanılarak yapılan bir ölçüm yöntemidir. EMG çekimi iki aşamada gerçekleşir. Birinci aşamada elektrikle sinirlerde iletim çalışması yapılır. Sinir iletiminde bir aksama yavaşlama yada küçülme olup olmadığı araştırılır. İkinci aşamada ise esasen kaslar değerlendirilir. Hastalıktan şüphelenilen kaslara özel iğneler batırılarak, elde edilen veriler otomatik olarak bilgisayara kaydedilir.
• Beyin-omurilik sıvısının (BOS) değerlendirilmesi-protein düzeyindeki artışın tanımlanması için uygulanan bir yöntemdir. Bu test iççin omurlar arasına iğne sokulup az miktarda sıvı alınır. Alınan sıvıda ,normalde bir miktar protein mevcut olmasına rağmen BOS içinde beyaz kan hücreleride (WBC-lökosit ) artış olmaksızın protein miktarındaki artış GBS’ye işaret edebilir.

Guillain-Barre Sendromunda Tedavi

Guillain-Barre  sendromu genellikle kendi kendine geçer. Olguların çoğunda bulgular stabilize olacaktır ve daha sonra haftalar veya aylar içerisinde durum tersine dönecektir. Hastaların yaklaşık %30 kadarı 3 yıl sonra bile kendilerini güçsüz hissedecektir. Uygulanacak tedavide temel hedefler ,hastalık belirtisindeki şiddet derecesini azaltmaya , iyileşmeyi hızlandırmaya, komplikasyonları engellemek veya en alt düzeye indirgemeye çalışmaktır. Hastanın dikkatli bir izlem ve destekleyici bakım için hastaneye yatması gerekebilir. Bulgular çok şiddetliyse hasta solunum için cihaza gereksinim duyabilir.

Hastalığın erken evresinde, hastalığın şiddet derecesini azaltmak ve toparlanmayı hızlandırmak için genellikle iki yaklaşım kullanılmaktadır. Her iki yaklaşımda miyelin kılıfa saldıran antikorların etkinliğini azaltmayı amaçlar. Plazmaferez ‘in ( hastadan kan alınması, otoimmün bozuklukta rol alabilen antikorları içeren sıvı plazmayı süzme ve sonrasında kırmızı ve beyaz kan hücreleri hastaya iade işlemi) etkili olduğu kanıtlanmıştır. Hasar veren antikorların aktivitesini bloke etmek için bazı hastalarda immünoglobülin enjeksiyonları etkili olabilir. İyileşme sürecinde hastaların çoğu kas gücünü yeniden kazanmaya yardımcı olmak için fizik tedavi görerek iyileşme sürecini daha olumlu etkilemeye çalışmaktadır.

Guillain-Barre Sendromunun bilinen diğer isimleri

• Enfesiyöz polinörit
• Akut inflamatuvar demyelinize edici polinöropati (AIDP)
• Yükselen Landry felci
• AMAN ( Akut motor aksonal nöropati)
• AMSAN ( Akut motor – duyusal aksonal nöropati)
• Miller Fisher Sendromu

Kaynaklar

• http://www.ninds.nih.gov/disorders/gbs/detail_gbs.htm http://www.ninds.nih.gov. (Güncelleştirme tarihi: 12 Temmuz 2006). Guillain-Barre Syndrome Fact Sheet. NINDS [On-line bilgiler      ].      http://www.ninds.nih.gov/disorders/gbs/detail_gbs.htm
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000684.htm. (28 Nisan 2006). Guillain-Barre syndrome. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line bilgiler      ].
• http://www.mayoclinic.com. (31 Mayıs 2005). Mayo Clinic. Guillian- Barre Syndrome.      http://www.mayoclinic.com/health/guillain-barre-syndrome/D500413
• http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000684.htm. (2006 April 28). Guillain-Barre syndrome. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at
• http://www.mayoclinic.com. (2005 May 31). Mayo Clinic. Guillian- Barre Syndrome. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/guillain-barre-syndrome/D500413 through

Hastalığın Diğer İsimleri

• Bourneville Pringle Sendromu
• Fakomatoz Tuberoskleroz
• Tuberoz Skleroz Komplex

Genel Bilgi

Tuberoz Skleroz (TSC), tipik olarak doğumdan kısa bir süre sonra ortaya çıkan nadir görülen genetik ve vücutta birçok sistemin etkilendiği bir hastalıktır. Geniş bir belirti ve semptom yelpazesine sahip olmakla birlikte vücutta çeşitli organlarda iyi huylu (non-kanseröz) tümörlerin oluşumu ile ilişkilidir. Deri, beyin, gözler, kalp, böbrekler ve akciğerler sıklıkla etkilenen organlardır. Bu tümörler genellikle hamartom (hücrelerin normal organ dokusu dışında organizasyon göstermesi sonucu oluşan kitle) olarak görülmüştür. Hamartomlar kötü huylu değildir, vücudun diğer bölümlerine yayılım göstermezler. Ancak bu anormal kitleler çok büyük olabilir ve etkilenen sisteme hasar verebilir. Tuberoz Skleroz’lu bireylerde bu kitlelerin sayısı, büyüklüğü, spesifik olarak bulunduğu bölge ve sonuç olarak da hastalığın şiddeti büyük farklılık gösterebilir. TSC kronik ve yaşam boyu süren bir durumdur. Hastalar erişkinliğe ulaştığında nöbetler devam edebilir; böbrek ve akciğer sorunları daha önemli hale gelebilir.Psikolojik ve davranışsal sorunlar ortaya çıkabilir.Tuberoz Skleroz gelişiminde rol oynayan gen veya genlerde meydana gelen değişiklikler, bilinmeyen sebeplerden ötürü kendiliğinden gelişebilir ya da otozomal dominant (bir özelliğin hasta anne ya da babadan çocuklarına aktarılması) şekilde aileden kalıtsal olarak geçebilir. Çoğu hastada ailede bir hastalık öyküsü olmadan yeni gen mutasyonları gösterilmiştir. Tuberoz Skleroz’a sebep olan en az 2 farklı gen mutasyonu olduğu bilinmektedir: TSC1 ve TSC2 genleri.

Belirti ve Semptomlar

Tuberoz Skleroz, kişiden kişiye hatta aile içinde de belirtileri oldukça çeşitlilik gösterebilen bir hastalıktır. Hafif bir tablo ile bireyler erişkinliğe kadar teşhis konulmadan yaşayabileceği gibi hayat kalitesini etkileyen ya da oldukça şiddetli, yaşamı tehdit eden önemli komplikasyonlara sebep olabilir.

Hastalığın yüksek oranda çeşitlilik göstermesi nedeniyle bireylerin bahsedilecek belirtilerin tümüne sahip olmayabileceğini ve hastalığın seyrinin her bireye özgü olacağını hatırlamak oldukça önemli. Aileler uzmanlarla çocuklarının özel durumu, belirtileri ve hastalığın genel seyri ile ilgili konuşmalılardır.

Tuberoz Skleroza sahip bütün bireyler, oldukça açık renkli deri yamaları, kalınlaşmış deri bölgeleri ve tırnak yataklarında kitleler gibi deri anormalliklerine sahiptir. Çocukluk döneminde yüzde anjiyofibrom adı verilen tümörler de yaygın olarak görülür.

Hastalık sıklıkla beyni etkileyerek nöbetlere, hiperaktivite ve sinirlilik gibi davranışsal problemlere, zeka geriliği ve öğrenme güçlüklerine neden olmaktadır. Bazı çocuklarda, iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyen bir tablo olan otizmin karakteristik özellikleri görülebilir.

Tuberoz Skleroz’da böbrek tümörleri yaygın olarak görülür, bu kitleler böbrek fonksiyonlarında şiddetli problemlere yol açabilir ve bazı vakalarda yaşamı tehdit edebilir. Buna ek olarak kalpte, akciğerde ve gözde ışığa duyalı olan retinada da tümörler gelişebilir.

Genetik Değişiklikler /Etken Faktörler

Tuberoz Skleroz TSC1 ve TSC2 genlerindeki değişim ile meydana gelmektedir. Bu genler vücudun birçok fonksiyonu için kritik rol oynayan proteinlerin yapımını sağlamaktadır. Gende meydana gelen bir mutasyon sonucu üretilen proteinler hatalı, etkisiz olabilir ya da protein üretilemeyebilir. Bu belirli proteinin fonksiyonlarına bağlı olarak beyin de dahil olmak üzere birçok organı etkileyebilir. Genellikle TSC2 genindeki değişimler daha şiddetli bir hastalık tablosuna yol açıyor.

Birçok örnekte Tuberoz Skleroz’a sebep olan değişimler üreme hücreleri olan yumurta spermin gelişimi sırasında yalnızca o çocuk için yeni mutasyon olarak meydana gelmiştir. Ailenin bir başka üyesi etkilenmeyecektir yani hastalık, sağlıklı olan ebeveynler tarafından aktarılmamıştır. Bunun yanında bazı değişiklikler de otozomal dominant olarak aktarılabilir.

TSC1 geni hamartin olarak bilinen ve tümor baskılayıcı olduğu düşünülen bir proteinin üretimini düzenlerken TSC2 geni ise bir başka tümör baskılayıcı protein olan tuberinin üretiminden sorumludur. Tümör baskılayıcı genler hücre bölünmesini yavaşlatan, DNAda meydana gelen hasarı tamir eden ve hücrelerin normal bir süreç ile ne zaman öleceğini belirleyen genlerdir.

Hastalıkla İlişkili Genler

TSC1 ve TSC2 genlerindeki değişiklikler, mutasyonlar hastalığın gelişiminde rol oynamaktadır.

Genetik Görülme Sıklığı

Tuberoz Skleroz nadir bir genetik hastalıktır ve ABD’de 6,000 de 1 kişiyi etkilemektedir. Tüm dünyada yaklaşık 2 milyon insanın bu hastalığa sahip olduğu düşünülmektedir. Erkekler ve kadınlar aynı derece etkilenmektedir, bütün ırk ve etnik gruplarda görülebilmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Tuberoz Skleroz, otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır; her hücredeki genin bir kopyasında meydana gelen değişiklikler, tümör ve diğer problemlerin gelişim riskini artırmaya yeterli olmaktadır. Hastaların yaklaşık üçte birinde değişmiş TSC1 ya da TSC2 geni taşıyan ebeveynden kalıtılmıştır. Geriye kalan üçte ikilik kısımda Tuberoz Sklerozlu hastalar bu genlerdeki yeni gelişen mutasyonlar ile doğmuşlardır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Genetik ya da nadir bir hastalığın teşhisini koymak çoğu zaman zor olabilmektedir. Hekimler, teşhis için kişinin tıbbi geçmişini, belirtilerini, fizik muayene bulgularını ve özel laboratuar testlerinin sonuçlarını değerlendirir.

Ciltte açık renkli döküntüler ve beraberinde görülen nöbetler veya otizm belirtileri tuberoz skleroz için ipucu olabilir.

Genellikle, hastalığın iki veya daha fazla büyük ya da bir büyük, iki veya daha fazla küçük belirtisinin görülmesi ile kesin teşhis koyulabileceği düşünülüyor.

Tıbbi Test ve Tetkikler

Moleküler genetik testler ile tuberoz skleroz tanısı doğrulanabilir. Özel laboratuarlarda yapılan moleküler genetik testler  hastalığa sebep olduğu bilinen 2 gendeki değişimleri algılamaktadır.

Teşhisi koymaya yardımcı olmak ya da bireyin hastalığının derecesini değerlendirmek adına çeşitli testler kullanılabilmektedir. Örneğin bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MR) beyinde tümör veya başka tutulumların varlığını araştırmak için kullanılmaktadır. MR aynı zamanda böbrek ve karaciğerdeki tümörlerin araştırılmasında, yüksek çözünürlüklü BT de akciğerlerin değerlendirilmesinde kullanılabilmektedir.

Ekokardiyografi (EKO) ve elektrokardiyografi (EKG) ise hastalığın kalpteki rabdomyom (kalbin iyi huylu tümörü) gibi tutulumların varlığını değerlendirmede kullanılabilir.

Tedavi

Tedavinin amacı birçok sistemin etkilendiği kronik hastalıktaki olduğu gibi, tuberoz sklerozlu hastalara en az ilaç kullanımı, en az yan etki ile mümkün olan en iyi hayat kalitesini sağlamaktır.

Tedavi süreci birçok uzmanın takım halinde çalışmasını gerektirebilir. Pediatri, nöroloji, dermatoloji, kardiyoloji, göz, psikiyatri ve diğer sağlık uzmanlarının sistematik ve kapsamlı bir tedavi planı yapmaları gerekmektedir. Genetik danışmanlık hastalar ve aileler için yararlı olacaktır.

Tuberoz skleroz için destekleyici ve belirtileri azaltmaya yönelik bir tedavi uygulanmaktadır. Örneğin nöbetleri engelleyici ilaçlar (antikonvülzanlar), nöbetleri kontrol altına almak için kullanılmaktadır.. ABD Gıda ve İlaç İdaresinin onaylamış olduğu vigabatrin yeni doğan spasmlarında ve erken başlangıçlı nöbetlerde etkili olmaktadır.

Tümör nedeniyle bir organın fonksiyonu bozulmuş ise cerrahi gerekebilir. Örneğin, beyinde iyi huylu bir tümör varlığı nedeniyle serebrospinal sıvı dolaşımının tıkanması kafa içi basıncın artmasına sebep olur. Sıvının drene edilmesi veya tümörün cerrahi girişimle çıkarılması gerekmektedir.

Rehabilitasyon ve davranışsal terapiler faydalı olabilmektedir. Tüm aile için psikososyal destek de oldukça önem arz etmektedir.

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/tuberous-sclerosis-complex#definition

https://rarediseases.org/rare-diseases/tuberous-sclerosis/

https://www.tsalliance.org/healthcare-professionals/diagnosis/

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=660&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Tuberous-Sclerosis&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Tuberous-sclerosis-complex&title=Tuberous%20sclerosis%20complex&search=Disease_Search_Simple