Kategori: YUKLENDI

Genel Bilgi

Williams sendromu,vücudun birçok bölümünü etkileyen gelişimsel bir hastalıktır. Bu durum, hafif ila orta derecede zihinsel engellilik veya öğrenme problemleri, benzersiz kişilik özellikleri, kendine özgü yüz özellikleri ve kalp ve kan damarı (kardiyovasküler) problemleri ile karakterize edilir.

Williams sendromlu insanlar tipik olarak, bulmaca çizmek ve birleştirmek gibi görsel-mekansal görevlerde zorluk çekerler, ancak konuşulan dil, müzik ve tekrarlayarak öğrenme (ezberleme) içeren görevlerde başarılı olma eğilimindedirler. Etkilenen bireyler dışlanmış, kişilikleri meşgul etmiş ve diğer insanlara aşırı ilgi gösterme eğilimindedir. Dikkat eksikliği bozukluğu (ADD), kaygı sorunları ve fobiler bu bozukluğu olan insanlar arasında yaygındır.

Williams sendromlu küçük çocuklar, geniş bir alın dahil olmak üzere belirgin yüz özelliklerine sahiptir.Bir kısa burungeniş uçlu, dolu yanaklar ve geniş bir ağzıdolgun dudaklar ile. Etkilenen birçok insan küçük, geniş aralıklı, çarpık veya eksik dişler gibi diş problemleri yaşar. Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde, yüz daha uzun ve daha gaunt görünür.

Supravalvüler aort darlığı (SVAS) adı verilen bir kardiyovasküler hastalık Williams sendromlukişilerde sıklıkla görülür . Supravalvüler aort darlığı vücudun geri kalanına (kalbe kan taşıyan büyük kan damarının daralması sonucu oluşur aort). Bu durum tedavi edilmezse, aort daralması nefes darlığı, göğüs ağrısı ve kalp yetmezliğine yol açabilir. Williams sendromlu kişilerde yüksek tansiyon (hipertansiyon) dahil olmak üzere kalp ve kan damarları ile ilgili diğer problemler de bildirilmiştir .

Williams sendromunun ek belirtileri ve semptomları, eklem sorunları ve yumuşak, gevşek cilt gibi bağ dokusu anormalliklerini (vücudun eklemlerini ve organlarını destekleyen doku) içerir. Etkilenen insanlar ayrıca bebeklik döneminde kanda (hiperkalsemi) kalsiyum seviyelerinde artış, gelişimsel gecikmeler, koordinasyon problemleri ve kısa boylu olabilir. Göz ve görmeyi, sindirim sistemini ve idrar sistemini içeren tıbbi sorunlar mümkündür.

Nedenler

Williams sendromuna silme neden olurözel bir bölgesine Genetik materyalin kromozom 7. Silinen bölge 26 ila 28 gen içermektedir ve araştırmacılar bu genlerin bir çoğunun kaybının muhtemelen bu hastalığın karakteristik özelliklerine katkıda bulunduğuna inanmaktadır.

CLIP2,ELN,GTF2I,GTF2IRD1 ve LIMK1, Williams sendromlu kişilerde tipik olarak silinmiş genler arasındadır. Araştırmacılar ELN genininkaybının,bu hastalığı olan birçok insanda bulunanbağ dokusu anormallikleri ve kardiyovasküler hastalıkla (özellikle supravalvüler aort darlığı )ilişkili olduğunubulmuşlardır. Çalışmalar CLIP2 , GTF2I , GTF2IRD1 , LIMK1’in silinmesinin olduğunu göstermektedirve belki başka genler de Williams sendromlu kişilerde görülen görsel-uzamsal görevlerle karakteristik zorlukları, benzersiz davranışsal özellikleri ve diğer bilişsel zorlukları açıklamaya yardımcı olabilir . GTF2IRD1 geninin kaybı da, genellikle bu durumla ilişkilendirilen belirgin yüz özelliklerine katkıda bulunabilir.

Araştırmacılar, NCF1 geninin kromozom 7 üzerindeki mevcudiyetinin veya yokluğunun, Williams sendromlu kişilerde hipertansiyon gelişme riski ile ilişkili olduğuna inanmaktadır . Ne zaman NCF1geni silinir kromozomun bir parçası dahildir, etkilenen bireylerin hipertansiyon geçirmeleri daha az olasıdır. Bu nedenle, bu genin kaybı koruyucu bir faktör olarak görünmektedir. Olan kişiler Williams sendromu NCF1 geni silinmez hipertansiyon gelişme riski daha yüksektir.

Silinen kromozom 7 bölgesindeki diğer genler ile Williams sendromunun belirti ve semptomları arasındaki ilişki araştırılmakta veya bilinmemektedir.

Belirtiler

– Geniş bir ağız, küçük kalkık burun, geniş aralıklı dişler ve dolgun dudaklar gibi özel yüz özellikleri

– Kolik veya beslenme problemleri

– Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB)

– Öğrenme bozuklukları

– Pinky parmağının içe doğru kıvrılması

– Belirli fobiler

– Kısa boy

– Konuşma gecikmeleri

– Batık göğüs

– Değişen zihinsel yetersizlik dereceleri

– Düşük doğum ağırlığı ve kas tonusu

– Böbrek anomalileri

– Sağduyu

Sıklık

Williams sendromu yaklaşık 7.500 ila 10.000 kişiden 1’ini etkiler.

Kalıtım Deseni

Çoğu Williams sendromu vakası kalıtsal değildir, ancak etkilenen bir bireyin ebeveyindeki üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında rastgele olaylar olarak ortaya çıkar. Bu vakalar ailelerinde düzensizlik öyküsü olmayan kişilerde görülür.

Williams sendromu otozomal dominant bir durum olarak kabul edilir, çünkü her hücrede değiştirilmiş kromozom 7’nin bir kopyası bozukluğa neden olmak için yeterlidir. Vakaların küçük bir yüzdesinde, Williams sendromlu insanlar,durumdan ebeveynin kromozomal silmesini miras alır.

Tanı Yöntemleri

1.Balık Testi

Williams sendromunun klinik teşhisini doğrulamak için bir kan testi alabilirsiniz. Laboratuar, floresan yerinde hibridizasyon  (FISH) olarak bilinen tekniği kullanabilir  .

FISH, özel olarak hazırlanmış elastin probları kullanan özel bir kromozom analizi türüdür. Bir hasta elastin geninin 2 kopyasına sahipse (7 numaralı kromozomların her birinde bir tane), muhtemelen WS’leri yoktur. Bireyde yalnızca bir kopya varsa, WS tanısı doğrulanır.Neredeyse bütün WS (% 98-99) kişiliğinin tipik özellikleri olan WS, elastin genini silecektir.

Daha teknik terimlerle;

Williams sendromu, elastin genini içeren 7q11.23 kromozom # 7 bölgesinin silinmesinin sonucudur. Williams sendromu bitişik bir gen sendromudur – Silinen genlerin tümü Williams sendromunda “kritik bölge” de “sıralanır”. Williams sendromunun teşhisi, belirli bir prob ve bir kontrol probu kullanılarak çift renkli FISH ile doğrulanır.

Laboratuvarın bir Sodyum heparin tüpüne çekilmiş 5 ml kan alması gerekir. Numune laboratuvara çekildiği gün veya ertesi gün ulaşmalıdır. Sonuçlar genellikle 2-4 haftada elde edilebilir.

FISH testi, ülkenin dört bir yanındaki büyük hastanelerde ve Sitogenetik laboratuarlarında hazır bulunur, ancak rutin bir test değildir. Bu nedenle, tüm laboratuvarlar FISH tabanlı teşhis yapmaz. Aileler veya doktorları, testi yapabilmelerini sağlamak için laboratuarı önceden çağırmalıdır.

Bir çocuğun Williams sendromu olabileceğine dair herhangi bir şüpheniz varsa, FISH testi çoğu durumda size kesin bir cevap verecektir.

WS’nin genetik bir tanı olduğunu ve gen silinmesi olmayan bir bireyde Williams sendromunun bulunmadığını vurgulamak önemlidir (yani klinik olarak WS ile tanı konmuş ancak daha sonra delesyon bulunmadığı tespit edilen bir kişinin WS).

NOT:  Başka bir aile üyesinin de Williams sendromu geçirmesi olası değildir. Diğer yandan, Williams sendromlu bir birey ebeveyn olmayı planlıyorsa, çocuğunun Williams sendromu yaşama şansı 50/50dir. Böyle bir durum ortaya çıkarsa, embriyonik hücrelerin doğum öncesi testi için FISH testini kullanma konusunda bir doğum uzmanına danışın.

2.Mikroarray: Bir kromozomal mikro dizi, kişinin kromozomlarında herhangi bir yerde eksik veya fazla DNA parçası olup olmadığını belirlemek için milyonlarca markör kullanan daha yeni bir teşhis aracıdır. Bu test daha yavaştır, ancak eksik olan parçanın ne kadar büyük olduğu hakkında daha fazla bilgi verir.

TEDAVİ

Williams sendromunun tedavisi yok. Tedavi, sendromla bağlantılı semptomların hafifletilmesini içerir. Dar kan damarları semptomlara neden olurlarsa tedavi edilebilir. Fiziksel terapi ve konuşma terapisi de faydalı olabilir.

Bu Durum İçin Diğer İsimler

• Beuren sendromu
• elfin fasies sendromu
• hiperkalsemili elfin fasiyesleri
• hiperkalsemi-supravalvar aort darlığı
• infantil hiperkalsemi
• supravalvar aort darlığı sendromu
• İDA
• Williams-Beuren sendromu
• WMS
• WS

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/williams-syndrome

https://www.healthline.com/health/williams-syndrome#symptoms

https://williams-syndrome.org/content/diagnosing-williams-syndrome-0

 

Genel Bilgi

Thomsen ve Becker hastalığı iskelet kas sisteminde meydana gelen kalıtsal rahatsızlıkların iki formu olarak literatürde yer almaktadır. Bu iki hastalığın ortak adlandırılması kelime anlamları; kasların kasıldıktan bir süre sonra gevşemekte zorluk çekmesi ile bağlantılı ‘miyotoni’ ve doğuştan hastalığın seyrettiği belirtilen ‘konjenita’ şeklindedir. Miyotoni Konjenita (MK): kas liflerinin hücre zarları yapısında gözlemlenen iyon kanallarında bozukluk (kanolopati) sonucunda kas krampları, stres gibi rahatsızlıkların seyretmesi durumudur. MK tanısında fizik muayene, elektromiyografi ve moleküler genetik testleri yapılmaktadır. Tanısal değerlendirmelere ek olarak kas biyopsisi alınarak laboratuvarda incelenmektedir. MK saptanan bireylerde kas hücrelerinin istemli kasılmalarından sorumlu Klorid Voltaj Geçitli İyon Kanalı 1 (CLCN1) geninde mutasyon gözlemlenmektedir.

Thomsen Hastalığı (TH): 1876 yılında Dr Julius Thomsen tarafından keşfedilen ve bebeklikten 3 yaşına kadar hafif semptomlarla belirginleşen otozomal dominant karakterli miyotoni konjenita formudur. Nadir görülmektedir.

Becker Hastalığı (BH): 1971 yılında Dr Peter Emil Becker tarafından keşfedilen ve 4-12 yaş aralığında ağır semptomlarla belirginleşen otozomal resesif karakterli miyotoni konjenita formudur. Yaygın görülmektedir.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

Kas hücresi mekanizmasında rol oynayan klorid kanalını kodlayan gendeki (CLCN1 ya da CLC1) 7. kromozomun (7q35) mutasyona uğraması sonucu klorid kanal sayısında azalmalara sebep olur.

Belirti / Semptomlar

MK vakalarında en belirgin semptom bacak kaslarında gözlemlenmektedir. Hastalık ilerledikçe kol, gövde ve yüz kasları etkilenmektedir. Fizik muayenede; dinlenme sonrası ani hareket sonucu oluşan kas sertliği, kaslarda gevşemede zorluk, kasların anormal büyümesi (hipertrofi) gözlemlenmektedir. Tetikleyici faktör olarak soğuk havalara maruz kalma, stres, açlık, yorgunluk gibi durumlar hastalığın seyrini kötüleştirebilir.

Genetik Görülme Sıklığı

Prevalans 1 ile 10/100.000 arasında tahmin edilmektedir. Semptomlar erken çocukluk döneminde başlamaktadır. Miyotoni Distrofi’den farklı olarak hastalık ilerleyici değildir.

Kalıtım Paterni / Deseni

• Otozomal Dominant formu (TH):

Aile öyküsünde mutasyona sahip gen taşıyıcı ebeveyn sayısı: 1

Sağlıklı çocukların doğma olasılığı: ½

Mutasyonlu gene sahip çocuklar doğma olasılığı: ½

• Otozomal Resesif formu (BH):

Aile öyküsünde mutasyona sahip gen taşıyıcı ebeveyn sayısı: 2

Sağlıklı çocukların doğma olasılığı: ½

Mutasyonlu gene sahip çocukların doğma olasılığı: ½

BH sahip çocukların doğma olasılığı: ¼

Teşhis Yöntemleri / Tedaviler

MK vakalarını teşhisinde kullanılan yöntemler:

• Klinik değerlendirme
• Hasta-Aile öyküsü
• Fizik muayene testleri
• EMG testi
• Genetik analizler
• Gerekli durumlarda kas dokusu örneği

MK vakalarını tedavi ederken ortopedistler, hekimler ve tıbbi uzman ekiplerin koordine çalışması önemlidir. Geçici olarak semptomları hafifletmeye yönelik egzersiz verilmektedir. Kas zarlarını stabilize etmek için Fenitoin, Asetazolamid, Karbomazepin, Dontrolen Sodyum, Kinin Sülfat, Mexiletin, Trimeprozin ilaçları literatürde yer almaktadır.

Hastalıkla İlişkili Genler

CLCN1 ya da CLC1

Hastalığın Diğer İsimleri

• Thomsen – Becker Hastalığı
• Miyotoni Konjenita
• Nondistrofik Miyotoni
• Otozomal Dominant Miyotoni Konjenita
• Otozomal Resesif Miyotoni Konjenita

Kaynakça

1. Dunkle, M. (2011). National Organization for Rare Disorders (NORD). Encyclopedia of Clinical Neuropsychology, 1716-1716.
2. Dunø, M., & Colding-Jørgensen, E. (2015). Myotonia congenita
3. Orphanet database: Thomsen and Becker disease definition:
4. Expert reviewer(s): Pr Bertrand FONTAINE- Last update: June 2007
5. National center for advancing translational sciences (NIH) database: Myotonia congenita Last updated: 3/22/2017

Genel Bilgi

Normokalemik periyodik paralizi (NormoKPP), epizodik kas zayıflığı atağı ile karakterize kalıtsal bir kas hastalığıdır. Başlangıçta ayrı bir durum olarak kabul edildi, ancak çoğu doktor şimdi bunu hiperkalemik periyodik paralizinin bir varyantı olarak görüyor. Hiperkalemik periyodik paralizisi olan kişiler atak sırasında potasyum seviyelerini arttırmışlardır; Normokalemik formu olan insanlar, zayıflık sırasında potasyum seviyelerinde herhangi bir değişiklik yaşamaz, ancak çoğu, potasyum verildiğinde zayıflar. Çalışmalar, durumun her iki formunun da SCN4A genindeki mutasyonlardan kaynaklandığını ve otozomal dominant bir şekilde kalıtıldığını göstermiştir. Tedavinin amacı, akut semptomları hafifletmek ve daha ileri atakları önlemektir.

Normokalemik Periyodik Paraliziye Bağlı İlk 20 Hastalığın Grafik Ağı;

Görsel kaynak : https://www.malacards.org/card/normokalemic_periodic_paralysis

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler

Retrospektif klinik ve moleküler analiz, çoğu normoKPP familyasının, kas-spesifik sodyum kanalı geninin (SCN4A) mutasyonuna bağlı olarak aslında bir çeşit hiperkalemik periyodik paralizi (hiperPPP) olduğu şüphelerini doğrulamıştır. Bununla birlikte, Poskanzer ve Kerr (Poskanzer DC, Kerr DNS) tarafından tarif edilen orijinal normoKPP familyası. Normokalemili ve sodyum klorüre olumlu yanıtı olan üçüncü bir periyodik paralizi türü. SCN4A’nın Met1592Val mutasyonunu, bu orijinal normoKPP ailesinin etkilenen bir soyundan aldık. Bu bulmacanın son parçası: normoKPP aslında bir hyperKPP çeşididir ve belirgin bir bozukluk değildir.

Belirti ve Semptomlar
SCN4A geninde p.Thr704Met mutasyonu, iskelet kası içindeki sodyum kanalında meydana gelir ve yavaş aktivasyon sürecine müdahale ederek kasılmadan sonra kas iyileşmesini önleyerek felce neden olur. Mutasyon, kas atrofisine, kronik progresif miyopatiye ve atak sıklığına bağlı kalıcı zayıflığa yol açabilecek ciddi hastalıklarla ilişkilidir.

Kol ve bacaklarda aniden gelişen genellikle ağrısız, his ya da kas gücü kaybı en belirgin şikayettir. Şikayetler 2-36 saat süreyle devam eden ataklar halinde gelişebilir. Hastalarda tipik olarak ekstremite kaslarında simetrik güçsüzlük görülmektedir, solunum ve yüz kasları nadiren tutulmaktadır. Normokalemik periyodik paralizide, Nöbetler sırasında serum potasyumunda belirli bir değişiklik yoktur. Fakat bu sıkıntılarda, sodyum uygulamasına klinik olarak çok iyi cevap vermektedir.

Genetik Görülme Sıklığı
Periyodik paraliziler, sıklıkla serum potasyum seviyelerindeki değişikliklerden kaynaklanan periyodik kas zayıflığına neden olur.
Primer periyodik paralizi üç tipe ayrılır:
1. hipokalemik PP,
2. hiperkalemik PP ve
3. normokalemik PP.

Kalıtım Paterni / Deseni:
Nadir görülen bir genetik hastalık olan normokalemik periyodik paralizi, otozomal dominant şekilde kalıtsal olur. Periyodik paralizi vakaları, 100binde 1 olabildiği gibi, bunun çeşitlerinden biri olan Normokalemik periyodik paralizi, 1milyonda 9-10 kişide görülmekte olup, teşhis-tanı sayısı çok azdır. Tanı konulan hastanın aile üyelerinde benzer şikayetler kaydedilmiştir.

Teşhis Yöntemleri ve Tedavileri

Normokalemik Periyodik paraliziyi anlamada çok ilerleme kaydedilmesine rağmen, şu anda tedavi konusunda bir fikir birliği yoktur ve etkili tedavi seçenekleri sınırlıdır. Ayrıca, pek çok uzmanın normokalemik periyodik paralizi farklı bir durum olarak görmediği için muhtemel (hiperkalemik periyodik paralizinin bir varyantı olduğu düşünülmektedir), tıbbi literatürde nadir görülen bu özel varyasyona ilişkin çok az bilgi bulunmaktadır.

Yayınlanan sınırlı araştırma, karbonik asit anhidraz inhibitörlerinin periyodik paralizilerde atak sıklığını ve şiddetini azaltabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, hangisinin karbonik asit anhidraz inhibitörlerinin (diklorfenamid veya asetazolamid) daha etkili olduğu veya daha az yan etkisi olduğu konusunda yeterli bilgi yoktur. [8]

Uzmanlar genellikle etkilenen bireylerin yaşam tarzı ve diyet değişikliği ile atak tetikleyicilerinden kaçınmaları gerektiği konusunda hemfikirdir. Hiperkalemik formdaki kişilerin, karbonhidrat bakımından zengin ve potasyum bakımından düşük öğünlerde sık sık yemek yiyerek ve açlık, yorucu aktivite ve soğuğa maruz kalmaktan kaçınarak atakları önleyebileceği bildirilmiştir. Ataklar sırasında normokalemik olan bireylerin semptomları egzersiz yaparak düzelebilir.

Profilaktik hidroklorikazid, hiperkalemik PP’de atakların önlenmesinde oldukça etkili olabilir. Bununla birlikte normokalemik PP’de güvenlik ve etkinliği belirsizliğini koruyor ve ilaç bu durumlar için her zaman kullanılmıyor. Bir endişe, normokalemik PP’de hidroklorikazid tedavisi ile hipokalemi olasılığıdır. Düşük dozlarla tedavi, metabolik olumsuz etkileri azaltabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler
Hiperkalemik PP ve normokalemik PP, iskelet kasındaki sodyum kanallarını kodlayan SCN4A genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. P.Thr704Met mutasyonu, hiperkalemik PP vakalarının çoğunda ve çok sayıda normokalemik PP vakasında bulunur. Bu mutasyonun her iki hastalığa neden olabileceği belirsizliğini koruyor.

Hastalığın Diğer İsimleri
⁃ NormoKPP
⁃ Periyodik felç tip 3
⁃ Normokalemik PP

Kaynaklar
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/4009/normokalemic-periodic-paralysis
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12210802
• http://www.neurologytimes.com/rare-diseases/hydrochlorthiazide-not-only-hyperkalemic-periodic-paralysis
• https://www.saglikocagim.net/periyodik-paralizi-nedenleri-belirtileri-tedavisi/

Hastalığın Diğer İsimleri
Kalp-el Sendromu,
Atrio Dijital Displazi,
Ventrikülo-radyal Sendrom,
Atrio Dijital Sendromu,
Kardiyok-uzuv Sendromu Type 1,
HOS 1,

Genel Bilgi

Holt-Oram sendromu, doğuştan kalp lezyonuyla ilişkili ekstremite ve omuz kuşağının anormallikleri ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır [1]. Holt-Oram sendromu olan kişilerin bileğinde normal olarak oluşmayan (gelişmeyen) en az bir kemik vardır. El, kol ve omuzlardaki diğer kemiklerde anormal şekilde gelişmemiş olabilir. Genellikle kemik anormallikler sadece röntgen ile tespit edilebilir. Holt-Oram sendromu olan çoğu insanda,kalbin oluşma şeklinden (doğuştan) veya kalbin atma şeklinden kaynaklanan sorunlarda dahil olmak üzere kalp sorunları vardır. Holt-Oram sendromu olan kişilerin yaklaşık %75’inde yaşamı tehdit edecek kalp sorunları vardır. En sık karşılaşılan problem kas duvarındaki
(septum) kalbin sağ ve sol taraflarını ayıran bir kusurdur. Holt-Oram sendromu olan bazı kimselerde, kalp sistemindeki kasılmaları koordine eden elektrik sistemindeki anormalliklerin neden olduğu kalp iletim hastalığı vardır. Holt-oram sendromu özellikleri Duane-Radial Ray
sendromu adı verilen bir durumla aynıdır; ancak, bu iki rahatsızlığa farklı genlerdeki mutasyonlar neden olur. [2]

Genetik Faktörler:

Holt-Oram sendromu TBX5 genindeki genetik değişikliklerden (patojenik varyantlar veya mutasyonlar) kaynaklanır. Sendrom otozomal dominant şeklinde kalıtsaldır. Çoğu gen gibi, TBX5 geni de bir çift halinde gelir (iki kopya). Otozomal dominant sadece bir tane değiştirilmiş TBX5 geninin kopyalarının, Holt-Oram sendromu belirti ve semptomlarına neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. TBX5 geninin biri anneden diğeri babadan gelir. [3]

Semptomlar:

Holt-Oram sendromunun belirti ve semptomları elleri, bilekleri, kolları ve kalbi etkileyen doğum kusurları içerir. El bileğindeki kemiklerden en az birine, anormal şekilde oluşan karpal kemiklere sahiptir. Holt-Oram sendromu olan kişilerde eksik baş parmak, uzun bir baş parmağı ön kolda kısmi veya tam kemik yokluğu, üst kolun az gelişmiş bir kemiği ve yaka
kemiğinin anormallikleri gibi ek kemik anormallikleri olabilir. Her iki üst ekstremite etkilenirse, kemik anormallikleri her iki tarafta aynı veya farklı olabilir. İskelet anormalliklerinin her iki tarafta da aynı olmadığı durumlarda, sol taraf genellikle sağ taraftan daha ciddi şekilde etkilenir. Holt-Oram sendromuyla ilişkili kalp defektleri herhangi bir soruna yol açmayabilir. Bunun yanı sıra solunum zorluğu, yorgunluk, pulmoner hipertansiyon gibi semptomlara neden olabilir.

Teşhis

Holt-Oram sendromunun teşhisi, bir kişinin el bileği kemikleri ve üst ekstremite diğer
kemiklerinin oluşma biçiminde değişiklik olduğu tespit edildiğinden şüphelenilebilir. Bir kişinin spesifik kemik değişiklikleri ve kişisel veya aile öyküsü atriyal septal defekt,ventriküler septal defekt veya kardiyak iletim hastalığı varsa tanı konulabilir. Bir doktor teşhis koymak için el, bilek ve kol röntgeni, kalbin yapısını inceleyen bir test (ekokardiyogram) ve kalbin elektriksel ritmi testini içeren testler isteyebilir ( elektrokardiyogram). Tanı, TBX5 geninin genetik testiyle de doğrulanabilir.

Tedavi

Kemik ve kalp problemlerinin ciddiyetine bağlı olarak, Holt-Oram sendromunun tedavisi,çocuk doktorları, cerrahlar, kardiyologlar, ortopedistler ve genetikçiler dahil olmak üzere bir uzmanlar ekibi gerektirebilir. El bileği kemiğinin ve diğer üst ekstremite kemik
problemlerinin tedavisi, düzeltici veya rekonstrüktif cerrahi, ekstremite protezlerinin kullanımı ve fiziksel veya mesleki tedavileri içerebilir. Tedavinin amacı, Holt-Oram sendromu olan kişilere üst ekstremiteyi mümkün olduğunca kullanmalarında yardımcı olmaktır. [4] Bu tedaviler, bir kişiye Holt-Oram sendromu teşhisi konduğu anda başlanırsa en
etkili olabilir. Bazı durumlarda, bilek ve üst uzuvlarda oluşan kemiklerin şeklindeki değişiklikler herhangi bir soruna neden olmayabilir veya herhangi bir tedaviye ihtiyaç duyabilir. Bu gibi durumlarda, başka bir nedenden dolayı röntgen çekilmedikçe kemik
anormallikleri bile fark edilemeyebilir (rastlantısal bulgu).

Hafif kalp defekti veya kalp iletim hastalığı olan kişiler herhangi bir tedavi gerektirmeyebilir.
Diğer durumlarda, kalp ileti hastalığı, düzenli bir kalp atış hızını korumak için antiaritmik ilaçlar veya kalp pili ile tedavi edilebilir. Diğer kalp anormallikleri cerrahi ile tedavi edilebilir.
Spesifik cerrahi prosedür, kalp defektinin yeri ve ciddiyetine bağlı olacaktır.

Kalp defekti olan insanlar bakteri enfeksiyonu ve kalbin odaları ve kapaklarının (endokardit)
astarının iltihaplanması için yüksek risk altında olabilir. Enfeksiyon riskini azaltmak için cerrahi prosedürlerden önce antibiyotik verilebilir.
Sıklık Holt-Oram sendromunun 100.000 kişiden 1'ini etkilediği tahmin edilmektedir.

Kaynakça:
[1] https://www.omim.org/
[2] https://ghr.nlm.nih.gov/condition
[3] https://rarediseases.info.nih.gov/diseases

Hastalığın Diğer İsimleri

• Mayasıl
• Soğuk Hasarı
• Eritem
• Perniyo

Genel Bilgi

Perniosis,uzun süre soğuk ve rutubetli ortam koşullarına maruz kalınması sonucu ortaya çıkan iltihaplı bir hastalıktır.İsmini Latince’de soğuk ısırması anlamına gelen “pernio” kelimesinden almaktadır[1]. Alt bacaklarda,ellerde,ayaklarda,kulaklarda ve yüzde acılı,kaşıntılı ve hassas cilt lezyonları ile karakterize edilmiş bir damar iltihabı çeşididir.Bu lezyonlar genellikle iki veya üç hafta süreyle gözlenir.

Lezyonların kaba ve mikroskobik morfolojileri göz önünde bulundurularak herhangi bir nedenin bulunamadığı vakalara idiopatik (primer) perniosis, herhangi bir hastalık ile ilişkili bulunursa sekonder perniosis ve soğukla herhangi bir ilişkisi olmayan benzer klinik görünümlü vakalar için ise ‘perniotik benzerler’ terimleri kullanılmaktadır[2].

Hastalığın bir tipi de kalça bölgesindeki damarları etkilemektedir.

Etken Faktörler

Soğuk hava,cilde yakın olan küçük damarların ve arterlerin sıkılaşmasına veya kasılmasına sebep olur. Dokular tekrar ısındığında kan dokuya dökülür ve bu sebeple ciltte şişkinlik meydana gelir.Bu şişkinlik sinirleri irite eder ve acı hissi yaratır.Bu durumun soğuğa karşı aşırı hassasiyet veya alerji gibi durumları açıkladığı düşünülmektedir.Dolaşımla ilgili hastalıkların ve kalp  hastalıklarının da perniosis üzerinde etkisi olduğu düşünülmektedir.Aile geçmişinde perniosis bulunan bireyler olup olmaması,beslenme,bölgesel enfeksiyon,hormonal değişiklikler ve aşağıda listelenen diğer sistemik rahatsızlıklar da hastalığa etkisi olduğu düşünülen faktörler arasındadır[3-5].

• Raynaud Hastalığı
• Chilblain Lupus Eritematozus
• Vaskülit(Damar İltihabı)
• Soğuk Ürtikeri
• Kronik Miyelomonositik Lösemi,Waldenstrom Makroglobülinemi ve metastatik meme kanseri gibi bazı kanser çeşitleri
• Anoreksiya Nervoza
• Disproteinemi(kandaki protein miktarındaki anormallikler)
• Soğuk Aglutinin
• Antifosfolipid Sendromu
• Çölyak
• Viral Hepatit
• Behçet Hastalığı
• Aicardi-Goutieres Sendromu
• Kriyoglobülinemi
• Kriyofibrinojenemi

Semptomlar

                      

   Figür 1:Perniosis ülserleşmesi                                            Figür 2: Perniosis

 (http://www.pcds.org.uk/clinical-guidance/perniosis)            (http://www.danderm-pdv.is.kkh.dk/atlas/6-44.html)

• Ciltte kırmızı-mor olarak gözlenen renk bozukluğu
• Kaşıntı ve yanma hissi
• Ciltte şişkinlik

Acrococyanosis (koyu mavi olarak gözlenen renk değişikliği) el ve ayaklarda ve parmak uçlarında gözlenebilir.Bazı ciddi vakalarda sürtünmesi durumunda ülserleşebilen kabarcık benzeri lezyonlar(bullae) görüebilir.Lezyonlar genellikle soğuğa maruz kalındıktan 12-24 saat sonra ortaya çıkar[6, 7].

Perniosisin kalça bölgesini etkileyen tipinde ise ciltte kırmızı-mavi lekeler gözlenir ve dar kıyafetler giyilmesinden dolayı oluşabileceği için kadınlarda daha yaygındır.Aynı şekilde bu tipte de kaşıntı,yanma ve şişkinlik görülür.Uzun süreli soğuk hava koşullarından kaçınılması ve daha bol ve termal izolasyonlu kıyafetler giyilmesi genellikle semptomların azalmasını ve yok olmasını sağlamaktadır.

Görülme Sıklığı

Perniosis sıklıkla Büyük Britanya,Fransa ve ABD’nin kuzeyi gibi ılıman ve nemli iklime sahip bölgelerde gözlenmektedir[1, 8].Aynı zamanda 15-30 yaş aralığındaki kadınlarda erkeklere ve çocuklara nazaran daha yaygındır.Ayrıca boy uzunluğuna oranla beklenen kilonun %20’sinden daha az kiloya sahip insanlarda perniosis görülme riski daha fazladır.Zayıf kan dolaşımına sahip olmak ve sigara tüketimi de perniosis riskini arttırmaktadır.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler

Perniosis teşhisi fiziksel inceleme ve sıcaklığın yeniden artışının etkilerinin yakından takibi ile koyulur.

Nadiren de olsa aşağıda listelenen kan testleri veya biyopsi uygulanabilir:

• Tam kan sayımı ve çökme hızı
• Bağ doku hastalıkları görüntüleme
• Kriyoglobülinemi,kriyofibrinojenemi ve soğuk aglutinin testleri

(Bu testler düşük sıcaklıklarda çözünmez hale gelen proteinlerin varlığıyla ilişkili yaygın olmayan durumları araştırmak için kullanılır.)

• İmmünofiksasyon ile birlikte serum protein elektroforezi (SPEP)

Tedavi için çoğunlukla ilaca ihtiyaç duyulmaz,semptomlar soğuk hava koşullarından uzaklaşılmasıyla kendiliğinden ortadan kaybolur ancak kalsiyum kanalı bloklayıcı Nifedipin veya Diltiazem adlı ilaçlar kan damarlarını genişleterek perniosis tedavisine yardımcı olarak kullanılabilir[9].Steroid kremler,losyonlar,D vitamini ve kalsiyum takviyesi de tedaviye yardım amaçlı kullanılabilmektedir ancak bunların faydası olduğuna dair bir kanıt yoktur.

Hastalıkla İlişkili Genler

Memeli hücrelerinde DNA’nın 3’ ucundan 5’ ucuna ekzonükleaz enzimini kodlayan TREX1(Three Prime Repair Exonuclease 1) geninde ve ayrıca RNASEH2 kompleksi ile SAMHD1 geninde otozomal dominant olarak kalıtılan mutasyonların AGS1 lokusunda perniosis ile ilişkilendirilen Aicardi-Goutières Sendromu’na neden olduğu belirlenmiştir[10, 11].Nadiren STING(stimulator of interferon genes) adı verilen genlerde oluşan mutasyonlar da perniosis ile ilişkilendirilen bir diğer rahatsızlık olan chilblain lupus sebebi olabilir[12].

Kaynakça

• https://rarediseases.org/rare-diseases/perniosis/
• https://patient.info/health/Chilblains
• https://www.dermcoll.edu.au/atoz/chilblains/
• https://www.medicalnewstoday.com/articles/172191.php

1. Creager, M., J.A. Beckman, and J. Loscalzo, Vascular Medicine: A Companion to Braunwald’s Heart Disease: Expert Consult-Online and Print. 2012: Elsevier Health Sciences.
2. Koca, T.T., et al., Soğuk Hasarı ve Perniosis (Mayasıl). Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, 2015. 24(4): p. 463-471.
3. Prakash, S. and M.H. Weisman, Idiopathic chilblains. The American journal of medicine, 2009. 122(12): p. 1152-1155.
4. AlMahameed, A. and D.S. Pinto, Pernio (chilblains). Current treatment options in cardiovascular medicine, 2008. 10(2): p. 128-135.
5. Patterson, J.W., Weedon’s Skin Pathology E-Book. 2014: Elsevier Health Sciences.
6. Akkurt, Z.M., et al., Chilblains in Turkey: a case-control study. Anais brasileiros de dermatologia, 2014. 89(1): p. 44-50.
7. Vano-Galvan, S. and A. Martorell, Chilblains. Canadian Medical Association Journal, 2012. 184(1): p. 67-67.
8. Jordaan, H., The diagnosis and management of perniosis (chilblains). South African Family Practice, 2007. 49(6): p. 28-29.
9. Kroshinsky, D., Pernio (chilblains).
10. Rice, G., et al., Heterozygous mutations in TREX1 cause familial chilblain lupus and dominant Aicardi-Goutieres syndrome. The American Journal of Human Genetics, 2007. 80(4): p. 811-815.
11. Harris, H., A GENETICAL FACTOR IN PERNIOSIS. Annals of eugenics, 1947. 14(1): p. 32-34.
12. Calonje, E., McKee\’s Pathology of the Skin. 2012.

Genel Bilgi
Weyers tipi akrofasiyal dizostozis; diş, tırnak ve kemiklerin gelişimini etkileyen bir hastalıktır. Diş anormallikleri küçük, çivi şeklinde dişler olarak görülebilirken; sağlıklı bireylerin aksine normalden daha az diş bulunması (hipodonti) ve ön dişte iki yerine tek maksiller bir merkezi kesici diş olması şeklinde durumlar meydana gelir.

Bunlara ek olarak alt çene anormal biçimde şekillenebilir. Bu hastalıktan muzdarip olanların çoğunda kısa ya da ekstra el ve ayak parmakları görülür . Weyers tipi akrofasiyal dizostozis özellikleri bakımından daha şiddetli görülen Ellis-van Creveld sendromu ile örtüşür. Diş ve tırnak anormalliklerine ek olarak bu sendroma sahip kişiler kısa boyludur ve çoğu kez doğuştan kalp bozukluklarıyla doğar. Bu iki hastalık aynı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.

Genetik Değişiklikler / Etken Faktörler
Weyers vakalarının çoğunda EVC2 geninde yaşanan mutasyonlar neden olmaktadır. Ayrıca görülen bozukluğunun karakteristik özelliklerine sahip kişilerde benzer bir gende de (EVC geni) mutasyon saptanmıştır. EVC ve EVC2 genlerinin hücre-hücre sinyalleşmesinde önemli rolleri olsa da asıl görevleri tam olarak bilinmemektedir. Bu genlerden üretilen proteinlerin Hedgehog sinyal yolağını düzenlemeye yardımcı olduğu düşünülmektedir. Bu yolak hücre büyümesi ve vücudun birçok bölümünün normal şekillenmesinde rol oynar. Weyers akrofasiyal dizostozis hastalığına neden olan mutasyonlar sonucu EVC ve EVC2 geninde anormal protein üretimi meydana gelir. Bunun sonucu olarak Hedgehog sinyalleşmesinde bozukluklar oluşarak anormal diş, tırnak ve kemik oluşumu ve büyümesi gözlenir.

Belirti ve Semptonlar

Baş veya boyun anormalliği,
Ekstremite anormalliği,
Kulağın anormalliği,
Göz anormallik,
Entegrasyonun anormalliği,
İskelet sistemi anormalliği,
Büyüme anormalliği,

Görülme Sıklığı
Weyers akrofasiyal dizostozis nadir görülen bir hastalıktır. Dünya çapında sadece etkilenen birkaç ailede tespit edilmiştir.

Kalıtım Paterni / Deseni
Weyers akrofasiyal dizostozis otozomal dominant kalıtım gösterir. Hücrede değişime uğramış EVC veya EVC2 geninin bulunması hastalığın görülmesi için yeterlidir.

Teşhis Yöntemleri
Yapılacak olan gen testleri ile genomda meydana gelen mutasyonlar incelenerek teşhis işlemi sağlanabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler
EVC ve EVC2 geni işlevi tam olarak belirlenmiş protein sentezinde görevlidir. Büyüme, gelişme için özellikle de diş ve kemik gelişiminde önemli rol oynadıkları düşünülmektedir. Bu genler hücre ve hücreler arasında iletişimi sağlayan sinyal yolaklarında yer alır. EVC ve EVC2 geni 4. kromozom üzerinde birbirine çok yakın yerleştirilmiştir ve iki genin koordineli şekilde çalıştığı düşünülmektedir.

EVC geni;
Sitogenetik Bölgesi: 4p16.2, 4. kromozomun 16.2. kısa kolunda (p).
Moleküler Bölge: 4. kromozomun 5,711,197 ila 5,829,043 baz çiftleri arasında.

EVC2 geni;
Sitogenetik Bölgesi: 4p16.2, 4. kromozomun 16.2. kısa kolunda (p).
Moleküler Bölge: 4. kromozomun 5,562,408 ila 5,709,548 baz çiftleri arasında.

Hastalığın Diğer İsimleri:
Weyers’ın akrodental disostozu,
Curry-Hall sendromu,
Weyers akrodental dysostosis,

Kaynakça:
https://www.omim.org/entry/193530?search=Acrofacial%20Dysostosis%2C%20Weyers%20Type&highlight=dysostosi%20acrofacial%20type%20weyer
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/weyers-acrofacial-dysostosis#synonyms

Genel Bilgi
Hastalık 1983 yılında Gregersen ve arkadaşları tarafından hipoketotik hipoglisemik bir hastada ilk olarak gösterilmiştir. Aynı yıl Stanley ve ark.’da benzer şikayetleri olan birkaç çocukta hastalığı tanımlamışlardır.
Hastalık özellikle açlık süresi boyunca vücudun bazı yağları enerjiye çevrilmesinin engellenmesiyle karakterize kalıtsal metabolik bir bozukluktur. Hastalar orta zincirli yağ asitleri diye tanımlanan yağların bir grubunu metabolize edebilmek için zorunlu olan bir enzime yeterli miktarda sahip değillerdir. Bulgular ve semptomlar genellikle erken çocukluk döneminden itibaren başlar ve hastalarda kusma, enerji eksikliği ve düşük kan şekeri (hipoglisemi) görülebilir. Semptomları hastalık veya açlık dönemleri tetikleyebilir.

Hastalığa ACADM (acyl-coA dehydrogenase medium chain) genindeki mutasyon neden olur ve otozomal resesif kalıtım gösterir. Tedavi, sıkı açlıktan ve diyette orta zincirli trigliseridlerden kaçınmayı içerir. Eğer tedavi edilmez ise, hasta bireyler ani ölüm de dahil ciddi komplikasyonlar için risk altındadır.

Hastalık Tanımı
MCADD, acil medikal müdahalenin yokluğunda öldürebilen sıklıkla hipoketotik hipoglisemi, letarji, kusma, felç ve komanın görüldüğü hızlı ilerleyen metabolik krizle karakterize mitokondriyal yağ asit oksidasyonunda hatanın olduğu otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalıktır.

Epidemiyoloji
Kuzey Avrupa kökenli bireylerde yüksek görüldüğü doğum prevalansının 1/4,900 ile 1/27,000 aralığında olduğu düşünülmektedir. ABD’de her 8500 canlı doğumda 1 görülmektedir. Dünya genelinde 8 milyonu aşkın bebek arasında ortalama insidans oranı 14.600 canlı doğumda 1’dir. Bu oran 1/13.500 ile 1/15.900 arasında değişmektedir. Tüm tanı almış vakaların %50’den fazlasında tek bir mutasyon vardır.

Semptomlar
Klinik genellikle doğumdan sonraki 3 ile 24 ayları arasında ortaya çıkar.
Başlangıçtaki semptomlar tipik bir şekilde infant veya erken çocukluk süresinde ortaya çıkar. Kusma, enerji eksikliği (letarji), düşük kan şekeri (hipoglisemi), görülebilir. Nadir vakalarda, ilk belirtiler ergenlikte görülebilir. Özellikle yeme azaltıldığında, Açlık periyotları veya viral enfeksiyonlar gibi hastalıklar semptomları tetiklenebilir. Hastalar felç, nefes zorlukları, karaciğer problemleri, beyin hasarı, hipoglisemik hipoketotik koma ve ani- beklenmedik ölüm gibi ciddi komplikasyonlar açısından risk altındadırlar.

Neden
Hastalığın nedeni ACADM genindeki mutasyondur. Bu gen vücutta acyl-CoA dehidrogenaz enziminin üretilmesinden sorumludur. Orta zincirli yağ asitleri besinlerde ve vücut dokularında bulunur. Onlar kalp, kas, karaciğer ve diğer dokular için önemli bir enerji kaynağıdır. Bu gendeki mutasyonlar enzim seviyesinin düşüklüğüne neden olur. Orta zincirli yağ asitleri düzgün bir şekilde yıkılamaz, vücutta enerjiye çevrilemezler ve sonuç olarak bu durum semptomlarının ortaya çıkmasına neden olur.

Kalıtım
Otozomal resesif kalıtımlı bir bozukluktur. Bunun anlamı, hasta bir kişide her bir hücredeki sorumlu genin ikisinde de mutasyon olmalıdır.
Hastalar ebeveynlerinden her birinin bir mutasyonunu miras alırlar. Bir mutasyona sahip bireyler taşıyıcı diye adlandırılır. Otozomal resesif bir bozukluk taşıyıcılarında tipik bir şekilde hastalığın herhangi bir bulgu ve semptomu görülmez. Otozomal resesif taşıyıcı olan iki birey çocuk sahibi olduğunda, her bir çocuk için:

• %25 hastalığa sahip olur
• %50 ebeveynleri gibi hastalıktan etkilenmemiş taşıyıcı olur
• %25 etkilenme ve taşıyıcılık olmaz.

Tanı

Hastalığın tanısı birkaç testin uygulaması yanında bireyin semptomlarının değerlendirilmesini gerektirir. Başlangıç testi olarak;
• Plasma açilkarnitin
• İdrar organik asit
• İdrar açilglisin kullanılabilir.

Prenatal Tanıda ACADM geninin moleküler genetik testi veya biyokimyasal genetik test kullanılabilir.
Bernett ve arkadaşları (1987) tarafından yapılan çalışmada amniyotik hücrelerde oktanoat oksidasyonunda belirgin azalmanın gösterilmesi prenatal tanıda başarılı bir şekilde kullanılmıştır.

Serum elektrolit seviyesi ölçümünde baskılanmış bikarbonat ve anyon açığı ortaya çıkabilir.
Asemptomatik hastalarda da serum glikoz seviyesi düşüktür. Kan amonyak seviyesi orta derecede yüksek olabilir.
İdrar analizi ketonüriyi yönetmede yardımcıdır. Organik asit profili ve açilkarnitin atılım paterni için idrar gönderilmelidir.

Tedavi
Uzamış açlıktan katı bir şekilde kaçınma birincil hedeftir. 6 aydan küçük infantlar için 4-5 saatten fazla, 6-12 arasındaki infantlar için 8 saatten fazla, 12-24 aylık çocuklar için 10 saatten fazla açlıktan kaçınılmalıdır.
Ana biyokimyasal problem yağ asitleri oksidasyonunda olduğu için, karbonhidrat ve proteinlerden yoğun yüksek kalorili diyet önerilir. Ancak yağlar minimize edilmelidir.

Kan karnitin seviyesi düşük olan hastalarda düşük doz karnitin takviyesi tartışmalıdır.
Roe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada (1986), L-karnitinli erken tedavi prognoz açısından önemli olduğu belirtilmiştir. Treem ve ark. çalışmasında (1989) ise karnitin takviyesinin prognoz açısından bir etkinliğinin olmadığı belirtilmiştir.

Semptomatik hastalarda, Kan glikoz seviyesi 5 mmol/L’nin (90 mg/dL) üzerinde kalana kadar basit karbonhidratlar oral (glikoz tablet) veya intravenöz yolla verilir. Enfeksiyonlar süresince bir acil diyet programı kullanılmalıdır.
Yapay tatlandırıcılardan kaçınılmalıdır. Anne sütü koruyucu olabilmektedir.

Prognoz
Hastaların önemli bir kısmı hayat boyu asemptomatik kalabilir. Açlıktan kaçınan ve eklenen hastalıklar veya metabolik krizleri uygun bir şekilde yönetilen tanı almış hastalarda prognoz iyidir.
Erken tanı hastalığın prognozunu önemli derecede etkilemektedir. Tanı almamış hastaların %25’inden daha fazlasında ciddi mortalite ve morbiditeler görülmektedir.

Kaynaklar

• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/540/medium-chain-acyl-coa-dehydrogenase-deficiency
• www.omim.org
• www.orpha.net
• Medscape: https://emedicine.medscape.com/article/946755-overview

Klinik Özellikler

Piridoksine bağlı epilepsi, antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen ancak klinik ve elektrografik olarak günlük olarak büyük piridoksinin takviyesine (B6 vitamini) yanıt veren, yaşamın ilk haftalarından aylara kadar sürebilen nöbetlerle karakterizedir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde çok sayıda klinik kriz bildirilmiştir. Uzamış nöbetler ve tekrarlayan epileptik atak dönemlerinden oluşan dramatik olaylar tipiktir; kısmi nöbetler, jeneralize nöbetler, atonik nöbetler, miyoklonik olaylar ve infantil spazmlar dahil olmak üzere tekrarlayan kendi kendine sınırlı olaylar da ortaya çıkar. Etkilenen bireyler klinik korelasyon olmaksızın elektrografik nöbetlere sahip olabilir. Klasik yenidoğan sunumlu bebekler doğumdan hemen sonra nöbet geçirmeye başlar. Atipik özellikler şunlardır: geç başlangıçlı nöbetler (geç bebeklikten 3 yaşına kadar başlayan nöbetler); antiepileptik ilaçlara başlangıçta yanıt veren ve daha sonra inatçı hale gelen nöbetler; erken yaşamda, piridoksine cevap vermeyen ancak birkaç ay sonra piridoksin ile kontrol edilen nöbetler; ve piridoksinin kesilmesinden sonra ortaya çıkan uzun süreli nöbetsiz aralıklar (≤5.5 ay). Zihinsel engel yaygındır.
İdrar ve plazmada α-aminoadipik semialdehid (a-AASA) ‘nın yüksek konsantrasyonları, bozukluğun güçlü bir biyobelirteğidir; Pipekolik asit ayrıca plazma ve beyin omurilik sıvısında yükselebilir.

Tanı / Test

Piridoksine bağlı epilepsi teşhisi bir probandda kurulur: (a) piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt göstermesi, ardından biyomarkin testlerinin varlığını gösteren biyokimyasal testler; ve / veya (b) ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla. EEG, oksijen satürasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla antiepileptik ilaçlarla kontrol edilmeyen, status epileptikus veya tekrarlayan klinik nöbetler yaşayan bireylerde klinik teşhis yapılabilir. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikadan fazladır. Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır. EEG’de buna karşılık gelen bir değişiklik gözlemlenmelidir, ancak birkaç saat gecikebilir. Alternatif olarak, sık antiepileptik ilaca dirençli kendi kendini sınırlayan nöbet geçiren çocuklarda, 30 mg / kg / gün dozunda oral piridoksin başlayabilir. Piridoksin bağımlı olan çocukların, klinik nöbetlerinin üç ila yedi gün içinde bir çözümü olmalıdır.

Yönetimi
Belirtilerin tedavisi: Piridoksine bağlı epilepsi başlangıçta günlük olarak piridoksin takviyesi ile kontrol edilir; Daha sonra, etkilenen bireylerin çoğunda tüm antiepileptik ilaçlar geri çekilebilir ve nöbet kontrolü farmakolojik dozlarda günlük piridoksin monoterapisiyle devam eder. Akut bir hastalık sırasında klinik nöbet ve / veya ensefalopatinin alevlenmesini önlemek için, günlük piridoksin dozu birkaç gün için iki katına çıkabilir. Etkilenen bireylere özel eğitim programları sunulmaktadır.

İkincil komplikasyonların önlenmesi: Piridoksinin aşırı kullanımı, geri dönüşlü bir duyusal nöropatiye neden olabilir.

Gözlem: Bir duyusal nöropatinin klinik belirtilerinin gelişmesi ve zihinsel işlevlerin düzenli olarak değerlendirilmesi.

Akrabaların risk altında değerlendirilmesi: Ailenin patojenik varyantları biliniyorsa, morbidite ve mortaliteyi azaltmak için erken tanı ve tedavi için bir probandın risk altındaki yenidoğan bebeklerinin moleküler genetik testi.
Ailenin patojenik varyantları bilinmemekte ve risk altında olan sib klinik nöbetler veya ansefalopatiye maruz kalıyorsa, tanı ve tedavi amaçlı olarak piridoksinin akut (EEG takibi altında) uygulanması.

Hamilelik yönetimi: Hamileliğin son yarısında ve doğumdan sonra günde 50-100 mg’lık bir dozda ek olarak maternal piridoksin, eğer fetusun etkilendiği biliniyorsa veya tanı prenatal testi yapılmıyorsa, risk fetüs ve yenidoğan kadar tanı ekarte edilmiştir.

Genetik Danışmanlık

Piridoksin bağımlı epilepsi otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. Kavramsal olarak, etkilenen bireyin her birinin% 25’i etkilenme şansı,% 50’si asemptomatik bir taşıyıcı olma şansı,% 25’i ise bir taşıyıcıdan etkilenmeme şansına sahiptir. Risk altındaki akrabalar için taşıyıcı testi ve yüksek riskli gebelikler için prenatal tanı, bir ailede her iki patojen varyantın bilinmesi durumunda mümkündür.

Teşhis

Önerisel Bulgular: Piridoksin bağımlı epilepsi aşağıdaki klinik, aile öyküsü, ve destekleyici laboratuar bulguları olan bireylerde akla gelmelidir.

Klinik özellikler:
• Epilepsi nedeni olarak belirgin bir beyin malformasyonu olmayan bir yaşın altındaki herhangi bir çocukta nöbetler
• Anormal gestasyonel veya perinatal öyküsü olmayan daha önceden normal bir bebekte kriptojenik nöbetler
• Hipoksik iskemik ansefalopatiyi ve kontrol edilmesi güç olan nöbetleri düşündüren fenotipi olan yenidoğanlar
• Genellikle bilincin kısmi korunması ile uzun süreli fokal veya tek taraflı nöbetlerin oluşumu
• Özellikle gelişimsel gecikme ve zihinsel engelle ilişkili ise antiepileptik ilaçlara kısmen yanıt veren nöbet geçiren bebekler ve çocuklar
• Gerçek nöbetler öncesinde sinirlilik, huzursuzluk, ağlama ve kusma
• Piridoksine nöbetlerin geçici veya belirsiz cevabı olan bireyler
• Folinik aside cevap veren nöbet öyküsü olan bebekler ve çocuklar

Aile geçmişi:
• Bir kardeşte şiddetli bir konvulsif bozukluk, sıklıkla status epileptikus sırasında ölüme yol açma
• Ebeveyn akrabalığı

Destekleyici laboratuvar bulguları:
• Yüksek plazma ve idrar alfa-aminoadipik semialdehid (α-AASA)
• Plazma ve serebral omurilik sıvısında artmış pipoik asit konsantrasyonları
Not: Pipokolik asit konsantrasyonları yıllarca tedaviden sonra normalleşebilir [Plecko ve ark. 2005].
• HPLC ile beyin omurilik sıvısı monoamin metabolitlerinin analizini gösteren elektrokimyasal algılama:
o Piridoksine bağlı epilepsinin, iki kimliği bilinmeyen iki zirveleri içeren bir örüntü özelliği [Gallagher et al 2009];
o Folinik aside cevap veren nöbetlerin karakteristik kromatografik paterni [Hyland ve ark 1995, Torres ve ark 1999, Nicolai ve ark 2006].
• Yenidoğan taraması. Biomarker AASA’nın, daha sonra piridoksine bağlı epilepsi tanısı konan yenidoğanların kan örneklerinde (yenidoğan kan lekeleri) mevcut olduğu gösterilmiştir [Jung ve ark. 2013]. Bununla birlikte, piridoksine bağlı epilepsi için yeni doğan taraması şu anda klinik olarak mevcut değildir.

Teşhis Kurulması: Piridoksine bağlı epilepsi tanısı, piridoksin uygulamasına klinik bir yanıt veren bir probandda, ardından biyomarkerlerin varlığını gösteren biyokimyasal testlerle ve / veya ALDH7A1’de bialelik patojenik varyantların tanımlanmasıyla konur.

Bir klinik teşhis yapılabilir;
• EEG, oksijen saturasyonu ve vital bulguları izlerken, intravenöz olarak 100 mg piridoksinin birlikte uygulanmasıyla klinik kriz geçiren bireylerde akut olarak [Baxter 2001, Stockler ve ark. 2011]:
o Piridoksine bağlı epilepsili kişilerde klinik nöbetler genellikle birkaç dakikalık bir süre boyunca durur.
o Klinik bir yanıt gösterilmezse, doz maksimum 500 mg’a kadar tekrarlanmalıdır.
o EEG’de karşılık gelen bir değişiklik gözlenmelidir; Bazı durumlarda, değişiklik birkaç saat gecikebilir.
o Piridoksine bağlı epilepsili bazı bireylerde, bu nörolojik ve kardiyorespiratuar depresyon, bu çalışmayı takip ederek yakın sistemik izlemeyi gerekli kılmaktadır.
• Oral olarak 30 mg / kg / gün piridoksin uygulanarak. Piridoksine bağlı epilepsili bireylerde klinik nöbetler üç ila beş gün içinde sona ermelidir [Baxter 2001, Gospe 2006, Stockler ve ark. 2011].
Not: Geçmişte, piridoksine bağlı epilepsinin klinik tanısı antiepileptik ilaçların geri çekilmesi, ardından günlük piridoksin takviyesinin çekilmesi ve ardından nöbetlerin pri- koksin ile nüksetmesinin başarıyla tedavi edilmesiyle doğrulanmıştır. Şimdi, piridoksine bağlı epilepsi teşhisini destekleyen biyobelirteçlerin ölçümü klinik olarak mevcuttur, bu terapötik değişiklikler dizisi gerekli değildir. Piridoksine bağlı epilepsiyi düşündüren klinik fenotipi olan bir bireyde biyomarker testi devam ederken günlük piridoksin takviyesi devam etmelidir.

Moleküler genetik test yaklaşımları tek gen testi ve multigene panel kullanımı içerebilir:
• Tek gen testi. ALDH7A1’in sekans analizi önce yapılır ve sadece bir veya daha fazla patojenik varyant bulunursa gen hedefli silme / duplikasyon analizi takip eder.
• ALDH7A1 ve diğer ilgi çekici genleri içeren bir multigen paneli de (bkz. Ayırıcı Tanı) düşünülebilir. Not: (1) Panele dahil edilen genler ve her gen için kullanılan testlerin tanısal duyarlılığı, laboratuvara göre ve zamanla değişebilir. (2) Bazı multigene paneller, bu Gen İnceleme’de ele alınan durumla ilişkili olmayan genleri içerebilir; Bu nedenle, klinisyenler, hangi çokgenli panelin, durumun genetik sebebini en uygun maliyetle belirleyeceğini belirlerken, altta yatan fenotipi açıklamayan genlerdeki belirsiz öneme sahip varyantların ve patojenik varyantların tanımlanmasının sınırlandırılması gerektiğine karar vermelidir. (3) Bazı laboratuvarlarda, panel seçenekleri, klinisyen tarafından belirtilen genleri içeren özel laboratuvar tasarımlı panel ve / veya özel fenotip odaklı exome analizi içerebilir (4) Bir panelde kullanılan yöntemler, dizi analizi, silme / çoğaltma analizi içerebilir. ve / veya diğer sekans bazlı olmayan testler.

Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1486/

Tanım

Bradyopsia görme duyusunu etkileyen nadir bir hastalıktır. Bradyopsia terim olarak Yunancaya ait bir kelime olup, yavaş görüş anlamına gelmektedir. Etkilenen bireylerin gözleri ışık değişimine karşı normalden daha yavaş bir uyum gösterirler. Örneğin; bu rahatsızlığa sahip insanlar karanlık ortamdan aydınlık ortama geçtiklerinde birkaç saniyeliğine körlük yaşarlar. Mesela, karanlık olan tiyatrodan gün ışığına çıkmak gibi… Aynı zamanda aydınlıktan karanlık ortama geçildiğinde de uyum sorunu oluşur: güneşli bir günde yolculuk yaparken tünele girmek gibi…

Bradyopsia’lı insanlar aynı zamanda hareket eden nesneleri, özellikle de parlak bir arka plana karşı olan nesnelerin hareketlerini görmekte zorlanırlar. Bundan dolayı futbol veya tenis gibi top ile oynanan sporları izlemek ya da bu sporlara dahil olmak genellikle sorun oluşturur. Bradyopsia’ya sahip insanlar, görüşlerindeki netliği(keskinliği) azaltabilirler ancak keskinlik görüşün test edildiği koşullara göre değişiklik gösterebilir. Görüş netliği eğer parlak ışık altında test edilirse ciddi bir şekilde etkilenebilir ama eğer bulanık bir ortamda test edilirse normale yakın olur. Her ikisinde de renkleri görmek ve ayırt etmek normal derecededir.

Bradyopsia’dan kaynaklı görme problemleri erken çocukluk döneminde belirginleşir. Genellikle stabildirler, zaman geçtikçe daha kötüye gitmezler.

Görülme Sıklığı

Bradyopsia nadir görülen bir hastalıktır. Tıp literatürüne göre sadece birkaç kişide tanımlanmıştır.

Nedenleri

Bradyopsia RGS9 veya RGS9BP(R9AP diye de bilinir) genlerinin mutasyona uğramaları sebebiyle meydana gelir. Bu genler normal görme için gerekli olan proteinlerin yapımı için talimat sağlarlar. Proteinler, göz içindeki ışık algılama hücrelerinde(fotoreseptörler) bulunurlar. Işık göze girdiği zaman bu hücrelerdeki özelleşmiş pigmentleri uyarır Bir dizi kimyasal reaksiyonla oluşan uyarıcı tetikler elektriksel bir sinyal üretirler ve beyin bu sinyali görme olarak yorumlar. Fotoreseptörler ışık tarafından bir defa uyarılırlar ve tekrar uyarılmadan önce dinlenme haline geçmek zorundadırlar. RGS9 ve RGS9BP proteinleri fotoreseptörlerin ışığa maruz kalmalarından sonra hızlıca tekrar dinlenme haline geçmelerinde önemli bir rol oynar.

RGS9 veya RGS9BP genindeki mutasyon fotoreseptörlerin ışık uyarısından sonra hızlıca eski hallerine dönmelerini engeller. Normalde bir saniyeden çok daha kısa bir sürede dinlenme durumuna geri dönüş gerçekleşir ancak bu genlerden birinde mutasyon olan insanlarda bu süre 10 saniye ve daha fazla olmaktadır. Bu zaman süresince fotoreseptörler ışığa tepki veremezler. Bu gecikme ışık koşullarının değişimiyle geçici körlüğe ve hareket halindeki küçük nesneleri görüntüsünde parazit oluşmasına sebep olur.
Bazı Bradyopsia’lı insanlarda RGS9 veya RGS9BP genlerinde herhangibir mutasyon bulunanamamıştır. Bu insanlardaki rahatsızlığın sebebi bilinmemektedir.

RGS9 Geni:

RGS9 geni RGS9 proteininin üretimi için 2 yönerge sağlar, bunlar RGS9-1 ve RGS9-2 olarak bilinir. Sinir sisteminin farklı bölmlerinde bulunurlar ve farklı işlevlere sahiptirler.
RGS9-1, gözün arkasında bulunani ışığı ve renkleri algılayan özelleşmiş dokuda yani retinada üretilir. RGS9-1 retinadaki fotoreseptör olarak anılan ışık algılayıcı hücrelerle ilişkilidir. Işık göze girdiğinde bu hücrelerdeki özelleşmiş pigmentleri uyarır. Bu uyarı bir dizi kimyasal reaksiyonu tetikler ve oluşturulan elektriksel sinyal beyinde görüntü olarak algılanır. (Bu işlem fototransdüksiyon olarak bilinir.) Fotoreseptörler ışık tarafından uyarıldıklarında, tekrar uyarılmadan dinlenme hallerine geçmiş olmaları gerekir. RGS9-1 de bulunan bir kimyasal reaksiyon fotoreseptörlerin tekrar -hızlıca- dinlenme hallerine dönmelerine yardımcı olur.
RGS9-2 ise öncelikle striatum olarak bilinen beynin derin bir bölgesinde bulunur. Asıl rolü bilinmemesine rağmen, RGS9-2 dopamin (kimyasal taşıyıcı, nörotransmitter madde) içeren sinyalin parçası olarak bulunur. Bu olay hareketin planlanması ve koordine edilmesi için önemlidir. Yapılan çalışmaların önermesine göre; RGS9-2, beynin opioid ilaçlara(morfin, kokain gibi…) verdiği tepkilerde de rol oynar.

kromozomsal konum:
Sitogenetik konum: 17q24.1
(q: uzun kol)
17. kromozomun uzun kolunun, 24.1 pozisyonu
Moleküler konum: 17. kromozomdaki 65,137,338 to 65,227,703 bazları (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI)

Genin Diğer İsimleri:
■ MGC111763
■ MGC26458
■regulator of G-protein signaling 9-binding protein

■regulator of G-protein signaling 9 binding protein

■ RGS9L

RGS9BP Geni

RGS9BP geni(R9AP olarak da bilinir), RGS9 bağlayıcı protein olarak adlandırılan bir proteinin yapılması için talimatlar sağlar. Bu protein retinada bulunur, gözün arkasındaki ışık ve rengi tespit eden özel dokudur. Protein, retina içindeki ışık tespit eden hücreler(fotoreseptörler) ile ilişkilidir. Adından da anlaşılacağı gibi, RGS9 bağlayıcı protein RGS9 olarak adlandırılan bir protein ile etkileşime girer(RGS9 geninden üretilir). RGS9 proteinini fotoreseptörlere tutturur ve RGS9’un aktivitesini uyarır. Işık göze girdiğinde, fotoreseptör hücrelerindeki özel pigmentleri uyarır. Bu uyarı, elektrik sinyali üreten bir dizi kimyasal reaksiyonu tetikleyerek beyin tarafından görüntü olarak yorumlanır(Bu süreç fototransdüksiyon olarak bilinir). Fotoreseptörler ışık tarafından uyarıldıklarında, tekrar uyarılmadan önce kendi dinlenme durumlarına geri dönmelidirler. RGS9 ve RGS9 bağlayıcı proteinleri, ışığa maruz bırakıldıktan sonra fotoreseptörlerin dinlenme durumuna hızlı bir şekilde dönmelerine yardımcı olan bir kimyasal reaksiyonda yer alırlar.

kromozomsal konum:
Sitogenetik konum: 19q13.11
(q:uzun kol)
19. kromozomun uzun kolunun, 13.11 pozisyonu
Moleküler konum: 19. kromozomdaki 32,675,407 to 32,678,300 bazları (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI)

Genin Diğer İsimleri:
■ FLJ45744
■ R9AP
■ regulator of G-protein signaling 9-binding protein
■ regulator of G-protein signaling 9 binding protein
■ RGS9 anchor protein
■ RGS9-anchoring protein

Kalıtsal Dizi:
Bu durum otozomal resesif bir kalıba ayrılır; bu da her bir hücredeki genin kopyalarının mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif rahatsızlığı olan bir bireyin anne-babalarının her biri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirtilerini ve semptomlarını göstermezler.

Tanı ve Yönetim

Genetik test nedir?
Genetik testler, kromozom, gen veya proteinlerdeki değişiklikleri tanımlayan bir tür tıbbi testtir. Bir genetik testin sonucu, şüpheli bir genetik durumu doğrulayabilir veya yok edebilir veya bir kişinin genetik bir bozukluğu geliştirme veya geçme şansını belirlemeye yardımcı olabilir. Şu anda 1.000’den fazla genetik test kullanılıyor ve daha fazlası geliştiriliyor.

genetik test için bir çok yöntem kullanılabilir:

■ Moleküler genetik testler (veya gen testleri), genetik bir bozukluğa yol açan varyasyonları veya mutasyonları tanımlamak için tekli genleri veya kısa DNA uzunluklarını inceler.
■ Kromozomal genetik testler, genetik bir duruma neden olan, bir kromozomun fazladan kopyası gibi büyük genetik değişikliklerin olup olmadığını görmek için tüm kromozomları veya DNA uzunluğunu analiz eder.
■ Biyokimyasal genetik testler proteinlerin miktarını veya aktivite seviyesini inceler; buradaki anormallikler, genetik bir bozukluk ile sonuçlanan DNA değişikliklerini gösterebilir.
Genetik test gönüllüdür. Testler, sınırlamalar ve risklerin yanı sıra faydaları olduğu için, test edilip edilmeyeceğine dair karar kişisel ve karmaşıktır. Bir genetikçi veya genetik danışman testin artıları ve eksileri hakkında bilgi sağlayarak ve testin sosyal ve duygusal yönlerini tartışarak yardımcı olabilir.

Diğer İsimleri
■ PERRS
■ prolonged electroretinal response suppression

Kaynakça
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bradyopsia#sourcesforpage

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1842073/

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RGS9BP#sourcesforpage

https://ghr.nlm.nih.gov/primer/testing/genetictesting

Genel Bakış

Greig sefalopolisindaktili sendromu (GCPS), el ve ayak parmaklarında, baş ve yüz (kraniofasiyal) bölgesinde fiziksel anomalilerle karakterize nadir bir genetik hastalıktır. Karakteristik parmak özelliği aynı anda veya ayrı ayrı olarak el veya ayak parmakları arasında kutanöz veya osseöz perde (webbing) veya bitişik parmaklar yada ek parmak anomalileri bulunmasıdır. Bu bozuklukla ilişkili kraniyofasiyal malformasyonların bulguları ise büyük veya alışılmadık şekilli kafatası; metopik sinostoz; yüksek, belirgin bir alın (frontal bossing**) ; anormal derecede geniş bir burun köprüsü(nasal bridge***); geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm); veya başka fiziksel anormallikler olarak sayılabilir. Semptomların aralığı ve şiddeti etkilenen bireyler arasında büyük farklılıklar gösterebilir. Çoğu vakada GCPS, otozomal dominant bir modelde kalıtılır.

Bulgu ve Belirtiler(Semptomlar)

Doğuştan gelen (konjenital) nadir bir genetik bozukluk olan GCPS, parmak ve ayak parmağının (parmaklarının) , baş ve yüz (kraniyofasiyal) alanın anormallikleri ile karakterizedir. Semptomların aralığı ve şiddeti, bireyden bireye farklı olmak üzere özellikle görünüm karakteristiği bazı bireylerde çok ince(az) değişir.

Bu bozukluğu olan bebekler, ekstra parmaklar(süpernümer) veya ayak parmakları (polidaktili) dahil olmak üzere çeşitli dijital malformasyonlar sergiler; el parmaklarının veya ayak parmaklarının (kutanöz veya osseöz sindaktili) webbing veya füzyonu; anormal genişlikte başparmak veya büyük ayak parmakları (halüsler); ayak ve el başparmaklarında (yada terminal falankslarda) ikiye ayrılan yapılar(bifid) yapılarıda görülebilir. Defektli infantlarda(bebeklerde) fazla parmaklı olanlarda genellikle elin “serçe parmak” tarafına (postaksial polidaktili) ve ayağın baş parmağı tarafına (preaksiyal polidaktili) doğru ek paramak bulunur. Ek parmak, tam bir parmak veya fonksiyonel olmayan tamamlanmamış bir parmak olabilir. Dijital füzyonun derecesi parmak ucuna kadar olan kısımda derinin(skin)
katılmasıyla değişebilir. Bazı vakalarda sadece yumuşak doku kaynaşırken diğer vakalarda kemik veya eklem birleşir.
Etkilenen infantlarda anormal derecede büyük bir kafa (makrosefali) dahil olmak üzere kraniyofasiyal malformasyonlar da olabilir; yüksek, belirgin veya çıkıntılı bir alın (frontal bossing); yüksek ön saç çizgisi; geniş bir burun köprüsü; geniş aralıklı gözler (oküler hipertelorizm). Bazı durumlarda, kafatasındaki belirli kemikler arasındaki fibröz eklemler (suturlar) anormal derecede geniş olabilir ve gelişimde olağandışı geç kapanabilir; diğer yandan, nadir kişilerde, bazı kranial sütürler erken kapanabilir (kraniosinositoz). Sütürlerin bu şekilde düzensiz kapatılması, başın alışılmadık şekilde (skafosefali, trigonensefali veya plagiosefali) görünmesine neden olabilir.
GCPS’li birçok bireyde ek anormallikler mevcut olabilir. Bunlar arasında, kalıcı bükük eğik parmaklar (kamptodaktili), kalça çıkığı, kalın bağırsağın bir kısmının alt karın boşluğunu hizasında kas duvarındaki anormal bir açıklıktan çıkması (kasık fıtığı) veya başka fiziksel anormallikler olabilir. Nadiren (etkilenen bireylerin% 10’undan az ), gelişimsel gerilik,
entelektüel yetersizlik, nöbet, kafatası içindeki sıvının birikmesini (hidrosefali) ve beynin iki beyin yarıküresini birbirine bağlayan sinir liflerini (corpus callosum) etkileyen anormallikler mevcut olabilir. Şiddetli form bozukluğu olan çoğu kişide, GLI3 geninin tümüyle silinmesi neden olur. GLI3 genini kapsayan silme ne kadar büyük olursa (300 kb’den büyük), birey bu nadir belirtileri o kadar çok gösterecektir. (2)

(* webbing: Bitişik yapılar normalde böyle bir dereceye kadar mevcut olmayan geniş bir doku bandı ile
birleştirildiğinde ortaya çıkan konjenital durum.
** frontal bossing: çeşitli nedenlerle bebeğin frontal ve parietal kemiklerinin dışa doğru kabarık olması.
*** nasal bridge: burun kemikleri üzerinde bulunan insan burnunun üst, kemikli kısmıdır.)

A: Postaksiyel polidaktili sağ el tip a

B: Postaksiyel polidaktili sağ el
Not: A ve B resimlerinde aynı parmaksı çıkıntı vardır, hastaya özgü değildir.

A: Preaksiyel polidaktili sağ ayak;bu çıkıntı nerdeyse parmak olmuş
B: Preaksiyel polidaktili sağ ayak; bu hastada aynı bulguya sahip ancak ekparmağı daha ayrık.

Çoğu hastalık için, semptomlar kişiden kişiye değişir. Aynı hastalığa sahip kişiler listelenen tüm belirtilere sahip olmayabilir. Bu bilgi, İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) adı verilen bir veritabanından
gelmektedir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar. HPO düzenli olarak güncellenmektedir. Bir semptomla ilgili daha ayrıntılı bilgilere erişmek için HPO ID’yi kullanabilirsiniz. (3)

Genetik Değişiklikler

GLI3 genindeki mutasyonlar Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olur. Bu gen, gen ekspresyonunu kontrol eden bir proteinin yapılmasına yönelik uyarımı sağlar; bu, genlerin belirli hücrelerde açılıp kapanmasını düzenleyen bir işlemdir. Gelişim sırasında belirli zamanlarda belirli genler ile etkileşime girerek, GLI3 proteini, doğumdan önce birçok organ ve dokunun normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) bir rol oynar. GLI3 genini içeren farklı genetik değişiklikler Greig sefalopolisindaktili sendroma neden olabilir. Bazı vakalarda durum kromozomal anomalilerden – genetik materyalin büyük bir kısmının silinmesi veya yeniden düzenlenmesi gibi- GLI3 genini içeren kromozom 7 bölgesinden kaynaklanır. Diğer vakalarda, GLI3 genindeki bir mutasyon, bozukluğun kendisinden sorumludur. Bu genetik değişiklikler her biri, etkilediği hücredeki genin fonksiyonel protein üretmesini önler. Bu proteinin azalması erken gelişim dönemini nasıl bozduğu ve greig sefalopolisindaktilisindeki karakteristik özelliklere sebep olduğu açık
değildir.(2)

Kalıtım Modeli

Bu hastalık(condition) otozomal dominant olarak kalıtılır, yani GLI3 genin kopyalanmasında bir değişim veya kayıp yeterlidir. Bazı vakalarda etkilenen kişi, etkilenen bir ebeveynden gen mutasyonu veya kromozomal anormalliği kalıtımla alır. Diğer vakalarda, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür. (4)

GLI3 geni (GLI çinko parmak ailesi 3)
Normal fonksiyon:

GLI3 geni, doğumdan önceki gelişimin erken aşamalarında birçok doku ve organın normal şekillendirilmesinde (örüntüsünde*) yer alan bir gen ailesine aittir. Bu rolü yerine getirmek için, GLI ailesindeki genlerden üretilen proteinler, DNA’nın belirli bölgelerine bağlanır ve belirli genlerin açık ya da kapalı (gen ifadesi) olup olmadığını kontrol etmeye yardımcı olur. GLI proteinlerinin bu etkisi transkripsiyon faktörleri temel etkisi olarak adlandırılır. GLI familyasındaki proteinler, Sonic Hedgehog* adındaki bir protein ile aynı moleküler yolakda çalışır. Bu yol erken gelişim için gereklidir. Hücre büyümesinde, hücre özelleşmesinde; beyin ve uzuvlar gibi yapıların paterninde rol oynar. Sonic Hedgehog’dan gelen sinyallere bağlı olarak, GLI3 proteini diğer genleri açabilir (aktive edebilir) veya kapatır (bastırır). Araştırmacılar, gelişme sırasında GLI3 proteini tarafından hedeflenen genleri tanımlamak için çalışıyorlar.
Sitogenetik Yer: 7p14.1, 14.1 pozisyonunda, kromozom 7’nin kısa (p) koludur. Moleküler Lokasyon: baz çiftleri 41,960,949 ila 42,237,019 ila kromozom 7 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12) (NCBI) (5)

(*Patterning: Bir formun, stilin veya yöntemin tasarım, yapı veya yapılandırması.)

Epidemioloji:

Nadirdir, ancak ortaya çıkma belirsiz olduğundan (tahmini aralık 1-9 / 1,000,000), insidansın kesin tahminlerini belirlemek zordur.(7)

Tanı kriterleri:

Klinik belirtilerle GCPS’yi kesin olarak tanımlamak zordur çünkü majör belirtiler diğer bozukluklarla büyük ölçüde örtüşür. Bu nedenle, kombine klinik-moleküler bir tanımlama önerilir. Hastanın, en az bir ekstremite, hipertelorizm ve makrosefali ile kutanöz sindaktili klasik preaksiyal polidaktili triad’ı varsa, GCPS’nin öntanısı alabilir. Öngörülen kriterler, GLI3’ün moleküler analiziyle tespit edilecek hastalar için kullanışlı olur. GCPS ve GLI3 mutasyonu ile tutarlı bir fenotipe sahip hastalar GCPS ile kesin olarak teşhis edilebilir. Ek olarak, kesin tanı konmuş bir aile üyesi ile ilişkili bir GCPS-tutarlı fenotipi olan kişiler, otozomal dominant kalıtım ile uyumlu bir paternde de kesin olarak teşhis edilebilir.(8)

(*SHH: vertebraların organizasyonu gibi işlerden mesul.)

Tanı yöntemleri

GLI3 kodlama eksonlarının dizilimi veya denatüre edilen yüksek performanslı sıvı kromatografisi (DHPLC), tek iplikli konformasyon polimorfizmi (SSCP) veya diğer konformasyon tespit yöntemleri ile tarama, tipik GCPS’li hastalar için uygun bir ilk taramadır. Bozukluğun subklinik formları olan hastalar için, bu aynı yaklaşımı kullanmak makul olabilir, ancak verim daha düşüktür (Biesecker ve arkadaşları, yayınlanmamış veriler).
Sitogenetik analiz ilk test olarak ya da GCPS’si olan ancak sekanslama ile mutasyon saptanmayan tüm hastalarda yapılmalıdır. Bunun nedeni, 7p’yi içeren translokasyonların, GCPS’li hastaların küçük bir kısmında mutasyon neden olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyonların saptanması önemlidir çünkü dengeli translokasyonları olan bireyler, GCPS’li bir çocuğa sahip olma riskine ek olarak dengesiz translokasyonlara sahip çocuk doğurma riski taşırlar. GCPS’nin neden olabileceği geniş yelpazedeki insersiyonlar ve delesyonlar, teknik olarak tespit edilmesi zordur. Bu bozukluğa neden olduğu gösterilen tüm delesyon ve insersiyonlar (duplikasyon) sonuçlarını değerlendirmek için herhangi bir güncel teknoloji bulunmamaktadır. Sıralama ve konformasyon analizi, bu tekniklerde kullanılan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplikonlarından önemli ölçüde daha küçük olan sapmaların saptanması için yararlıdır. Floresan in situ hibridizasyon (FISH), Southern lekeleme, polimorfik belirteçlerin heterozigotluk (LOH) analizi, kantitatif PCR ve dizi karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH), çeşitli başarılarla (ve değişken pratiklikleriyle) duplikasyonları ve delesyonları tespit etmek için kullanılmıştır. FISH, testte kullanılan probların yaklaşık % 50’si veya daha fazlasında olan delesyonlar ve duplikasyonları iyi belirler. Bununla birlikte, delesyonların boyutlandırılması prognoz için önemli olduğundan, bunun FISH ile (tedious: Uzunluk, yavaşlık veya donukluk nedeniyle yorucu; sıkıcı)uzunlukların belirlenmesinde can sıkıcı olabilir. GLI3 bölgesindeki delesyonları ve insersiyonları tespit etmek için özel olarak tasarlanmış bir dizi CGH yazılımı geliştirildi ve bu platform 10 kb ve daha büyük olan hataları kolayca değerlendirebiliyor. Bu teknolojileri bağlayan bir mutasyon tespit yazılımına hala ihtiyaç duyulmaktadır ve tabii ki, yakın gelecekte hiç olmamasına rağmen, her türlü sapmayı algılayabilen tek bir yazılıma sahip olmak istenmektedir. (8)

Ayırıcı tanı

Polidaktili ayırıcı tanı çok geniştir ve 100’den fazla bozukluğu içerir. Bu nedenle, polidaktili bir hastanın çoğu zaman ince dismorfik özelliklerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, doğru bir tanı koymanın anahtarıdır. GCPS’nin spektrumu, preaksiyal polidaktili tip 4 gibi non- sendromik preaksiyal polidaktililer ile örtüşür. Birkaç bozukluğun GCPS ile büyük ölçüde örtüşmesi vardır. Acrocallosal sendromu, preaksiyal polisindaktili, makrosefali, korpus kallozum agenezi, mental retardasyon, nöbetler ve fıtıklardan oluşur. Otozomal resesif bir kalıba alınır; bununla birlikte, bu gerçek simpleks bir olgunun ayırıcı tanısında çok az kullanılmaktadır. Acrocallosal sendromu olan iki komplike durum daha vardır. İlk olarak, bir p.A934P GLI3 mutasyonuna sahip olan acrocallosal sendromdan ayırt edilemeyen fenotipi olan bir hastanın bir olgusu vardır. İkincisi, GCPS-CGS’li hastalarda, acrocallosal sendromu ile belirgin fenotipik örtüşme var. Bu durumlarda, doğru tanıya ulaşmak için moleküler teşhis gereklidir. Teebi hipertelorizm sendromu, GCPS ile kraniyofasiyal manifestasyonları paylaşmaktadır, ancak polidaktili tipik olarak preaksiyal değildir. Marangoz sendromu, mental retardasyonu olan polisindaktili ve kraniosinositozu gösterir ve yakın zamanda RAB23 genindeki mutasyonların neden olduğu gösterilmiştir. Gorlin sendromu (nevoid bazal hücreli karsinom sendromu) ayrıca makrosefali gösterir ve bazen hipertelorizm ve polidaktili olarak kendini gösterir. Gorlin sendromu, GLI-SHH yolundaki bir başka gen olan PTCH1’deki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.(8)

Tedavi

GCPS tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, etkilenen çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gereken uzmanlardan oluşan bir ekibin çalışmasını gerektirebilir. Bu uzmanlar arasında pediyatri uzmanları, iskelet bozuklukları için cerrahlar (ortopedist), ortopedi ve plastik cerrahları, fiziksel ve mesleki terapistleri veya diğer sağlık profesyonelleri* bulunabilir. GCPS için kranyofasiyal rekonstrüktif cerrahi yeterli seviyede göz aralığı veya çok şiddetli makrosefali olmadığı sürece uygun değildir. Başparmak / ayak başparmağındaki ekstra basamaklar için ameliyat normal olarak serçe parmağa yakın ekstra parmak üzerinde, kavramanın ve dengelemenin önemi nedeniyle önceliklendirilir. Bu bozukluğun tedavisi için spesifik terapiler semptomatik ve destekleyicidir. Bazı hastalarda, dijital ve / veya kraniofasiyal anormallikleri düzeltmek için cerrahi yapılabilir. Etkilenen
bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. (9)

Araştırma Terapileri

Güncel klinik çalışmalarla ilgili bilgiler internette http://www.clinicaltrials.gov adresinde
yayınlanmaktadır. ABD hükümeti tarafından finanse edilen ve bazıları özel sektör tarafından desteklenen bazı çalışmalar, bu hükümet web sitesinde yayınlanmaktadır.
Bethesda, MD’deki NIH Klinik Merkezinde yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için, NIH Hasta İstihdam Bürosuyla temasa geçin:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email: [email protected]

Bazı güncel klinik deneyler de NORD web sitesinde aşağıdaki sayfada yer almaktadır:
https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/info-clinical-trials- and-research-studies/

Özel kaynakların sponsor olduğu klinik deneyler hakkında bilgi için: www.centerwatch.com
Avrupa’da yürütülen klinik deneyler hakkında bilgi için: https://www.clinicaltrialsregister.eu/(9)

(*Sağlık çalışanı ya da sağlık hizmeti sağlayıcısı (health care professionals : bazen sadece “sağlayıcı”), insanlara, ailelere ya da topluluklara sistematik bir şekilde koruyucu, iyileştirici, tanıtım ya da rehabilite edici sağlık
hizmetleri sunan bir kişidir.)

Greig Cephalopolysyndactyly Syndrome Eş Anlamlı İsimleri
• frontodigital sendromu (eskiden kullanılan)
• GCPS
• Hootnick-Holmes sendromu (eskiden kullanılan)
• polisindaktili dismorfik kraniofasiler, Greig tipi
• Sefalopolisindaktili sendromu
• Greig sendromu(1)

Kaynakça
1)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
2)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/
3)https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6550/index
4)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#genes
5)https://ghr.nlm.nih.gov/condition/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome#resources
6)https://www.orpha.net
7)https://www.orpha.net
8)https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-3-10
9)https://rarediseases.org/rare-diseases/greig-cephalopolysyndactyly-syndrome/