KONJENİTAL MUSKÜLER DİSTROFİLER TİP 1A

Genel Bilgi

Ege Efecan Atasoy

Konjenital musküler distrofi tip 1A genellikle kaslarda merosin proteini eksikliği ile ilişkilendirilmiş bir nörolojik rahatsızlıktır. Merosin proteini kas fiberlerinin etrafını saran dokuda bulunur. Bu rahatsızlığa sahip yenidoğanlar hipotoni (azalmış kas tonusu) ve kas zayıflığı ile doğarlar. Bazı yenidoğanlarda solunumda ve anneyi emmede (beslenmede) zorluklar görülebilir. Beslenmede zorluk yaşayan yenidoğanlarda kilo alma belirgin bir şekilde zorlaşır ve kullanılan büyüme parametrelerinin normal değerlerinin altında kalırlar. Kas zayıflığına sahip yenidoğanlarda motor gelişimi beklenen daha geç olur. Birçok yenidoğan desteksiz oturabilir, bazı yeni doğanlar desteksiz ayakta durabilir fakat bu hastalığa sahip olan yenidoğanların çok az bir kısmı desteksiz yürüyebilmektedir. Bazı ek semptomlar olarak eklem kontraktürleri, skolyoz ve oftalmopleji (göz kasları etrafındaki zayıflıklara bağlı göz hareketlerinin kısıtlanması) izlenmiştir. Bu hastalığa sahip çocukluk yaşına gelmiş bireylerde nöbetler görülmektedir. Bu nöbetler genellikle nefes almada zorluklar ve nokturnal hipoventilasyonla ilişkilendirilmiştir. Bu nöbetler hastalığa sahip çocukların yaklaşık %20 ila %30’unda görülmektedir.

Çok sık görülmemekle birlikte bazı çocuklarda merosin eksikliği tam bir eksiklik olarak değil, yetersizlik olarak görülebilmektedir. Buna bağlı olarak kas zayıflığının yok olduğu bulgular da görülmüştür.(Kas zayıflığı görülmez)

Bu hastalığın sebebi otozomal resesif kalıtılan LAMA2 genindeki değişikliklerdir.

Semptomlar

Kas-iskelet sistemindeki bozukluklara sebep açan bu hastalığın semptomları kişiden kişiye sıklık ve risk seviyesi açısından değişebilmektedir. Bu hastalık aşağıdaki bazı semptomlara sebep olabilmektedir;

Semptom 1: Kas fiberlerinde merosin proteini eksikliği

Çok sık görülmektedir.

Semptom 2: Konjenital Musküler Distrofi

Çok sık görülmektedir.

Semptom 3: Gastroözefageal reflü

Mide içeriğinin, özofagusa geri kaçması sonucunda oluşur. Bu durumda reflü olan mide sıvısı asit, pepsin ve safra tuzları ile karışmış alınan besinleri de içerebilir. Göğüs arkasında yanma hissi, sırta ve boğaza yayılabilir.

Çok sık görülmektedir.

Semptom 4: Hipokinezi

Spontan hareketlerde yavaşlama/azalma

Çok sık görülmektedir.

Semptom 5: Hipotoni

Hipotoni anormal derecede düşük kas tonusu (kasın harekete karşı gösterdiği direnç) durumudur ve sıklıkla kas güçsüzlüğünü de içerir.

Çok sık görülmektedir.

Semptom 6: Yürüme becerisinin yokluğu

Çok sık görülmektedir.

Semptom 7: Motor becerilerinin gelişiminde gecikme

Çok sık görülmektedir.

Semptom 8: Kas zayıflığı

Kas iltihabı ile karakterize, uzun süreli kas yorgunluğuna ve güçsüzlüğe neden olabilen nadir bir hastalık grubudur.

Çok sık görülmektedir.

Semptom 9: Solunum Güçlüğü

Çok sık görülmektedir.

Semptom 10: Temporamandibular birleşim yerinde anormallik

Sıklıkla görülmektedir.

Semptom 11: Astrositozis

Merkezi Sinir Sistemi lezyonu etrafında astrosit sayısının artması.

Sıklıkla görülmektedir

Semptom 12: Yüz Felci

Mimik kaslarının zayıflığı ve yüz kaslarını kontrol edememe ile karakterize kraniyal sinir VII’e bağlı (n. facialis) bir işlev bozukluğudur.

Sıklıkla görülmektedir.

Semptom 13: Zihin gelişiminde gerilik

Sıklıkla görülmektedir.

Semptom 14: Makroglosi

Dilin ağzı taşacak şekilde büyümesi durumudur.

Sıklıkla görülmektedir.

Semptom 15: Nöbetler

Sıklıkla görülmektedir.

Semptom 16: Aritmi

Düzensiz Kalp Atımı

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 17: Atelektazi

Fiziksel bir tıkayıcı nedeniyle akciğerin tamamı veya bir kısmına hava gidememesi ve sonuç olarak ilgili akciğerin veya kısmının şişememesi olarak tanımlanabilecek bir hastalıktır.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 18: Kardiyomiyopati

Kalp fonksiyonlarının bozulmasına yol açan kalp kası rahatsızlıkları.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 19: Kognitif yetersizlik

Hatırlamada, düşünmede ve sebep-sonuç ilişkisi kurmada yetersizlik.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 20: Disfaji

Yutma güçlüğü.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 21: Hipoventilasyon

Çok sığ veya yavaş nefes alma durumu.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 22: Pontoserebellar atrofi

Pons ve cerebellum atrofisi.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 23: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

Dinlenme pozisyonunda veya sırtüstü pozisyonda sağ kalp kateterizasyonu ile ölçüm yapıldığında ortalama pulmoner arter basıncının 25 mmHg veya daha fazla ve pulmoner kapiller kan basıncının 15 mmHg veya daha az olması.

Nadiren görülmektedir.

Semptom 24: Neonatal hipotoni

Doğum periyodunda olması gerekenden daha fazla azalmış kas tonusu.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 25: Lisensefali

Serebral sulkus ve girusların olmaması, engebesiz beyin.

Zaman zaman görülmektedir.

Semptom 26: Hiperlordoz

Bel tarafında omurganın aşırı eğriliği.

Zaman zaman görülmektedir.

Teşhis

adir hastalıkların teşhisi diğer hastalıklara nazaran daha zordur. Bunun sebebi bir çok hastalıkla ilişkilendirilmiş semptomlara sahip olmalarına bağlıdır. Konjenital Musküler Distrofi tip 1A tanısı hastalık ile karakterize bulgular olan konjenital hipotoninin, ciddi anlamda zayıflamış kas yapısının ve motor gelişim eksikliğinin görüldüğü vakalarda deri/kas biyopsisi ile laminin 2 alfa eksikliği (Tomé et al., 1994), MR ile beyinde merosin proteini eksikliği [Lamer et al., 1998] ve artmış serum kreatinin seviyeleri ve beyaz madde cevherinin değişiminin görülmesi [Beytía et al., 2013] ile konulabilmektedir.

Tedavi

Tedavi yönetiminde multidisipliner bir yaklaşım (Birinci Basamak Sağlık Hizmeti veren kuruluşlarda çalışanlar, pediatri uzmanları, genetik uzmanları ve nöroloji uzmanlarından oluşmuş bir ekip ile) gerekmektedir. Ayrıca ailenin desteği tedavi yönetiminde çok önemlidir.

Nöbet görülen çocuklar antikonvülsan ve valproik asit kullanılarak başarılı bir şekilde tedavi edilebilmektedir.

Nefes güçlüğü yaşayan hastalarda öksürmelerine destek sağlayan Cough Assist kullanarak alt solunum yollarındaki mukus temizlenir, nefes alma teknikleri ile solunum yollarını açıp atelektazi riski düşürülür ve intrapulmoner perküsyon ventilasyonu kullanılarak sekrete edilen yapılar temizlenir. Bakteriyel enfeksiyona bağlı bir solunum güçlüğü düşünülürse antibiyotikler ile tedavi kullanılır.

Beslenme zorluğu yaşayan hastalarda gıda desteği başlanabilir.

Eğer kardiyomiyopati görüldüyse ACE inhibitörleri ve beta-blokerler kullanılmaya başlanır.

Bu hastalıklarla ilişkili supraventriküler aritmiler genellikle beta-blokerler kullanılarak tedavi edilebilmektedir.

Skolyoz gibi ortopedik rahatsızlıkları bulunan hastalarda multidisipliner yaklaşımlar (ortopedist ve fizyoterapist) ile kontraktürlerin tedavisinde ilerleme kaydedilmesini amaçlayan günlük esneme hareketleri kullanılır. Duruma göre cerrahi operasyonlar da yapılmaktadır.

Kalıtım Paterni/Deseni

Otozomal resesif olarak kalıtılan bir hastalıktır. (6q22.23,9q31.33) Otozomal resesif olarak kalıtılması genin iki kopyasında da mutasyon olduğu anlamına gelmektedir. Bireyin heterozigot olarak otozomal resesif gen taşıyan ebeveynlerinde tipik olarak hastalığın semptomları gözlenmez.

Both parents carry one copy of a mutated gene. In the next generation, one child is affected with the condition, two children are carriers, and one is unaffected and not a carrier.

Figüre1:https://medlineplus.gov/images/PX0000A4_PRESENTATION.jpeg

LAMA2 geni aynı zamanda merosin veya laminin 2 olarak bilinen heterotrimerik hücre dışı proteini laminin-211’in alfa-2 laminin alt birimini kodlar. Laminin-211 kas-kemik fiberlerinde bulunan alfa-distroglikanın glikoliz kalıntılarına bağlanır. Laminin-211 ayrıca bir çok farklı dokuda eksprese edilir, bunlardan en önemlileri periferal sinirlerdeki Schwann hücreleri ve beyindir.

Merosin eksikliğine bağlı konjenital musküler distrofi tip 1A 2 LAMA2 genindeki 2 farklı homozigot mutasyonuyla (156225.0001–156225.0002) tanımlanmıştır. Helbling-Leclerc et al. (1995).

LAMA2 eksikliğine bağlı CMD vakaları tüm CMD vakalarının yaklaşık %50’sini oluşturmaktadır. İşlev kaybına bağlı mutasyonlar ciddi ve neonatal başlangıçlı vakalarda görülürken yanlış anlamlı mutasyonlar daha hafif kısmi LAMA2 eksikliğine bağlı vakalarda görülmüştür. Tezak et al. (2003)

Di Blasi et al. (2005) Konjenital musküler distrofi ve LAMA2 proteininde tespit edilemeyen/önemli ölçüde azaltılmış kas ekspresyonlu 15 hastanın 10’unda 9 yeni mutasyon içeren 10 LAMA2 mutasyonu tanımlamıştır. Bütün mutasyon pozitif hastalar hipotoni ve doğuştan gelen ciddi bir zayıflığa sahiptir.

Oliveira et al. (2008) 26 MDC1A hastasından alınan 52 hasta alelin 50’sinde 14 yeni mutasyon içeren 18 farklı mutasyon tanımlamıştır.

LAMA2 geni 260 kb’nin üzerindedir ve 64 eksona sahiptir. Bu eksonlardan 2 tanesi olması gerekenden daha küçük ve 6 ila 12 baz çiftine sahiptir. Zhang et al. (1996)Merosin-negatif konjenital müsküler distrofi, laminin M geninin haritalandığı 16-cM’lik bir 6q2 bölgesi ile bağlantılı olduğu homozigot haritalaması ile gösterilmiştir. Hillaire et al. (1994)