Prof. Dr. Korkut Ulucan’dan Gen Terapisi

Hazal Sena ÇELEBİ

“Hem bu testler çok daha ucuz, hem de sonrasında ah’larla, vah’larla olmayacak kadar nokta atışı.”

Öncelikle bize biraz gen terapisinin ne olduğundan bahseden misiniz?

Tabii ki de, seve seve. Terapi biliyorsunuz ki tedavi anlamında kullanılıyor. Gen terapisi dediğimiz olay da özellikle mutasyona uğramış veya fonksiyonunu yerine getirememiş gen veya gen bölümlerinin veya herhangi bir DNA biriminin normal, iş yapan formuyla değiştirilmesi anlamına geliyor. Tabii burada önemli olan nokta şu: özellikle genetik yapımızda oluşan bazı mutasyonlar veya -genel anlamda söyleyim- varyasyonlar, çünkü biliyorsunuz ki mutasyon dediğimiz zaman bir hastalıkla birebir ilişki kurmamız lazım ve toplumdaki o varyasyonun frekansını belirli bir değerin altında olması lazım. Bunlar aslında hücrenin bütünlüğünü bozmaya yönelik yaklaşımlar. O yüzden bilim insanları da ‘acaba biz bunu nasıl bertaraf ederiz’ diye farklı alternatif yollar düşünmüşler ve bunların aslında en kalıcı çözümü de o gen bölgesinin fonksiyon yapan kısmını bir şekilde genomun içine yerleştirmek olarak düşünmüşler. Bu aslında 1970’li yıllarda çok konuşulmuş, özellikle belirli bilim toplantılarında, daha sonra 1990 yılında da, belki okumuşsunuzdur, ilk gen nakli gerçekleştirilmiş başarılı olarak. Denemeleri vardır belki de ondan önce, bizim bilmediğimiz. Ve böylece günümüze kadar geldi.

Gen terapisi hangi hastalıklarda kullanılır? Bir hastalığın gen terapisiyle tedaviye uygun olması için önemli olan noktalar nelerdir?

Burada önemli olan nokta şu: orada bir değiştirilecek olan gen veya genin bir bölümü diyelim veya DNA birimi diyelim, çok önemli bir fonksiyon yürütmesi lazım ve o fonksiyonunu gerçekleştiremiyor olması lazım, birinci öncelik bu. Ki biz bunu nasıl onun fonksiyon üreten kısmına getirebiliriz? Tabii ki de ikincisi, o gen bölümünün veya genin tamamının regülasyonu çok çok önemli. Çünkü gen dediğimiz sadece intron ekzonundan, öndeki promötöründen oluşuyor diye düşünmemek lazım. Onun düzenleyici, enhancer adını verdiğimiz farklı farklı genetik birimleri var. Tüm bu totali düşünmemiz gerekiyor. Tabii genin büyüklüğü burada çok çok önemli. Çünkü genler farklı büyüklükte olabiliyor bildiğiniz üzere. Dördüncüsü de, belki de en önemlisi, genlerimiz bazen belli kümeler halinde bulunur ve o kümede eğer farklı bir şey olursa bizim -yani kastım şu: biz o çalışmasını düşündüğümüz gen birimini veya genin kendisini genelde genomdan farklı bir, daha doğrusu o gen bölgesinden farklı bir noktaya geleceğiz. Şimdi CRISPR işi biraz değiştirdi, o ayrı. Ben geleneksel gen tedavisinden bahsediyorum. Orada gen ürününü sokacağımız genomik lokasyon da çok önemli çünkü onu orada bizim kullanmamız lazım değil mi? Aldığımız geni veya genin parçasını orada ürüne çevirmemiz lazım. O yüzden manipülasyonu kolay bir bölümde olması lazım. Gibi pek çok faktöre gereksinim duyuluyor. Tabii vektör burada çok çok önemli. Nasıl aktaracağız? Virüslerle mi aktaracağız? Veya lipozom adını verdiğimiz minik keseciklerle mi aktaracağız? Bu da işin farklı bir noktası. Bir de tabii hücrenin kendi iç savunması burada önemli. Yani burada, içeri verdiğimiz ürünün başına herhangi bir şey gelmeden, bir değişime uğramadan istenilen noktaya gitmesi gibi aslında kelime olarak kolay ama metabolizma olarak baktığımızda oldukça zor aşamaları var gen tedavisinin.

Siz de az önce bahsettiniz. Günümüzde gen terapisi için en çok virüsler kullanılıyor diye biliyoruz, dezavantajları var mıdır?

Tabii, şöyle ifade edeyim: virüsler hücrelere girdiği zaman kendilerine bir immün cevap oluştururlar. Hatta bunu bu covid döneminde hepimiz çok çok iyi anladık. Böyle olunca da immünite çok hafif ve hatta imkanı varsa kaçması lazım ve belki bu şu anki biyolojik alt yapımızla çok mümkün değil ama, beki ilerleyen zamanlarda farklı yaklaşımlar olabilir. Birincisi bu olacak yani bizim, vücudun doğal immün sistemini tetikleyecek ama onun tolere edilebilir düzeyde olması lazım. Ama virüslerin bir güzel yanı değerli meslektaşım, virüsler konak seçmede uzmandırlar yani nokta atışı çok iyi yaparlar ve özellikle viral genom, DNA veya RNA artık neyse. Hangi virüs kullanılacaksa çünkü her virüs kullanılmıyor. Burada da önemli olan nokta hangi virüsü oraya yönlendireceğimiz çünkü virüsler çok güzel nokta atışı yaparlar. O yüzden vektörün seçimi de çok çok önemli burada.

“Dünyanın en pahalı tedavisi olarak” tanımlanan gen tedavisi ve diğer tedavilerin yüksek maliyetlerine yönelik değerlendirmeniz nedir?

Şimdi aslında şöyle ifade edeyim, evet özellikle bu SMA’da gen tedavisi gerçekten de pahalı çünkü düşünseniz bir firma böyle bir tedavi protokolü uyguladığını söylüyor, ona yıllarca yatırım yaptı ve şu anda da o yatırımı -tabii firmayı ticari olarak düşünüyorum aslında biraz akademisyenliğin dışında düşünüyorum- diğer bir düşünmek istediğim nokta da belki şu an için SMA’da gen tedavisi çok konuşuluyor %100 değil zaten belirli şartlar olması lazım. O şartlar olsa bile %100 sonuç vermiyorlar ama şu andaki en ümit vadeden tedavi o. Bir şekilde bu sistemin -o sistem devlet olur veya her kimse- halka ücretsiz olarak sağlanması gerekiyor diye düşünüyorum. Ancak burada şu noktayı da söylememe müsaade et lütfen. Aslında biz elimizden geldiğince, bakın sizler bu hasta sonunuzu bilgilendirme toplantılarıyla, bunların hazırlanmasıyla buraya bir emek veriyorsunuz, bizler de aynı şekilde. SMA’yı, -ki gen tedavisi şu an en önemli şey olduğu için- ve diğer tedavileri önlemenin en kolay yolu var: hastalığa yakalanmamak. Siz hastalığa yakalanmazsanız tedaviyle uğraşmazsınız. Şu anda da özellikle gen tedavisi denilen hastalıklardaki tedavileri de engellemenin tek yolu çocuk sahibi olmadan önce aile hikayeniz varsa şiddetle önerilir, aile hikayesi yoksa belli başlı tarama testlerini ben şiddetle öneriyorum. Evliliği düşünen adaylara. Evlilik demeyim, çocuk sahibi olmak isteyen adaylara, belki evlenecek çocuk istemeyecek ona biz bir şey diyemeyiz ama çocuk niyeti varsa kesinlikle bu testler çok çok çok daha ucuz, hem de sonrasında ah’larla, vah’larla olmayacak kadar nokta atışı.

Çok teşekkür ederim hocam. Benim de SMA’yla ilgili sormak istediğim sorular vardı, hepsine bir cevap vermiş oldunuz.

Tabii ki tehlikeli ve sevimsiz bir hastalık. Diyeceksiniz ki hangi hastalık sevimli ama adı da kötü, dediğiniz gibi yaklaşımı da kötü, çözümünün olmaması da kötü. Düşünsenize anne baba olarak çocuğunuz gözlerinizin önünde eriyor, ne kadar büyük bir acı ve siz bir şey yapamıyorsunuz. Yani, hep onu söylerim, Allah kimseyi sınamasın böyle şeylerle. Bakın şöyle bir örnek vermek istiyorum size. Sizin vasıtanızla da tekrar duyuralım. Hatta bu yaşanmış bir örnek: bir beyefendi geldi, bir önceki çocuğu kas distrofili, duchenne, dmd adını verdiğimiz, şiddetle ilerleyen ve bir noktadan sonra da maalesef hayati fonksiyonların yerine getirilmemesi sonucu vefatla sonuçlanan bir hastalık. Bunu engellemenin tek yolu hastalıktan önce izim PGT adını verdiğimiz Preimplantasyon Genetik Tanı gibi ön analizlerle, belki tüp bebek yardımıyla sağlıklı embriyoları anneye nakletmek. Ve beyefendi şunu söyledi bana: ‘hocam yanlış anlama benim ilk çocuğumun kas distrofilisi var, bir daha çocuk istiyorum ve bunun böyle olmasını istemiyorum’ dedi. En doğal hakkınız dedim, anlattım yolunu. ‘Hocam biz dinen o şeylere karşıyız.’ dedi. Bakın, çok haklısınız, Allah bize akıl vermiş ve hayat kalitesini artırmak için bize uygulama yolları göstermiş. Sizin şu anda yaptığınız dinle oynamak veya dine karşı gelmek değil, sağlıklı çocuk, hem kendinize hem de çocuk için -tabii ki de gelen Allah’tandır, bizim de kendimizce inancımız, davranış kalıbımız var ama- bunları aşılamamız lazım Hazal Hocam. Daha çok gençsiniz, meslektaşım, meslektaş adayımsınız. Bizler bunu el birliğiyle herkese anlata anlata, bunun, bilimin gerekliliği ve bilimin hayat kalitemizi artırmak için önemli bir çıktısının olduğunu bildirmemiz lazım. Hasta olmadan önce onu tanılandırmak çok daha ucuz, çok daha kolay.

Son olarak eklemek istediğiniz bir husus var mı?

Şunu söylemek isterim: mutlaka siz değerli arkadaşlar, bakın literatür bilgilerine göre daha birçoğunun adı konmamış 7 000’e yakın nadir hastalık var. Var olduğu tahmin ediliyor ve inanın bunları bir çatı altında toplamamız gerekiyor. Bunu da sizin gibi genç, enerjisi yüksek arkadaşlar şu aşamada yapacaklar. Lütfen çok güzel bir platform kurun. O platformunuzu zaten kurdunuz ve bunları biraz daha aksiyona dönüştürebilecek toplantılar yapın. Evet çok yorulacaksınız, evet belki bu işlerde, maalesef, maddi bir geri dönüş olmayacak ama bunu yapmanın huzuru, mutluluğu ve oradan belki bir kişiyi, iki kişiyi siz kendi safınıza çekip bununla ilgili bir tedavi protokolü bile oluştursanız, bakın ne kadar büyük mutluluk. İnanın bana şu anda gelmeyen o maddiyat ileride fazlasıyla gelir. Belki de önünüze çok daha farklı kısmetler açılır. O yüzden benim sizlerden naçizane ricam, lütfen bir saat, iki saat az uyuyun. İnanın, az uyuyarak kırk altı yaşına geliniyor. Kırk yediyi bilmem, bu akşamı bilmem ama kırk altıya kadar geliniyor. Çok fazla okuyun lütfen. Çok fazla araştırın. Ve lütfen bunu güzel standartta laboratuvar deneyleriyle destekler duruma gelin. Bunu yapacaksınız biliyorum.

Prof. Dr. Korkut ULUCAN