Nadir Hastalıklar

Tanım

Klippel Trenaunay sendromu kan damarlarının, yumuşak dokuların (deri ve kaslar gibi) ve kemiklerin gelişimini etkileyen bir durumdur. Bozukluğun üç karakteristik özelliği vardır: şarap lekesi adı verilen kırmızı bir doğum lekesi, yumuşak doku ve kemiklerin anormal aşırı büyümesi ve toplar damar şekil bozuklukları.

Klippel Trenaunay sendromlu insanların çoğu şarap lekesi ile doğarlar. Bu tür bir doğum lekesi, cilt yüzeyine yakın olan küçük kan damarlarının şişmesi sonucu ortaya çıkar. Şarap lekeleri genellikle düzdür ve soluk pembeden  koyu vişne çürüğü rengine kadar değişebilir. Klippel Trenaunay sendromlu insanlarda şarap lekesi genellikle bir uzuvun (ekstremiteler, kol veya bacak) bir bölümünü kaplar. Etkilenen bölge yaşla birlikte daha açık veya koyu olabilir. Şarap lekeleri bazen açılıp kolayca kanayan küçük kırmızı kabarcıklar geliştirir.

Klippel Trenaunay sendromu aynı zamanda bebeklik döneminde başlayan kemiklerin ve yumuşak dokuların aşırı büyümesiyle ilişkilidir. Genellikle bu anormal büyüme bir uzuv (çoğunlukla bir bacak) ile sınırlıdır. Fakat, aşırı büyüme kolları veya nadiren gövdeyi de etkileyebilir. Anormal büyüme, ağrıya, ağırlık hissiyatına ve etkilenen bölgede hareketliliğin azalmasına neden olabilir.Eğer bu büyüme bir bacağın diğerinden daha uzun olmasına neden olursa,yürüme problemlerine de sebep olabilir.

Klippel Trenaunay sendromunun üçüncü  ana özelliği damarlardaki oluşum bozukluklarıdır. Bu anormallikler  varisli damarlardır (şişmiş ve sıklıkla ağrıya neden olan cilt yüzeyindeki bükülmüş damarlar) Bunların yerleşimleri genellikle üst bacakların ve baldırların kenarlarında görülür. Ekstremitelerdeki deri toplar damarlar(kol veya bacak )Klippel Trenaunay sendromlu kişilerde anormal olabilir. Derin toplar damarlardaki kusurlu oluşum, derin toplar damar trombozu (deep vein thrombosis, DVT) adı verilen bir kanın pıhtılaşma riskini arttırır. Eğer ki bir DVT kan dolaşımından geçip akciğerlere yerleşirse, pulmoner emboli (PE) olarak bilinen hayatı tehdit eden bir kan pıhtına neden olabilir.

Klippel Trenaunay sendromunun diğer komplikasyonları arasında, selülit adı verilen bir deri enfeksiyonu, sıvı birikimi (lenfödem) sebebiyle şişme ve anormal kan damarlarındaki iç kanamayı içerebilir. Daha seyrek olarak, bu durum bazı parmakların veya ayak parmaklarının kaynaşması (sindaktili olarak, yapışık parmaklılık) veya fazladan parmak varlığı (polidaktili, fazla parmaklılık) ile de ilişkilidir.

Görülme Sıklığı

Klippel Trenaunay sendromunun dünyadaki 100.000 kişiden en az 1’ini etkilediği tahmin edilmektedir.

Genetik Değişiklikler

Klippel Trenaunay sendromuna PIK3CA genindeki mutasyonlar neden olabilir. Bu gen, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) adı verilen bir enzimin bir alt birimi olan p110 alfa (p110α) proteinini yapmak için talimatlar sağlar. PI3K, hücre büyümesi ve bölünmesi (çoğalması), hücrelerin hareketi (göç) ve hücre sağ kalımı gibi birçok hücre aktivitesi için önemli olan kimyasal sinyalizasyonda rol oynar. Bu PI3K yapım işlevleri vücuttaki dokuların gelişimi için önemlidir.

Klippel Trenaunay sendromuyla ilişkili PIK3CA gen mutasyonları, p110α proteinini değiştirir. Değiştirilmiş alt birim, PI3K’yi anormal şekilde aktif hale getirir, bu da hücrelerin büyümesine ve bölünmesine sürekli izin verir. Artan hücre çoğalması, kemiklerin, yumuşak dokuların ve kan damarlarının anormal büyümesine neden olur.

Klippel Trenaunay sendromu, megalensefali-kapiler malformasyon sendromu da dahil olmak üzere PIK3CA genindeki mutasyonların neden olduğu aşırı çoğalma sendromlarından biridir. Bu koşullar birlikte, PIK3CA ile ilişkili aşırı büyüme spektrumu (PROS) olarak bilinir.

Klippel Trenaunay sendromlu herkes PIK3CA geninde bir mutasyona sahip olmadığından, tanımlanamayan genlerdeki mutasyonların da bu duruma neden olabileceği olasıdır.

Miras Deseni:

Klippel Trenaunay sendromu neredeyse her zaman serektir; bu da, ailede bozukluk öyküsü olmayan insanlarda meydana geldiği anlamına gelir. Araştırmalar, durumun kalıtsal olmayan gen mutasyonlarına bağlı olduğunu ileri sürdü. Somatik mutasyonlar olarak adlandırılan bu genetik değişiklikler, doğumdan önce gelişimin erken aşamalarında bir hücrede rasgele ortaya çıkar. Gelişme sırasında hücreler bölünmeye devam edildikçe, ilk anormal hücreden kaynaklanan hücrelerde mutasyon olur ve diğer hücrelerde olmaz. Genetik bir mutasyona sahip olan ve olmayan hücrelerin karışımı, mozaiklik olarak bilinir.

Teşhis ve Yönetim

Bu kaynaklar Klippel Trenaunay sendromunun tanı veya tedavisine yöneliktir:

– Boston Çocuk Hastanesi

– Wisconsin Çocuk Hastanesi: Kapiler Malformasyonu (Liman Şarap Lekesi)

– Cincinnati Çocuk Hastanesi Tıp Merkezi: Kapiler Lenfatik Venöz Malformasyon

– Cleveland Kliniği

– Genetik Test Kayıt Defteri: Klippel Trenaunay sendromu

– Mayo Kliniği: Gonda Vasküler Merkezinde Vasküler Malformasyon Kliniği

– Seattle Çocuk Hastanesi

MedlinePlus’dan edinilen bu kaynaklar, çeşitli sağlık durumlarının teşhisi ve yönetimi hakkında bilgi sunar:

– Teşhis Testleri

– İlaç terapisi

– Cerrahi ve Rehabilitasyon

– Genetik danışmanlık

– Palyatif bakım

Bu Hastalık Durumu İçin Diğer İsimler

– Anjio-osteohitektofi sendromu

– Konjenital displastik anjiyopati

– Klippel-Trenaunay hastalığı

– KTS

Kaynakça:
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

KID (keratit-iktiyoz-sağırlık); göz problemleri, cilt anomalileri ve işitme kaybıyla karakterize bir sendromdur.

KID sendromlu insanlarda keratit(kornea iltihabı) görülür. Keratit acıya, ışığa hassasiyet artışına(fotofobi) , kornea üzerinde anormal derecede gelişmiş kan damarlarına (neovaskülarizasyon) ve yara izine sebep olabilmektedir. Zamanla bu bireyler keskin görme kaybını yaşar.  ciddi vakalardaysa keratit körlüğün oluşmasına sebep olur.

KID sendromlu insanların çoğunda palmoplantarkeratoderma(ayak tabnı ve avuç içi derisinin sert ve kalın olması)  vardır. Etkilenen bireylerin ayrıca kuru ve pul pul olan kalın, kırmızımsı cilt lekeleri vardır. Bu kuru lekeler vücudun herhangi bir yerinde oluşabilmesiyle birlikte boyun, kasık ve koltukaltı bölgeleri en sık etkilenen yerlerdir.Derideki kırıklar sıklıkla ortaya çıkar ve enfeksiyonlara neden olabilir. Şiddetli durumlarda bu enfeksiyonlar, özellikle bebeklik döneminde hayati tehlike oluşturabilir. KID sendromlu kişilerin yaklaşık yüzde 12’si skuamöz hücreli karsinom denilen, ağız astarı gibi mukoza zarlarını etkileyebilen bir çeşit cilt kanseri geliştirir.

Kısmi saç dökülmesi, KID sendromunun ortak bir özelliğidir ve genellikle kaşları ve kirpikleri etkiler. Etkilenen kişilerin küçük, anormal şekilde tırnakları da olabilir.

Bu durumda işitme kaybı genellikle “”profound”” dur ama zaman zaman daha az şiddetlidir. (bu cümleden emin değilim)

Frekans

KID sendromu nadir bir hastalıktır. Prevalansı bilinmemektedir. Yaklaşık 100 vaka kaydedilmiştir.

Genetik Değişiklik

KID sendromuna GJB2 genindeki mutasyonlar neden olur. Bu gen, daha çok connexin 26 olarak bilinen gapjunction beta 2 olarak adlandırılan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Connexin 26, connexin protein ailesinin bir üyesidir. Connexin proteinleri, birbirleriyle temas halinde olan komşu hücreler arasında besin maddeleri, yüklü atomlar (iyonlar) ve sinyal moleküllerinin taşınmasına izin veren kanalları(gapjunction olarak da adlandırılıyor) oluşturur. Connexin ile yapılan gapjunctionlar, potasyum iyonlarını ve bazı küçük molekülleri taşır(transport fiili)????

Connexin 26, iç kulak ve cilt de dahil olmak üzere vücudun her yerinde bulunan hücrelerde bulunur. İç kulakta, connexin 26’dan yapılan kanallar, koklea adı verilen salyangoz şeklindeki bir yapıda bulunur. Bu kanallar, ses dalgalarının elektrik sinir uyarılarına dönüştürülmesi için gerekli olan potasyum iyonlarının seviyesini korumaya yardımcı olur. Bu dönüşüm, normal işitme için gereklidir. Buna ek olarak, connexin 26 kohleadaki bazı hücrelerin olgunlaşmasına katılabilir. Connexin 26 aynı zamanda cildin en dış katmanının (epidermisin) büyümesi ve olgunlaşmasında rol oynar.

KID sendromuna neden olan GJB2 gen mutasyonları, connexin 26’daki tek protein yapım bloklarını (aminoasitleri) değiştirir. Mutasyonların, sürekli olarak iyon sızdıran kanallarla sonuçlanacağı ve bu da hücrelerin sağlığını bozduğunu  ve hücre ölümünü arttırdığı düşünülmektedir. Deride ve iç kulaktaki hücrelerin ölümü, KID sendromunda ortaya çıkan iktiyoz ve sağırlığın asıl sebebini oluşturabilir.(underlie: altında yatan, -in asıl nedeni olmak ) GJB2 gen mutasyonlarının gözü nasıl etkilediği belli değildir. Çünkü en azından KID sendromu tanısı konulmuş kişilerdeki G2B2 gen mutasyonlarından biri HID olarak ortaya çıkabilir. HID, KID sendromu ile benzer özelliklere sahip bir rahatsızlıktır ancak HID rahatsızlığında keratit yoktur. Birçok araştırma KID sendromunu ve HID’i tek bir rahatsızlık olarak kategorize etmekte ve KID/HID kavramını kullanmakta.

It is not known why some people with this mutation have eye problems while others do not.  (…Bu mutasyona sahip insanların bazılarında neden göz problemlerinin olduğu, diğerlerinde olmadığı bilinmiyor.)

Kalıtım Şekli

KID sendromu genellikle otozomal dominant olarak taşınır, bu da her hücredeki bozulmuş genin bir kopyasının hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Bazı durumlarda, etkilenen bir kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden alır. Bununla birlikte, çoğu olgu gendeki yeni mutasyonlardan kaynaklanır ve ailelerinde bozukluk öyküsü olmayan insanlarda görülür.

Birkaç ailede, KID sendromuna benzeyen, otozomal resesif kalıtım gösteren bir durum olmuştur. Otozomal resesif kalıtımda, her hücredeki kopyada mutasyon vardır. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genelde durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler. Bu ailelerden etkilenen bireylerin karaciğer hastalığı vardır ki otozomal dominant formda görülen bir özellik değildir. Otozomal resesif durum bazen Desmons sendromu olarak adlandırılır. GJB2 gen mutasyonlarından da kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Kabuki sendromu vücudun pek çok kısmını etkiler. Kemerli kaşları da içeren farklı yüz özellikleri ile karakterizedir; Uzun kirpikler, geniş burun ucu, geniş çıkıntılı kulak memeleri. Bu bozukluğun adı, karakteristik yüz görünümünün geleneksel Japon Kabuki tiyatrosunda kullanılan sahne makyajına benzemesi ile ortaya çıkmaktadır.

Kabuki sendromlu kişiler hafif ile ağır arasında gelişimsel gecikme ve zihinsel engellilik gösterir. Etkilenen kişilerin nöbetleri, alışılmadık derecede küçük baş boyu (mikrosefali) veya zayıf kas tonusu (hipotoni) olabilir. Bazılarının hızlı, istemsiz göz hareketleri (nistagmus) ya da aynı yönde görünmeyen gözler (şaşılık) gibi göz problemleri vardır.

Kabuki sendromunun diğer karakteristik özellikleri arasında omurganın anormal yan-yan eğriliği (skolyoz), kısa beşinci parmaklarda veya kalça ve diz eklemlerindeki problemler gibi kısa boy ve iskelet anormallikleri bulunur. Ağız çatısı anormal bir açılmaya (yarık damak) sahip olabilir veya yüksek ve kemerli olabilir ve diş problemleri bu kişilerde sık görülür. Kabuki sendromlu kişiler, olağandışı özelliklere sahip parmak izlerine ve parmak uçlarındaki etli pedlere sahip olabilirler. Bu belirgin parmak pedlerine fetal parmak pedleri denir, çünkü bunlar genellikle insan fetuslarında görülürler; Çoğu insanda doğumdan önce yok olurlar.

Kabuki sendromlu bazı insanlarda çok çeşitli sağlık sorunları meydana geliyor. En yaygın olarak bildirilenler arasında kalp anormallikleri, sık kulak enfeksiyonları (otitis media), işitme kaybı ve erken ergenlik bulunur.

Sıklık

Kabuki sendromu yaklaşık 32.000 yenidoğanda 1 meydana gelir.

Genetik Değişiklikler

Kabuki sendromuna KMT2D geninde (MLL2 olarak da bilinir) veya KDM6A genindeki mutasyonlar neden olur.

Kabuki sendromunun vakalarının yüzde 55 ila 80’inde KMT2D genindeki mutasyonlar meydana gelir. Bu gen, vücudun birçok organında ve dokusunda bulunan lizin spesifik metiltransferaz 2D adı verilen bir enzimin yapılmasına yönelik talimatlar sağlar. Lizin spesifik metiltransferaz 2D, bir histon metiltransferaz olarak işlev görür. Histon metiltransferazlar histonlar adı verilen proteinleri değiştiren enzimlerdir. Histonlar, DNA’ya bağlanan  yapısal proteinlerdir ve kromozomlara şekillerini verirler. Histonlara metil grubu adı verilen bir molekül ekleyerek (metilasyon adı verilen bir süreç), histon metiltransferazlar bazı genlerin aktivitesini kontrol eder (regüle eder). Lizin spesifik metil transferaz 2D, gelişme için önemli olan bazı genleri aktive ettiği görülmektedir.

Kabuki sendromunun vakalarının% 2 ila 6’sı, KDM6A genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu gen lizin spesifik demetilaz 6A adı verilen bir enzimin yapılması için talimatlar sağlar. Bu enzim bir histon demetilazdır, bu da belirli histonlardan metil gruplarının çıkarılmasına yardımcı olduğu anlamına gelir. Lizin spesifik metil transferaz 2D gibi, lizin spesifik demetilaz 6A da belirli genlerin aktivitesini düzenler ve araştırmalar, iki enzimin belirli gelişim süreçlerini kontrol etmek için birlikte çalıştığını öne sürer.

Kabuki sendromuyla ilişkili KMT2D ve KDM6A gen mutasyonları bunlara karşılık gelen fonksiyonel enzimin yokluğuna neden olur. Bu genlerden üretilen enzimlerin eksikliği, normal histon metilasyonunu bozmakta ve organların ve dokuların birçoğunda bazı genlerin aktivasyonunu engellemekte ve Kabuki sendromundaki gelişim ve fonksiyon özelliklerindeki anormalliklere neden olmaktadır.

Kabuki sendromlu bazı insanlarda tespit edilmiş KMT2D veya KDM6A gen mutasyonu yoktur. Bu bireylerde bozukluğun nedeni bilinmemektedir.

Kalıtım Paterni

Kabuki sendromuna KMT2D genindeki mutasyonlardan kaynaklandığı zaman, otozomal dominant bir kalıptan miras kalır; bu da, her hücredeki değişmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir.

Kabuki sendromuna KDM6A genindeki mutasyonlar neden olduğunda, X bağlantılı dominant kalıtımla kalıtılır.  KDM6A geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunur. Dişilerde (iki X kromozomu olan), her hücredeki genin iki kopyasından birindeki mutasyon, bozukluğa neden olabilir. Erkeklerde (yalnızca bir X kromozomu olan), her hücredeki genin tek kopyasındaki mutasyon bozukluğa neden olur. X’e bağlı kalıtımın bir özelliği, babalar oğullarına X ile kalıtsal özelliklerini geçiremezler.

Kabuki sendromunun çoğu vakası, bu genlerden birinde yeni bir mutasyon sonucu ortaya çıkar ve ailelerinde bozukluk geçmişi olmayan insanlarda ortaya çıkar. Birkaç vakada, etkilenen  kişinin mutasyon geçiren bir ebeveynden miras aldığına inanılmaktadır.
Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Huntington hastalığı, kontrolsüz hareketlere, duygusal sorunlara ve düşünme yeteneğini kaybetmeye (biliş) neden olan aşamalı bir beyin bozukluğudur(veya hastalığıdır).

Bu bozukluğun en yaygın biçimi olan yetişkinlik başlangıçlı Huntington hastalığı, genellikle bir kişinin otuzlu veya kırklı yaşlarında görülür. Erken belirtileri ve semptomları arasında sinirlilik, depresyon, küçük istemsiz hareketler, yetersiz koordinasyon ve yeni bilgi öğrenme veya karar vermede sorun yaşama bulunabilir. Huntington hastası olan birçok kişi, kore olarak bilinen istem dışı sarsıntı veya seğirme hareketleri geliştirir. Hastalık ilerledikçe, bu hareketler daha belirgin hale gelir. Etkilenen bireyler yürüme, konuşma ve yutkunmada zorluk yaşayabilirler. Bu hastalığa sahip olan insanlar kişilik değişikliği ile düşünme ve akıl yürütme yeteneklerinde bir düşüş yaşarlar. Huntington hastalığının yetişlinlik başlangıçlı formunda olan hastalar genellikle belirti ve semptomlar başladıktan sonra yaklaşık 15-20 yıl daha yaşarlar.

Huntington hastalığının daha nadir görülen bir biçimi olan çocuk formu ise çocukluk veya ergenlik döneminde başlar. Bu form aynı zamanda hareket sorunları ve zihinsel ve duygusal değişiklikler de içerir. Çocuk formunun ek bulguları yavaş hareketler, sakarlık, sıkça düşme, rijidite, geveleyerek konuşmadır. Düşünme ve akıl yürütme becerilerinin bozulması nedeniyle okul başarısı düşer. Nöbetler, bu durumdaki çocukların yüzde 30 ila 50’sinde görülür. Çocuk formlu Huntington hastalığı, yetişkinlik başlangıçlı formdan daha hızlı ilerleme eğilimindedir.Etkilenen bireyler genellikle belirti ve semptomlar başladıktan sonra yaklaşık 15-20 yıl daha yaşarlar.

Görülme Sıklığı

Huntington hastalığı, Avrupa kökenli insanlarda 100.000 kişide tahmini olarak 3-7 kişiyi etkiliyor. Bozukluk, Japon, Çin ve Afrika kökenli insanlar da dahil olmak üzere bazı toplumlarda daha az görülür.

Genetik Değişiklikler

HTT genindeki mutasyonlar Huntington hastalığına neden olur. HTT geni, Huntingtin adı verilen bir proteinin yapımı için talimatlar sağlar. Bu proteinin fonksiyonu bilinmemekle birlikte, beyindeki sinir hücrelerinde (nöronlarda) önemli bir rol oynadığı görülmektedir.

Huntington hastalığına neden olan HTT mutasyonu, CAG trinükleotid tekrar olarak bilinen bir DNA segmentini(parçasını) içerir. Bu segment, üst üste birden çok kez görünen üç DNA yapı bloğu (sitozin, adenin ve guanin) serisinden oluşur.Normalde CAG segmenti gen içinde genellikle 10 ila 35 kez tekrarlanır. Huntington hastalığı olan insanlarda ise CAG segmenti 36 ila 120 yi aşkın sayıda tekrarlanabilir. 36 ila 39 CAG tekrarlayan kişiler, Huntington hastalığının belirti ve semptomlarını gösterebilir; ancak 40 veya daha fazla tekrarlayan insanlar neredeyse daima bu bu semptomları gösterir.

CAG segmentinin büyüklüğündeki bir artış, Huntingtin proteininin anormal derecede uzun bir versiyonunun üretilmesine yol açar. Uzatılmış protein, birbirlerine bağlanarak nöronlarda biriken ve  bu hücrelerin normal işlevlerini bozan küçük, toksik parçalara ayrılır. Beynin belirli bölgelerindeki nöronların işlev bozukluğu ve nihai ölümü Huntington hastalığının belirtileri arasında bulunur.

Kalıtım Modeli

Bu hastalık bir otozomal dominant kalıptan kalıtılır.Bu da değişmiş genin bir kopyasının hücrede bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Etkilenen kişi değiştirilmiş geni genellikle ebeveynlerinin birinden devralır. Nadiren, Huntington hastalığına yakalanmış bir bireyin hasta olan bir ebeveyni yoktur.

Değiştirilmiş HTT geni bir nesilden diğerine geçtikçe CAG trinükleotid tekrarının boyutu genellikle artar. Daha büyük boyutlardaki tekrarlar genellikle belirtilerin erken yaşlarda başlamasına yol açar. Bu fenomene antisipasyon denir. Huntington hastalığının yetişkinlik başlangıçlı formunu taşıyan kişiler tipik olarak HTT geninde 40 ila 50 CAG tekrarına sahipken, bu bozukluğun çocuk formunda olan kişiler 60’dan fazla CAG tekrarına sahip olma eğilimindedir.

HTT geninde 27 ila 35 CAG tekrarı bulunan bireyler Huntington hastalığına yakalanmamakla birlikte, bozukluğu geliştirebilecek çocuk sahibi olma riski altındadırlar. Gen ebeveynden çocuğa geçtikçe, CAG trinükleotid tekrarının boyutu Huntington hastalığına (36 tekrar veya daha fazla) neden olan aralığa kadar uzayabilir.
Kaynakça:
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Konjenital Eritropoetik Porfiriya, nam-ı diğer Gunther hastalığı, porfiriya türleri arasında en nadir rastlananı olmakla birlikte genellikle bebeklik döneminde kendini göstermeye başlar. Işığa duyarlılık ile karakterize olan hastalık aynı zamanda ciltte atipik nedbe dokusuna, kabarmalara, ellerde ve yüzde yüksek derecede kıllanmaya yol açar. Bunun yanında fotosensivite ve enfeksiyonlar da parmakların veya yüzdeki organların kaybına neden olabilmektedir.

Semptomları kendini bazen hafif bazen de oldukça keskin gösterir ve bazıları vücut boyunca aşırı kıllanma, dişlerde kırmızıya dönen renk değişimleri, anemi, ve idrarda kırmızılaşma olarak sayılabilir.

Konjenital Eritropoetik Porfiriya’ya Hem sentezinde meydana gelen bir kusur yol açmaktadır ve bu kusur porfirin sentezinin öncü maddelerinin birikimine neden olur ve semptomların da ortaya çıkış nedenidir.

Otozomal resesif kalıtılmaktadır ve “UROS” geninde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.

Tedavisi ise kemik iliği nakli veya hematopoetik kök hücre kordon kanı naklini içermektedir. Kan nakli veya dalağın alınması da kemik iliği tarafından üretilen porfirin miktarını azaltabilmektedir.

Bu hastalığı taşıyan bireyler güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmalıdır.

Semptomlar	Sıklık
Cilt kabarması	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Anormal idrar rengi	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Ayak anomalileri	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
El anomalileri	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
“Hem” biyosentezinde anormallik	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Ciltte atipik nedbe dokusu	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Kutanöz fotosensivite	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Hemolitik anemi	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Anormal derecede kıllanma	Çok sık (vakaların %80-%99’unda)
Tekrarlayan deri enfeksiyonları	Çok sık (vakaların %80-%99’unda

Kaynak

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/4446/porphyria-congenital-erythropoietic

Akut enfeksiyöz polinevrit, sinir hücrelerini etkileyen otoimmun bir rahatsızlıktır. Otoimmun hastalıklar, bağışıklık sisteminin işlevsel bozuklukları sonucu vücudun kendi doku ve organlarına saldırmasıyla meydana gelir. Akut enfeksiyöz polinevritin, T hücre aktivasyonu sonucu periferik sinirlerin antijenik proteinlerine karşı antikorların üretimi ile sonuçlanan otoimmun bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Ebstein-Barr virüs, Cytomegalovirüs, Mycoplasma pneumoniae ve Campylobacter jejuni gibi enfeksiyöz ajanlar, aşılanma, cerrahi girişimler veya doğum antikorların yapımını tetikler.Akut enfeksiyöz polinevritte ise bağışıklık sistemi ,vücudun merkezi sinir sisteminin ekstremiteler ve organlarla  iletişimini sağlayan periferik sinirlerine saldırarak cevap verir. Bağışıklık sisteminin bu cevabı özellikle sinir hücresinin impuls iletimin geçişini sağlayan uzantıları olan aksonları etkiler.Akut enfeksiyöz polinevrit, kas hareketlerini kontrol eden motor nöronları ve sıcaklık,dokunma ve ağrı duyusunun sinyallerini taşıyan duyu nöronlarını etkiler. Bunun sonucunda; bu hastalığa sahip bireyler kaslarda zayıflık ve belli duyuları algılama yeteneğinde kayıplar yaşayabilir.

Kaslarda zayıflık ve felç durumu, Akut enfeksiyöz polinevritinn tipik özellikleridir. Kaslardaki bu zayıflık hissi genelde uyuşma, ağrı, hissizlik ve çınlama ile seyreder ve bacaklardan başlayıp kollara, gövdeye ve yüze yayılır. Hastalığın diğer belirti ve bulguları yutmada ve soluk almada güçlüktür. Zaman zaman, kan basıncı ve kalp hızı gibi vücudun istemsiz hareketlerini kontrol eden sinirlerin etkilendiği durumlarda dalgalı kan basıncı ve düzensiz kalp atışı (kardiyak aritmiler) görülebilir.

Akut enfeksiyöz polinevritin periferik sinirin etkilendiği bölümüne göre sınıflandırılmış bir çok çeşidi vardır. En sık görülen çeşidi olan AIDP’de (Acute Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy) bağışıklık sistemi aksonları koruyan ve impulsların hızlı iletimine yardımcı olan myelin kılıfa saldırır. Akut enfeksiyöz polinevritin diğer iki çeşidi olan akut motor akson nöropatisi(AMAN) ve akut motor-duyusal akson nöropatisi (AMSAN),bağışıklık sisteminin kendi aksonlarına zarar vermesidir. AMAN’ da sadece motor nöronların aksonları zarar görürken;  AMSAN’da hem motor hem de duyu nöronlarının aksonları hasar görür. Duyu nöronlarının hasar görmesi sebebiyle bu hastalığa sahip bireylerde uzuvlarının konumunu algılayan duyu yeteneğinde kaybolma ve anormal refleks hareketleri ya da refleksin oluşmaması(areflexia) görülebilir.

Akut enfeksiyöz polinevritin  bir diğer çeşidi olan Miller Fisher Sendromunda beyinden çıkıp baş ve boyun gibi birçok alana giden kraniel sinirler hasar görür. Miller Fisher Sendromunun tipik özellikleri arasında gözü hareket ettiren kaslarda zayıflık ve felç hali(ophthalmoplegia), denge ve koordinasyonda bozukluklar(ataxia) ve areflexia’dır.

Akut enfeksiyöz polinevrit her yaşta oluşabilir. Hastalığın ilerlemesi genellikle belli bir modeli takip eder. Bireylerin bakteriyel ya da viral enfeksiyon geçirmeleri hastalığın ilerlemesinde öncüldür.Akut enfeksiyöz polinevrit’in  ilk safhası 4 hafta sürer ve en şiddetli hali ilk iki haftada ortaya çıkar. Plato denilen hastalığın ikinci safhasında belirti ve bulgular dengeye gelir ve haftalar aylar sürebilir.İyileşme safhasında ise bulgular kaybolur. Ne var ki bu hastalığa sahip bazı bireylerde tam olarak iyileşme görülmez ve aşırı yorgunluk ,kas zayıflığı ve kas ağrıları yaşamaya devam ederler.

Sıklığı

Akut enfeksiyöz polinevritin  sıklığı 1 milyonda 30 kişi olarak tahmin edilmektedir. Hastalığın farklı tipleri farklı ülkelerde farklılıklar gösterir. AIDP türü, Kuzey Amerika ve Avrupa’da Akut enfeksiyöz polinevrit vakaların %90’ını oluşturan, en sık görülen hastalık çeşididir. AMAN ve AMSAN, Asya ve Latin Amerika ülkelerinde vakaların %30-50’sini oluştururken, Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde %3-5’ini oluşturmaktadır. Miller Fisher sendromu Asya ülkelerinde vakaların %20’sini oluşturmasıyla en sık görülen türü olmasına karşın bu oran Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerinde %5’ten azdır. Akut enfeksiyöz polinevrit insidansı, toplum kaynaklı çalışmalarda 16 yaşın altında 0.25-1.5/100.000 olarak bulunmuştur. Her iki cins eşit olarak etkilenir.

Genetik Değişiklikler

Yapılan son çalışmalar, belli genlerdeki normal varyasyonların  Akut enfeksiyöz polinevritin oluşma riskini artırdığını göstermekle beraber ilişkili genlerin onaylanması ve tanımlanmasında daha çok araştırma gereklidir. Akut enfeksiyöz polinevritin oluşma riskini artıran birçok gen immun sistemle ilişkilidir ve enfeksiyonla savaşmadaki görevi bu durumun gelişmesine katkı sağlayabilir.

Akut enfeksiyöz polinevrite sahip bir bireyin bakteriyel veya viral enfeksiyon kapmış olması,hastalığın bulgu ve belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olur. Ancak, enfeksiyon kapan kişilerin çok azında bu sendrom gelişir. enfeksiyonla savaşmak için özelleşmiş immun hücreleri ,bakteri veya virüs üzerindeki özel protein ve molekülleri  tanıyan antikorlar üretir. Araştırmalar bu antikorların vücudun kendi sinirlerindeki proteinleri de tanıdığını göstermiştir. Bunun sonucunda bağışıklık sistemi kendi sinirlerine saldırır,inflamasyon oluşturur ve Akut enfeksiyöz polinevritin bulgu ve belirtilerine neden olan akson ve miyelin hasarına sebep olur.

Akut enfeksiyöz polinevritin neredeyse tüm vakaları spora diktir yani aile öyküsüne bağlı olmaksızın gelişebilir. genetik ve çevre faktörleri birlikte bu hastalığın oluşmasındaki riski belirlemede önemli rol oynar. Sonuç olarak akut enfeksiyöz polinevritle ilişkili bir genetik varyasyon kalıtılan bir bireyde, bu hastalıık gelişir diyemeyiz.

Kaynaklar

https://ghr.nlm.nih.gov/

http://www.guncelpediatri.com/makale_325/Guillain-Barre-Sendromu-Derleme

Konjenital merkezi hipoventilasyon sendromu(CCHS) solunumu etkileyen bir hastalıktır. Bu hastalığa sahip insanlar özellikle uyku sırasında derin olmayan nefesler(hipoventilat) alabilirler, bu da kanda oksijen yetersizliğine ve karbondioksit birikimine neden olur. Normalde, sinir sisteminin istemsiz vücut süreçlerini kontrol eden kısmı(otonom sinir sistemi) bireyi daha derin nefes almasını veya uyanmasını sağlayarak böyle bir dengesizliğe tepki verecektir. Bu reaksiyon CCHS hastalarında bozulmuştur ve nefes almalarına yardımcı olmak için bir makine(mekanik ventilasyon) veya normal solunum şablonu oluşturmasını uyaran bir cihaz(diyafram pacemaker) ile desteklenmelidir. Bazı bireylerde günde 24 saat desteğe ihtiyaç duyulurken bazılarında ise yalnızca gece ihtiyaç duyulmaktadır.CCHS semptomları genellikle doğumdan kısa bir süre sonra belirginleşir. Etkilenen bebekler uykuya dalınca sığ nefes alırlar(hipoventilaston) ve cilt veya dudaklarda mavimsi bir görünüm(siyanoz) gözlenir. Siyanoz, kandaki oksijen eksikliğinden kaynaklanır. Bazı daha hafif vakalarda, ilerleyen yaşlarda CCHS teşhisi konulabilir. Solunum problemine ek olarak bu hastalığa sahip insanlar, egzersiz veya vücut pozisyonundaki değişiklikler gibi olaylar karşısında kalp atış hızı ve kan basıncını düzenleme konusunda zorluk çekebilirler.Ağır kabızlık, bağırsak tıkanıklığı ve kalın bağırsak büyümesi ile sonuçlanan sindirim sistemini kontrol eden sinirlerde anormallikler(Hirschsprung Hastalığı) olabilir. Ayrıca nöroblastomalar, gangliyonöromalar ve gangliyonöroblastomalar olarak adlandırılan belirli sinir sistemi tümörleri gelişme riski vardır. Etkilenen bireylerden bazıları, öğrenme güçlükleri veya diğer nörolojik problemler geliştirir; nefes darlığı tedavisinin tamamen etkili olmadığı durumlarda oksijen yetersizliği nedeniyle kötüleşebilir. CCHS’li bireyler genellikle gözbebeklerinin ışığa yanıtında azalma dahil olmak üzere göz bozukluklarına sahiptirler. Ayrıca ağrı algılama, düşük vücut ısısı ve arada sırada bol miktardaki terlemeleri azalmıştır. CCHS’li bireyler, özellikle de çocuklar, genellikle “kutu şeklinde” olarak tanımlanan kısa, geniş, biraz düzleşmiş bir yüzle karakteristik bir görünüşe sahiptirler. Yaşam beklentisi ve Herhangi bir bilişsel engelin boyutu bozukluğun ciddiyetine, teşhisin zamanlamasına ve tedavinin başarısına bağlıdır.

Sıklık

CCHS nadir görülen bir bozukluktur. Yaklaşık 1000 kişide bu belirtiler tespit edilmiştir. Araştırmacılar bazı ani bebek ölümü sendromu(SIDS) veya açıklanamayan ani çocuk ölüm vakalarının teşhis edilmemiş CCHS den kaynaklanabileceğine inanıyorlar.

Genetik Değişiklikler

PHOX2B genindeki mutasyonlar CCHS’ye neden olur. PHOX2B geni, sinir hücrelerinin(nöronlar) oluşumunu teşvik etmeye yardımcı olan ve nöronların belirli fonksiyonları gerçekleştirmek için olgunlaştığı süreci (farklılaştırma) düzenleyen bir proteini geliştirmek için erken aşamada rol oynayan talimatları sağlar. Bu protein, erken embriyoda birçok doku ve organları meydana getiren nöral krest hücrelerinde aktiftir. Nöral krest  hücreleri, otonom sinir sisteminin parçalarını, yüzündeki birçok dokuyu ve kafatasını ve diğer doku ve hücre tiplerini oluşturmak üzere göç eder. Mutasyonlar, PHOX2B proteininin özellikle otonom sinir sisteminde nöron oluşumunun ve farklılaşmasının teşvik edilmesinde rol oynamasına müdahale ederek CCHS’de ortaya çıkan solunum ve diğer vücut işlevlerini düzenleyen sorunlara neden olduğuna inanılmaktadır.

Kalıtımsal Şablon

Bu durum bir otozomal dominant kalıptan miras alır; bu, her bir hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının hastalığa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. CCHS vakalarının %90’dan fazlası PHOX2B genindeki yeni mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu vakalar, ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde görülür. Bazen etkilenen kişi mutasyonu etkilenen bir ebeveynden miras alır. Bu tür vakaların sayısı daha iyi tedavi daha fazla kişinin yetişkinliğe geçmesine izin verdiğinden artmaktadır. Etkilenen bireylerin %5 ila %1’u görünüşte etkilenmemiş somatik mozaikli ebeveynden mutasyonu miras alır. Somatik mozaikleşme, bazı vücut hücrelerinin PHOX2B gen mutasyonuna sahip olduğu ve diğerlerinin bu gen mutasyonuna sahip olmadıkları anlamına gelir. PHOX2B gen mutasyonu için mozaikli ebeveyn CCHS’nin hiçbir belirtisi veya semptomlarını göstermeyebilir.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım

Cohen sendromu vücudun birçok yerine etki eden; gelişim geriliği, zihinsel engellilik, kafa boyutu küçüklüğü (mikrosefali) ve zayıf kas tonusu (hipotoni) ile karakterize olmuş bir kalıtsal bir hastalıktır. Sendromda sık görülen diğer özellikler ise uzağı net görememe (miyop), gözün arka tarafının ışığa hassasiyetinin bozulması (retinal distrofi), eklemlerin aşırı hareket edebilmesi (hipermobilite) ve keskin yüz hatlarıdır. Bu yüz hatları tipik olarak ince saç ve kaşlar, uzun kirpikler, olağan dışı şekilli gözler (aşağı eğik ve dalga şekilli), şişman ve yuvarlak burun, kısa ve düz filtrum (burun ve üst dudak arası bölge) ve belirgin üst orta dişlerdir. Son iki durumun kombinasyonu ağız açıklığı durumuna neden olur.

Cohen sendromunun belirtileri hastalar arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Sendroma sahip bazı bireylerde görülen ek belirtiler: beyaz kan hücrelerinin (akyuvar) düşüklüğü (nötropeni), aşırı derecede dostça davranış ve geç çocukluk veya ergenlik döneminde ortaya çıkan obezitedir. Obezite oluştuğunda genellikle gövdede kilo alımı olur, kol ve bacaklar ince kalır (trunkal obezite). Cohen sendromlu kişiler dar el ve ayaklara ve ince parmaklara sahip olabilirler.

Sıklık

Cohen sendromunun kesin insidansı bilinmemektedir. Dünya çapında 1.000 kişiden azı teşhis edilmiştir. Vakalardan çoğu teşhis edilememiştir.

Genetik Değişimler

VPS13B genindeki (COH1 geni olarak da bilinir) mutasyonlar Cohen sendromuna sebep olur. Bu genden üretilen protein, yeni üretilmiş proteinleri işlevlerini yerine getirebilmeleri için modifiye eden Golgi aygıtının bir parçasıdır. VPS13B geni özellikle glikozilasyon olarak bilinen proteinlere şeker katılma modifikasyonunda yer alır. VPS13B proteininin ayrıca hücrenin içindeki proteinlerin sınıflandırılmasına ve taşınmasına dahil olduğu görülmektedir. Bu proteinin sinir hücrelerinin (nöronların) ve yağ hücrelerinin normal gelişimine ve büyümesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca vücuttaki yağların depolanması ve dağılımında da rol oynayabileceği düşünülmektedir.

VPS13B genindeki mutasyonların çoğunun fonksiyonel VPS13B proteinin üretimini önlediğine inanılmaktadır. Çalışmalar bu protein kaybının Golgi aygıtının organizasyonunu ve normal glikozilasyonu bozduğunu öne sürmektedir. Fakat, VPS13B proteinin eksikliğinin veya bu hücresel değişikliklerin Cohen sendromunun belirti ve semptomlarına nasıl yol açtığı bilinmemektedir. Araştırmacılar mikrosefali, entelektüel yetersizlik, retinal distrofi ve anormal yağ depolamadan kaynaklanan nöron gelişimle ilgili problemlerin Cohen sendromlu kişilerde trunkal obeziteye neden olabileceğini düşünmektedir.

Kalıtsal Miras

Cohen sendromu otozomal çekinik genler ile aktarılır, bu da mutasyon oluşması için genin iki kopyasının da bulunmasını gerektirir. Ebeveynler otozomal çekinik genlerin sadece bir kopyasını taşır ve tipik olarak hiçbir hastalık belirtisi ve semptomu göstermezler.

Kaynakça                                      

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cohen-syndrome#inheritance

Tanım

Cockayne sendromu anormal kafa küçüklüğü (mikrosefali), kilo alamama ve beklenen hızda büyüyememeye bağlı olarak oluşan boy kısalığı ve gelişim geriliği ile karakterizedir. Hastalığın belirtileri genellikle bebeklik çağından itibaren görülür ve gittikçe kötüleşir. Hastaların çoğunun güneş ışığına duyarlılıkları artar (fotosensitivite) ve bazı vakalarda güneş ışığına az miktarda maruz kalmak bile güneş yanıklarına veya derinin su toplamasına neden olabilir. Diğer belirtiler ve semptomlar genellikle işitme kaybı, görme kaybı, şiddetli diş çürüğü, kemik anormallikleri, her zaman soğuk olan eller ve ayaklar ve beyin taramalarında görülebilen beyindeki değişikliklerdir.

Cockayne sendromlu hastalar, metronidazol adı verilen antibiyotik tedavisine ciddi tepki verirler. Hastalar bu ilacı alırlarsa, hayati tehlikeye neden olacak karaciğer yetmezliği ile karşılaşabilirler.

Cockayne sendromu bazen semptomların başladığı yaşa ve şiddetine göre tip I, II ve III olmak üzere üç tipe ayrılır. Ancak tipler arasında her zaman keskin çizgiler bulunmamaktadır, bazı bilim adamları ise bu işaret ve semptomların hastalığın farklı türlerini değil tek bir spektrumu yansıttığına inanmaktadır. Cockayne sendromu tip II, aynı zamanda serebro-oculo-facio-iskelet sistemi (COFS) sendromu olarak da bilinir ve bazı araştırmacılar bunu ayrı fakat benzer bir durum olarak düşünürken bazıları Cockayne sendromu hastalık spektrumunun bir parçası olarak sınıflandırır.

Sıklık

Cockayne sendromunun Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da yenidoğanda milyonda 2-3 oranında görüldüğü tahmin edilmektedir

Genetik Değişiklik

Cockayne sendromu ERCC6 geni (CSB geni olarak da bilinir) veya ERCC8 genindeki (CSA geni olarak da bilinir) mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler DNA tamir mekanizmasında rol oynayan proteinlerin üretilmeleri için talimat verirler. DNA güneşten gelen UV ışınları, toksik kimyasallar, radyasyon ve serbest radikaller denen karasız moleküller nedeniyle hasara uğrayabilmektedir. Hücreler genellikle bu hasarlar problem oluşturmadan önce onları tamir edebilirler. Fakat Cockayne sendromlu kişilerde DNA hasarları normal şekilde tamir edilmez. DNA’da hatalar oluştuğundan, hücreler arızalanır ve sonunda ölürler. Hasta kişilerde fotosensitivitenin altında hatalı DNA tamir mekanizması yatar; bilim adamları bunun, Cockayne sendromunun diğer belirtilerine de katkıda bulunduğunu düşünmektedirler. ERCC6 ve ERCC8 genlerindeki mutasyonların tüm bu durumlara nasıl etki ettiği tam olarak bilinmemektedir.

Kalıtsal Miras

Cockayne sendromu otozomal çekinik genler ile aktarılır, bu da mutasyon oluşması için genin iki kopyasının da bulunmasını gerektirir. Ebeveynler otozomal çekinik genlerin sadece bir kopyasını taşır ve tipik olarak hiçbir hastalık belirtisi ve semptomu göstermezler.

Kaynakça

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cockayne-syndrome#inheritance