Nadir Hastalıklar

AÇIKLAMA:

X’e bağlı adrenolökodistrofi genelde erkeklerde görülen genetik bir bozukluktur. Bu hastalık temelde sinir sistemini ve böbreklerin üzerinde konumlanmış olan böbreküstü bezlerini etkiler. Bu hastalıkta, beyin ve omurilikteki sinirlerin yalıtımını sağlayan miyelin tabakasında bozulma olur, bu da sinirlerin beyne bilgi iletme yeteneğini azaltır. İlave olarak böbreküstü bezlerinin dış tabakasındaki hasar mutlak hormonların eksikliğine sebep olur. Adrenolökodistrofi, güçsüzlüğe, kilo kaybına, kusmaya, deride değişikliklere ve komaya sebep olabilir.

X’e bağlı adrenolökodistrofinin üç farklı türü vardır: çocukluk beyin formu, adrenomiyelonöropati tipi ve Addison hastalığı denilen bir tür.

 X’e bağlı adrenolökodistrofinin serebral formuna sahip çocuklar genelde 4-10 yaş arasında öğrenme ve davranış bozukluğunu yaşarlar. Ve genellikle semptomlar zamanla daha da kötüye gider. Bu çocuklar okumada, yazmada, konuşmaları ve yazılanları anlamada güçlük çekerler. Ek belirtiler ve semptomlar; saldırgan davranışlar, görme sorunları, yutma zorluğu, kötü koordinasyon ve bozulmuş böbreküstü bezi fonksiyonlarını içerir. Bu hastalık ilerledikçe oranı değişken olmasına rağmen genellikle birkaç yıl içinde hızlı bir şekilde sakatlığa yol açabilir. Bu tip bireylerin yaşam beklentisi, belirti ve semptomların şiddetine ve hastalığın ne kadar hızlı ilerlediğine bağlıdır. X’e bağlı adrenolökodistrofinin serebral formuna sahip bireyler genelde semptomlar başladıktan sonra sadece birkaç yıl hayatta kalır ama yoğunlaştırılmış tıbbi destek ile bu süre belki uzatılabilir.

Adrenomiyelonöropati türünün belirti ve semptomları erken yetişkinlik ve orta yaş arasında görülür. Etkilenen bireylerin bacaklarında (paraparezi), ilerleyici sertlik ve güçsüzlük gelişebilir, üriner ve genital sistem bozuklukları yaşanabilir, sık sık davranış ve düşünce değişiklikleri gözlenir. Adrenomiyelonöropati yaşayan insanların çoğunda adrenokortikal yetmezlik vardır. Bazı ciddi etkilenen bireylerde, beyin ve sinir sisteminin zarar görmesi, erken ölüme yol açabilir.

 X’e bağlı adrenolökodistrofisi olan insanlarda tek semptom adrenokortikal yetmezlik ise Addison hastalığı olduğu söylenir. Bu bireylerde, adrenokortikal yetmezlik çocukluk ve yetişkinlik arasındaki herhangi bir zamanda başlayabilir. Ancak, en çok etkilenen bireyler orta yaşına geldikleri zaman  adrenomiyelonöropatinin ek özelliklerini geliştirirler.

Bu formda bireylerin yaşam beklentisi bulgu ve semptomların şiddetine bağlıdır, ama tipik olarak bu tür üçü içerisinde en ılımlı olanıdır.

Nadiren,  X’e bağlı adrenolökodistrofiye sahip bireyler ergenlik veya erken erişkinlik döneminde hastalığın birçok özelliğini birden geliştirebilir. Adrenokortikal yetmezliğe ek olarak, bu kişilerde genellikle psikiyatrik bozukluklar ve entelektüel fonksiyon (demans) kaybı vardır. Bu kişilerin hastalığın daha önce tanımlanmamış başka bir türüne sahip olup olmadığı kesin değildir.

Belirlenemeyen sebeplerden ötürü, X’e bağlı adrenolökodistrofinin farklı formları aynı aile içerisindeki bireylerde görülebilir.

GÖRÜLME SIKLIĞI:

 X’e bağlı adrenolökodistrofinin prevalansı dünya çapında 20.000 ila 50.000 bireylerde 1’dir. Bu durum, tüm toplumlarda benzer bir frekansta oluşur.

GENETİK DEĞİŞİKLİKLER:

 ABCD1 genindeki mutasyonlar X’e bağlı adrenolökodistrofiye sebep olur.ABCD1 geni adrenolökodistrofi proteini (ALDP) üretmek için,peroksizom içine çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFAs) olarak adlandırılan bazı yağ moleküllerinin taşınmasında gerekli direktifleri verir. Peroksizomlar hücrenin içerisinde bulunan VLCFAs da dahil birçok molekülü yönlendiren küçük keseciklerdir.

ABCD1 gen mutasyonları ALDP sıkıntısına (eksikliğine) neden olur. Bu protein eksik olduğunda, VLCFAs ‘ın ulaşımı ve sonraki arızası vücutta bu yağların anormal derecede yüksek seviyelere çıkmasına sebep olur. VLCFAs birikimi adrenal korteks ve miyelin için toksik olabilir. Araştırmalar gösteriyor ki  VLCFAs birikimi beyindeki iltihaplı yanıtı tetikliyor, bu da miyelin bozulmasına yol açabiliyor. Bu dokuların tahribatı X’e bağlı adrenolökodistrofinin semptomlarına sebep oluyor.

KALITIM MODELİ:

X’e bağlı adrenolökodistrofi X’e bağlı olarak kalıtılır. Bir durum eğer mutasyonlu gen X kromozomu üzerinde yer alıyorsa X’e bağlı kabul edilir. X kromozomu , her hücredeki iki cinsiyet kromozomundan biridir. Erkeklerde(sadece bir X kromozomu var)  ABCD1 geninin değiştirilmiş(mutasyona uğramış)bir kopyasının olması X’e bağlı adrenolökodistrofinin ortaya çıkması için yeterlidir. Kadınlarda X kromozomunun iki kopyası olduğu için, ABCD1 geninin değişmiş bir kopyası genelde hastalığa sebep olan bir etki yapmaz.

Ancak bazı kadınlar bir değişmiş kopyaya sahip olsa da hastalığa ait sağlık problemlerini gösterirler.X’e bağlı adrenolökodistrofinin belirti ve semptomları erkeklere göre kadınlarda daha geç yaşlarda görülme eğilimindedir. Etkilenen kadınlar genellikle adrenomiyelonöropati türünün özelliklerini gösterir.

KAYNAKÇA:
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Tanım: Oral-facial-digital sendromu, bir grup koşulun bir araya gelip ağız boşluğu (çene ve diş), yüz ve parmakların (el ve ayak) gelişimine etki etmesiyle oluşur. Bu koşullar birbirleriyle ilişki içerisindedirler.

Araştırmacılar OFD’nin en az 13 olası türünü tanımladılar. Bu farklı türler, belirti ve bulguların benzerliklerine göre sınıflandırıldı. Ancak, çeşitli türlerin özellikleri birbirleriyle büyük ölçüde çakıştı ve bazı türler de yeteri kadar iyi tanımlanamadı. OFD’nin sınıflandırma sistemi, araştırmacılar sendromdan etkilenen birey buldukça ve bu bozukluk hakkında daha fazla şey öğrendikçe gelişmeye devam etmektedir.

OFD’nin belirti ve bulguları oldukça kapsamlı, ancak, bu bozukluk türlerinin çoğu ağız boşluğu, yüz ve parmaklardaki gelişim problemlerini içermekte, birçok türü de beyin anormallikleri ve zihinsel engellik derecesiyle bağlantılı.

Oral-facial-digital sendromunun bir çok türü ağız boşluğu anomalilerini meydana getirir. Bunlardan bazıları; dilde yarık(split), olağandışı loblu dil(unusual lobed) ve kanser dışı tümör/yumruların dil üzerindeki gelişimidir. Ayrıca sendromdan etkilenen bireylerin ağzında fazla, eksik ya da bozuk dişler mevcut olabilir. Bir başka yaygın özellik ise ağzın üst kısmının açılmasıdır(yarık damak). OFD sendromuna sahip bazı insanlar ekstra doku bantlarına sahiptirler(hiperplastik frenula), bu anomali dudağın diş etine yapışması durumudur.

Kendine özgü yüzsel özellikler genellikle yarık dudak, geniş burun ve geniş aralıklı gözler(hypertelorism) içeren OFD ile ilişkilidir.

Parmaklardaki anormallikler OFD sendromuna sahip insanların hem el hem ayak parmaklarını etkileyebilir. Bu anormallikler bazı parmakların birleşmesi(syndactyly), parmakların genelden daha kısa olması(brachydactyly) ya da olağandışı kavisli olmasıdır(clinodactyly). Ayrıca fazla parmak olması da (polydactyly) OFD’nin çoğu türünde görülen bir özelliktir.

Diğer özellikler OFD sendromunun bir ya da birkaç türünde meydana gelir. Bu özellikler bozukluğun farklı türlerini ayırt etmede yardımcı olurlar. Örneğin, OFD sendromunun en bilinen türü OFD-I polikistik böbrek hastalığıyla ilişkilidir. Bu böbrek hastalığı sıvı dolu keselerin(kistlerin) büyümesiyle nitelendirilir. Keseler, böbreklerin kandan atık filtreme yeteneklerine müdahalede bulunurlar. OFD sendromunun diğer türleri de nörolojik problemler, beyin yapısındaki özel değişiklikler, kemik anomalileri, görme kaybı ve kalp rahatsızlıkları olarak tanımlanır.

Görülme sıklığı: OFD sendromunun tahmini sıklığı 50.000 ile 250.000 yeni doğan içinde 1’dir. Tür-I görülen bozukluğun çoğunluğunu oluşturur. OFD sendromunun diğer türleri çok nadir görülür; çoğu sadece bir yada bir kaç ailede tanımlanmıştır.

Genetik değişmeler: Sadece 1 gen, OFD1, OFD sendromuyla ilişkilidir. Bu gendeki mutasyonlar Oral-Facial-Digital sendromu Tür-I’in sebebidir. Ayrıca OFD1 geni mutasyonları Tür-VII olarak tanımlanan bozukluğu sahip ailelerde görülebilir; ancak, araştırmacılar şu anda Tür-I ve Tür-VII’nin aynı olduğuna inanıyorlar.

OFD1 geni, işlevi tam olarak anlaşılamayan bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu durum beyin, yüz, kollar, bacaklar ve böbrekler gibi vücudun önemli kısımlarının erken gelişiminde önemli bir rol oynar. OFD1 genindeki mutasyonlar, yeterli miktardaki fonksiyonel OFD1 proteininden yapılmış hücreleri önler ve bu yapıların normal gelişimine engel olur. OFD sendromu Tür-I’in kendine özgü özelliklerini etkileyen proteinin bu sıkıntıyı nasıl oluşturduğu hala netleştirilmemiştir.

Araştırmacılar OFD sendromunun diğer türlerine sebep olan genetik değişimleri aktif bir şekilde araştırmaya devam ediyorlar.

Diğer İsimlendirmeler:

• dysplasia linguofacialis
• OFDSa
• oro-facio-digital syndrome
• orodigitofacial dysostosis
• orodigitofacial syndrome
• orofaciodigital syndrome

Kaynakça:

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/oral-facial-digital-syndrome

GENEL BİLGİ

Lowe sendromu öncelikli olarak gözleri, beyni ve böbrekleri etkileyen bir sendromdur. Bu hastalık neredeyse sadece erkeklerde ortaya çıkmaktadır.

Lowe sendromuna sahip bebekler kalın ve bulanıklaşmış göz lenslerine sahip olarak doğarlar (doğuştan gelen katarakt*),genellikle görüşü bozabilecek başka göz bozukluklarına da sahip olabilirler.  Bu hastalık ile doğan bebeklerin yaklaşık %50’sinde çocuk glokom’u* adı verilen göz problemi gelişir.

Lowe sendromuna sahip birçok bireyde gelişim geriliği görülmekte ve zihinsel yeterlilik aralığı normale göre ciddi anlamda bozulmuş olmaktadır. Sendromlu çocukların birçoğunda beslenme zorlukları, soluk alıp verme problemlerine yol açan, aynı zamanda oturma, kalkma, yürüme gibi motor yeteneklerin geç gelişmesine de neden olan, doğuştan gelen ‘güçsüz-zayıf kas tonusu (neonatal hipotoni*) ‘ görülmektedir.

Böbrek anormallikleri, en yaygın olarak bilineni olan Fanconi sendromu, sıklıkla Lowe sendromlu bireylerde gelişir. Böbrekler vücuttaki mineral, tuz, su ve diğer maddelerin normal oranda korunmasında önemli bir rol oynar. Fanconi sendromu olan bireylerde ise; böbrekler, önemli besin maddelerini kan dolaşımına geri alamazlar. Dolaşıma geri alınamayan besinler idrarla dışarı atılır. Bu böbrek problemi; idrara çıkmada artış, dehidratasyon* ve kan asit miktarının anormalleşmesi (metabolik asidozis*) gibi birçok probleme de öncülük eder. Tuz ve besin maddelerinin kaybı büyüme ve gelişmede bozukluklara sebep olabilir ve yumuşak, eğri kemiklerin oluşmasına sebep olabilir (hipofosfatemik rikets*) özellikle de bacaklarda. Lowe sendromlu erişkinlerde ve büyük çocuklarda ilerleyen böbrek problemleri, yaşamı tehdit eden böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliğine yol açabilir.

GÖRÜLME SIKLIĞI

Lowe sendromu çok yaygın görülmeyen bir durumdur. Görülme sıklığı 500 bin ’de 1’dir.

GENETİK DEĞİŞİKLİKLER

OCRL geni mutasyonları Lowe sendromuna sebep olur. OCRL geni,  hücre zarında bulunan yağların (fosfolipid) modifiye edilmesine yardımcı olan enzimin yapımında görev alan gendir. OCRL enzimi belirli maddelerin hücre zarından veya hücre zarına taşınmasında yardımcıdır. Aynı zamanda bu enzim hücre iskeleti olan aktin’in düzenlenmesinde de görev alır. Aktin, hücre yapısının oluşmasını sağlayan ağ benzeri yapılardır. Hücre şeklini belirlemek ve hücre hareketini sağlamak da dahil olmak üzere birçok önemli görevleri vardır.

OCRL geninde olabilecek bazı mutasyonlar OCRL enziminin üretimini engelleyebilir. Diğer mutasyonlar ise enzim aktivitesini azaltabilir ya da ortadan kaldırabilir veya hücre içindeki diğer proteinlerle olan etkileşimini önleyebilir. Araştırmacılar, OCRL mutasyonunun Lowe sendormunun karakteristik özelliklerine nasıl sebep olduğunu belirtmek için çalışıyorlar. OCRL enzimi tüm vücutta bulunmasına rağmen, sendrom görülen insanlarda görülen problemlerin neden özellikle beyin, böbrek ve gözlerde oluştuğu belirlenememiştir. Etkilenmemiş dokulardaki diğer enzimlerin OCRL enziminin eksikliğini telafi ediyor olabileceği ihtimali mümkün olabilir.

KALITIM MODELİ

Bu sendrom X’e bağlı kalıtımla aktarılan bir durumdur. Bozukluğa neden olan mutasyona uğramış gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, X’e bağlı bir durum olarak kabul edilir. Erkeklerde (sadece bir tane X kromozomuna sahipler)  bozulmuş bir gen bile hastalığın görülmesine neden olur. Kadınlarda (iki tane X kromozomu taşırlar), hastalığın ortaya çıkması için mutasyon genlerin ikisinde de olmalıdır. X’e bağlı bozukluklar erkekleri, kadınlardan daha sık oranda etkilemektedir. X’e bağlı karakteristik özellikler babadan oğula aktarılamaz.

Bazı Lowe sendromu vakalarında, mutasyona uğramış tek OCRL geni taşıyan anne, bunu erkek çocuğuna aktarır ve hasta erkek çocuk doğar. Diğer vakalarda ise aile hikayesinde bir bozukluk olmamasına rağmen gende yeni bir mutasyon gerçekleşir ve erkekte sendrom ortaya çıkar.

OCRL geninin mutasyona uğramış bir kopyasına sahip taşıyıcı kadınlarda sendromun karakteristik özellikleri görülmez. Buna rağmen birçok taşıyıcı kadının göz merceğinde, kapsamlı göz muayenelerinde gözlemlenebilen değişikler vardır fakat bu değişiklikler görmeyi bozmaz.

SENDROMUN DİĞER İSİMLERİ

-Serebro Okulo Renal Sendrom

-Lowe Okuloserebro Renal Sendrom

-Fosdatidilinositol -4,5-bifosfat-5-fosfataz Eksikliği

TERİMLER

*Katarakt: Göz bebeğinin arkasında bulunan ve görmeyi sağlayan doğal göz merceğinin saydamlığını kaybederek matlaşmasıdır.

*Glokom: Optik sinirin (gözden beyne iletiyi götüren sinir ) gözü terk ettiği yerde hasara uğraması ile neticelenen bir durumdur. Bu tür hasar görme kalitesini etkilemektedir. Çocuklarda görülen bu tür hasar hemen hemen her zaman yüksek göz içi basıncı ile seyreder.

*Hipotoni: Kas kaybı anlamına gelmektedir.

*Dehidratasyon: Su kaybı demektir. Çoğunlukla tuz kaybıyla da birlikte görülür.

*Metabolik Asidoz:  Böbrekler yoluyla atılması gereken asit iyonlarının birikmesi veya aşırı bikarbonat iyonunun kaybedilmesi durumudur.

*Hipofosfatemik Rikets: Renal fosfat kaybı sonucunda kemik mineralizasyonunun yetersiz olduğu bir klinik tablodur.

KAYNAKÇA   

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/lowe-syndrome#sourcesforpage

Attree O, Olivos IM, Okabe I, Bailey LC, Nelson DL, Lewis RA, McInnes RR, Nussbaum RL. Lowe’nin oküloserebrorenal sendromu geni, inositol polifosfat-5-fosfataz ile yüksek oranda homolog olan bir proteini kodlar. Doğa. 1992 Jul 16, 358 (6383): 239-42.

Erdmann KS, Mao Y, McCrea HJ, Zoncu R, Lee S, Cennet S, Modregger J, Biemesderfer D, Toomre D, De Camilli P. Endoktik yolun erken aşamalarında Lowe sendromu proteini OCRL’nin bir rolü. Dev Hücre. 2007 Eylül, 13 (3): 377-90.PubMed’de veya PubMed Central’daki ücretsiz makalede alıntılama.

Lewis RA, Nussbaum RL, Brewer ED. Lowe Sendromu. 2001 Tem 24 [güncellenen 2012 Feb 23]. İçinde: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Fasulye LJH, Kuş TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editörler. GeneReviews® [İnternet]. Seattle (WA): Washington Üniversitesi, Seattle; 1993-2017. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1480/

Loi M. Lowe sendromu. Orphanet J Nadir Dis. 2006 Mayıs 18,

Lowe M. Lowe sendromu proteininin yapısı ve fonksiyonu OCRL1. Trafik. 2005 Sep; 6 (9)

Schurman SJ, Scheinman SJ. Kalıtsal serebrorenal sendromlar. Nat Rev Nefrol. 2009 Eylül, 5 (9): 529-38. doi: 10.1038 /

http://ilgazyalvac.com/cocuklarda-glokom-ve-bilmediklerimiz/

https://doktordanhaberler.com/lowe-sendromu/

https://www.news-medical.net/health/What-is-hypotonia-(Turkish).aspx

http://www.wikizero.co/index.php?q=aHR0cHM6Ly90ci53aWtpcGVkaWEub3JnL3dpa2kvTWV0YWJvbGlrX2FzaWRveg

http://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-hipofosfatemik-rikets-62730.html

Genel Bilgi

Leber konjenital amorozisi, retinayı etkileyen genetik bir nadir hastalıktır. Retina ise gözde ışığı ve rengi algılayan özelleşmiş bir yapıdır.  LKA(Leber konjenital amorozisi) ilk defa Theodor Leber tarafından 1869 ve 1871yıllarında klinik bulgulara dayanarak tanımlandı. Etkilenen yeni doğanlar doğduklarında çoğunlukla körlerdir. LKA genellikle otozomal resesif olarak kalıtılır. Otozomal resesif kalıtımın ne olduğuna ise sonraki başlıklarda değindik. Bu hastalığın alt tipleri de mevcut ve 13 tanedir. Alt tipler genetik farklılıklar, bağlantılı göz anormallikleri ve görme kaybının izlediği yolların farklı olmasından dolayı varlar. 

Belirti ve Semptomlar

LKA ile doğan çocuklarda retinadaki ışık toplayan hücrelerin(rod ve koniler) işlevi tam olarak gerçekleştirilmez. Bebeklikten itibaren LKA olan insanlarda ağır görme bozukluğu vardır. Bu bozukluk ilerleyici değildir ama çok yavaş bir şekilde zamanla kötüleşebilir. Hastalığın ilerleyişi bölümünde bu konuyu kısaca ele aldık.

Doğumda görsel tepkinin azalması hastalığın ilk işaretidir. Retinanın elektriksel aktivitesindeki azalma veya hiç olmaması her zaman gözlemlenen ve LKA teşhisi için gerekli olan bir durumdur. Ek olarak bu hastalığın diğer belirtileri için; şaşılık, istemsiz hızlı göz hareketleri(nistagmus), ışığa anormal hassasiyet(foto-fobi), katarakt ve gözün ön tarafının koni şeklinde olması(keratokonus) sayılabilir. Göze giren ışığa bağlı olarak genişleme ve daralmayla bu olayı kontrol eden gözbebeği, LKA olan hastalarda ışığa normal tepki vermez. Görevini normalden daha yavaş bir şekilde yapar ve hatta görevini yapmaz. Ayrıca bazı yeni doğanlarda işitme kaybı, zihinsel gerilik ve gelişimsel gecikme görülebilir.

Özel bir davranış olan Franceschetti’nin okulo dijital belirtisi Leber konjenital amorozisinin karakteristiğidir. Bu hareket gözü itmek, göze bastırmak ve gözü parmağı veya parmak eklem yerleriyle ovalamaktır.

Teşhis Yöntemleri

Genetik veya nadir bir hastalığa tanı koymak çoğu zaman zorlayıcı olabilir. Hekimler hastanın tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuar testlerine bakarak teşhis koyabilir. Leber konjenital amorozisinde de tanı klinik bulgularla konur.

Elektroretinografi(ERG) retinadaki aktiviteyi ölçerek görsel fonksiyonu değerlendiriyor. ERG bu hastalıkta da kullanılıyor ve Leber konjenital amorozisi(LKA) olan bebeklerde retinanın elektriksel aktivitesinin olmadığı ya da azaldığı gözleniyor. Moleküler genetik testler ise LKA ile ilişkili genler için mümkündür. Klinik bulgular, hangi genlerin ve hangi sırayla test edileceklerinin belirlenmesinde yardımcıdır.

Antenatal Teşhis

Doğum öncesinde risk grubunda bulunan yani hastalığa sebep olan mutasyonların belirlendiği çiftler için özelleşmiş laboratuarlar tarafından prenatal teşhis önerilebilir.

Tedaviler

Leber konjenital amorozisi için şu anda bir kür bulunmuyor yani kesin tedavisi yok. Tedaviler semptomatik ve destekleyici olarak yapılmakta. Hasta olan çocukların devamlı olarak gözlerini ovmamalarının ve ellerini gözlerine bastırmamalarının da sağlanması gerekiyor. Periyodik olarak göz tembelliği, glokom veya katarakt için oftalmik kontrollerin yapılması da önem arz ediyor. Aynı zamanda bu hastalıktan etkilenen çocukların aileleri için de genetik danışmanlık almaları öneriliyor.

2017 yılında bir gen terapisi olan Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl) FDA(Food and Drug Administration)  tarafından RPE65 geninde iki mutasyon olan çocuk ve erişkin hastaların tedavisinde kullanılmak üzere izin verildi.  Moleküler bir ilaç tedavisi ise, RPE65 veya LRAT genlerindeki mutasyonlarda kullanılmak üzere geliştiriliyor. Faz II klinik çalışmaları tamamladı ve görmede iyileşme görülürken zararlı etkileri de gözlemlenmedi.

Prognoz (Hastalığın Seyri)

Görme yetisi artan yaşla birlikte tam körlüğe kadar azalır. Bu ise genel olarak otuzlu yaşların veya kırklı yaşların sonunda gerçekleşir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Retinaya özel protein kodlayan genlerdeki mutasyonların LKA’ne sebep olduğu belirlenmiştir. Bu genler şu şekildedir ve yerleşimleri parantez içerisinde belirtilmiştir: GUCY2D(17p13.1), CEP290(12q21.33), RDH12 (14q24.1), RPGRIP1 (14q11.2), SPATA7(14q31.3), AIPL1(17p13.1), RD3 (1q32.3), CRB1(1q31-q32.1), CRX (19q13.3), IMPDH1 (7q31.3-q32), IQCB1 (3q21.1), KCNJ13 (2q37), LCA5 (6q14), NMNAT1 (1p36.22) ve TULP1 (6p21.3)’dir. Bu mutasyonlar ağır gelişimsel bozukluklara sebep oluyorlar.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

Leber konjenital amorozisi normal görmeyle ilgili en az 14 gende meydana gelen mutasyonun sonucunda gerçekleşebilir. Bu genler retinanın gelişimi ve işleyişi için çeşitli roller oynuyorlar. Örnek verecek olursak LKA ile ilişkili genlerden bazıları foto reseptörlerin normal gelişiminden sorumludur. Diğer genlerden bazıları ışığın elektrik sinyallerine dönüştürülüp beyne iletilmesi olan foto-transdüksiyonda görev alırlar.

Leber konjenital amorozisiyle bağlantılı herhangi bir gen retinanın gelişimini ve işleyişini bozarak erken görme kaybına sebep oluyor. CEP290, CRB1, GUCY2D ve RPE65 genlerindeki mutasyonlar bu hastalığa sebep olan en yaygın mutasyonlardır. Diğer genler ise daha az sayıda vakanın sebebidir. Bunlarla birlikte Leber konjenital amorizisli bireylerin hastalığına neyin yol açtığı bilinmiyor.

Genetik Görülme Sıklığı

Bu hastalık her 100.000 doğumun 2 veya 3 tanesinde görülmektedir. LKA (Leber Konjenital Amorozisi) kalıtımsal körlüğün en yaygın nedenidir ayrıca retinal distrofilerin %5’inden fazlasını oluşturur.

Kalıtım Paterni

Leber konjenital amorozisi genellikle otozomal resesif olarak görülüyor. Bu bireylerin ebeveynleri birer tane mutasyona uğramış geni taşıyorlar ancak genel olarak bu hastalığın semptomlarını göstermiyorlar.                                                                     

Resim kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#inheritance

Hastalığın Diğer İsimleri

Leber konjenital amorozisinin pek çok farklı adlandırması bulunuyor. Bunlar: rodların ve konilerin doğuştan eksikliği, konjenital retinal körlük, Leber’in amorozisi, Leber’in konjenital tapetoretinal dejenerasyonu, Leber’in konjenital tapetoretinal displazisi, Leber’in tapetoretinal dejenerasyonu

Dejenerasyon: Dokuların normal yapılarının bozulup normal fizyolojik fonksiyonlarını yapamayacak duruma düşmeleri

Displazi: Anormal doku gelişimi

Referanslar

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#genes
2. Weleber RG, Francis PJ, Trzupek KM, et al. Leber Congenital Amaurosis. 2004 Jul 7 [Updated 2013 May 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1298/
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/634/leber-congenital-amaurosis
4. https://rarediseases.org/rare-diseases/leber-congenital-amaurosis/
5. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=65

Genel Bilgi

Leber konjenital amorozisi, retinayı etkileyen genetik bir nadir hastalıktır. Retina ise gözde ışığı ve rengi algılayan özelleşmiş bir yapıdır.  LKA(Leber konjenital amorozisi) ilk defa Theodor Leber tarafından 1869 ve 1871yıllarında klinik bulgulara dayanarak tanımlandı. Etkilenen yeni doğanlar doğduklarında çoğunlukla körlerdir. LKA genellikle otozomal resesif olarak kalıtılır. Otozomal resesif kalıtımın ne olduğuna ise sonraki başlıklarda değindik. Bu hastalığın alt tipleri de mevcut ve 13 tanedir. Alt tipler genetik farklılıklar, bağlantılı göz anormallikleri ve görme kaybının izlediği yolların farklı olmasından dolayı varlar. 

Belirti ve Semptomlar

LKA ile doğan çocuklarda retinadaki ışık toplayan hücrelerin(rod ve koniler) işlevi tam olarak gerçekleştirilmez. Bebeklikten itibaren LKA olan insanlarda ağır görme bozukluğu vardır. Bu bozukluk ilerleyici değildir ama çok yavaş bir şekilde zamanla kötüleşebilir. Hastalığın ilerleyişi bölümünde bu konuyu kısaca ele aldık.

Doğumda görsel tepkinin azalması hastalığın ilk işaretidir. Retinanın elektriksel aktivitesindeki azalma veya hiç olmaması her zaman gözlemlenen ve LKA teşhisi için gerekli olan bir durumdur. Ek olarak bu hastalığın diğer belirtileri için; şaşılık, istemsiz hızlı göz hareketleri(nistagmus), ışığa anormal hassasiyet(foto-fobi), katarakt ve gözün ön tarafının koni şeklinde olması(keratokonus) sayılabilir. Göze giren ışığa bağlı olarak genişleme ve daralmayla bu olayı kontrol eden gözbebeği, LKA olan hastalarda ışığa normal tepki vermez. Görevini normalden daha yavaş bir şekilde yapar ve hatta görevini yapmaz. Ayrıca bazı yeni doğanlarda işitme kaybı, zihinsel gerilik ve gelişimsel gecikme görülebilir.

Özel bir davranış olan Franceschetti’nin okulo dijital belirtisi Leber konjenital amorozisinin karakteristiğidir. Bu hareket gözü itmek, göze bastırmak ve gözü parmağı veya parmak eklem yerleriyle ovalamaktır.

Teşhis Yöntemleri

Genetik veya nadir bir hastalığa tanı koymak çoğu zaman zorlayıcı olabilir. Hekimler hastanın tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuar testlerine bakarak teşhis koyabilir. Leber konjenital amorozisinde de tanı klinik bulgularla konur.

Elektroretinografi(ERG) retinadaki aktiviteyi ölçerek görsel fonksiyonu değerlendiriyor. ERG bu hastalıkta da kullanılıyor ve Leber konjenital amorozisi(LKA) olan bebeklerde retinanın elektriksel aktivitesinin olmadığı ya da azaldığı gözleniyor. Moleküler genetik testler ise LKA ile ilişkili genler için mümkündür. Klinik bulgular, hangi genlerin ve hangi sırayla test edileceklerinin belirlenmesinde yardımcıdır.

Antenatal Teşhis

Doğum öncesinde risk grubunda bulunan yani hastalığa sebep olan mutasyonların belirlendiği çiftler için özelleşmiş laboratuarlar tarafından prenatal teşhis önerilebilir.

Tedaviler

Leber konjenital amorozisi için şu anda bir kür bulunmuyor yani kesin tedavisi yok. Tedaviler semptomatik ve destekleyici olarak yapılmakta. Hasta olan çocukların devamlı olarak gözlerini ovmamalarının ve ellerini gözlerine bastırmamalarının da sağlanması gerekiyor. Periyodik olarak göz tembelliği, glokom veya katarakt için oftalmik kontrollerin yapılması da önem arz ediyor. Aynı zamanda bu hastalıktan etkilenen çocukların aileleri için de genetik danışmanlık almaları öneriliyor.

2017 yılında bir gen terapisi olan Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl) FDA(Food and Drug Administration)  tarafından RPE65 geninde iki mutasyon olan çocuk ve erişkin hastaların tedavisinde kullanılmak üzere izin verildi.  Moleküler bir ilaç tedavisi ise, RPE65 veya LRAT genlerindeki mutasyonlarda kullanılmak üzere geliştiriliyor. Faz II klinik çalışmaları tamamladı ve görmede iyileşme görülürken zararlı etkileri de gözlemlenmedi.

Prognoz (Hastalığın Seyri)

Görme yetisi artan yaşla birlikte tam körlüğe kadar azalır. Bu ise genel olarak otuzlu yaşların veya kırklı yaşların sonunda gerçekleşir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Retinaya özel protein kodlayan genlerdeki mutasyonların LKA’ne sebep olduğu belirlenmiştir. Bu genler şu şekildedir ve yerleşimleri parantez içerisinde belirtilmiştir: GUCY2D(17p13.1), CEP290(12q21.33), RDH12 (14q24.1), RPGRIP1 (14q11.2), SPATA7(14q31.3), AIPL1(17p13.1), RD3 (1q32.3), CRB1(1q31-q32.1), CRX (19q13.3), IMPDH1 (7q31.3-q32), IQCB1 (3q21.1), KCNJ13 (2q37), LCA5 (6q14), NMNAT1 (1p36.22) ve TULP1 (6p21.3)’dir. Bu mutasyonlar ağır gelişimsel bozukluklara sebep oluyorlar.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

Leber konjenital amorozisi normal görmeyle ilgili en az 14 gende meydana gelen mutasyonun sonucunda gerçekleşebilir. Bu genler retinanın gelişimi ve işleyişi için çeşitli roller oynuyorlar. Örnek verecek olursak LKA ile ilişkili genlerden bazıları foto reseptörlerin normal gelişiminden sorumludur. Diğer genlerden bazıları ışığın elektrik sinyallerine dönüştürülüp beyne iletilmesi olan foto-transdüksiyonda görev alırlar.

Leber konjenital amorozisiyle bağlantılı herhangi bir gen retinanın gelişimini ve işleyişini bozarak erken görme kaybına sebep oluyor. CEP290, CRB1, GUCY2D ve RPE65 genlerindeki mutasyonlar bu hastalığa sebep olan en yaygın mutasyonlardır. Diğer genler ise daha az sayıda vakanın sebebidir. Bunlarla birlikte Leber konjenital amorizisli bireylerin hastalığına neyin yol açtığı bilinmiyor.

Genetik Görülme Sıklığı

Bu hastalık her 100.000 doğumun 2 veya 3 tanesinde görülmektedir. LKA (Leber Konjenital Amorozisi) kalıtımsal körlüğün en yaygın nedenidir ayrıca retinal distrofilerin %5’inden fazlasını oluşturur.

Kalıtım Paterni

Leber konjenital amorozisi genellikle otozomal resesif olarak görülüyor. Bu bireylerin ebeveynleri birer tane mutasyona uğramış geni taşıyorlar ancak genel olarak bu hastalığın semptomlarını göstermiyorlar.                                                                     

Resim kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#inheritance

Hastalığın Diğer İsimleri

Leber konjenital amorozisinin pek çok farklı adlandırması bulunuyor. Bunlar: rodların ve konilerin doğuştan eksikliği, konjenital retinal körlük, Leber’in amorozisi, Leber’in konjenital tapetoretinal dejenerasyonu, Leber’in konjenital tapetoretinal displazisi, Leber’in tapetoretinal dejenerasyonu

Dejenerasyon: Dokuların normal yapılarının bozulup normal fizyolojik fonksiyonlarını yapamayacak duruma düşmeleri

Displazi: Anormal doku gelişimi

Referanslar

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#genes
2. Weleber RG, Francis PJ, Trzupek KM, et al. Leber Congenital Amaurosis. 2004 Jul 7 [Updated 2013 May 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1298/
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/634/leber-congenital-amaurosis
4. https://rarediseases.org/rare-diseases/leber-congenital-amaurosis/
5. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=65

Genel Bilgi
Joubert sendromu (JBTS) vücudun birçok kısmını etkileyen klinik ve genetik bir nadir hastalıktır. Aynı ailenin üyeleri olsalar dahi Joubert sendromuna sahip kişilerdeki belirtiler ve semptomlar farklılık gösterebilir. Uygulanan tedaviler ise bireylerdeki belirtilere bağlı olarak değişir.

Belirti ve Semptomlar
Joubert sendromu, beynin arka kısmına yakın olan yapılardaki, “cerebellar vermis” teki ve beyin sapındaki anormal gelişmelerden kaynaklanan ve molar diş belirtisi olarak adlandırılan beyin anomalilerinin bir kombinasyonu ile tanımlanır. Molar diş belirtisi (figür 1) MRI gibi beyin görüntüleme sistemleri ile görüntülenebilir. Bu belirti MRI görüntülerinde azı dişine benzediğinden dolayı “molar tooth” olarak adlandırılmıştır.

Figür 1
Görüntü kaynağı:http://depts.washington.edu/joubert/joubertsyndrome.php

Kas tonusunun zayıflığı (hipotoni) Joubert sendromuna sahip bebeklerde yaygın olarak görülmektedir. Bu durum erken yaşlarda hareket koordinasyonunun zorlaşmasına (ataksi) sebep olmaktadır. Doğumdan kısa bir süre sonra görülmesi olası, normal olmayan bir şekilde hızlı veya yavaş nefes alma (hiperpne/apne), anormal göz hareketleri (teknik isim: ocular motor apraxia) ve anormal dil hareketleri bu hastalığın diğer özelliklerindendir.

Hastalığa sahip bireylerin birçoğunda genel öğrenme güçlüğü, zeka geriliği ve gelişim geriliği gözlenmektedir.

Joubert sendromuna sahip bireyler geniş alın(figür 2), kavisli/kemerli kaş(figür 3),  düşük göz kapağı (göz kapağı sarkması [teknik isim: ptozis]) (figür 4), geniş aralıklı gözler (hipertelorizm) (figür 5), olması gerekenden daha düşük kulaklar (İng.: low-set ears) ve üçgen şekilli ağız yapısı gibi ayırt edici bazı yüz şekillerine sahiptirler.

Figür 2

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/broad-forehead.jpeg

Figür 3

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/highly-arched-eyebrows.jpeg

Figür 4

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/ptosis.jpeg

Figür 5

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/hypertelorism.jpeg

Joubert sendromunda gözlemlenen çok sayıda belirti ve semptom vardır.

Diğer göz rahatsızlıkları (görme kaybına yol açabilen retinal distrofi ve gözdeki yapısal bozukluk olarak ortaya çıkan kolobom gibi), böbrek rahatsızlıkları (polikistik böbrek rahatsızlığı ve nefronofitizi gibi), karaciğer rahatsızlıkları, iskelet anomalileri (çok parmaklılık gibi) ve hormonal (endokrin) sorunlar Joubert sendromu ile ilişkili olabilir. Bununla beraber, bu belirtiler birçok farklı hastalıklara ait olabilmektedir. Ancak tümünün beraber bulunduğu durumlar Joubert sendromu (ve buna bağlı hastalıklar) olarak tanımlanır (JSRD).

Figür 6

Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/polydactyly.jpeg

Aşağıda bu hastalıkla ilişkili semptomları listeleyen bir tablo bulunmaktadır ve bu tablo düzenli olarak İnsan Fenotip Ontoloji (Human Phenotype Ontology [HPO])isimli veritabanı tarafından güncellenmektedir. [https://hpo.jax.org/]

Semptomlar	HPO Numarası
İnsanların 80%-99% ‘ı bu semptomlara sahip
Apne(Apnea)	0002104
Ataksi(Ataxia)	0001251
Cerebellar vermis hypoplasia	0001320
Episodic tachypnea	0002876
Global gelişimsel gecikme	0001263

Genetik Görülme Sıklığı

Joubert sendromu her 80 bin doğumda bir ile her 100 bin doğumda bir oranları arasında görülebilmektedir. Joubert sendromunun çok sayıda belirtiye sahip olması nedeniyle bu sıklık oranları gerçekte daha düşük olabilir. Buna ek olarak, JBTS’a sebep olabilecek genetik mutasyonlara sahip olduklarından dolayı Aşkenazi Yahudileri ile Fransız-Kanada ve Hutterite toplulukları bu hastalığa karşı genetik bir yatkınlık göstermektedir.

Genetik Değişiklikler
Silya adı verilen özel mikroskobik hücresel yapılarda rol oynayan otuzdan fazla gende meydana gelebilecek mutasyonlar Joubert sendromuna neden olabilir. Silyalar hücrelerin yüzeylerinde yer alan, fiziksel ve kimyasal ortamı algılayabilen yapılardır. Bir silya türü olan “primary silya” karaciğer ve böbreklerdeki belirli hücre çeşitleri ve nöronlar gibi birçok hücre çeşidi için elzem yapılardır. Primary silya beyin tarafından yorumlanan koklama, görme ve işitme gibi duyuların algılanmasında rol oynar.

Joubert sendromuyla ilişkili genler primary silyayı etkiler. Primary silyadaki deformasyon ise hücreler arası önemli göreve sahip kimyasal iletişimin çökmesine yol açar.

Bu özel hastalıkların altında yatan gerçekler tam anlamıyla bilinmese de araştırmacılar primary silya anomalisinin bu rahatsızlıklara yol açtığını iddia etmektedir.

Kalıtım Paterni/Deseni

Joubert sendromunun tüm vakalarının %60’ı ila %90’ı bu hastalıkla ilişkili genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Buna karşın, hastalığa neden olabilecek diğer genetik faktörler hala bilinmemektedir.

Joubert sendromu otozomal çekinik bir hastalıktır. Hasta bireylerde, hastalıktan sorumlu genlerin her iki kopyasındaki mutasyonlar her bir hücredeki genlerde bulunmaktadır. Figür 7’de gösterildiği üzere, ebeveynler herhangi bir JBTS belirtisi taşımadıkları halde Joubert sendromlu bir çocuğa sahip olabilmektedirler.

Figür 7
Görüntü kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/autorecessive.jpeg   

Ek olarak, hastalığa neden olan genin X kromozomunda (iki cinsiyet kromozomundan biri) bulunduğu nadir vakalarda, Joubert sendromu X’e bağlı çekinik bir genetik kalıtım deseni de gösterebilir.

Bu durum, her bir hücredeki  bu genin sadece bir değiştirilmiş kopyasının bu hastalığın erkek bireylerde görülmesi için yeterli olabileceği anlamına gelmektedir.

Bu hastalığın kadınlarda görülebilmesi için ise bu genin her iki kopyasında da bir mutasyon meydana gelmek zorundayken, erkek bireyler sadece bir X kromozomuna sahip olduklarından dolayı bu hastalıktan daha çok etkilenirler. Buna ek olarak, X’e bağlı karakterler babadan erkek çocuğa aktarılamaz.

Teşhis Yöntemleri ve Tedaviler
Joubert sendromunun tanısı için 3 önemli belirti şu şekildedir:
1) MRI ile görüntülenebilen molar diş
2) bebeklerde zayıf (düşük) kas tonusu (hipotoni) , ilerleyen aşamalardaki ataksi(İng.: ataxia)
3) anormal gelişim / öğrenme güçlüğü

Ek olarak anormal nefes alış verişleri (takipne/apne) ve normal olmayan göz hareketleri gibi özellikler de Joubert sendromuna sahip kişilerin belirlenmesine yardımcı olmaktadır.

Ayrıca çoğu gende meydana gelen mutasyonların bilinmesine rağmen hastalıktan etkilenen insanların yaklaşık olarak %50’si genetik testlerle belirlenebilmektedir.

MRI(manyetik rezonans görüntüleme) ve cenin ultrason görüntüleme gibi çeşitli görüntüleme sistemleri ile prenatal tanı konulması mümkündür ve doğum öncesi tarama aynı durumdan muzdarip olan üyelere sahip aileler için teklif edilmektedir.

Hastalıkla İlişkili Genler:

AHI1 ARL13B B9D1 B9D2 C2CD3 CC2D2A CEP41 CEP104 CEP120 CEP290 CPLANE1 CSPP1 IFT172 INPP5E KIAA0556 KIAA0586 KIF7 MKS1 NPHP1 OFD1 PDE6D POC1B RPGRIP1L TCTN1 TCTN2 TCTN3 TMEM67 TMEM107 TMEM138 TMEM216 TMEM231 TMEM237 TTC21B ZNF423

Hastalığın Diğer İsimleri
agenesis of cerebellar vermis

cerebello-oculo-renal syndrome

cerebellooculorenal syndrome 1

CORS

familial aplasia of the vermis

Joubert-Bolthauser syndrome

Cerebelloparenchymal disorder 4 (CPD4)

JBTS için Yurt dışındaki Kuruluşlar

• Joubert Syndrome and Related Disorders Foundation
• 1415 West Ave.
• Cincinnati, OH 45215
• Telephone: (614) 864-1362
• Website: http://www.jsrdf.org

İlgili makaleler (İng)

• Svenska (2017)
• Français (2007, pdf)

İleri Okuma için Kaynaklar (İng)

• Summary information : Slovak (2009, pdf) , Polski (2009, pdf)

• Anesthesia guidelines : English (2013, pdf)

• Review article : English (2010)

• Practical genetics : English (2007, pdf)

• Guidance for genetic testing : English (2013, pdf)
• Clinical genetics review : English (2017)

Yararlanılan Kaynaklar

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/joubert-syndrome
• https://www.omim.org/entry/213300
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6802/joubert-syndrome
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1022
• https://rarediseases.org/rare-diseases/joubert-syndrome/

Genel Bilgi

Kranioektodermal displazi (CED), dismorfik özellikler, nefronofizis, hepatik fibrozis ve oküler anomaliler (esas olarak retinitis pigmentosa) ile ilişkili konjenital iskelet ve ektodermal defektlerle karakterize nadir bir gelişimsel bozukluktur.

Hastalığın Diğer İsimleri

– CED
– Sensenbrenner sendrom

Genetik Değişiklikler

CED, hastalığın ciliopathy grubuna ait heterojen bir durumdur ve intraflagellar transport (IFT) ‘de yer alan IFT122, IFT43, WDR19 ve WDR35 genlerindeki mutasyonlara bağlıdır.

Belirti ve Semptomlar

Kranioektodermal displazi, vücudun birçok bölümünü etkileyen bir bozukluktur.
En sık görülen özellikler, deri, saç, tırnak ve dişleri içeren ektodermal dokuların anormal gelişimi ve kemik anormallikleridir.

En çok etkilenen bireylerde kafatası kemiklerinde belirgin bir alın(frontal bossing) ve uzamış bir kafa (dolichocephaly ) vardır.

Resim1

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/frontal-bossing.jpeg

Resim2

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/dolichocephaly.jpeg

Kişilerde çeşitli yüz anormallikleri oluşabilir; düşük kulaklı kulaklar, gözlerin iç köşeleri (telecanthus) arasında artanmesafe  ve  yukarıya veya aşağıya doğru bakan gözler bulunur

Kemiklerin gelişimi de etkilenir. Kol ve bacakların uzun kemiklerindeki anormallikler (metafizyal displazi) kısa bacaklara ve kısa boylara yol açar. Ayrıca, etkilenen bireylerin genellikle kısa parmakları vardır (brachydactyly)(resim 3). Bu rahatsızlığı olan bazı kişilerde, özellikle yeni doğan bebeklerde solunum problemlerine neden olabilecek kısa kaburga kemikleri ve dar göğüs kafesi bulunur.

Resim3

Kaynak: https://ghr.nlm.nih.gov/art/large/brachydactyly-hand.jpeg

Ayrıca kişilerde ektodermal dokuların anormal gelişimi seyrek kıllara, küçük veya eksik dişlere, kısa tırnak ve ayak tırnaklarına ve gevşek cilde yol açabilir. Bu hastalık vücuttaki ek organları ve dokuları etkileyebilir. Nefrofizyoloji olarak bilinen bir böbrek bozukluğuna yol açabilir. Karaciğer, kalp ya da gözlerin anormallikleri, kranioektodermal displazili kişilerde  ortaya çıkar.

Görülme Sıklığı

Bugüne kadar literatürde 20 vaka bildirilmiştir. (Bazı kaynaklarda bu sayının 40 olduğu belirtiliyor).

Kalıtım Paterni

Çoğu durumda sendrom otozomal resesif olarak katılır.

Teşhis

Tanı klinik muayeneye dayanır. Görüntüleme (ultrasonografi), laboratuvar bulguları (idrar analizi, serum elektrolitleri ve lipit profili), histolojik inceleme ve karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri potansiyel böbrek ve karaciğer anomalilerinin saptanmasına olanak sağlar. Oküler anomaliler elektroretinografi ile tespit edilebilir.

Tedavi

Birçok durumda tedavi aşağıdakileri içerir

• Kraniosinostozu düzeltmek için cerrahi (genellikle yaşamın ilk yılında)
• Polidaktili düzeltme (isteğe bağlı)
• Ortopedik bakım (örneğin kalça displazisi için)
• Diş bakımı. Yapısal diş anormalliklerinin zamanında tespiti ve müdahalesi
• Karaciğer anormallikleri için standart tedavi. Karaciğer transplantasyonu ileri evrelerde bir tedavi seçeneğidir.
• Kardiyak anormallikler için standart tedavi
• Pulmoner hipoplaziye bağlı solunum yetmezliğini tedavi etmek için yenidoğanda gerekli mekanik ventilasyon. Pnömoni antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarına duyarlı hastalar uzun süreli profilaksi ile tedavi edilmelidir. Astım steroidler ile tedavi edilebilir.
• Böbrek fonksiyonu hızla bozulduğundan, metabolik asidoz tedavisi, oral sodyum klorür takviyesi, daha sonra hastalığın seyrine göre diyaliz veya böbrek transplantasyonu gerekebilir.

Terimler:

Nefronofizis (NPHP): Otozomal resesif geçişli kistik böbrek hastalığı olup, yaşamın üçüncü dekadına kadar son dönem böbrek hastalığı için en sık görülen genetik nedeni temsil eder.

Hepatik fibrozis: Kronik karaciğer hastalıkları son aşamaya geldiğinde karaciğerde nebdeleşmeye yani fibroza neden olmasıdır

Oküler anormali: Göz anormamileri

Ciliopathyler: 35 farklı hastalık grubu kapsamakta ve çok farklı organları etkiler (parmaklar, kemikler…vs.)

Kraniosinostoz (craniosynostosis): Kafatasındaki bir ya da daha fazla kemiğin birleştikleri yerlerden (sutür) erken kapanmasıdır. Genellikle cerrahi müdahale edilmesi gerekir.

Polidaktili: El veya ayak parmaklarında normalde olması gerekenden daha fazla sayıda doğuştan parmak bulunması durumudur

Kaynaklar:

• https://ghr.nlm.nih.gov/condition/cranioectodermal-dysplasia#
• https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=1682&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Cranioectodermal-dysplasia&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Cranioectodermal-dysplasia&title=Cranioectodermal-dysplasia&search=Disease_Search_Simple
• https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/359/cranioectodermal-dysplasia
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154653/

Tanım

Birt-Hogg-Dube sendromu (BHDS), nadir görülen, kompleks, genetik bir bozukluktur. Üç ana klinik bulgusu vardır; kanserli olmayan (benign) deri tümörleri, akciğer kistleri ve / veya pnömotoraks (çökmüş akciğer) öyküsü ve çeşitli böbrek tümörleri. Fibrofoliküloma, BHDS’ye özgü bir benign deri tümörüdür. Bunlar tipik olarak yüz, boyun ve üst gövde üzerinde oluşurlar. Ayrıca BHDS’li çoğu insanda, her iki akciğerde de yüksek çözünürlüklü göğüs BT taramasında görülebilen çok sayıda kist bulunur. Bu kistler genellikle herhangi bir semptom göstermezken spontan pnömotoraks riskini arttırır.

Genetik Değişiklikler-Kalıtım Modeli

Birt-Hogg-Dubé sendromu otozomal dominant olarak kalıtılır. BHD, FLCN genindeki bozulmalar veya mutasyonlardan kaynaklanır. FLCN geni follikülin üretimi için gerekli talimatları taşır. Follikülin, kesin fonksiyonu bilinmeyen fakat hücre büyümesi, enerji üretimi ve metabolizmasında rol alan hücresel yollarda çalışan proteinler ile etkileşime giren bir proteindir. FCLN aynı zamanda bir tümör baskılayıcı gendir. Bir tümör baskılayıcı gende meydana gelen mutasyonlar genellikle bireylerde kanser oluşumuna yatkınlık kazandırır.

Belirtiler/Semptomlar

Tıbbi Terimler	Diğer isimleri
Hastaların %80 – %99’unda aşağıdaki semptomlar görülür;
Anfizem
Papül
Akrokordon
Hastaların %30 – %79’unda aşağıdaki semptomlar görülür;
Retinal pigmentasyonda anormali
Çoklu Lipomlar
Akciğer Sekestrasyonu
Hastaların %5 – %29’unda aşağıdaki semptomlar görülür;
Medüller tiroid karsinomu
Paratiroid adenomu
Pnömotoraks	Akciğer çökmesi
Böbrek hücresi karsinomu
Bu semptomları olan kişilerin yüzdesi HPO’da* mevcut değildir.
Abdomen morfolojisinde anormallik
Saçta anormallik
Fibrofolliküloma
Böbrek kisti
Böbrek tümörü
Ani pnömotoraks	Ani akciğer çökmesi

*Bu bilgi, İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) adı verilen bir veri tabanından gelmektedir. HPO, tıbbi kaynaklarda açıklanan belirtiler hakkında bilgi toplar.

Sıklık

BHD’nin prevalansı 1/200.000 olarak tahmin edilmektedir ancak kesin insidans bilinmemektedir. Tıp literatüründe bugüne kadar BHD’den etkilenen yaklaşık 600 aile (akrabalar) tanımlanmıştır. Bazı araştırmacılar BHD sendromunun yetersiz teşhis edildiğini ve bunun genel popülasyondaki gerçek sıklığı belirlemeyi zorlaştırdığına inanmaktadır.

Teşhis

Birt-Hogg-Dubé sendromu tanısı; kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hasta öyküsüne ve fibrofoliküloma, ani pnömotoraks veya bilateral, çoklu kromofob veya hibrid onkositik böbrek tümörü belirtilerinden 2 veya daha fazlasının görülmesine dayanır. Mevcut cilt lezyonunun tipini belirlemek için etkilenen deri dokusunun cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskopik değerlendirilmesi (biyopsi) yapılır. DNA tabanlı bir genetik testte patojenik (hastalığa neden olan) FLCN mutasyonunun saptanması BHD’nin kesin tanısını doğrulamaktadır.  Böbrek tümörü görülmesi BHD’ye sahip bireylerde 14 yaşa kadar  bildirildiğinden beri genetik testin riskli aile bireylerinde 21 yaşında yapılması önerilmektedir.

BHD sendromu tanısı konduğunda, akciğer kistlerini/pnömotoraksları tespit etmek için akciğerlerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları önerilmektedir. BHD’li bireylerde yaşam boyu böbrek tümörü görülmesi riski vardır. Bu sebeple böbrek tümörlerinin erken saptanması için periyodik olarak abdominal görüntüleme yapılmalıdır. (Radyasyon maruziyetini azaltmak için BT veya manyetik rezonans görüntüleme önerilir.)

Hastalığın Yönetimi-Tedavisi

BHD sendromunun tedavisi, her bir bireyde belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, etkilenen cilt dokusunu yok etmek için bir lazer ışınının kullanımını içerebilir. Bu tedavi BHD sendromu ile ilişkili cilt lezyonlarını tedavi etmede oldukça başarılıdır, ancak lezyonlar sıklıkla geri döner (nüksetme).

Bazı pnömotoraks vakaları tedavi gerektirmez ve hava birkaç gün içinde emilir. Bazı durumlarda ise tedavi gereklidir. Kollapse bir akciğerin tedavisi, akciğerleri çevreleyen havanın temizlenmesiyle akciğerlerin tekrar şişirilmesini sağlar. Hava veya gazın çıkışına (aspirasyon) izin vermek için göğse bir tüp yerleştirilir. Tekrarlanan akciğer kollapslarının olduğu durumlarda ameliyat gerekebilir.

Böbrek tümörü olan bireylerde de cerrahi gerekebilir. Cerrahlar böbrek tümörünü çıkartmalıdırlar böylece tümör büyüyüp yayılmaz (metastaz). Tümör kitlesi büyükse böbreğin bir kısmı da alınabilir (nefrektomi). Böbrek tümörü olan bireylerde cerrahinin temel amacı mümkün olduğunca çok böbrek dokusunu korumak ve böylelikle böbrek fonksiyonunu olabildiğince korumaktır. BHD’ye sahip bireyler yaşamları boyunca birden fazla tümör için birden fazla ameliyat geçirebildiğinden, etkili bir yönetim uygulaması olarak en büyük tümör çapının 3 cm’ye ulaşması beklenir ve öyle çıkarılır. (Nefron koruyucu cerrahi)

Böbrek tümörü olmayan BHD sendromlu bireyler tümör gelişiminin izlenmesi için periyodik olarak takip edilmelidir. Genetik danışmanlık, etkilenen bireyler ve aileleri için yararlı olabilir.

İlgili Hastalıklar

PTEN hamartoma tümör sendromu (PHTS), PTEN genindeki mutasyonların neden olduğu çeşitli bozukluklardır. Bu bozukluklar, vücudun çeşitli bölgelerini etkileyebilen çoklu hamartomlarla karakterize edilir. Hamartom, vücudun herhangi bir bölgesini etkileyebilen iyi huylu tümör benzeri anormaliler için genel bir terimdir. Hamartomalar, etkilenen alanda normal olarak bulunan dokudan ve olgun hücrelerden oluşur.

PHTS, neredeyse tüm Cowden sendromu vakalarını (çoklu hamartoma sendromu olarak da bilinir), Bannayan-Riley-Ruvalcaba Sendromu vakalarının bir kısmını, Proteus ve Proteus Benzeri Sendrom vakalarının bir kısmını (PTEN geni mutasyonu ile ilişkili olanlarını) içerir. Cowden sendromu teşhis edilmesi zor, vücudun çeşitli bölgelerinde çoklu, iyi huylu tümör benzeri anomalilerin (hamartomlar) gelişmesiyle karakterize tanımlanamayan genetik bir rahatsızlıktır. Etkilenen bireyler ayrıca belirli kanserlere karşı yatkınlığa sahiptirler. Bunlar özellikle meme kanseri, tiroid kanseri veya rahmi kaplayan müköz tabakadaki (endometriyum) kanserlerdir. Cowden sendromunun spesifik semptomları vakadan vakaya değişir.

Bazı araştırmacılar deri ve akciğer hamartomlarını da içeren tüberoz skleroz kompleksinin ve böbrek anjiyomiyolipomlarının (ve bazı nadir görülen böbrek tümörlerinin) semptomlarının BHD ile benzer olduğunu düşünmektedirler.

Son zamanlarda FLCN genindeki kalıtsal olarak aktarılabilen mutasyonlar ailesel ani pnömotoraks görülen ailelerde tanımlanmıştır ve etkilenen aile bireylerinde başka tipik BHD deri lezyonları veya böbrek tümörü olmaksızın sıklıkla akciğer kollapsı görülmektedir.

Diğer İsimler

• BHD Sendromu
• Hornstein-Knickenberg Sendromu
• Fibrofolliküloma ile trikodiskoma ve akrokordon

Kaynakça

“Birt-Hogg-Dube syndrome | Genetic and Rare Diseases Information ….” https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/2322/birt-hogg-dube-syndrome. Erişim tarihi: 16 Tem. 2018.

“Birt-Hogg-Dubé Syndrome – NORD (National Organization for Rare ….” https://rarediseases.org/rare-diseases/birt-hogg-dube-syndrome/. Erişim tarihi: 16 Tem. 2018.

“Birt-Hogg-Dubé syndrome: characteristic CT findings … – NCBI.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28830849. Erişim tarihi: 16 Tem. 2018.

“Orphanet: Birt Hogg Dubé syndrome.” https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=122. Erişim tarihi: 16 Tem. 2018.

GENEL BİLGİ

Bardet-Biedl sendromu , vücudun birçok bölümünü etkileyen bir hastalıktır. Bu durumun belirtileri ve semptomları, aynı aile üyeleri arasında bile etkilenen bireyler arasında değişmektedir.

KALITIM DESENİ

Esas olarak otozomal resesif geçer ama bazı durumlarda oligogenetik kalıtım bildirilmiştir. Otozomal resesif geçen bu hastalığa sahip her bireyin anne ve babası bu hastalık genini barındırırlar ama ebeveynlerde bu durum ortaya çıkmaz.

BELİRTİ VE SEMPTOMLAR

Görme kaybı Bardet-Biedl sendromunun en önemli özelliklerinden biridir . Görme kaybı retinanın bozulmasıyla oluşur. Gece görüşü ile ilgili sorunlar, orta çocukluk çağında belirginleşir, ardından da çevresel görüşte gelişen kör noktalar oluşur. Zamanla, bu kör noktalar genişler ve tünel vizyonu denilen bir durumu üretmek için birleşir. Bardet-Biedl sendromu olan çoğu insan da bulanık merkezi görme (zayıf görme keskinliği) geliştirir ve ergenlik ya da erken yetişkinlik dönemlerinde tamamen kör hale gelir.
Obezite, Bardet-Biedl sendromunun bir başka karakteristik özelliğidir .Anormal kilo alımı genellikle erken çocukluk döneminde başlar ve yaşam boyunca bir sorun olmaya devam eder.Obezite komplikasyonları tip 2 diyabet , yüksek tansiyon (hipertansiyon) ve anormal derecede yüksek kolesterol seviyelerini ( hiperkolesterolemi) içerebilir .
Bardet-Biedl sendromunun diğer önemli belirtileri arasında çokparmaklılık (polidaktili), zeka geriliği veya öğrenme problemleri ve genital organların anormallikleri vardır. En çok etkilenen erkeklerde düşük miktarlarda cinsiyet hormonları üretilir (hipogonadizm) ve genellikle kısırlık görülür.. Bardet-Biedl sendromlu birçok insanda da ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilecek böbrek anormallikleri görülür.
Bardet-Biedl sendromunun diğer özellikleri arasında konuşma bozukluğu, ayakta durma ve yürüme gibi motor becerilerin gecikmeli gelişimi, duygusal olgunluk ve uygunsuz patlamalar gibi davranışsal sorunlar ve sakatlık veya zayıf koordinasyon yer alabilir. Belirleyici yüz özellikleri, diş anormallikleri, alışılmadık şekilde kısa veya kaynaşmış el veya ayak parmakları ve koku duyusunun kısmi veya tamamen kaybı (anosmia) Bardet-Biedl sendromlu bazı kişilerde de bildirilmiştir . Ek olarak, bu durum kalp, karaciğer ve sindirim sistemini etkileyebilir.

HASTALIKLA İLİŞKİLİ GENLER

BBS’de gözlenen geniş klinik spektrum, önemli genetik heterojenite ile ilişkilidir. Bugüne kadar 12 farklı genin (BBS1-BBS12) bardet biedl sendromunda ortaya çıkan fenotipten sorumlu olduğu tespit edildi. Bu genler primer silyaların gelişimi ve işleviyle ilgili proteinleri kodlar. BBS proteinlerinin yokluğu veya disfonksiyon böbrek ve göz gibi organlarda silyar anomaliler ile sonuçlanır. Ayrıca BBS’nin klinik bulgularının bazıları için semptomlar ve silyar disfonksiyon arasındaki ilişki hala belirsizdir.

GENETİK GÖRÜLME SIKLIĞI

Avrupa’da yaygınlığının 1/125.000 ile 1/175.000 arasında olduğu tahmin ediliyor.

ETKEN FAKTÖRLER

Bardet biedl sendromunun tüm vakalarının dörtte biri BBS1 genindeki, yüzde 20’si BBS10 genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Diğer BBS genleri tüm vakaların sadece küçük bir yüzdesini oluşturur. Bardet biedl sendromlu kişilerin yaklaşık yüzde 25’inde bu bozukluğun nedeni bilinememektedir.

BU HASTALIĞIN DİĞER İSİMLERİ

BBS

TANI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ

Tedavi daha çok var olan durumu iyileştirmeye yöneliktir. Kesin bir tedavisi şu anlık yoktur.

– Progresif görme kaybı için tedavi olmamasına rağmen bir uzman tarafından yapılan erken değerlendirme görme yardımı ve hareketlilik eğitimi sağlamaya yardımcı olabilir. Ek olarak etkilenen çocukların eğitimi gelecekteki görme kaybına yönelik planlamayı içerebilir.
– Obezite yönetimi erken yaşlarda başlayan eğitim, diyet, egzersiz ve davranışsal terapileri içerebilir. Anormal derecede yüksek kolesterol ve şeker hastalığı gibi obezite genelde, genel popülasyonda oldukları gibi tedavi edilir.
– Zihinsel engellilik yönetimi , gerektiğinde erken müdahale, özel eğitim ve konuşma terapisini içerir. Etkilenen yetişkinlerin çoğu bağımsız yaşam becerileri geliştirilebilirler.
– Böbrek hastalığı olan bireylerde böbrek nakli başarılı olmasına rağmen nakilden sonra kullanılan immunsüpresanlar(bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar) obeziteye katkıda bulunabilir.
– Çok parmaklılık ve genital anomalisi olan bireyler için ameliyat gerekebilir.
– Çocuklar ergenliğe yaklaştıkça hormon replasman tedavisinin gerekli olup olmadığını belirlemek için hormon seviyeleri izlenmelidir. Ayrıca etkilenen bireylerin infertil olduğu varsayılmamalıdır bu yüzden doğum kontrol

TERİMLER

Anosmia: Koku alma yeteneğinin kaybı
Tünel vizyonu: Merkezi görüşün sabit kalarak periferik görüşün kaybı ile tünel benzeri bir görüş alanın oluşmasıdır.
İmmunsüpresan : Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar
Progresif : İlerleyici
Primer silya: Hücrelerin dışa doğru yaptığı çıkıntı (Fonksiyonları hakkında araştırma yapınız.)