(Bu yazıda diskeratosis konjenitanın özellikleri anlatılmıştır. Revesz sendromu bu hastalığın bir varyasyonudur.)
Tanım
Diskeratoz konjenita vücudumuzun birçok bölgesine etki eden bir hastalıktır.Bu hastalığın 3 karakteristik özelliği vardır: ayak ve el tırnaklarının gelişimindeki zayıflık veya şekillerindeki anormallik/tırnak distrofisi ; boyun ve göğüste cilt renginde değişiklikler (pigmentasyon), genellikle “dantelli” olarak tanımlanan bir modelde; Ve ağızda beyaz lekeler (oral lökoplaki).
Diskeratoz konjenita olan insanlar yaşamı tehdit eden birçok durum geliştirme riski taşırlar. Özellikle kemik iliği fonksiyonlarını bozan rahatsızlıklara karşı savunmasızdırlar. Bu bozukluklar, kemik iliğinin yeni kan hücreleri üretme kabiliyetlerini aksatır. Etkilenen kişiler kemik iliği yetmezliği olarak da bilinen aplastik anemi oluşturabilirler; bu da kemik iliği yeterince yeni kan hücresi üretmediğinde ortaya çıkar. Ayrıca, olgunlaşmamış kan hücrelerinin normal olarak gelişemediği bir durum olan miyelodisplastik sendrom için ortalama riskin de üstündedirler; Bu durumda lösemi adı verilen bir kan kanseri gelişim gösterebilir. Diskeratoz konjenita dahi lösemi geliştirme riski yüksektir. Buna ek olarak, diğer kanserler, özellikle baş, boyun, anüs veya cinsel organ kanserlerinin gelişme riskinden daha yüksektir.
Diskeratozis konjenita’lı kişiler akciğer fibrozisi geliştirebilirler; bu durum akciğerlerde, gelişmekte olan bir yara dokusunun oluşumuna neden olur ve kan dolaşımında oksijen taşınmasını azaltır. Diskeratozis konjenita’lı bazı insanlarda ortaya çıkan ek bulgular ve belirtiler arasında göz yorgunluğuna yol açan tıkanmış dar gözyaşı kanalları, gözyaşı akmasını önleme ve göz kapaklarının tahriş olmasına yol açan göz anormallikleri; Diş problemleri; Saç dökülmesi veya erken gri saç; Düşük kemik mineral yoğunluğu (osteoporoz); Kalça ve omuz eklemlerinde dejenerasyon (avasküler nekroz); Veya karaciğer hastalığı. Bazı etkilenen erkeklerde idrarını mesaneden vücudun dışına çıkaran tüp olan üretranın daralması (stenoz) olabilir. Üretral darlık, zor ya da ağrılı idrar ve idrar yolu enfeksiyonlarına neden olabilir.
Diskeratozis konjenita’nın şiddeti, etkilenen kişiler arasında büyük farklılıklar göstermektedir. En az etkilenen bireyler, bozukluğun hafif fiziksel özelliklerine ve normal kemik iliği işlevine sahiptir. Daha şiddetli şekilde etkilenen bireyler karakteristik fiziksel özelliklerin çoğuna sahiptir ve erken yetişkinlikte kemik iliği yetmezliği, kanser veya pulmoner fibroz (akciğer fibrozisi) deneyimindedir.
Diskeratozis konjenitanın görüldüğü birçok insan normal zeka ve gelişmiş motor becerilerine (ayakta durmak ve yürümek gibi) sahipken, bazı ciddi etkilenen bireylerde gelişimsel gecikme görülebilir. Diskeratozis konjenita’nın şiddetli türlerinden biri olan Hoyeraal Hreidaarsson sendromunda , etkilenen bireyler alışılmışın dışında küçük ve gelişmemiş serebelluma( hareketi koordine eden beynin bir parçası) sahiptir. Revesz sendromu olarak adlandırılan bir diğer ciddi varyant ise, diskeratozis konjenitanin diğer semptomlarına ek olarak gözün arka kısmındaki (retinadaki) ışığa duyarlı dokudaki anormallikleri de içerir.
Sıklık
Diskeratozis konjenita’nın tam prevalansı bilinmemektedir. Yaklaşık olarak milyonda 1 gerçekleştiği tahmin edilmektedir.
Genetik Değişiklikler
Diskeratozis konjenita olan kişilerin yaklaşık yarısında hastalık, TERT, TERC, DKC1 veya TINF2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu genler, kromozomların uçlarında bulunan telomerler olarak bilinen yapıların korunmasına yardımcı olan proteinlerin yapılması için talimatlar sağlar. Diskeratozis konjenita ya sahip olan az sayıdaki bireyde, telomer korunumuyla ilgili diğer genlerdeki mutasyonlar tespit edilmiştir. Diğer etkilenen bireylerin şu anda diskeratozis konjenita ile ilişkili genlerin herhangi birinde mutasyonu yoktur. Bu vakalarda, bozukluğun nedeni bilinmemekle birlikte, muhtemelen telomer korunumu ile ilgili diğer tanımlanamayan genler söz konusudur.
Telomerler, kromozomların anormal olarak birbirine yapışmasını veya parçalanmasını engeller.Birçok hücrede, telomer, hücre bölünürken kademeli olarak kısalır. Belli sayıda hücre bölünmesinden sonra, telomerler o kadar kısa olur ki hücreyi bölünmesini durdurmak veya kendini yok etmesi için tetikler (apoptozise uğrar).
Telomerler, telomeraz ve şelterin adı verilen iki önemli protein kompleksi tarafından idame ettirilir. Telomeraz, her hücre bölündüğünde kromozomların uçlarına DNA’nın küçük tekrarlanan bölümlerini ekleyerek normal telomer uzunluğunu korumaya yardımcı olur. Telomerazın ana bileşenleri olan hTR ve hTERT, sırasıyla TERC ve TERT genlerinden üretilmektedir. HTR bileşeni bir RNA molekülüdür, DNA’nın kimyasal bir kuzenidir. Telomerazın kromozomların uçlarına eklediği tekrarlanan DNA dizisini oluşturmak için bir şablon sağlar. HTERT bileşeninin işlevi, yeni DNA segmentini kromozomun uçlarına eklemektir. DKC1 geni, telomeraz fonksiyonunda önemli olan bir başka protein yapmak için talimatlar sağlar. Dispersin adı verilen bu protein, hTR’ye bağlanır (bağlar) ve telomeraz kompleksinin dengede kalmasına yardımcı olur.
Şelterin kompleksi hücrenin DNA onarım sürecinden telomerleri korumaya yardımcı olur. Korunma mekanizması olmadan, onarım mekanizması, kromozomal uçları DNA dizisinde anormal kopmalar olarak algılar ve uçlara birlikte katılmaya veya apoptozu başlatmaya çalışır. TINF2 geni, shelterin kompleksinin bir parçası olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar.
TERT, TERC, DKC1 veya TINF2 gen mutasyonları, telomerazın bozulmasına ve telomer uzunluğunun azalmasına neden olan telomeraz veya shelterin komplekslerinin işlev bozukluğuna neden olur. Hızla bölünen hücreler özellikle kısaltılmış telomerlerin etkilerine karşı savunmasızdır. Sonuç olarak, dyskeratosis congenita’lı insanlar tırnak yatakları, kıl follikülleri, deri, ağız astar (oral mukoza) ve kemik iliği gibi hızlı bölünen hücrelerinde çeşitli problemlerle karşılaşabilirler.Telomer korunumunun yetersizliğinden kaynaklanan kromozomların kırılması ve kararsızlığı, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine izin veren genetik değişikliğe neden olabilir ve bu da dyskeratosis congenita’lı kişilerde kanser gelişimine neden olur.
Kalıtım Şekilleri
Dyskeratosis congenita farklı kalıtım kalıplarına sahip olabilir.
Diskeratozis congenita’ya DKC1 gen mutasyonları neden olduğunda, hastalık X-bağlı resesif kalıptan miras kalır. DKC1 geni, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomu üzerinde bulunur. Erkeklerde (Sadece bir X kromozomuna sahipler), her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası hastalığa sebebiyet vermesi için yeterlidir. Dişilerde (iki X kromozomu), bozukluğa neden olmak için genin her iki kopyasında da bir mutasyon meydana gelmelidir. Dişilerin bu genin değiştirilmiş iki kopyasına sahip olması muhtemel olmadığı için, erkekler X’e bağlı resesif bozukluklardan kadınlardan daha sık etkilenirler. X’e bağlı kalıtımın karakteristik bir özelliği, X e bağlı genlerin babadan oğula geçememesidir.
Diskeratozis konjenita, diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklandığında, otozomal dominant veya otozomal resesif kalıptan miras alınabilir. Otozomal dominant, her bir hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olması için yeterli olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif, her bir hücredeki her iki kopyanın da mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynleri mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak genellikle durumun bulgu ve belirtilerini göstermezler.
KAYNAKÇA
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/dyskeratosis-congenita