Yazar: can karatepe

GENEL BİLGİ

Lowe sendromu öncelikli olarak gözleri, beyni ve böbrekleri etkileyen bir sendromdur. Bu hastalık neredeyse sadece erkeklerde ortaya çıkmaktadır.

Lowe sendromuna sahip bebekler kalın ve bulanıklaşmış göz lenslerine sahip olarak doğarlar (doğuştan gelen katarakt*),genellikle görüşü bozabilecek başka göz bozukluklarına da sahip olabilirler.  Bu hastalık ile doğan bebeklerin yaklaşık %50’sinde çocuk glokom’u* adı verilen göz problemi gelişir.

Lowe sendromuna sahip birçok bireyde gelişim geriliği görülmekte ve zihinsel yeterlilik aralığı normale göre ciddi anlamda bozulmuş olmaktadır. Sendromlu çocukların birçoğunda beslenme zorlukları, soluk alıp verme problemlerine yol açan, aynı zamanda oturma, kalkma, yürüme gibi motor yeteneklerin geç gelişmesine de neden olan, doğuştan gelen ‘güçsüz-zayıf kas tonusu (neonatal hipotoni*) ‘ görülmektedir.

Böbrek anormallikleri, en yaygın olarak bilineni olan Fanconi sendromu, sıklıkla Lowe sendromlu bireylerde gelişir. Böbrekler vücuttaki mineral, tuz, su ve diğer maddelerin normal oranda korunmasında önemli bir rol oynar. Fanconi sendromu olan bireylerde ise; böbrekler, önemli besin maddelerini kan dolaşımına geri alamazlar. Dolaşıma geri alınamayan besinler idrarla dışarı atılır. Bu böbrek problemi; idrara çıkmada artış, dehidratasyon* ve kan asit miktarının anormalleşmesi (metabolik asidozis*) gibi birçok probleme de öncülük eder. Tuz ve besin maddelerinin kaybı büyüme ve gelişmede bozukluklara sebep olabilir ve yumuşak, eğri kemiklerin oluşmasına sebep olabilir (hipofosfatemik rikets*) özellikle de bacaklarda. Lowe sendromlu erişkinlerde ve büyük çocuklarda ilerleyen böbrek problemleri, yaşamı tehdit eden böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek yetmezliğine yol açabilir.

GÖRÜLME SIKLIĞI

Lowe sendromu çok yaygın görülmeyen bir durumdur. Görülme sıklığı 500 bin ’de 1’dir.

GENETİK DEĞİŞİKLİKLER

OCRL geni mutasyonları Lowe sendromuna sebep olur. OCRL geni,  hücre zarında bulunan yağların (fosfolipid) modifiye edilmesine yardımcı olan enzimin yapımında görev alan gendir. OCRL enzimi belirli maddelerin hücre zarından veya hücre zarına taşınmasında yardımcıdır. Aynı zamanda bu enzim hücre iskeleti olan aktin’in düzenlenmesinde de görev alır. Aktin, hücre yapısının oluşmasını sağlayan ağ benzeri yapılardır. Hücre şeklini belirlemek ve hücre hareketini sağlamak da dahil olmak üzere birçok önemli görevleri vardır.

OCRL geninde olabilecek bazı mutasyonlar OCRL enziminin üretimini engelleyebilir. Diğer mutasyonlar ise enzim aktivitesini azaltabilir ya da ortadan kaldırabilir veya hücre içindeki diğer proteinlerle olan etkileşimini önleyebilir. Araştırmacılar, OCRL mutasyonunun Lowe sendormunun karakteristik özelliklerine nasıl sebep olduğunu belirtmek için çalışıyorlar. OCRL enzimi tüm vücutta bulunmasına rağmen, sendrom görülen insanlarda görülen problemlerin neden özellikle beyin, böbrek ve gözlerde oluştuğu belirlenememiştir. Etkilenmemiş dokulardaki diğer enzimlerin OCRL enziminin eksikliğini telafi ediyor olabileceği ihtimali mümkün olabilir.

KALITIM MODELİ

Bu sendrom X’e bağlı kalıtımla aktarılan bir durumdur. Bozukluğa neden olan mutasyona uğramış gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, X’e bağlı bir durum olarak kabul edilir. Erkeklerde (sadece bir tane X kromozomuna sahipler)  bozulmuş bir gen bile hastalığın görülmesine neden olur. Kadınlarda (iki tane X kromozomu taşırlar), hastalığın ortaya çıkması için mutasyon genlerin ikisinde de olmalıdır. X’e bağlı bozukluklar erkekleri, kadınlardan daha sık oranda etkilemektedir. X’e bağlı karakteristik özellikler babadan oğula aktarılamaz.

Bazı Lowe sendromu vakalarında, mutasyona uğramış tek OCRL geni taşıyan anne, bunu erkek çocuğuna aktarır ve hasta erkek çocuk doğar. Diğer vakalarda ise aile hikayesinde bir bozukluk olmamasına rağmen gende yeni bir mutasyon gerçekleşir ve erkekte sendrom ortaya çıkar.

OCRL geninin mutasyona uğramış bir kopyasına sahip taşıyıcı kadınlarda sendromun karakteristik özellikleri görülmez. Buna rağmen birçok taşıyıcı kadının göz merceğinde, kapsamlı göz muayenelerinde gözlemlenebilen değişikler vardır fakat bu değişiklikler görmeyi bozmaz.

SENDROMUN DİĞER İSİMLERİ

-Serebro Okulo Renal Sendrom

-Lowe Okuloserebro Renal Sendrom

-Fosdatidilinositol -4,5-bifosfat-5-fosfataz Eksikliği

TERİMLER

*Katarakt: Göz bebeğinin arkasında bulunan ve görmeyi sağlayan doğal göz merceğinin saydamlığını kaybederek matlaşmasıdır.

*Glokom: Optik sinirin (gözden beyne iletiyi götüren sinir ) gözü terk ettiği yerde hasara uğraması ile neticelenen bir durumdur. Bu tür hasar görme kalitesini etkilemektedir. Çocuklarda görülen bu tür hasar hemen hemen her zaman yüksek göz içi basıncı ile seyreder.

*Hipotoni: Kas kaybı anlamına gelmektedir.

*Dehidratasyon: Su kaybı demektir. Çoğunlukla tuz kaybıyla da birlikte görülür.

*Metabolik Asidoz:  Böbrekler yoluyla atılması gereken asit iyonlarının birikmesi veya aşırı bikarbonat iyonunun kaybedilmesi durumudur.

*Hipofosfatemik Rikets: Renal fosfat kaybı sonucunda kemik mineralizasyonunun yetersiz olduğu bir klinik tablodur.

KAYNAKÇA   

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/lowe-syndrome#sourcesforpage

Attree O, Olivos IM, Okabe I, Bailey LC, Nelson DL, Lewis RA, McInnes RR, Nussbaum RL. Lowe’nin oküloserebrorenal sendromu geni, inositol polifosfat-5-fosfataz ile yüksek oranda homolog olan bir proteini kodlar. Doğa. 1992 Jul 16, 358 (6383): 239-42.

Erdmann KS, Mao Y, McCrea HJ, Zoncu R, Lee S, Cennet S, Modregger J, Biemesderfer D, Toomre D, De Camilli P. Endoktik yolun erken aşamalarında Lowe sendromu proteini OCRL’nin bir rolü. Dev Hücre. 2007 Eylül, 13 (3): 377-90.PubMed’de veya PubMed Central’daki ücretsiz makalede alıntılama.

Lewis RA, Nussbaum RL, Brewer ED. Lowe Sendromu. 2001 Tem 24 [güncellenen 2012 Feb 23]. İçinde: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Fasulye LJH, Kuş TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editörler. GeneReviews® [İnternet]. Seattle (WA): Washington Üniversitesi, Seattle; 1993-2017. Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1480/

Loi M. Lowe sendromu. Orphanet J Nadir Dis. 2006 Mayıs 18,

Lowe M. Lowe sendromu proteininin yapısı ve fonksiyonu OCRL1. Trafik. 2005 Sep; 6 (9)

Schurman SJ, Scheinman SJ. Kalıtsal serebrorenal sendromlar. Nat Rev Nefrol. 2009 Eylül, 5 (9): 529-38. doi: 10.1038 /

http://ilgazyalvac.com/cocuklarda-glokom-ve-bilmediklerimiz/

https://doktordanhaberler.com/lowe-sendromu/

https://www.news-medical.net/health/What-is-hypotonia-(Turkish).aspx

http://www.wikizero.co/index.php?q=aHR0cHM6Ly90ci53aWtpcGVkaWEub3JnL3dpa2kvTWV0YWJvbGlrX2FzaWRveg

http://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-hipofosfatemik-rikets-62730.html

Genel Bilgi

Leber konjenital amorozisi, retinayı etkileyen genetik bir nadir hastalıktır. Retina ise gözde ışığı ve rengi algılayan özelleşmiş bir yapıdır.  LKA(Leber konjenital amorozisi) ilk defa Theodor Leber tarafından 1869 ve 1871yıllarında klinik bulgulara dayanarak tanımlandı. Etkilenen yeni doğanlar doğduklarında çoğunlukla körlerdir. LKA genellikle otozomal resesif olarak kalıtılır. Otozomal resesif kalıtımın ne olduğuna ise sonraki başlıklarda değindik. Bu hastalığın alt tipleri de mevcut ve 13 tanedir. Alt tipler genetik farklılıklar, bağlantılı göz anormallikleri ve görme kaybının izlediği yolların farklı olmasından dolayı varlar. 

Belirti ve Semptomlar

LKA ile doğan çocuklarda retinadaki ışık toplayan hücrelerin(rod ve koniler) işlevi tam olarak gerçekleştirilmez. Bebeklikten itibaren LKA olan insanlarda ağır görme bozukluğu vardır. Bu bozukluk ilerleyici değildir ama çok yavaş bir şekilde zamanla kötüleşebilir. Hastalığın ilerleyişi bölümünde bu konuyu kısaca ele aldık.

Doğumda görsel tepkinin azalması hastalığın ilk işaretidir. Retinanın elektriksel aktivitesindeki azalma veya hiç olmaması her zaman gözlemlenen ve LKA teşhisi için gerekli olan bir durumdur. Ek olarak bu hastalığın diğer belirtileri için; şaşılık, istemsiz hızlı göz hareketleri(nistagmus), ışığa anormal hassasiyet(foto-fobi), katarakt ve gözün ön tarafının koni şeklinde olması(keratokonus) sayılabilir. Göze giren ışığa bağlı olarak genişleme ve daralmayla bu olayı kontrol eden gözbebeği, LKA olan hastalarda ışığa normal tepki vermez. Görevini normalden daha yavaş bir şekilde yapar ve hatta görevini yapmaz. Ayrıca bazı yeni doğanlarda işitme kaybı, zihinsel gerilik ve gelişimsel gecikme görülebilir.

Özel bir davranış olan Franceschetti’nin okulo dijital belirtisi Leber konjenital amorozisinin karakteristiğidir. Bu hareket gözü itmek, göze bastırmak ve gözü parmağı veya parmak eklem yerleriyle ovalamaktır.

Teşhis Yöntemleri

Genetik veya nadir bir hastalığa tanı koymak çoğu zaman zorlayıcı olabilir. Hekimler hastanın tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuar testlerine bakarak teşhis koyabilir. Leber konjenital amorozisinde de tanı klinik bulgularla konur.

Elektroretinografi(ERG) retinadaki aktiviteyi ölçerek görsel fonksiyonu değerlendiriyor. ERG bu hastalıkta da kullanılıyor ve Leber konjenital amorozisi(LKA) olan bebeklerde retinanın elektriksel aktivitesinin olmadığı ya da azaldığı gözleniyor. Moleküler genetik testler ise LKA ile ilişkili genler için mümkündür. Klinik bulgular, hangi genlerin ve hangi sırayla test edileceklerinin belirlenmesinde yardımcıdır.

Antenatal Teşhis

Doğum öncesinde risk grubunda bulunan yani hastalığa sebep olan mutasyonların belirlendiği çiftler için özelleşmiş laboratuarlar tarafından prenatal teşhis önerilebilir.

Tedaviler

Leber konjenital amorozisi için şu anda bir kür bulunmuyor yani kesin tedavisi yok. Tedaviler semptomatik ve destekleyici olarak yapılmakta. Hasta olan çocukların devamlı olarak gözlerini ovmamalarının ve ellerini gözlerine bastırmamalarının da sağlanması gerekiyor. Periyodik olarak göz tembelliği, glokom veya katarakt için oftalmik kontrollerin yapılması da önem arz ediyor. Aynı zamanda bu hastalıktan etkilenen çocukların aileleri için de genetik danışmanlık almaları öneriliyor.

2017 yılında bir gen terapisi olan Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl) FDA(Food and Drug Administration)  tarafından RPE65 geninde iki mutasyon olan çocuk ve erişkin hastaların tedavisinde kullanılmak üzere izin verildi.  Moleküler bir ilaç tedavisi ise, RPE65 veya LRAT genlerindeki mutasyonlarda kullanılmak üzere geliştiriliyor. Faz II klinik çalışmaları tamamladı ve görmede iyileşme görülürken zararlı etkileri de gözlemlenmedi.

Prognoz (Hastalığın Seyri)

Görme yetisi artan yaşla birlikte tam körlüğe kadar azalır. Bu ise genel olarak otuzlu yaşların veya kırklı yaşların sonunda gerçekleşir.

Hastalıkla İlişkili Genler

Retinaya özel protein kodlayan genlerdeki mutasyonların LKA’ne sebep olduğu belirlenmiştir. Bu genler şu şekildedir ve yerleşimleri parantez içerisinde belirtilmiştir: GUCY2D(17p13.1), CEP290(12q21.33), RDH12 (14q24.1), RPGRIP1 (14q11.2), SPATA7(14q31.3), AIPL1(17p13.1), RD3 (1q32.3), CRB1(1q31-q32.1), CRX (19q13.3), IMPDH1 (7q31.3-q32), IQCB1 (3q21.1), KCNJ13 (2q37), LCA5 (6q14), NMNAT1 (1p36.22) ve TULP1 (6p21.3)’dir. Bu mutasyonlar ağır gelişimsel bozukluklara sebep oluyorlar.

Genetik Değişiklikler/ Etken Faktörler

Leber konjenital amorozisi normal görmeyle ilgili en az 14 gende meydana gelen mutasyonun sonucunda gerçekleşebilir. Bu genler retinanın gelişimi ve işleyişi için çeşitli roller oynuyorlar. Örnek verecek olursak LKA ile ilişkili genlerden bazıları foto reseptörlerin normal gelişiminden sorumludur. Diğer genlerden bazıları ışığın elektrik sinyallerine dönüştürülüp beyne iletilmesi olan foto-transdüksiyonda görev alırlar.

Leber konjenital amorozisiyle bağlantılı herhangi bir gen retinanın gelişimini ve işleyişini bozarak erken görme kaybına sebep oluyor. CEP290, CRB1, GUCY2D ve RPE65 genlerindeki mutasyonlar bu hastalığa sebep olan en yaygın mutasyonlardır. Diğer genler ise daha az sayıda vakanın sebebidir. Bunlarla birlikte Leber konjenital amorizisli bireylerin hastalığına neyin yol açtığı bilinmiyor.

Genetik Görülme Sıklığı

Bu hastalık her 100.000 doğumun 2 veya 3 tanesinde görülmektedir. LKA (Leber Konjenital Amorozisi) kalıtımsal körlüğün en yaygın nedenidir ayrıca retinal distrofilerin %5’inden fazlasını oluşturur.

Kalıtım Paterni

Leber konjenital amorozisi genellikle otozomal resesif olarak görülüyor. Bu bireylerin ebeveynleri birer tane mutasyona uğramış geni taşıyorlar ancak genel olarak bu hastalığın semptomlarını göstermiyorlar.                                                                     

Resim kaynağı: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#inheritance

Hastalığın Diğer İsimleri

Leber konjenital amorozisinin pek çok farklı adlandırması bulunuyor. Bunlar: rodların ve konilerin doğuştan eksikliği, konjenital retinal körlük, Leber’in amorozisi, Leber’in konjenital tapetoretinal dejenerasyonu, Leber’in konjenital tapetoretinal displazisi, Leber’in tapetoretinal dejenerasyonu

Dejenerasyon: Dokuların normal yapılarının bozulup normal fizyolojik fonksiyonlarını yapamayacak duruma düşmeleri

Displazi: Anormal doku gelişimi

Referanslar

1. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/leber-congenital-amaurosis#genes
2. Weleber RG, Francis PJ, Trzupek KM, et al. Leber Congenital Amaurosis. 2004 Jul 7 [Updated 2013 May 2]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1298/
3. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/634/leber-congenital-amaurosis
4. https://rarediseases.org/rare-diseases/leber-congenital-amaurosis/
5. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=65

Akromegali, hipofiz bezinin çok fazla büyüme hormonu üretmesi ile oluşan hormonal nadir görülen genetik bir hastalıktır. Bu hastalık sürecinde; el,yüz,ayak ve kemikler aşırı derece de büyür. Genellikle orta yaşlardaki insanları etkiler.
Bu durum halen büyümekte olan çocuklarda is gigantizm olarak adlandırılır. Çocukların kemiklerinde aşırı boyutlarda büyümeye sebep olur.

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/acromegaly/symptoms-causes/syc-20351222

Belirti & Semptomları

En önemli belirtisi genişlemiş el ve ayaklardır. Ayrıca yüz şeklinde değişiklikler görülür; kalınlaşmış dudak, çıkıntılı kaş ve çene kemikleri, dişler arasında büyük boşluklar gibi. Akromegali yavaş ilerleyen bir hastalık olduğundan ötürü, teşhisi uzun yıllar alabilir.
Kişiden kişiye değişen bazı semptomlar vardır:

– Kalınlaşmış ve yağlı bir cilt
– Aşırı terleme ve koku
– Genişlemiş ve kabalaşmış yüz
– Yorgunluk ve kas güçsüzlüğü
– Kalın ses
– Şiddetli horlama
– Görme bozukluğu
– Baş ağrısı

https://www.researchgate.net/figure/Gradual-change-in-facial-features-in-acromegaly-prior-to-diagnosis-Note-This-article_fig3_235381204

http://www.platformdergisi.com/yazi/saglik/4627/ani-organ-buyumesi-akromegali-habercisi-olabilir#.W3K7SOgzbIU

Etkenler

Hipofiz bezinde üretilen büyüme hormonun aşırı salgılanmasından dolayı meydana gelir. GH(büyüme hormonu) çok salgılanırsa karaciğerdeki insülin benzeri büyüme faktörü olan IGH-I’yı tetikler ve IGH-I da kemiklerin ve dokuların aşırı büyümesini tetikler.

Komplikasyonlar

Akromegali bazı sorunlara da sebep olabilir:

– Yüksek tansiyon(Hipertansiyon)
– Kalbin büyümesi (Kardiyomiyopati)
– Şeker hastalığı
– Guatr
– Omurilik sıkışması
– Görme kaybı

Görülme Sıklığı

Bir milyonda 60 defa görülür.

Tanı ve Tedavi

Kan tahlili ile GH(Büyüme hormonu) ve IGF-I ölçümleri yapılır ve hormonların oranın yüksek çıkması akromegali ihtimalini doğurur. Büyüme hormonu durdurma testi yapılır ve bu testle kandaki GH seviyesi hastaya glukoz verilmeden ve verildikten sonra ölçülür. Akromegali olan hastalarda GH yüksek çıkar, hastalık olmadığında ise glukoz GH’ı bastıracaktır. Daha sonra doktorlar MRI manyetik rezonans görüntüleme ile hipofiz bezindeki tümörün yerini ve boyutunu hesaplar.

Tedavide amaç GH üretimini azaltmak ve hipofiz bezi çevresinde oluşabilecek olumsuzlukları önlemektir. Hastalığın derecesine göre tedavi türleri değişebilir veya birden fazlasına ihtiyaç duyulabilir.
Endoskopik transnazal transsfenoidal cerrahi ile burun üzerinden hipofiz bezindeki tümör çıkarılabilir. Eğer cerrahi operasyon sırasında tümörün tamamı çıkarılmadıysa GH yükselmeye devam edebilir. Bunun için de ilaç ve radyoterapi gerekmektedir.

Kaynakça

https://rarediseases.info.nih.gov

https://www.mayoclinic.org

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Hastalığın Diğer İsimleri

Isovaleric Acidaemia, Isovaleric Acid CoA Dehydrogenase Deficiency, Isovalericacidemia, Isovaleryl CoA Carboxylase Deficiency, IVA

Hastalığın Tanımı

İzovalerik Asidemi, vücudun proteinleri düzgün bir şekilde parçalayamamasından kaynaklanan ve nadir görülen bir hastalıktır. Organik asit hastalığı olarak sınıflandırılan bu durum kanda bazı özel asitlerin anormal artışına sebep olur. Kandaki bu anormal organik asit seviyeleri (organic acidemia), idrar (organic aciduria) ve dokularda zehirli etki yaratabilmekte ve ciddi sağlık sorunlarına yol açabilmektedir.

Vücudun proteinleri parçalamasıyla oluşan parçacıklara aminoasit denir. Aminoasitlerin parçalanmasıyla üretilen enerji ise büyüme ve onarım için kullanılır. İzovalerik Asidemi’ya sahip bireylerde lösin adı verilen aminoasidin parçalanması için gereken enzim yeterli miktarda bulunmamaktadır.

Hastalığın Görülme Sıklığı

İsovalerik Asidemi’nın Amerika Birleşik Devletleri’nde her 250,000 insanda 1 görüldüğü düşünülmektedir. Dişi ve erkek cinsiyetlerde eşit sayılarda rastlanırken genellikle bebeklik döneminde başlamaktadır.

Kalıtsal Özellikler

İzovalerik asidemi, otozomal çekinik genlerle taşınan bir genetik hastalıktır. Belirtiler, lösin adı verilen aminoasidin parçalanması görevini yapan izovaleril-CoA dehidrojenaz (CoA)’nın yetersizliği sonucunda görülür. İnsan yapısı klasik genetik hastalıklar da dahil olmak üzere biri anneden biri babadan gelen genlerin etkileşiminin bir ürünüdür. Çekinik özellik gösteren hastalıklarda eğer birey her iki ebeveynden de aynı kusurlu geni almamışsa hastalık durumu oluşmaz, bir kusurlu ve bir sağlıklı geni alırsa bu durum için taşıyıcı olur ve hastalığın belirtilerine rastlanmaz.

Hastalığın Sebepleri

İzovalerik asidemi  IVD genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. IVD, proteinlerin parçalanmasında önemli rol oynayan bir enzimin (izovaleril-CoA dehidrogenaz) üretilmesini sağlayan bir gendir. Bu enzim vücut hücrelerinde mitokondrinin özelleşmiş yapıları arasında yer alıp hücreye enerji üretmeyle görevlidir ve amino asit olan lösin’in parçalanmasına yardım eder. IVD geninde oluşan bir mutasyon bu enzimin çalışmasını düşürür veya engellerse, vücut lösin amino asidini düzgün bir şekilde parçalayamaz. Bunun sonucunda, izovalerik asit denilen organik asit ve buna bağlı bileşikler vücutta zararlı seviyelere çıkar. Bu artış beyin ve sinir sistemi hasarı başta olmak olmak üzere ciddi sağlık sorunlarına yol açar.

Tanı

Genetik ya da nadir bir hastalığın teşhisi çoğu zaman zorlayıcıdır. Sağlık uzmanları bireyin sağlık geçmişi, bulgular, fiziksel test ve laboratuvar test sonuçlarını inceleyerek teşhis koymaktadırlar. Genetic Testing Registry (GTR) adlı kuruluşun sağladığı genetik testler yardımıyla bu konu hakkında bilgi alınabilmektedir. Hastalar ve müşteriler genetik bir test hakkında özel sorularla genetik uzmanları ve sağlık uzmanı sağlayıcılarla iletişim kurabilirler.
Bazı vakalarda, doğumdan önce, anormal metabolitlerin amniyotik sıvısındaki yoğunluğunu ölçerek ya da hamilelik sırasında fetüs ya da rahimden alınan sıvı veya doku örneklerinde izovaleril-CoA dehidrogenaz enziminin aktivitesini ölçerek İzovalerik asidemi tanısı konulabilir.(amniyosentez veya koryonik villus örneklemesi [CVS]). CVS, plasentanın bir kısmından dokunun çıkarılmasını ve incelenmesini içerir. Hastalık tandem kütle spektrometresi ve yeni doğmuş görüntülemesi ile doğumdan itibaren de tanımlanabilmektedir.
En çok etkilenen bebeklerde, hastalık tam bir klinik değerlendirmeye, ayrıntılı bir hastaya ve aile öyküsüne ve çeşitli özel testlere dayanarak yaşamın ilk haftalarında teşhis veya teyit edilir. Laboratuvar çalışmaları (deneyler) tipik olarak izovaleril-CoA dehidrogenaz enziminin yetersiz aktivitesini doğrulamak için bazı beyaz kan hücreleri (lökositler) veya kültürlenmiş deri hücreleri (fibroblastlar) üzerinde gerçekleştirilir. Ek laboratuvar çalışmaları, aşırı doku seviyelerini ve vücut dokuları ve sıvılarında (ketoasidoz) keton cisimciklerinin birikimini açığa vurur. Bunlar kanda ve idrarda artmış glisin seviyeleri (hiperglisinemi ve hiperglisinüri); kandaki yüksek amonyak seviyeleri (hiperamonyemi); ve / veya dolaşımdaki trombositlerin ve beyaz kan hücrelerinin (trombositopeni ve nötropeni) azalmış seviyeleri olarak sıralanabilir.

Tedavi Yöntemleri

Şu anda İzovalerik Asidemi (IVA) için tedavi yoktur. Teşhisin ardından, takip edebilecek metabolik krizleri ve istenmeyen durumları önlemek için acil tedavi gereklidir. Etkilenen bireylerin düşük lösin / düşük proteinli diyete sahip olmaları ve tıbbi gıdalar (özellikle düşük proteinli unlar, makarnalar ve özellikle organik asit rahatsızlığı olan kişiler için yapılan pirinç gibi) ve lösin içermeyen tıbbi ürünler kullanmaları önerilir. İzovalerik asidemi bilgisine sahip bir diyetisyen, ebeveynlerin çocuğu sağlıklı tutmak için doğru miktarda protein, besin ve enerji içeren bir gıda planı oluşturmasına yardımcı olabilir. Herhangi bir diyet değişikliği bir diyetisyen rehberliğinde olmalıdır. Önerilebilecek ilaçlar arasında, istenmeyen izovalerik asit ve diğer zararlı maddelerin vücuttan kurtulmasına yardımcı olan glisin ve L-karnitin yer alır. Metabolik bir doktorla görüşmeden ilaç veya takviyesi yapılmamalıdır. Metabolik kriz belirtileri olan çocukların hemen tıbbi tedaviye ihtiyacı vardır ve bikarbonat, glikoz ve diğer ilaçlar verilebilir. [2] Hızlı ve dikkatli bir tedavi ile IVA hastası olan çocuklar için normal büyüme ve gelişme ile sağlıklı yaşamak konusunda bir şans vardır. Bununla birlikte, bazı çocuklar tedavi edildiğinde bile, yaşam boyu öğrenme problemlerine veya zihinsel geriliklere yol açabilecek tekrarlayan metabolik krizlere sahip olabilirler.

Referanslar

http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition/isovaleric-acidemia.

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/465/isovaleric-acidemia

https://rarediseases.org/rare-diseases/acidemia-isovaleric/

Tanım

Canavan hastalığı, beyindeki mesaj alma ve göndermeden sorumlu  sinir hücrelerine (nöronlar) zarar veren nadir görülen irsi bir rahatsızlıktır. Bu  hastalık, lökodistrofi denilen bir grup genetik rahatsızlıktan biridir. Lökodistrofi rahatsızlıkları, sinirleri koruyan ve sinir impulsların etkili bir şekilde iletimini sağlayan bir örtü olan miyelin kılıfının büyümesini ve savunmasını bozmaktadır.

Canavan hastalığının en yaygın ve en şiddetli formu yenidoğanlardakidir. Hasta bebekler hayatının ilk birkaç ayında normal  görünür ancak 3-5 aylık dönemlere gelindiğinde gelişme ile ilgili sorunlar fark edilmeye başlanır. Bu bebeklerin dönme, kafa hareketini kontrol etme, desteksiz oturma gibi motor becerileri genellikle  gelişmez. Bu durumun diğer ortak özellikleri arasında zayıf kas tonusu (hipotoni), olağandışı büyüklükte kafa boyutu (makrosefali) ve asabiyet bulunur. Ayrıca beslenme ve yutma zorlukları, nöbetler ve uyku bozuklukları da gelişebilir.

Canavan hastalığının hafif seyirli formu daha az yaygındır. Hasta bireylerin çocukluklarında konuşma ve motor becerilerinin gelişmeye başlaması biraz gecikir. Bu gecikmeler o kadar hafif ve özgül olmayabilir ki bunların Canavan hastalığından kaynaklandığı asla bilinmeyebilir.

Canavan hastalığına sahip insanların beklenen yaşam süresi oldukça çeşitlidir. Hastalığın yenidoğan formuna sahip çoğu birey yalnızca çocukluk döneminde yaşar, ancak bazıları ergenlik çağını ve sonrasını da yaşar. Hastalığın hafif seyirli formuna sahip olan bireylerde ise yaşam ömrünün kısalması durumu görülmemektedir.

Sıklık

Bu hastalık tüm etnik kökenlerde rastlanırken, en yaygın olarak Ashkenazi (Doğu ve Orta Avrupa) Yahudilerinde görülür. Araştırmalar, bu rahatsızlığın Ashkenazi Yahudileri topluluğunda her 6400 ila 13500 kişiden 1 kişiyi etkilediğini ortaya koyuyor. Diğer popülasyonlardaki görülme oranı ise bilinmemektedir.

Genetik Değişiklikler 

ASPA genindeki mutasyonlar Canavan hastalığına neden olur. ASPA geni aspartoasilaz olarak adlandırılan enzimi üretmek için talimat verir. Bu enzim genellikle N-acetyl-L-aspartic acid (NAA) olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak beyindeki nöronlarda bulunan bileşiği yıkar. NAA’nın görevi açık değildir. Araştırmacılar NAA’nın miyelin kılıf yapımında rol oynadığını düşünmekteydiler. Ama son araştırmalar NAA’nın böyle bir fonksiyonunun olmadığını gösteriyor. Enzim, bunun yerine su moleküllerinin nöronların dışına taşınmasına katılıyor olabilir.

ASPA genindeki mutasyonlar, NAA’nın normal yıkımını önleyen aspartoasilazın işlevini azaltır. Canavan hastalığının yenidoğan/çocukluk formuna neden olan mutasyonlar, enzimin aktivitesini ciddi şekilde bozarak NAA’nın beyinde yüksek seviyelere gelmesine izin verir. Bozukluğun hafif/gençlikte olan formuna neden olan mutasyonlar, enzimin aktivitesi üzerinde hafif etkilere sahiptir ve NAA’nın daha az birikmesine neden olur.

Beyindeki fazla NAA, Canavan hastalığının belirti ve semptomlarıyla ilişkilidir. Çalışmalar gösteriyor ki, eğer NAA uygun şekilde yıkılmazsa bunun sonucunda oluşan kimyasal dengesizlik sinir sistemi gelişimi sırasındaki miyelin kılıf oluşumuna engel olur. NAA birikimi aynı zamanda mevcut miyelin kılıflarının aşamalı olarak yıkımına neden olur. Bu koruyucu kaplamaya sahip olmayan sinirler, normal beyin gelişimini bozan bir arızaya uğrar.

Kalıtım Şekli

Bu hastalık otozomal resesif genlerle kalıtılır, bu da her bir hücredeki her iki kopyanın mutasyona uğradığı anlamına gelir. Otozomal resesif durumda olan bir bireyin ebeveynlerinin her ikisi de mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır ancak genellikle durumun semptom ve belirtilerini göstermezler.

Şekil 1.  Normal bir hastanın sagittal nükleer manyetik rezonans görüntüsü ile Canavan hastalığı olan bir hasta karşılaştırıldığında beyin dokusundaki atrofi, ventriküllerin genişlemesi ve corpus callosum ile diğer sinir yollarının incelmesiyle birlikte fark edilebilir.

Kaynakça

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/canavan-disease#inheritance

https://www.the-scientist.com/research/gene-therapy-targets-canavan-disease-54247

Brugada Sendromu nedir?

Brugada Sendromu normal kalp ritminin bozulmasına neden olan bir durumdur. Özellikle bu rahatsızlık kalbin aşağıdaki odacıklarında(ventrikül) düzenli olmayan kalp atımlarına neden olabilir. Bu anomaliye ventriküler aritmi denir. Tedavi edilmezse düzenli olmayan kalp atımları bayılmaya (senkop), nöbetlere, zor nefes almaya veya ani ölüme neden olabilir. Bu komplikasyonlar genel olarak etkilenen insan dinlenirken veya uyurken olur.

Yaşam boyunca her zaman gelişebilmesine rağmen, Brugada Sendromu genellikle yetişkinlikte ortaya çıkar. Ani ölümleride içeren aritmi ile alakalı bulgular ve semptomlar erken bebeklik çağından geç yetişkinlik çağına kadar her zaman olabilir. Ani ölüm genellikle 40 yaş civarında olur. Bu durum 1 yaşından küçük bebeklerin en önemli nedeni olan ani bebek ölümü sendromunun(SIDS) bazı vakalarını açıklayabilir. SIDS genellikle uyku sırasında ani ve açıklanamayan ölüm ile karakterizedir.  

Ani açıklanamayan gece ölüm sendromu (SUNDS) genç yetişkinlerde genellikle geceleri uykuda beklenmeyen kalp durmaları ile karakterizedir. Bu durum aslında Güneydoğu Asya nüfusunda ölümün en önemli nedeni olarak tanımlanır. Araştırmacılar SUNDS ve Brugada sendromunun aynı rahatsızlık olduğuna karar vermiştir.

Brugada Sendromu ne kadar yaygındır?

Dünyada her 10.000 kişiden beşini etkilediği tahmin edilmesine rağmen, Brugada sendromunun kesin prevalansı bilinmemektedir. Bu durum Asya soyundan gelen insanlarda daha sık görülür, özellikle Japon ve Güneydoğu Asya popülasyonlarında.

Brugada Sendromu hem erkekleri hemde kadınları etkilemesine rağmen, erkeklerde 8-10 kat daha yaygındır. Araştırmacılar bir seks hormonu olan testosteronun erkeklerde daha yüksek seviyede olmasının bu farklılığa neden olduğundan şüpheleniyor.

Brugada Sendromu nasıl kalıtılır?

Brugada sendromu bir kaç farklı gendeki bir mutasyondan dolayı kaynaklanabilir. Bu durumdaki en yaygın mutasyonlu gen SCN5A, hastaların yaklaşık %30’unda değişmiştir. Bu gen pozitif yüklenmiş sodyum atomlarını (iyonlar) kalp kası hücrelerine taşıyan sodyum kanallarının yapılması için gerekli talimatları sağlar. İyon kanallarının bu tipi kalbin normal ritminin sürdürülmesinde kritik rol oynar. SCN5A genindeki mutasyonlar bu kanalın fonksiyonunu veya yapısını değiştirir. Bu değişiklik hücrenin içine sodyum iyonlarının akışının azalmasına neden olur. İyon taşınmasındaki bozukluk kalp atımlarının ritmini değiştirir, bu da Burgada sendromunun karakteristik özelliği olan anormal kalp ritmine yol açar.

Diğer genlerdeki mutasyonlar da Brugada Sendromuna yol açabilir. Vakaların yüzde ikisinden azından diğer genetik değişiklikler sorumludur. Brugada sendromunda bulunan diğer genlerin bazıları kalp kası hücrelerindeki sodyum kanallarının doğru yerini ve işlevini sağlayan proteinlerin yapımındaki talimatları sağlar. Diğer genlerin ürettiği proteinler kalp kası hücrelerinin içine veya dışına kalsiyum veya potasyum taşıyan iyon kanallarının kontrol edilmesini veya oluşturulmasını sağlar. Sodyum kanallarıyla birlikte, kalp kasındaki kalsiyum ve potasyum kanallarındaki uygun akım, düzenli kalp atımlarının sürdürülmesine yardımcı olur. Bu genlerdeki mutasyonlar iyonların akışını bozar ve normal kalp ritmini zayıflatır.

Gen mutasyonunun tanımlanamadığı hastalarda Brugada sendromunun nedeni genelde bilinmez. Bazı vakalarda belli ilaçlar bu rahatsızlığın genetik olmayan (sonradan kazanılmış) formuna neden olur. Değişmiş kalp ritmini uyarabilen ilaçlar aritmilerin bazı formlarını, anjina adı verilen durumu (göğüs ağrısına neden olur), yüksek kan basıncını, depresyonu ve diğer zihinsel hastalıkları tedavide kullanılan ilaçları içerir. Kalsiyumun veya potasyumun anormal boyutta yüksek kan seviyeleri (hiperkalsemi, hiperkalemi), aynı zamanda normal olmayan düşük potasyum seviyeleri (hipokalemi) sonradan kazanılmış Brugada sendromuyla ilişkilendirilir. Bu rahatsızlığın genetik olmayan formunun nedenlerine ek olarak, bu faktörler diğer gende veya SCN5A’nın altında yatan mutasyonlarla birlikte insanlarda semptomları tetikleyebilir.

İnsanlara Brugada Sendromu kalıtımla nasıl geçer?

Her hücrede değişmiş genlerin bir kopyası rahatsızlığa sebep olmak için yeterli olması anlamına gelen otozomal dominant olarak kalıtılır. Bir çok vakada hastaların bu durumda olan bir ebeveyni olur. Diğer vakalar gendeki yeni mutasyonlar sonucu olabilir. Bu durum bu rahatsızlığı aile geçmişinde olmayanlarda meydana gelir.

Kaynakça

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/brugada-syndrome#inheritance

Angelman Sendromu Nedir?

Angelman Sendromu öncelikle sinir sistemini etkileyen karışık bir genetik bozukluktur. Gelişim geriliği, zihinsel engellilik, ciddi konuşma bozuklukları, yürüme ve denge(ataxia) problemleri bu rahatsızlığın karakteristik özellikleridir. Etkilenen çocukların bir çoğu tekrarlayan nöbetlere(epilepsi) ve küçük kafa büyüklüğüne(mikrosefali) sahiptir. Gelişim geriliği 6-12 aylıkken farkedilebilir hale gelir ve diğer ortak semptomlar ve işaretler genellikle çocukluğun ilk dönemlerinde kaybolur.

Angelman Sendromlu çocuklar genellikle mutlu, sık sık gülümseyen heyecanlı tavırları, kahkahaları, el çırpma davranışlarıyla tipiktir. Hiperaktivite, kısa dikkat süresi, ve suya hayranlık yaygındır. Ayrıca etkilenen çocukların bir çoğu zor uyur ve normalden daha az uykuya ihtiyaçları vardır.

Yaşla birlikte Angelaman Sendromlu çocuklar daha az heyecanlıdır ve uyku problemleri iyileşmeye eğimlidir. Buna rağmen, etkilenen bireylerde zeka geriliği, ciddi konuşma bozuklukları ve nöbetler hayatları boyunca devam eder. Angelman sendromlu yetişkinler “coarse”(kaba) olarak tanımlanan ayırt edici yüz özelliklerine sahiptirler. Açık saç rengiyle birlikte ender açık ten ve anormal omurga eğriliği(skolyoz) diğer yaygın özelliklerindendir. Bu rahatsızlıktan muzdarip olanların hayat beklentisi neredeyse normaldir.

Angelman Sendromu ne kadar yaygındır?

Angelman Sendromunun her 12.000 veya 20.000 kişiden birinde görüldüğü tahmin edilmektedir.

Angelman Sendromu nasıl kalıtılır?

UBE3A olarak adlandırılan gendeki fonksiyon kaybından dolayı Angelman Sendromunun bir çok karakteristik özellikleri ortaya çıkar. İnsanlar normalde her bir ebeveynden UBE3A geninin bir kopyasını alarak kalıtılır. Bu genin iki kopyasıda vücut dokularının çoğunda aktif hale getirilir. Buna rağmen beynin belirli bölgelerinde kişinin sadece annesinden aldığı gen(maternal) kopyası aktiftir. Genetik baskı olarak adlandırılan olgudan dolayı ebeveyne has gen aktivasyonu olur. Eğer kromozomal değişilik veya gen mutasyonundan dolayı UBE3A geninin anneden gelen kopyası kaybolursa, beynin bazı bölümlerinde genin aktif kopyası olmaz.

Bazı farklı genetik mekanizmalar UBE3A geninin anneden gelen kopyasını silebilir veya inaktif edebilir. Anneden gelen ve bu geni içeren kromozom 15 üzerindeki bölümün silinmesi Angelman Sendromu vakalarının çoğunda (Yaklaşık yüzde 70) görülür. Angelman sendromu anneden gelen UBE3A genindeki mutasyondan dolayı olur.

Vakaların küçük bir yüzdesinde, her bir ebeveynden gelen bir kopya yerine kromozon 15in iki kopyasınından babadan alınmasıyla Angelman Sendromu oluşur. Bu olgu babadan gelen unipariferal disomi olarak adlandırılır. Ayrıca translokasyon olarak adlandırılan kromozomal yeniden düzenleme veya bir mutasyon veya UBE3A geninin aktivasyonunu kontrol eden DNA bölgesinin bozukluğundan dolayı Angelman Sendromu nadiren oluşabilir. Bu genetik değişiklikler anormal olarak UBE3A genini veya kromozom 15 üzerindeki anneden gelen diğer genleri kapatabilir(inaktif edebilir).

Angelman Sendromundan etkilenenlerin yüzde 10-15inin nedeni bilinmiyor. Bu vakalarda diğer gen veya kromozomlardaki değişiklikler bu rahatsızlık için sorumlu olabilir.

Angelman Sendromlu bazı insanlarda, OCA2 olarak adlandırılan genin kaybı açık saç rengiyle birlikte açık ten ile ilişkilendiriyor. İnsanlarda kromozom 15te yer alan OCA2 geni bu rahatsılıkta sıklıkla silinir. Buna rağmen, OCA2 geninin kaybı Angelman Sendromunun semptomlarına ve diğer bulgularına neden olmaz. Bu genden üretilen protein cilt, saç ve gözün renklenmesine(pigmentasyon) karar verilmesinde yardımcı olur.

İnsanlara Angelman Sendromu kalıtımla nasıl geçer?

Angelman Sendromunun bir çok vakaları doğuştan gelmez, özellikle anneden gelen kromozom 15te ki silinmelerden veya babadan gelen unipariferal disomiden dolayı olur. Embriyonik gelişmenin erken evrelerinde veya üreme hücrelerinin(yumurta ve sperm) oluşmasındaki rastegele genetik değiiklikler şeklinde meydana gelir. Etkilenen insanların aile geçmişinde bu rahatsızlık tipik olarak yoktur.

Angelman Sendromundan sorumlu olan genetik değişiklik nadiren doğuştan gelebilir. Örneğin UBE3A genindeki veya bir nesilden diğerine aktarılması için gen aktivasyonunu kontrol eden DNA bölgesinin yakınlarındaki mutasyonlarda olası nedenlerdendir.

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Alpers-Huttenlocher nedir?

Alpers-Huttenlocher Sendromu POLG bağlantılı rahatsızlıklar olarak adlandırılan durumların en şiddetli gruplarından birisidir. Bu gruptaki durumlarda kas, sinir ve beyin ile alakalı işlevleri içeren semptomlar ve bir dizi benzer bulgular ortaya çıkar. Alpers-Huttenlocher sendromu tipik olarak 2-4 yaş arasındaki çocuklarda olur. Bu durumdaki insanlarda genellikle 3 karakteristik özellik öne çıkar: tedavi ile iyileşmeyen tekrarlayan nöbetler(intractable epilepsy), zihinsel ve hareket yeteneklerinin kaybolması(psikomotor gerileme) ve karaciğer hastalıkları.

Alpers-Huttenlocher sendromlu insanların genellikle ilave bulguları ve semptomları vardır. Bir çoğunun koordinasyon ve denge(ataksi) ile problemleri ve sinir işlevlerinde bozuklukları (nöropati) vardır. Nöropati anormal veya kaybolmuş reflekslere neden olabilir. Ayrıca etkilenen bireylerde, kaslarını ve hareketi kontrol yeteneğinin kaybına kadar kötüleşen zayıf kas tonusu(hipotoni) gelişebilir. Alpers-Huttenlocher sendromlu bazı insanlar yürüme, oturma ve kendi kendilerine yemek yeme yeteneklerini kaybedebilirler. Etkilenen insanlarda diğer hareketle alakalı semptomlar istemsiz kas seğirmeleri (myoclonus), uzuvların kontrol edilemeyen hareketleri(choreathetosis) ve parkinson hastalığındaki gibi hareket anomalileri içerebilir.

Etkilenen bireylerde beyin ile alakalı başka bulgular ve semptomlar gözlenebilir. Genellikle  görme duyuları veya auralarla birlikte migren ağrısı yaygındır. Ayrıca bu rahatsızlığa sahip insanlarda azalan beyin işlevleri uykusuzluk, konsantre olamama, sinirlilik, dil yeteneği kaybı veya hafıza kaybı olarak ortaya çıkabilir. Bu rahatsızlığa sahip bazı insanlar görme ve duyma duyusu kaybedebilir. Alpers-Huttenlocher sendromlu çocuklar bu durum ilk görüldüğü andan itibaren bir kaç aydan 10 yıla kadar yaşayabilir.

 

Alpers-Huttenlocher Sendromu ne kadar yaygındır?

Alpers-Huttenlocher sendromunun prevelansı yaklaşlık olarak 100.000 bireyde birdir.

 

Alpers-Huttenlocher Sendromu nasıl kalıtılır?

Alpers-Huttenlocher sendromu POLG genindeki mutasyonlardan dolayı kaynaklanır. Bu gen polimeraz gama(pol gama) olarak adlandıran proteinin bir bölümünün(alfa alt biriminin) yapılmasındaki talimatları sağlar. Pol gama besinlerden alınan oksijeni kullanarak hücrenin kullanabileceği enerji formuna çeviren mitokondri yapısında çalışır. Her bir mitokondri normal çalışabilmesi için gerekli olan mitokondrial DNA(mtDNA) olarak bilinen az bir miktar DNA içerir. DNA replikasyonu olarak bilinen mitokondrial DNA’nın yeni kopyasının üretilmesinde kalıp olarak pol gama mtDNA’daki dizileri okur ve kullanır.

POLG gen mutasyonlarının çoğu pol gamanın bir bölümündeki alfa altyapısında bir aminoasitte(proteinin yapıtaşı) değişiklik yapar. Bu değişiklikler DNA replikasyonun yeteneğini azaltan mutasyona uğramış pol gamaya neden olur. Mekanizması tam olarak bilinmemesine rağmen, POLG genindeki mutasyonlar genellikle mtDNA’nın kopyalarının sayılarını azaltır, özellikle kas, beyin ve karaciğer hücrelerinde. MtDNA azalması Alpers-Huttenlocher sendromundaki bulgular ve semptomlardan sorumlu olan hücresel enerjide azalmaya neden olur.

POLG genindeki mutasyon Alpers-Huttenlocher sendromu teşhis edilen insanların yüzde 13ünde tanımlanamadı. Araştırmacılar bu rahatsızlıktan sorumlu olabilecek diğer genleri tanımlamak için çalışıyorlar.

 

İnsanlara Alpers-Huttenlocher Sendromu kalıtımla nasıl geçer?

Bu rahatsızlık otozomal çekinik olarak kalıtırlır. Bunun anlamı ise genin iki kopyasıda bütün hücrelerde mutasyona uğramıştır. Otozomal çekinik duruma sahip olan bireylerin ebeveynlerinin her biri mutasyonlu genlerin birer kopyasını taşır. Fakat ebeveynler tipik olarak rahatsızlığın belirtilerini veya semptomlarını göstermezler.

 

Kaynakça
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/

Aicardi Sendromu neredeyse sadece kadınlarda meydana gelen 3 özellikle karakterizedir.Aicardi sendromlu insanlar beynin sağ ve sol yarısındaki bağlantı dokusunun az gelişmişliğine yada yokluğuna sahiptirler(corpus callosumun agenezi yada disgenezisi).Süt çocukluğunda başlayan nöbetleri vardır(infantil spazmlar) ki tekrarlayan nöbetlere(epilepsi) gelişme eğilimindedirler bunun tedavi edilmesi zordur.Etkilenmiş bireylerde ayrıca korioretinal laküna vardır ki gözün arkasındaki(retina) ışığa duyarlı dokuda kusurlardır.

Aicardi sendromlu insanlarda sıklıkla ek olarak beyin anormalileri vardır,beynin iki tarafı arasında asimetri,beyin kıvrımlarının ve oluklarının boyut olarak küçük olması yada sayısının azalması,kistler ve beynin merkezine yakın sıvı dolu kavitelerin(ventrikül) büyümesi bunları içerir.Bazılarının alışılmadık şekilde küçük kafaları vardır(mikrosefali).Çoğu etkilenmiş bireyde ılımlıdan şiddetliye gelişimsel gerilik ve entelektüel disabilite vardır buna rağmen hastalığa sahip bazı insanlar ılımlı disabiliteye sahiptirler.

Korioretinal lakünaya ek olarak,Aicardi Sendromlu bireyler diğer göz anomalilerinden küçük yada zayıf gelişmiş gözler(mikroptalmi) gibi yada gözden beyine bilgi taşıyan yapıda yani optik sinirde boşluk veya deliğe(kolobom)  sahip olabilirler.Bu göz anomalileri etkilenmiş bireylerde körlüğe sebep olurlar.

Aicardi sendromlu bazı bireylerde alışılmamış yüz özellikleri vardır bunlar üst dudakla burun arasındaki alanın(filtrum) kısalığı,büyük ucu kalkık ve yassı burun,büyük kulaklar ve seyrek kaşları içerir.Bu durumun diğer özellikleri küçük eller,el malformasyonları ve omurganın progresif anormal ilerleyen eğriliğine(skolyoz) yönlendiren omurga ve kaburga anomalilerini içerirler.Genellikle konstipasyon yada diyare,gastroözofagal reflü ve beslenmekte zorluk gibi gastrointestinal problemleri vardır.

Aicardi sendromunun şiddeti çeşitlilik gösterir.Hastalığa sahip bazı insanların çok şiddetli epilepsisi vardır ve çocukluğa kadar hayatta kalamayabilirler.Az şiddetli bireyler ılımlı işaret ve semptomlarla yetişkinliğe kadar yaşayabilirler.

Sebepleri:

Aicardi sendromu büyük ihtimalle X kromozomunda yerleşmiş gende yeni mutasyon sebebiyle olur.Aicardi sendromuna sebep olan gen bilinmiyor.Raporda TEAD1 ve OCEL1 genlerinde değişim Aicardi sendromlu 2 kızda tanımlanmıştır bu değişiklikler büyük gruptaki Aicardi sendromlu diğer kızlarda doğrulanamamıştır. Böylelikle bu genler Aicardi sendromuna sebep olarak görünmemektedir.Bu durumun erkeklerde ölümcül olduğu farz edilmektedir.

Aicardi sendromlu kızın ailesi tipik olarak etkilenmemiştir.Etkilenmiş anneden çocuğuna Aicardi sendromunun iletimi rapor edilmemiştir.Ayrıca diğer aile üyeleri de genellikle artmış risk  altında değildirler.

Sıklık:

Aicardi sendromu çok nadir bir hastalıktır.ABD’de yaklaşık 105.000-167.000  yeni doğanda 1 meydana gelir.Araştırmacılar dünya çapında yaklaşık olarak 4.000 etkilenmiş birey olduğunu tahmin etmektedirler.

Bu Durumun Diğer İsimleri:

• Aicardi’nin Sendromu
• Oküler  anormaliler ve infantil spazmlarla birlikte corpus callosum agenezi
• Korioretinal anormaliyle birlikte corpus callosum agenezi
• Kalozal agenezi ve oküler anormali
• ACC ile birlikte korioretinal anormaliler

Aicardi Sendromunun Alt dalları:

Alt dalları bulunmamaktadır.

İşaret ve Semptomlar:

Aicardi sendromu tipik olarak 4 ay ile 4 yıl arasında istemsiz kas spazmlarıyla başlar.Diğer semptomlar epilepsi,entelektüel disabilite,büyük kas güçsüzlüğü(hipotoni),anormal küçük kafa(mikrosefali) ve retina ile gözün arkasındaki sinirin(kolobom) gelişimini tamamlayamaması ve/yada kaburgalarda ve/yada spinal sütunda anomalileri içerir.Aicardi sendromlu her yaştaki tüm çocuklarda motor gelişimde önemli ölçüde gecikme vardır.Üst solunum yolu enfeksiyonlarından dolayı çocukluk boyunca Aicardi sendromu yaşamı tehdit edici olabilir.

Kalıtım Paterni:

Bilinen Aicardi sendromlu olguların neredeyse tamamı seyrektir,bu jenerasyon vasıtasıyla geçmemiştir ve aile hikayelerinde bu hastalığa sahip bireyler meydana gelmemiş demektir.Bu hastalığın yeni gen mutasyonları sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Aicardi sendromu X’e bağlı dominant olarak sınıflandırılır.Hastalıkla bağlantılı gen bilinmiyorken, X kromozomunda yerleşmiş olduğuna inanmaktadır.Kadınlarda(2 X kromozomuna sahiptirler),her hücredeki genin bir yada iki kopyasında mutasyon hastalığa sebep olması için yeterlidir.Erkekler(Sadece 1 X kromozomuna sahiptirler) her hücredeki genin bir kopyasındaki mutasyon neredeyse her zaman çok erken gelişimde ölümcüldür,bu yüzden Aicardi sendromlu bebeklerin neredeyse tümü kızdır.Yinede,her hücrede bir tane ekstra X kromozomlu az sayıda etkilenmiş erkekler(47,XXY) tanımlanmıştır.47,XXY Kromozom paternli erkekler ayrıca Klinefelter sendromu denen duruma da sahiptirler.

Standart Terapiler:

Tedavi

İlaçlar Aicardi sendromunun sebep olduğu nöbetleri baskılayabilir.Nöbetleri tedavi etmek genellikle zordur.Doktorun bir takım ilaçları deneyip hangisinin en iyi çalıştığını görmeye ihtiyacı vardır.Çalışmalar Aicardi sendromlu herkes için çalışan tek bir ilaç olmadığını gösteriyor.

KAYNAKÇA:

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/aicardi-syndrome

https://rarediseases.org/rare-diseases/aicardi-syndrome/

AÇIKLAMA:

X’e bağlı adrenolökodistrofi genelde erkeklerde görülen genetik bir bozukluktur. Bu hastalık temelde sinir sistemini ve böbreklerin üzerinde konumlanmış olan böbreküstü bezlerini etkiler. Bu hastalıkta, beyin ve omurilikteki sinirlerin yalıtımını sağlayan miyelin tabakasında bozulma olur, bu da sinirlerin beyne bilgi iletme yeteneğini azaltır. İlave olarak böbreküstü bezlerinin dış tabakasındaki hasar mutlak hormonların eksikliğine sebep olur. Adrenolökodistrofi, güçsüzlüğe, kilo kaybına, kusmaya, deride değişikliklere ve komaya sebep olabilir.

X’e bağlı adrenolökodistrofinin üç farklı türü vardır: çocukluk beyin formu, adrenomiyelonöropati tipi ve Addison hastalığı denilen bir tür.

 X’e bağlı adrenolökodistrofinin serebral formuna sahip çocuklar genelde 4-10 yaş arasında öğrenme ve davranış bozukluğunu yaşarlar. Ve genellikle semptomlar zamanla daha da kötüye gider. Bu çocuklar okumada, yazmada, konuşmaları ve yazılanları anlamada güçlük çekerler. Ek belirtiler ve semptomlar; saldırgan davranışlar, görme sorunları, yutma zorluğu, kötü koordinasyon ve bozulmuş böbreküstü bezi fonksiyonlarını içerir. Bu hastalık ilerledikçe oranı değişken olmasına rağmen genellikle birkaç yıl içinde hızlı bir şekilde sakatlığa yol açabilir. Bu tip bireylerin yaşam beklentisi, belirti ve semptomların şiddetine ve hastalığın ne kadar hızlı ilerlediğine bağlıdır. X’e bağlı adrenolökodistrofinin serebral formuna sahip bireyler genelde semptomlar başladıktan sonra sadece birkaç yıl hayatta kalır ama yoğunlaştırılmış tıbbi destek ile bu süre belki uzatılabilir.

Adrenomiyelonöropati türünün belirti ve semptomları erken yetişkinlik ve orta yaş arasında görülür. Etkilenen bireylerin bacaklarında (paraparezi), ilerleyici sertlik ve güçsüzlük gelişebilir, üriner ve genital sistem bozuklukları yaşanabilir, sık sık davranış ve düşünce değişiklikleri gözlenir. Adrenomiyelonöropati yaşayan insanların çoğunda adrenokortikal yetmezlik vardır. Bazı ciddi etkilenen bireylerde, beyin ve sinir sisteminin zarar görmesi, erken ölüme yol açabilir.

 X’e bağlı adrenolökodistrofisi olan insanlarda tek semptom adrenokortikal yetmezlik ise Addison hastalığı olduğu söylenir. Bu bireylerde, adrenokortikal yetmezlik çocukluk ve yetişkinlik arasındaki herhangi bir zamanda başlayabilir. Ancak, en çok etkilenen bireyler orta yaşına geldikleri zaman  adrenomiyelonöropatinin ek özelliklerini geliştirirler.

Bu formda bireylerin yaşam beklentisi bulgu ve semptomların şiddetine bağlıdır, ama tipik olarak bu tür üçü içerisinde en ılımlı olanıdır.

Nadiren,  X’e bağlı adrenolökodistrofiye sahip bireyler ergenlik veya erken erişkinlik döneminde hastalığın birçok özelliğini birden geliştirebilir. Adrenokortikal yetmezliğe ek olarak, bu kişilerde genellikle psikiyatrik bozukluklar ve entelektüel fonksiyon (demans) kaybı vardır. Bu kişilerin hastalığın daha önce tanımlanmamış başka bir türüne sahip olup olmadığı kesin değildir.

Belirlenemeyen sebeplerden ötürü, X’e bağlı adrenolökodistrofinin farklı formları aynı aile içerisindeki bireylerde görülebilir.

GÖRÜLME SIKLIĞI:

 X’e bağlı adrenolökodistrofinin prevalansı dünya çapında 20.000 ila 50.000 bireylerde 1’dir. Bu durum, tüm toplumlarda benzer bir frekansta oluşur.

GENETİK DEĞİŞİKLİKLER:

 ABCD1 genindeki mutasyonlar X’e bağlı adrenolökodistrofiye sebep olur.ABCD1 geni adrenolökodistrofi proteini (ALDP) üretmek için,peroksizom içine çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFAs) olarak adlandırılan bazı yağ moleküllerinin taşınmasında gerekli direktifleri verir. Peroksizomlar hücrenin içerisinde bulunan VLCFAs da dahil birçok molekülü yönlendiren küçük keseciklerdir.

ABCD1 gen mutasyonları ALDP sıkıntısına (eksikliğine) neden olur. Bu protein eksik olduğunda, VLCFAs ‘ın ulaşımı ve sonraki arızası vücutta bu yağların anormal derecede yüksek seviyelere çıkmasına sebep olur. VLCFAs birikimi adrenal korteks ve miyelin için toksik olabilir. Araştırmalar gösteriyor ki  VLCFAs birikimi beyindeki iltihaplı yanıtı tetikliyor, bu da miyelin bozulmasına yol açabiliyor. Bu dokuların tahribatı X’e bağlı adrenolökodistrofinin semptomlarına sebep oluyor.

KALITIM MODELİ:

X’e bağlı adrenolökodistrofi X’e bağlı olarak kalıtılır. Bir durum eğer mutasyonlu gen X kromozomu üzerinde yer alıyorsa X’e bağlı kabul edilir. X kromozomu , her hücredeki iki cinsiyet kromozomundan biridir. Erkeklerde(sadece bir X kromozomu var)  ABCD1 geninin değiştirilmiş(mutasyona uğramış)bir kopyasının olması X’e bağlı adrenolökodistrofinin ortaya çıkması için yeterlidir. Kadınlarda X kromozomunun iki kopyası olduğu için, ABCD1 geninin değişmiş bir kopyası genelde hastalığa sebep olan bir etki yapmaz.

Ancak bazı kadınlar bir değişmiş kopyaya sahip olsa da hastalığa ait sağlık problemlerini gösterirler.X’e bağlı adrenolökodistrofinin belirti ve semptomları erkeklere göre kadınlarda daha geç yaşlarda görülme eğilimindedir. Etkilenen kadınlar genellikle adrenomiyelonöropati türünün özelliklerini gösterir.

KAYNAKÇA:
1) https://www.omim.org/
2) https://rarediseases.info.nih.gov/diseases
3) https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php
4) https://ghr.nlm.nih.gov/condition
5)https://rarediseases.org/for-patients-and-families/information-resources/rare-disease-information/